Скрытая инфекция вирусом гепатита В в структуре больных с хроническим течением инфекции вирусом гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат медицинских наук Герман, Елена Николаевна

• Герман, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Герман, Елена Николаевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Распространенность инфекции вирусом гепатита В и С в

Российской Федерации и мире.

1.2 Особенности вирусов гепатитов В и С.

1.3 Скрытая (латентная) инфекция вирусом гепатита В.

1.4 Клиническое значение сочетания латентной HBV-инфекции и HCV-инфекции.

1.5 Хроническое вирусное поражение печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

1.6 Трансплантация печени в условиях дефицита донорских органов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрытая инфекция вирусом гепатита В в структуре больных с хроническим течением инфекции вирусом гепатита С»

За последние 30 лет изучению хронических вирусных гепатитов (XBF) посвящено множество клинических и экспериментальных исследований: Достигнуты большие успехи в изучении строения вирусов гепатита В и С, раскрытии молекулярных механизмов повреждения и регенерации паренхимы печени, развитию фиброза и злокачественной трансформации гепатоцитов. Вместе с тем, многие вопросы патогенеза ХВГ остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, противоречивыми. Известно, что хроническое течение инфекционного процесса в большом проценте случаев приводит к развитию цирроза печени (ЦП) и увеличению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Рост распространенности заболеваний печени вирусной природы привел к тому, что во всем мире большое количество пациентов нуждается не только в тщательном контроле клинико-лабораторных показателей и противовирусном лечении, но и в проведении трансплантации печени. При наличии показаний, пациенты направляются в трансплантационные центры и включаются в Листы Ожидания (JIO) операции по трансплантации печени. В ЛО Московского городского центра трансплантации печени НИИ им.Н.В.Склифосовского пациенты с ЦП вирусной этиологии составляют более 30% [18]. К сожалению, после ортотопической трансплантации печени (ОТП), в большом проценте случаев наступает инфицирование донорского органа. Темпы развития патологических изменений в трансплантированной печени превышают примерно в 2 раза таковые в собственной печени реципиента до операции [2]. Всем известна проблема высокой смертности в ЛО как в нашей стране так и в мире, обусловленная дефицитом донорских органов. В настоящее время в Российской Федерации широко обсуждается вопрос пересмотра существующих критериев отбора потенциальных доноров в сторону их либерализации [6]. На заре клинической трансплантологии были сформулированы строгие критерии отбора потенциальных доноров с оптимальными клинико-лабораторными и инструментальными показателями. Такая политика привела к тому, что многие потенциальные доноры отвергались, в то время как смертность в период ожидания трансплантации органов и, в частности печени, была довольно высокой. Возник вопрос о возможности и безопасности получения органов от су б оптимальных доноров, например, от лиц, инфицированных вирусом гепатита С, для трансплантации их реципиентам с терминальными стадиями заболевания печени в результате того же этиологического фактора.

Важно отметить, что по данным литературы, у значительной части лиц, инфицированных вирусом гепатита С, в отсутствии HBsAg, в сыворотке крови определяются антитела к вирусу гепатита В. Такая форма инфекции вирусом гепатита В (HBV), характеризующаяся отсутствием в сыворотке крови HBsAg, присутствием антител к вирусным антигенам (в частности, anti-HBcor IgG) и наличием HBV DNA в ткани печени [9], названа латентной (скрытой) инфекцией вирусом гепатита В. Клиническое значение латентной инфекции заключается в возможности передачи вируса от донора к реципиенту с развитием de novo гепатита или посттрансфузионного гепатита у последнего. Так называемая, de novo инфекция трансплантата - это появление HBsAg у реципиента, при отсутствии указаний на вирусную инфекцию до операции. Возможно, инфицирование в послеоперационном периоде происходит через препараты зараженной крови или при медицинских манипуляциях, но наиболее частой причиной служит реактивация инфекции как донора, так и реципиента. У пациентов, при наличии лишь изолированных антител к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) риск передачи инфекции низкий, но он существует в связи с наличием внепеченочных резервуаров. Данные о клинических проявлениях de novo инфекции различны - от кратковременного бессимптомного повышения трансаминаз, до развития тяжелого фиброзирующего холестатического гепатита (ФХГ) [9]. Интерес к латентной HBV инфекции обусловлен ее возможностью к реактивации. Определены группы риска, в которых наиболее часто фиксируются случаи развития инфекции, несмотря на отсутствие HBsAg в сыворотке крови и наличие антител к вирусным антигенам. Это пациенты с онкогемато логическими заболеваниями, лица, получающие иммуносупрессивную терапию и ВИЧ-инфицированные. Таким пациентам в настоящее время рекомендовано наблюдение и, в отдельных случаях, проведение противовирусной терапии [49]. Появление новых работ в этой области позволит в будущем более четко сформулировать лечебно-профилактические мероприятия, направленные на уменьшение риска реактивации латентной HBV инфекции.

В научной среде широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в популяции пациентов с инфекцией вирусом гепатита С (HCV). В частности, достоверно неизвестно, влияет ли латентная HBV инфекция на тяжесть заболевания и скорость его прогрессирования у пациентов с инфекцией вирусом гепатита С. Кроме того, непонятно, может ли выступать подобная инфекция в качестве онкогена у пациентов с хронической HCV инфекцией, увеличивая тем самым заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) в исследуемой популяции. Принимая во внимание возможность реактивации латентной HBV инфекции на фоне изменения иммунного статуса (например, при иммуносупрессивной терапии) у этой группы пациентов (даже при успешно проведенном лечении HCV инфекции), результаты проводимых исследований очень важны.

В случае пересмотра требований к потенциальным донорам и принятия положительного решения об использовании органов для трансплантации от лиц с инфекцией вирусом гепатита С велика вероятность наличия у донора антител к антигенам вируса гепатита В. Вопрос о том, как поступить с такими потенциальными донорами остается открытым. Для того чтобы ответить на поставленный вопрос, необходимо определенно знать, влияют ли антитела к кор-антигену вируса гепатита В на течение хронической инфекции вирусом гепатита С. Данные литературы по этой проблеме противоречивы, что и послужило основанием для проведения нашей работы.

Цель научной работы i

Изучить роль серологических маркеров инфекции вирусом гепатита В (антител к кор-антигену вируса гепатита В - anti - HBcor IgG) в прогрессирующем повреждении печени у больных хронической инфекцией вирусом гепатита С.

Задачи научной работы

1. По регистрационным данным провести анализ распространенности антител к вирусу гепатита В (anti - HBcor IgG) среди пациентов многопрофильной клиники.

2. Оценить влияние anti - HBcor IgG на активность заболевания печени у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С.

3. Изучить роль anti - HBcor IgG в прогрессировании заболевания печени у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С.

4. Выявить взаимосвязь между наличием anti - HBcor IgG в сыворотке крови и риском развития гепатоцеллюлярной. карциномы у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С.

5. На основе полученных данных обосновать возможность использования в качестве субоптимальных доноров печени лиц с антителами к вирусу гепатита С в сочетании с антителами к кор-антигену вируса гепатита В.

Научная новизна

Впервые на большом количестве пациентов (2934) показана значительная распространенность серологических маркеров вирусов гепатита В и С среди пациентов многопрофильной клиники.

На основании фактического материала доказано, что антитела к кор-антигену вируса гепатита В у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С не влияют на биохимическую активность и тяжесть заболевания печени.

С использованием прогностических моделей выявлена тенденция к более высокому риску развития терминальных стадий заболевания печени у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С и anti - HBcor IgG в сыворотке крови.

Обоснована возможность использования трансплантата печени от донора с серологическим профилем anti-HCV/anti-HBcor IgG (при отсутствии других противопоказаний) для определенных групп реципиентов.

Представлены аргументы для пересмотра критериев отбора донорских органов с целью профилактики развития de novo гепатита В у реципиента.

Практическая значимость и реализация результатов исследования

Актуальность изучения проблемы скрытой HBV инфекции среди пациентов с HCV инфекцией связана, в первую очередь, с решением вопроса о безопасности и эффективности использования донорских органов от лиц с антителами к вирусу гепатита С и кор-антигену вируса гепатита В. Исследования, проведенные в этой сфере, могут послужить существенным дополнением при выборе стратегии наблюдения и лечения таких пациентов. Результаты исследования актуальны во всех терапевтических, гастроэнтерологических и инфекционных подразделениях, где имеются такие пациенты, а также в Центрах трансплантации печени.

Материалы диссертации доложены на 14-ой Российской гастроэнтерологической неделе (октябрь 2008г) и Конференции «Хочу все знать о вирусных гепатитах» (декабрь 2009г).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 104 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 142 источника литературы (19 отечественных и 123 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 15 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтерология», Герман, Елена Николаевна

Выводы

1. Среди пациентов многопрофильной клиники с отрицательным HBsAg и отсутствием маркеров вируса гепатита С, антитела к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) встречаются в 17% случаев. В популяции пациентов с позитивными антителами к вирусу гепатита С частота этого маркера достоверно выше и составляет 81% (р < 0,005).

2. Не обнаружено статистически значимых различий в уровне активности AJIT (р=0,271) и ACT (р=0,755) у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С и антителами к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) по сравнению с лицами без серологических маркеров инфекции вирусом гепатита В.

3. В ходе исследования не получено данных, отражающих достоверную связь между стадией заболевания печени и наличием антител к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) в сыворотке крови (р=0,409). Однако, при оценке прогностических критериев, наблюдается тенденция к несколько более высокому риску развития тяжелых поражений печени в группе с маркерами инфекции вирусом гепатита С и антителами к кор-антигену вируса гепатита В (оценочное отношение шансов - 1,23 (р=0,651)).

4. Наличие антител к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С не оказывает прямого влияния на частоту гепатоцеллюлярного рака (р=0,712). При использовании прогностических тестов отмечается тенденция к увеличению риска развития гепатоцеллюлярного рака у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С и серологическими маркерами anti-HBcor IgG в сыворотке крови (оценочное отношение шансов 1,35; р=0,669).

5. При исследовании методом ПЦР в реальном времени образцов ткани печени HBsAg - отрицательных пациентов, ДНК вируса гепатита В обнаружена в 28,6% случаев. В сыворотке крови ДНК вируса гепатита В у этих лиц не обнаружена (чувствительность метода ПЦР в реальном времени - 100 копий/мл).

6. Лица с инфекцией вирусом гепатита С и антителами к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) в сыворотке крови могут рассматриваться в качестве потенциальных доноров для реципиентов с гепатоцеллюлярным раком и терминальными стадиями заболевания печени в исходе хронической инфекции вирусом гепатита С, с тем же серологическим профилем.

Практические рекомендации N

1. Пациенты с хронической инфекцией вирусом гепатита С и антителами к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) должны более тщательно мониторироваться на предмет прогрессирования заболевания печени и развития ГЦК по сравнению с лицами без серологических маркеров инфекции вирусом гепатита В. Обоснованием такой тактики ведения пациентов служат полученные данные о тенденции к более высокому риску развития у них терминальных стадий заболевания печени.

2. В ходе исследования не получено данных, отражающих достоверную связь между биохимической» активностью, стадией заболевания печени и наличием антител к кор-антигену вируса гепатита В (anti-HBcor IgG) в сыворотке крови. Это дает основания в настоящий период времени воздерживаться от проведения этим пациентам противовирусного лечения по поводу инфекции вирусом гепатита В и сосредоточить свое внимание только на хронической инфекции вирусом гепатита С.

В Российской Федерации строго обязательными тестами при решении вопроса об ортотопической трансплантации печени считаются определение антител к вирусу гепатита С (anti-HCV) и поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), в том числе, и у потенциального донора. Целесообразен пересмотр критериев для потенциальных доноров, таким лицам необходимо определение спектра серологических маркеров вируса гепатита В' (anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc (IgM, IgG)) и исследование ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови и ткани печени. Обоснованием этого положения служит статистически значимая доля пациентов с отрицательным HBsAg в сыворотке крови и обнаруженной ДНК в ткани печени, что может служить источником гепатита de novo в трансплантате.

В условиях дефицита донорских органов и высокой летальности в JIO Центров трансплантации лица с антителами к кор-антигену вируса гепатита В и антителами к вирусу гепатита С могут рассматриваться в качестве доноров для пациентов определенных групп. Например, для больных с терминальными поражениями печени в исходе того же этиологического фактора или с ГЦК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Герман, Елена Николаевна, 2010 год

1. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 6. - С. 31 — 37.

2. Андрейцева О.И. Возможности ортотопической трансплантации печени при лечении больных с терминальными поражениями печени // Consilium Medicum. 2004. - Т.6. - №6. - С. 25 - 27.

3. Апросина З.Г. Серов В.В. Патогенез хронического гепатита В // Архив патологии. — 2001. №2. — С. 58—62.

4. Галимова С.Ф. Маевская М.В. Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению больных хроническим гепатитом В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. - №3. - С. 14 -16.

5. Ганина А.А. Кюрегян К.К. Исаева О.В. Дмитриев П.Н. Потятынник О.Н. Михайлов М.И. Частота выявления скрытой ВГВ-инфекции среди доноров крови и в группах риска инфицирования ВГВ // Мир вирусных гепатитов. 2007. - №4. - С. 8.

6. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей; Руководство для врачей 2-е изд.- М.: М-Вести, 2005 - С. 123, 125, 230.

7. Ивашкин В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. - №5. - С. 3 - 9.

8. Ивашкин В.Т. Герман Е.Н. Маевская М.В. Скрытая инфекция вирусом гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008. - №2. - С. 4 - 7.

9. Ивашкин В.Т. Морозова М.А. Маевская М.В. Соколина И.А. Герман Е.Н. Бундина М.В. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2009. -№1.- С. 4- 16.

10. Ивашкин В.Т. Павлов Ч.С. Опухоли печени, предраковые заболевания и состояния. Гепатоцеллюлярная карцинома // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. М.: Литтерра, 2003. -С. 459-464.

11. Маевская М.В. Гепатит В и репродуктивное здоровье // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии — 2009. №5.- С. 4 9.

12. Маевская М.В. Лечение хронических вирусных гепатитов // Лечащий врач- 2005. -№2.-С. 54-58.

13. Михайлов М.И. Аналитическая справка «Латентные гепатиты В и С». -М.: 2008.-С. 2-5.

14. Назаренко С.А. Эволюционная биология // Материалы II Международной конференции "Проблема вида и видообразование". Томск: Томский государственный университет. 2002 Т.2. - С. 82 — 93.

15. Подымова С.Д. Болезни печени; Руководство для врачей. 4-е издание, переработанное и дополненное. - М.: Медицина, 2005. - С. 23.

16. Хубутия М.Ш. Андрейцева О.И. Журавель С.В. Гуляев В.А. Салиенко А.А. Чжао А.В. Методика формирования и ведения «Листа ожидания»трансплантации печени // Трансплантология. 2009. - №1. - С. 13.

17. Alter H.J. То С or Not То С: These are the Questions // Blood. 1995; 85 (7): 1681-1695

18. Altfeld M. Rockstroh J.K. Addo M. Kupfer B. Pult I. Will H. Reactivation of hepatitis В in a long-term anti-HBs-positive patient with AIDS following lamivudine withdrawal // J Hepatol 1998; 29: 306-309

19. American College of Obstetricians and Gynecologists. Viral hepatitis in pregnancy// Practice bulletin 2007; 86: 15.

20. Blackberg J. Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis В virus after acute self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation // J Hepatol. 2000; 33:992-997.

21. Blum H. Galun E. Liang T.J. von Weizsacker F. Wands J.R. Naturally occurring missense mutation in the polymerase gene terminating hepatitis В virus replication // J Virol. 1991; 65:1836-1842.

22. Bock C.T. Schwinn S. Locarnini S. Fyfe J. Manns M.P. Trautwein C. Structural organization of the hepatitis В virus minichromosome // J Mol Biol. 2001; 307:183-196.

23. Boonstra A. Andrea M. Woltman. Harry L.A. Janssen. Immunology of hepatitis В and hepatitis С virus infections // Clinical Gastroenterology Best Practice and research. 2008; 22 (6): 1049-1061.

24. Brechot C. Hadchouel M. Scotto J. Fonck M. Potet F. et al. State of hepatitis В virus DNA in hepatocytes of patients with hepatitis В surface antigen-positive and -negative liver diseases // Proc Nat Acad Sci USA. 1981; 78: 3906-3910.

25. Brechot С. Pathogenesis of hepatitis В virus-related hepatocelular carcinoma: old and new paradigms // Gastroenterology. 2004; 127: 556-561.

26. Brechot C. Thiers V. Kremsdorf D. Nalpas B. Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis В virus infection in subjects without hepatitis В surface antigen: clinically significant or purely "occult"? // Hepatology (Baltimore MD). 2001; 34: 194-203.

27. Cacciola I. Pollicino T. Squadrito G. Cerenzia G. Orlando ME. Raimondo G. Occult hepatitis В vims infection in patients with chronic hepatitis С liver disease // N Engl J Med. 1999; 341: 22-26.

28. Carman WF. van Deursen FJ. Mimms LT. Hardie D. Coppola R. Decker R. et al. The prevalence of surface antigen variants of hepatitis В virus in Papua New guinea, South Africa and Sardinia // Hepatology (Baltimore, MD). 1997; 26: 1658-1666.

29. Chaudhuri V. Tayal R. Nayak B. Acharya SK. Panda SK. Occult hepatitis В virus infection in chronic liver disease full-length genome and analysis of mutant surface promoter// Gastroenterology. 2004; 127: 1356-1371.

30. Chazouilleres O. Mamish D. Kim M. Carey K. Ferrell L. Roberts JP. et al. Occult hepatitis В virus as source of infection in liver transplant recipients // Lancet. 1994;343:142-146.

31. Chemin I. Trepo C. Clinical impact of occult HBV infections // J Clin Virol. -2005; 34: 515-521.

32. Chen SY. Kao CF. Chen CM. Shih CM. Hsu MJ. Chao CH. et al. Mechanisms for inhibition of hepatitis В virus gene expression and replication by hepatitis С virus core protein // J Biol Chem. 2003; 278: 591-607.

33. Cheng AL. Hsiung CA. Su I J. et al. Steroid-free chemotherapy decreasesrisk of hepatitis В virus (HBV) reactivation in HBV-carriers with lymphoma // Hepatology. 2003; 37(6): 1320-1328.

34. Chi-Jen Chu. Shou-Dong Lee. Hepatitis В Virus/Hepatitis С Virus Coinfection: Epidemiology, Clinical Features, Viral Interactions and Treatment// J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23(4): 512-520.

35. Conjeevaram HS. Lok AS. Occult hepatitis В virus infection: a hidden menace? // Hepatology (Baltimore MD). 2001; 34: 204-206.

36. Degos F. Lugassy C. Degot C. Debure A. Carnot F. Thiers V. Hepatitis В virus and hepatitis В related viral infection in renal transplant recipients // Gastroenterology. 1988; 94: 151-156.

37. De Feo TM. Poli F. Mozzi F. Moretti MP. Scalamogna M. Risk of transmission of hepatitis В virus from anti-HBC positive cadaveric organ donors: a collaborative study // Transpl Proc. 2005; 37: 1238-1239.

38. Dervite I. Hober D. Morel P. Acute hepatitis В in a patient with antibodies to hepatitis В surface antigen who was receiving rituximab // N Engl J Med. -2001;344:68-69.

39. Dickson RC. Everhart JE. Lake JR. Wei Y. Seaberg EC. Wiesner RH. et al. Transmission of hepatitis В by transplantation of livers from donors positive for antibody to hepatitis В core antigen // Gastroenterology. 1997; 113: 16681674.

40. Dite P. D. Labrecque. et al. World Gastroenterology Organisation practice guideline: Esophageal varices. 2008.

41. Donato F. Gelatti U. Limina R. Fattovich G. Souther Europe as an example of interaction between various enviror mental factors: a systematic review of the epidemiologic evi dence // Oncogene. 2006; 25: 3756-3770.

42. Duclos-Vallee J. Roche B. Samuel D. Liver transplantation in patients with hepatitis В virus, hepatitis С virus, or human immunodeficiency virus // Presse Med.-2009; 38(9): 1281-1289.

43. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis В // J Hepatol. 2009; 50: 2-16.

44. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States // Gastroenterology.- 2004; 127(5 Suppl 1): 527-534.

45. Everson G.T. Trotter J.F. Kugelmas M. Long term outcome of patients with chronic hepatitis С and decompensated liver disease treated with the LADR protocol (low accelerating dose regimen) // Hepatology. 2002, p.36.

46. Fujiwara K; Yasuhito Tanaka; Etsuro Orito et al. Association Between Occult Hepatitis В Virus DNA Viral Load and Aminotransferase Levels in Patients With Hepatitis С Virus-Related Chronic Liver Disease // Gastroenterol Hepatol. -2004; 19(12).

47. Fukuda R. Ishimura M. Kushiyama Y. Moriyama M. Ishihara S. Chowdhury A. et al. Hepatitis В virus with X gene mutations is associated with the majority of serologically "silent" non-b non-c chronic hepatitis // Microbiol Immunol. -1996; 40: 481-488.

48. Ganem D. Prince AM. Hepatitis В virus infection natural history and clinical consequences // N Engl J Med. - 2004; 350: 1118-1129.

49. Grumayer ER. Panzer S. Ferenci P. Gadner H. Recurrence of hepatitis В in children with serologic evidence of past hepatitis В virus infection undergoing antileukemic chemiotherapy // J Hepatol. 1989; 8: 232-235

50. Guidotti LG. Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innateand adaptive immune response // Annu Rev Immunol. 2001; 19: 65-91.

51. Guidotti LG. Rochford R. Chung J. Shapiro M. Purcell R. Chisari FV. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection// Science. 1999; 284: 825-829.

52. Hass M. Hannoun C. Kalinina T. Sommer G. Manegold C. Gunther S. Functional analysis of hepatitis В virus reactivating in hepatitis В surface antigen-negative individuals // Hepatology (Baltimore, MD). 2005; 42: 93103.

53. Hoofhagle JH. Dusheiko GM. Schafer DF. Jones EA. Micetich KC.et al. Reactivation of chronic hepatitis В virus infection by cancer chemiotherapy// Ann Intern Med. 1982; 96: 447-449.

54. Hoofhagle JH. Seeff LD. Bales ZB. Zimmerman HJ. Type В hepatitis after transfusion with blood containing antibody to hepatitis В core antigen // N Engl J Med. 1978; 298: 1379-1383.

55. Hou J. Karayiannis P. Walters J. Luo K. Liang C. Thomas H. A unique insertion in the S gene of surface antigen-negative hepatitis В virus Chinese carriers // Hepatology (Baltimore, MD). 1995; 21: 273-278

56. Hou J. Wang Z. Cheng J. Lin Y. Lau GK. Sun J. et al. Prevalence of naturally occurring surface gene variants of hepatitis В virus in nonimmunized surface antigen-negative Chinese carriers // Hepatology (Baltimore, MD). 2001; 34: 1027-1034.

57. Hsu C. Hsiung CA. Su IJ. et al. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis В reactivation in non-Hodgkin's lymphoma: a randomized trial // Hepatology. 2008; 47(3): 844-853.

58. Hu KQ. Occult hepatitis В vims infection and its clinical implications // J Viral Hepat. 2002; 9: 243-257.

59. Huo TI. Wu JC. Lee PC. Chau GY. Lui WY. Tsay SH. et al. Sero-clearance of hepatitis В surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis // Hepatology (Baltimore, MD). 1998; 28: 231-236.

60. Hussain M. Soldevila-Pico С. Emre S. Luketic V. Lok AS. NIH HBV-OLT Study Group. Presence of intrahepatic (total and ccc) HBV DNA is not predictive of HBV recurrence after liver transplantation // Liver Transpl. -2007; 13(8): 1137-1144.

61. Iannitto E. Minardi V. Calvaruso G. Mule A. Ammatuna E. Di Trapani R. et al. Hepatitis В virus reactivation and ale-mtuzumab therapy // Eur J Haematol. -2005; 74: 254-258.

62. Ireland JH. O'Donnell B. Basuni AA. Kean JD. Wallace LA. Lau GK. et al. Reactivity of 13 in vitro expressed hepatitis В surface antigen variants in 7 commercial diagnostic assays // Hepatology (Baltimore, MD). 2000; 31:11761182.

63. Japanese Red Cross. Hepatitis. Group. R. Effect of screening for hepatitis С virus antibody and hepatitis В virus core antibody on incidence of posttransfusion hepatitis // Lancet. 1991; 338:1040-1041.

64. Jeantet D. Chemin I. Mandrand B. Tran A. Zoulim F. Merle P. et al. Cloning and expression of surface antigens from occult chronic hepatitis В virus infections and their recognition by commercial detection assays // J Med Virol. -2004; 73:508-515.

65. Jeantet D. Chemin I. Mandrand B. Zoulim F. Trepo C. Kay A. Characterization of two hepatitis В vims populations isolated from a hepatitis В surface antigen-negative patient//Hepatology (Baltimore, MD). 2002; 35: 1215-1224.

66. Kawatani T. Suou T. Tajima F. Ishiga K. Omura H. Endo A. et al. Incidence of hepatitis virus infection and severe liver dysfunction in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies // Eur J Haematol. 2001; 67: 4550.

67. Koike K. Kobayashi M. Gondo M. Hayashi I. Osuga T. Takada S. Hepatitis В virus DNA is frequently found in liver biopsy samples from hepatitis С virus-infected chronic hepatitis patients // J Med Virol. 1998; 54: 249-255.

68. Kreutz C. Molecular, immunological and clinical properties of mutated hepatitis В viruses // J Cell Mol Med. 2002; 6: 113-143.

69. Larghi A. Leffler D. Frucht H. Rubin M. Semrad CE. Lefko-witch JH. et al. Hepatitis В virus reactivation after kidney transplantation and new onset lymphoma // J Clin Gastroenterol. 2003; 36: 276-280.

70. Larsen J. Hetland G. Skaug K. Posttransfusion hepatitis В transmitted by blood from a hepatitis В surface antigen-negative hepatitis В virus carrier // Transfusion. 1990; 30: 431-432.

71. Liang TJ. Baruch Y. Ben-Porath E. Enat R. Bassan L. Brown NV. et al. Hepatitis В virus infection in patients with idiopathic liver disease // Hepatology (Baltimore, MD). 1991; 13: 1044-1051.

72. Lok ASF. Liang RHS. Chiu EKW. Wong KL. Chan TK. Todd D. Reactivation of hepatitis В virus replication in patients receiving cytotoxic therapy // Gastroenterolgy. 1991; 100: 182-188.

73. Lokl Anna S. F. Et al. AASLD Practice guidelines Chronic Hepatitis B: Update 2009 // Hepatology. 2009, Vol. 50, No. 3, P. 1 - 29.

74. Manzini P. Girotto M. Borsotti R. Giachino O. Guaschino R. Lanteri M. Testa D. Ghiazza P. Vacchini M. Danielle F. et al. Italian blood donors with anti-HBc and occult hepatitis В virus infection // Haematologica.- 2007; 92(12): 16641670.

75. Marcellin P. Giostra E. Martinot-Peignoux M. Loriot M-A. Jaegle M-L. Wolf P. et al. Redevelopment of hepatitis В surface antigen after renal transplantation // Gastroenterology. 1991; 100: 1432-1434.i

76. Marion PL In Ground squirrel hepatitis virus. In: McLachlan A, editor. Molecular biology of hepatitis В virus. Boca Raton, Florida // CRC Press; 1991. -p. 39-51.

77. Mariscal LF. Rodriguez-Inigo E. Bartolome J. Castillo I. Ortiz-Movilla N. Navacerrada C. et al. Hepatitis В infection of the liver in chronic hepatitis С without detectable hepatitis В virus DNA in serum // J Med Virol. 2004; 73: 177-186.

78. Marusawa H. Uemoto S. Hijikata M. Ueda Y. Tanaka K. Shimotohno K. et al. Latent hepatitis В virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen // Hepatology (Baltimore, MD). 2000; 31: 488-495.

79. Maynard M. Parvaz P. Durantel S. Chevallier M. Chevallier P. Lot M. et al. Sustained HBs seroconversion during lamivudine and adefovir dipivoxil combination therapy for lamivudine failure // J Hepatol. 2005; 42: 279-281.

80. Munoz SJ. Use of hepatitis В core antibody-positive donors for liver transplantation//Liver Transpl. 2002; 8: 582-587.

81. Nunez M. Rios P. Perez-Olmeda M. Soriano V. Lack of 'occult' hepatitis В virus infection in HIV-infected patients// AIDS. 2002; 16: 2099-2101.

82. Okuda K. Ohtsuki T. Obata H. Tomimatsu M. Okazaki N. Hasegawa H. et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients // Cancer. 1985; 56: 18-20.

83. Paterlini P. Poussin K. Kew M. Franco D. Brechot C. Selective accumulation of the X transcript of hepatitis В virus in patients negative for hepatitis В surface antigen with hepatocellular carcinoma // Hepatology (Baltimore, MD). 1995; 21:313-321.

84. Patrick Yachimski. Raymond T. Chung. Hepatitis В Virus Infection in Liver Transplant Candidates and Recipients // Medscape General Medicine. -2005; 7(2):20.

85. Penna A. Artini M. Cavalli A. Levrero M. Bertoletti A. Pilli M. et al. Long-lasting memory T-cell responses following self-limited acute hepatitis В // J Clin Invest, 1996; 98: 1185-1194.

86. Piroth L. Grappin M. Buisson M. Duong M. Portier H. Chavanet P. Hepatitis В virus seroconversion in HIV-HBV coinfected patients treated with highly active antiretroviral therapy // J Acquir Immune Defic Syndr. 2000; 23: 356-357.

87. Pollicino Т. Squadrito G. Cerenzia G. Cacciola I. Raffa G. Crax A. et al. Hepatitis В virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection // Gastroenterology. 2004; 126: 102-110.

88. Raimondo G. Occult hepatitis В virus infection// Jornal of Hepatology (46). -2007; 160-170.

89. Raimondo G. Balsano C. Craxi A. Farinati F. Levrero M. Mondelli M. et al. Occult hepatitis В virus infection // Dig Liver Dis. 2000; 32: 822-826.

90. Ramirez S. Perez-Del-Pulgar S. Foms X. Virology and pathogenesis of hepatitis С virus recurrence // Liver Transpl. 2008; 14 Suppl 2: 527-535.

91. Regan FA. Hewitt P: Barbara JA. Contreras M. Prospective investigation of transfusion transmitted infection in recipients of over 20 000 units of blood. TTI Study Group // BMJ.(Clinical research ed). 2000; 320: 403-406.

92. Rehermann B. Ferrari C. Pasquinelli C. Chisari FV. The hepatitis В virus persists for decades after patients' recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response // Nat Med. 1996; 10:1104-1108.

93. Rehermann B. Nascimbeni M. Immunology Of Hepatitis В Virus

94. And Hepatitis С Vims Infection // Nat Rev Immunol. 2005; 5(3): 215-229.

95. Roche B. Samuel D. Gigou M. Feray C. Virot V. Schmets L. et al. De novo and apparent de novo hepatitis В virus infection after liver transplantation // J Hepatol. 1997; 26: 517-526.

96. Rodriguez-Luna H. Arenas J. Vargas HE. The use of virologically compromised organs in liver transplantation // Clin Liver Dis. 2003; 7(3): 573-584.i

97. Sagnelli E. Pasquale G. Coppola N. Marrocco C. Scarano F. Imparato M. Sagnelli C. Scolastico C. Piccinino F. Liver histology in patients with HBsAg negative anti-HBcor and anti-HCV positive chronic hepatitis // J Med Virol. -2005 Feb; 75(2): 222.

98. Saito H. Masuda T. Tada S. Ebinuma H. Yamagishi Y. Ojiro K. Inoue M. Hibi T. Hepatocellular carcinoma in Keio affiliated hospitals—diagnosis, treatment,and prognosis of this disease // Keio J Med.- 2009; 58(3): 161-175.

99. Samuel D. Forns X. Berenguer M. Trautwein C. Burroughs A. Rizzetto M. et al. Report of the monothematic EASL conference on liver transplantation for viral hepatitis (Paris, France, January 12-14, 2006) // J Hepatol. 2006; 45: 127143.

100. Schuttler CG. Fiedler N. Schmidt K. Repp R. Gerlich WH. Schaefer S. Suppression of hepatitis В virus enhancer 1 and 2 by hepatitis С virus core protein // J Hepatol. 2002; 37: 855-862.

101. Sheu JC. Huang GT. Shih LN. Lee WQ. ChouHC. Wang JT. et al. Hepatitis С and В viruses in hepatitis В surface antigen-negative hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 1992; 103: 1322-1327.

102. Shih CM. Lo SJ. Miyamura T. Chen SY. Lee YH. Suppression of hepatitis В vims expression and replication by hepatitis С virus core protein in HuH-7 cells //J Virol. 1993; 67: 5823-5832.

103. Strasser SI. McDonald GB. Hepatitis viruses and hematopoietic cell transplantation: a guide to patient and donor management // Blood. 1999; 93: 1127-1136.

104. Su WJ. Ho MC. Ni YH. Chen HL. Hu RH. Wu YM. Chang MH. Lee PH. High-titer antibody to hepatitis В surface antigen before liver transplantation can prevent de novo hepatitis В infection // Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 48(2): 203-208.

105. Tabor E. Hoofnagle JH. Smallwood LA. Drucker JA. Pineda-Tamondong GC. Ni LY. et all Studies of donors who transmit posttransfusion hepatitis //' Transfusion.- 1979; 19: 725-731.

106. Tamura S. Sugawara Y. Treatment strategy for hepatitis С after liver transplantation // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2008; 15(2): 111-123.

107. The; Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. A new prognostic system for. hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients // J Hepatol, 1998; 28: 751-755;

108. Thiers V. Nakajima H. Kremsdorf D. Mack D. Schellekens H. Driss F. et al. Transmission of hepatitis В from hepatitis-B-seronegative subjects // Lancet,.1 1988; 2: 1273-1276.

109. Torbenson M. Thomas DL. Occult hepatitis В // Lancet Infect Dis.- 2002; 2: 479-486.

110. Vento S: Perri G. Luzzati R: Cruciani M. Garofano T. Mengoli C. et al. Clinical reactivation of hepatitis В in anti-HBs-positive patients with AIDS // Lancet. -1989;1:332-333.

111. Villa E. Grottola A. Buttafoco P. Trande P; Merighi A. Fratti N. et ah Evidence for hepatitis В virus infection in patients with chronic hepatitis С with and without serological markers of hepatitis В // Digest Diseases Sci; 1995; 40: 813.

112. Wachs ME. Amend WJ. Ascher NL. Bretan PN. Emond J. Lake JR. et al. Therisk of transmission of hepatitis В from HBsAg(-), HBcAb(+), HBIgM(-) organ donors//Transplantation. 1995; 59: 230-234.

113. Waite J. Gilson RJC. Weller IVD. Lacey CJ. Hambling MH. Hawkins A. et al. Hepatitis В virus reactivation or reinfection associated with HIV-1 infection // AIDS. 1988; 2: 443-448.

114. Wands JR. Fujita YK. Isselbacher KJ. Degott C. Schellekens H. Datsa MC. et al. Identification and transmission of hepatitis В virus-related variant // Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 6608-6612.

115. Webster A. Brenner MK. Prentice HG. Griffiths PD. Fatal hepatitis В reactivation after autologous bone marrow transplantation //.Bone Marrow Transplant. 1989; 4: 207-208.

116. Werle-Lapostolle B. Bowden S. Locarnini S. Wursthorn K. Petersen J. Lau G. et al. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis В and decline during adefovir dipivoxil therapy // Gastroenterology. 2004; 126: 1750-1758.

117. Westhoff TH. Jochimsen F. Schmittel A. Stoffler-Meilicke M. Schafer JH. Zidek W. et al. Fatal hepatitis В virus reactivation by an escape mutant following rituximab therapy // Blood. 2003; 102: 1930.

118. Wursthorn K. Lutgehetmann M. Dandri M. Volz T. Buggisch P. Zollner B. et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis В // Hepatology (Baltimore, MD). 2006; 44: 675-684.

119. Yataco ML. Dickson RC. Bonatti H. Aranda-Michel J. Mendez J. Ghabril M. Dual hepatitis virus infections in liver transplant: case report and a review of theliterature // J Clin Transplant. 2009; 23(2): 282-288.

120. Yoshiba M. Sekiyama K. Sugata F. Kawamoto Y. Muraoka H. Aoyama M. Post-transfusion fulminant hepatitis В after screening for hepatitis В virus core antibody//Lancet. 1992; 339: 253-254.

121. Yotsuyanagi H. Hashidume K. Suzuki M. Maeyama S. Takay-ama T. Uchikoshi T. Role of hepatitis В virus in hepatocarci-nogenesis in alcoholics // Alcoholism Clin Exper Res. 2004; 28: 1815-1855.

122. Yu MC. Yuan JM. Ross RK. Govindarajan S. Presence of antibodies to the hepatitis В surface antigen is associated with an excess risk for hepatocellularcarcinoma among non-Asians in Los Angeles County, California // Hepatology

123. Baltimore, MD). 1997; 25: 226-228.

124. Yuki N. Nagaoka T. Yamashiro M. Mochizuki K. Kaneko A. Yamamoto K. et' al. Long-term histologic and virologic outcomes of acute self-limited hepatitis В // Hepatology (Baltimore, MD). 2003; 37: 1172-1179.

125. Zoulim F. New insight on hepatitis В virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA // J Hepatol. 2005; 42: 302-308.