Соотношение клинических проявлений шизофрении с функциональной характеристикой клеточных мембран по результатам изучения скорости Na+ - Li+-противотранспорта в мембране эритроцита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Ослопова, Анна Александровна

• Ослопова, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ослопова, Анна Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные направления в исследовании этиологии и патогенеза шизофрении.

1.2. Скорость НЛП через мембрану эритроцита изучаемый промежуточный фенотип.

1.3. Механизм НЛП через мембрану эритроцита.

1.4. Исследование скорости натрий-литиевого противотранспорта через мембрану эритроцита при эндогенных психозах.

1.5. Использование квантильного анализа при оценке параметров НЛП через мембрану эритроцита.

1.6. Стабильность показателя мембранной проницаемости для ионов натрия и лития. Различные факторы, влияющие на ее изменчивость.

1.7. Изучение скорости НЛП через мембрану эритроцита в клинике внутренних болезней и неврологии.

1.8. Некоторые спорные аспекты клиники, диагностики и фармакотерапии шизофрении.

1.9. Резюме по обзору литературы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Статистическая характеристика всей обследованной популяции до лечения и обоснование выбранных методов математической обработки.

3.2. Распределение в квартилях скорости НЛП больных шизофренией при первом обследовании скорости НЛП у мужчин и женщин.

3.2.1. Особенности распределения основных форм шизофрении в квартилях скорости НЛП.

3.2.2. Распределение в квартилях НЛП наиболее часто 65 встречаемых синдромов шизофрении.

3.2.3. Распределение факторов, отягощающих течение 70 шизофрении в квартилях НЛП.

3.2.4. Распределение параметров, отражающих 72 особенности течения шизофрении в квартилях НЛП.

3.3. Особенности распределения в квартилях скорости НЛП у больных шизофренией при длительном наблюдении за ними.

3.3.1. Статистическая характеристика исследуемой популяции больных шизофренией через две недели наблюдения после первого исследования.

3.3.2. Сравнение статистических характеристик распределения скорости НЛП «до» и «на фоне» проводимого лечения у больных шизофренией.

3.3.3. Особенности распределения больных шизофренией в квартилях скорости НЛП на фоне проводимого лечения.

3.3.4. Поиск возможных клинических особенностей больных шизофренией в зависимости от состояния абсолютного показателя скорости НЛП, прослеженного в динамике.

3.4. Изучение взаимосвязи лекарственной терапии и изменений скорости НЛП в мембране эритроцита у больных шизофренией.

3.5. Значения скорости НЛП у больных шизофренией, не получавших лечения.

3.6. Наблюдения за последующей динамикой изменения скорости НЛП у группы больных шизофренией «Без изменения скорости НЛП», а также за изменениями скорости НЛП при ее третьем и четвёртом измерениях.

3.7. Исследование скорости НЛП у больных аффективным биполярным расстройством.

3.8. Исследование скорости НЛП у больных шизофренией, поступавших на стационарное лечение повторно.

3.9. Анализ дисперсий и корреляционный анализ показателей скорости НЛП (исследование вариабельности скорости НЛП).

3.10. Исследование скорости НЛП у больных с шизотипическим расстройством.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Соотношение клинических проявлений шизофрении с функциональной характеристикой клеточных мембран по результатам изучения скорости Na+ - Li+-противотранспорта в мембране эритроцита»

Актуальность исследования. Шизофрения является одним из наиболее распространенных эндогенных психозов. В то же время природа этого заболевания во многом не ясна, клинические проявления многообразны, а па-тогномоничные признаки отсутствуют, в лечении же используется интенсивная комплексная терапия различными группами лекарств на протяжении всей жизни больного, которая не является радикальной. В связи с полиморфизмом клинической картины и сложностью патогенеза шизофрении оправданным является обращение к глубинным процессам биологического и генетического характера. В развитии шизофрении участвуют как генетические, полигенные, так и средовые факторы. Генетические взаимодействия окончательно не определены, хотя уже известны 153 гена, участвующих в ее развитии. В то же время в природе известны достаточно устойчивые промежуточные фенотипы, которые в значительной степени генетически детерминированы. Одним из таких фенотипов является скорость Na+-Li+-npoTHBorpaHcnopra (НЛП) через мембрану эритроцита. Исследование этого параметра показало свою продуктивность в качестве генетического маркера состояния мембраны и было полезным при изучении распространенности, клиники, прогноза развития и ответа на лекарственную терапию различных заболеваний, в первую очередь артериальной гипертен-зии, благодаря работам ЮБЛостнова1, M.Canessa, MTrevisan, ИЮЛостнова и других учёных.

Известно, что наряду с яркой клинической картиной при шизофрении существуют стертые, мало манифестные формы заболевания, которые некоторые ученые, преимущественно американские, относят не к болезни, а к особенностям личности, кроме того, нередки трудности и в дифференциально-диагностическом плане.

Для всех заболеваний актуальным является поиск ранних, и тем более премор-бидных признаков будущего заболевания. Безусловно, на современном этапе разви Выражаю глубокую благодарность члену-корреспонденту РАМН, профессору Ювеналию Васильевичу Постнову за инициацию работы и конструктивные замечания при ее выполнении. тия медицинских и биологических знаний наиболее актуальны прямые генетические исследования с последующей возможностью «исправления» «виновных» генов, однако эти исследования не только не исключают исследования устойчивых фенотипов, но и должны проходить вместе с ними. Наибольший интерес представляет изучение таких фенотипов, которые могут бьпь использованы как в клинических, так и в популяционных исследованиях.

В связи с тем, что исследования скорости НЛП в мембране эритроцита оказались плодотворными в исследовании различных заболеваний (Ослопов В.Н., 1995; Хасанова Д.Р., 1999; Ахметзянов В.Ф., 2000; Амиров Н.Б., 2002), а истоки изучения НЛП исходят из психиатрической клиники (Tosteson D.S., 1975), было решено изучить активность этой системы при одном из наиболее тяжелых эндогенных психозов - шизофрении в качестве возможного фенотипического признака этого заболевания.

Цель исследования. Изучить соотношение клинических проявлений шизофрении с функциональной характеристикой клеточных мембран по результатам изучения скорости Ыа+-1/-противотранспорта для определения возможного фенотипического признака этого заболевания. Задачи исследования:

1. Изучить вариабельность скорости НЛП у больных с различными клиническими проявлениями шизофренией.

2. Изучить распределение основных форм шизофрении в квартилях скорости НЛП.

3. Изучить распространенность основных клинических синдромов шизофрении в квартилях скорости НЛП.

4. Изучить распространенность факторов, осложняющих течение шизофрении (наследственной отягощенности по шизофрении, злоупотребление алкоголем, наличие черепно-мозговых травм в анамнезе), в квартилях скорости НЛП.

5. Изучить распределение в квартилях скорости НЛП факторы, характеризующие течение шизофрении (возраст начала болезни, длительность заболевания, количество госпитализаций).

6. Изучить влияние лекарственной терапии различными группами психотропных препаратов на величину скорости НЛП.

Научная новизна. Впервые обнаружено явление высокой вариабельности скорости НЛП в мембране эритроцита у больных шизофренией. Эта вариабельность в 5 раз превышает вариабельность НЛП у людей, не страдающих шизофренией. Лекарственная терапия не оказывает влияния на вариабельность НЛП у больных шизофренией. Больные шизофренией, в отличие от больных другими заболеваниями и здоровых людей, не имеют квартальной принадлежности с позиции скорости НЛП в мембране эритроцита.

Практическая значимость. Высокая вариабельность скорости НЛП у больных шизофренией является характерной чертой этого заболевания на уровне промежуточного фенотипа. Этот признак может быть использован с целью ранней диагностики шизофрении, в дифференциально-диагностических целях, при проведении скрининговых популяционных исследований. Положения, выносимые на защиту

1. Больные шизофренией не имеют квартальной принадлежности с позиции скорости НЛП в мембране эритроцита.

2. Основные формы шизофрении, клинические синдромы, факторы, осложняющие течение шизофрении, не связаны с абсолютной величиной скорости НЛП в мембране эритроцита.

3. Больным шизофренией свойственна высокая вариабельность скорости НЛП, которая с достоверностью р<0,000001 отличается от вариабельности скорости НЛП у людей, не страдающих шизофренией, в том числе и у больных аффективным биполярным расстройством.

4. Высокая вариабельность скорости НЛП сохраняется под влиянием проводимой лекарственной терапии и одинакова у больных шизофренией в стадии обострения и ремиссии.

5. Высокая вариабельность скорости НЛП в мембране эритроцита является специфической чертой шизофрении.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Ослопова, Анна Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Характерной особенностью состояния НЛП в мембране эритроцита при шизофрении является его высокая вариабельность (среднее квадратичное отклонение ст равна 73,5). Эта вариабельность в 5 раз выше вариабельности НЛП у людей, не страдающих шизофренией (среднее квадратичное отклонение ст равно 13,5 - 15,7) (р<0,000001). Высокая вариабельность скорости НЛП не зависит ни от формы шизофрении, ни от ее течения, ни от состояния больного на момент обследования (ремиссии или обострения) и является фенотипической характеристикой шизофрении с позиции исследования клеточных мембран.

При сравнении вариабельности скорости НЛП у больных шизофренией (среднее квадратичное отклонение а равно 73,5) и больных с аффективным биполярным расстройством (среднее квадратичное отклонение ст равно 14,7) выявляются достоверные различия (р<0,000001).

2. Проведенное исследование по распределению параноидной непрерывно прогредиентной (F20.0), параноидной приступообразно-прогредиентной (F20.xl, F20.x2), простой (F20.6), гебефренической (F20.1) форм шизофрении, а также пропфшизофрении (F20.8xx8) как по квартилям скорости НЛП, так и по группам, в основу образования которых положен принцип изменчивости скорости НЛП, не дало достоверных различий (р>0,05) в распределении по исследуемым критериям, что говорит об отсутствии квартальной принадлежности у больных шизофренией, а также о независимости изменений скорости НЛП от формы шизофрении.

3. Проведенные исследования по основным клиническим характеристикам шизофрении: синдромам, характерным как для параноидной шизофрении (полный синдром Кандинского-Клерамбо, присутствие в клинике его отдельных элементов; парафренный синдром), так и для других форм шизофрении (психомоторная расторможенность, элементы кататонического синдрома), а также различной степени выраженности глубины эмоционально-волевого дефекта и сопутствующего состоянию больного аффективного фона показали отсутствие достоверных различий в распределении признаков как по квартилям скорости НЛП, так и по группам сравнений, образованных по принципу изменчивости скорости НЛП (р>0,05).

4. Анализ факторов, осложняющих течение заболевания - наследственной отягощенности по шизофрении, злоупотребление алкоголем, наличия черепно-мозговых травм в анамнезе, как в квартилях скорости НЛП, так и по группам, образованным по принципу изменчивости скорости НЛП, достоверных различий не обнаружил (р>0,05), т.е. эти признаки распределены равномерно по группам исследования.

5. При анализе факторов, характеризующих течение шизофрении, таких, как возраст начала заболевания, количество госпитализаций, длительность заболевания, достоверных различий ни при квартальном анализе, ни при анализе распределений по группам динамического наблюдения за скоростью НЛП достоверных различий не выявлено (р>0,05), т.е. эти признаки распределены равномерно по группам исследования.

6. Лекарственная терапия различными группами психотропных препаратов (нейролептиками различных классов, антидепрессантами, транквилизаторами, нормотимиками, корректорами побочных эффектов нейролептиков), применяемыми в лечении шизофрении, не оказывает влияния на вариабельность скорости НЛП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Можно рекомендовать повторные исследования скорости НЛП в мембране эритроцита в количестве 3-4 раз с интервалами в 1-2 недели (возможны и меньшие временные интервалы) для случаев с неясной клинической картиной при подозрении на шизофрению, а также для использования в судебно-медицинской практике.

При попадании в "коридор" абсолютных значений НЛП в 4ст (± 50) вероятность шизофрении с позиции мембранного транспорта становится весьма достоверной.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ослопова, Анна Александровна, 2003 год

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум, 1997. - 321 с.

2. Воробьев А.И. (под редакц.) Руководство по гематологии. В 3-х томах. Т.1. 3-е издание. М.: Ньюдиамед, 2002. - 280 с.

3. Дмитриева Т.Б. Клиническая психиатрия: перевод с английского, переработанное и дополненное. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 602

4. Елисеев А.О., Логинов В.А., Кухарчук В.В. Влияние гемосорбции на показатели структурно-функционального статуса мембран эритроцитов больных артериальной гипертонией// Терапевтический архив, 1990. 62. №9.-С. 83-85.

5. Елисеев А.О. Значение трансмембранного нарушения транспорта в патогенезе гипертонической болезни// Кардиология, 1987. №8. -С. 107-112.

6. Заббарова А.Т. Клинические и ион-транспортные корреляции у больных с хроническими формами нарушений мозгового кровообращения при артериальной гипертонии. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Казань, 2002. - 125 с.

7. Лакин Г.Ф. Биометрия. 4-е изд. М.: Высшая школа, 1990. - 349 с.

8. Латфуллин И.А., Ахметзянов В.Ф., Ослопов В.Н. Существует ли связь между инфарктом миокарда и скоростью натрий-литиевого про-твотранспорта? \\ Каз. мед. журнал. 1995, №5. С. 353 - 355.

9. Менделевич В.Д. Психиатрическая пропедевтика. 1997. М.: ТОО «Тех.лит», «Медицина». 484 с.

10. Моисеев B.C. Генетика и фармакотерапия// Клиническая фармакология и терапия, 2000, Т. 9, № 4. С. 72 - 75.

11. Мосолов С.Н. Применение солей лития в психиатрической практике. Методические рекомендации. М.: 1983. 39 с.

12. Новицкий В.В., Рязанцева Н.В. и др. Особенности поверхностного рельефа эритроцитов периферической крови у больных шизофренией (по данным сканирующей электронной микроскопии)// Клин. лаб. диагностика. 2001, № 4. С. 43 - 47.

13. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Казань, 1995. 467 с.

14. Полищук И.А. Шизофрения. Киев: Здоровье 1976. - 263 с.

15. Постнов Ю.В. О новом этапе в развитии мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии: роль клеточных онкогенов в генезе мембранных нарушений// Архив патологии. 1989, №11. С. 5 - 12.

16. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия клеточный ресетинг и переключение почки// Кардиология. 1993, №8. - С. 7 -15.

17. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М.: Медицина, 1987. - 190 с.

18. Протопов В.П. Избранные труды. Киев: Здоровье, 1961. - 560 с.

19. Рачкаускас Г.С. Уровень перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы при различных формах шизофрении// Врачебное дело, 1998, №5. С. 92 - 93.

20. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Структурно-метаболический статус и функциональные особенности эритроцитов при шизофрении// Неврология и психиатрия, 2002, №6. С. 36 - 42.

21. Свинарев В., Залеток С., Чуприков А., Берлинских Н. и др. Шизофрения и полиамины. Киев.: ООО «УИПК «ЕксОб», 1999. - 173 с.

22. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. и др. Руководство по психиатрии. В 2 томах. М.: Медицина, 1999. - Т.1 - 709 е., т. 2. -782 с.

23. Ульянов М.И., Пащенков С.З. Изменения костного мозга при шизофрении// Советский медик, 1963, №6. С. 124 - 129.

24. Улумбеков Ю.А. (Под руководством) Гистология. М.: «ГЕОТАР -МЕД», 2001.-670 с.

25. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. М: Бином - пресс, 2003. - 268 с.

26. Хасанова Д.Р. Мембранные основы синдромов вегетативной дисфункции. Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук. Казань, 1999. - 347 с.

27. Юсупова И.У. Жирно-кислотный состав фосфолипидов эритроцитар-ных мембран, тромбоцитов при шизофрении// Неврология и психиатрия, 1995, №4. -С. 58-62.

28. Adebayo G.L., Gafmey P., Sinnot M., Felly J. Assay of human erythrocyte sodium dependent lithium efflux: the importance of timing of blood sampling//Eur. J. Din. Invest. 1996. V.26. P.131-135.

29. Adebayo G.L., Gafiney P., Felly J. A study of temporal effect of alcohol on human erythrocytes sodium lithium counertransport in relation to membrane cholesterol and phospholipids// Alcohol. 1996. V13. P.597-602.

30. Adebayo G.L., Hemeryck L., Hall M., Gasparro D. Catamenial variation in erythrocyte sodium lithium counertransport and blood pressure// Clin. Sci. Colch. 1997. V. 73.P. 29-39.

31. Adragna N.C., Canessa M.L., Solomon H., Slater E., et. al. Red cells lithium sodium countertransport and sodium - potassium cotransport in patients with essential hypertension// Hypertension. - 1982, V.4, P. 795-804.

32. Amsterdam J.D., Rybakowsky J., et al. Kinetics of erythrocyte lithium -sodium countertransport in patients with affective illness before and during lithium therapy// J. Affect. Disord., 1988, Jan Feb; 14(1), P. 75-81.

33. Benderoff S., Blosten R., Johnstone R.M. et al. Changes in amino acid transport during red cell maturation// Membrane Biochem 1, P. 89-106.

34. Bergner P-E.E., BernikerK., CooperT.B., et al. Lithium kinetics in man: Effect of variation in dosage pattern// Br. J Pharmacol 1973, 49, P. 328339.

35. Beulter E., Bernstein R.E. Red Cells Metabolism. J //Clin Invest. 1983, 38;P. 1578-1586.

36. Boero N.R., Degli Esposti E., Fabbri A., Guarena C. Increased sodium -lithium countertransport activity in red cells of Ig A nephropaty patients.// Kidney Int. 1991. V.40. P. 1118-1122.

37. Boerwinkle E., Chakraborty R., Sting Ch. The use of measured genotype information in the analysis of quantitative phenotypes. Information in analysis of quantitative phenotypes. Models and methods \\ Ann. Hum. Genet, 1985, V. 3, P. 34-40.

38. Bunker C.H., Wing R.R., Mallinger A.G., Beccer D.J. Crosssectional and longitudinal relationship of sodium lithium countertransport to insulin, obesity and blood pressure in healthy perimenopausal women. //J. Hum. Hypertens. 1991. V.5. P. 381-392.

39. Cade J.F.J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement.W Med J Aust, 1978, 2, 349-352.

40. Campbell R.A., Morris D.R., Bartos D. Advances in Polyamine Research. Biol. Psychiatry 1978. 13. 1. 3-21.

41. Can S.J., Thomas Т.Н., Laker M.F., Wilkinson R. Lipid lowering therapy leads to a reduction in sodium lithium countertransport activity. WAterosclerosis. 1991. V.87. P. 103-108.

42. Can S.J., Thomas Т.Н., Laker M.F., Wilkinson R. Elevated sodium lithium countertransport: a familial marker of hyperlipidemia and hypertension? //J. Hypertens. 1990. V.8, P. 101-106.

43. Canessa M.L., Tosteson D.C. Determination of sodium lithium counter-transport system of human eiythrocyte. //Experta Medica, Amsterdam 1979, V.4, P. 134-138.

44. Canessa M., Adragna N., Solomon H.S. Increased Sodium lithium counter-transport in red cells of patients with essential Hypertension.// N Engl J Med/1980, V.305, P. 1301-1306.

45. Caspar R.C., Pandey G., Gosenfeld L., Davis J.M. Intracellular lithium and clinical response. //Lancet, 1976 V. II, P. 418-423.

46. Corder E.N., Saunders A.M. et. al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer s disease in late onset families.// Science, 1993; V.261, P. 921-23.

47. Dagher G., Gay C., Brossard M., Feray J.C., et al. Lithium, sodium and potassium transport in erythrocytes of manic depressive patients.// Acta psy-chiatr Scand, 1984, V. 69(1), P.24-36.

48. Dadone M.M., Hasstedt S.J., Hunt S.C., Smith J.V.B., Ash K.O., Willims R.R.Genetic analysis of sodium lithium countertransport in Utah pedigrees: evidence for major -locus inheritanct. //Am. J. Hum. Gen. 1984; V.17, P.565-577.

49. DeLisi L.E. A critical overview of resent investigation into genetics of schizophrenia. //Curr Opin Psychiatry 1999;V.12, P. 29-30.

50. Domino E.F., Sharp R.R., Lipper S. et al. NMR Chemistry analysis of red blood cells constituents in normal subjects and lithium treated psychiatric patients. //Biol. Psychiatry V. 40,P. 545-552.

51. Dorus E., Cox N.J., Gibson R.D. et al. Lithium ion transport and affective disoders within families of bipolar patients. Identification of major gene locus.// Arch Gen Psychiatry, 1983, V. 40(5), P. 542-52.

52. Dorus E. Cox N.J. et al. Genetic determinant of lithium ion distribution: I. An in vitro monozigotic dizigotic twins stady.// Arch Gen Psychiatrt 1985; V.31,P. 461-465.

53. Duncheri R.A., Gimenez M.I., Migliorini M., Giannone C. Erythrocytes sodium lithium counertransport in non - modulating offspring and essential hypertensive individuals: responce to enapril. //Hypertension. 1997; V.30 (part 1), P. 99-105.

54. Dunner D.L., Meltzer H.l. et al. Clinical correlates of lithium pump.// Am J of Psychiatry. V.135,P. 1062-1979.

55. Dorus E., Pandey G.N. et al. Lithium transport across red cell membrane: A cell membrane abnormality in manic depressive illness. //Science, 1979, V.20, P. 213-221.

56. Duchm J., Eisenreied F., Becker G.F. et al. Studies on the lithium transport across the red cells membrane. I. Li+ uphill transport by the Na+ concentration system of human erythrocytes. //Pfligers Arch. 1978, V. 364, P. 147155.

57. Duchm J., Eisenreied F., Becker G.F. et al. Studies on the lithium transport across the red cells membrane. IV. Interindividual variation in the Na+ -dependent Li+ counertransport system of human erythrocytes. //Pfligers Arch. 1978, V. 366, P. 151-159.

58. Egeland J.A., Kidd J.R., Frazer A., Fidd K.K. Amish study, Lithium sodium countertransport and catechol O-methyltransferase in pedigrees of bipolar probands. //Am. J. Psychiatry 1984; V.141, P.1049-1054.

59. Ehrlich B.E., Diamond J.M., Fry V., Meier K. Lithium inhibition of erythrocyte cation countertransport involves a slow process in the erythrocyte. // Member Biol 1983; V. 75(3), P. 233-40.

60. Ehrlich B.E., Diamond J.M. et al. Lithium erythrocyte cation transport involves a slow process in the erythrocyte membrane. // Membr. Biol. 1983, V.75, P. 233-240.

61. Ehrlich B.E., Diamond J.M., Gosenfilds L. Lithium -induced changes in sodium lithium countertransport. //Biochem. Pharmacol. 1981, V.30, P. 2539-2543.

62. Ehrlich B.E., Diamond J.M., Gosenfilds L. Lithium fluxes in human erythrocytes// Am J Physiol. 1979, V.237, P. 102-110.

63. Elizer A., Shops В., Greaten S. Intra : Extra cellular lithium ratios and clinical course in affective states. //Clin. Pharmacol. Ther. 1972, V. 13, P. 947-952.

64. Espaniol M.T., Mota de Freitas D., LiNMR stadies of lithium transport in human erythrocytes. //Inorg Chem V.26, P. 4356-4359.

65. Espaniol M.T., Ramasay R., Mota de Freitas D. Measurement of lithium transport across human erythrocytes membranes by Li NMR spectroscopy. Biol and Synthetic Membranes. New YorkII Alan R. Liss Inc, V.6, P.33-34.

66. Erdsman E., Beuckelmann D., et. al. Ouabain sensitive and insensitive cation transport in normotensives and hypertensives in hypocalemic states //Topics in Patothophysiology of Hypertension, 1984, V.7., P. 162-171.

67. Ewittter F.I., Canesa M. Red cells sodium transport studies in adult twins. //Am. J. Hum Genet. 1984, V.36, P.172-179.

68. Evans E.A., Vennesland В., Schneider J.J. Effect of spermine on tissue oxydation . //Pharmacology biochem. Behaior. 1990, V.35(l), P. 467-470.

69. Evans W., Rettling M. Pharmacogenomics: Translating function genomics into rational therapeutics. //Science, 1999, V.286, P. 487-491.

70. Fairer L.A., Cupples L.A., Hains J.L., et. Al. Effect of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a meta-analisys. //JAMA, 1997, V.278, P. 1349-1356.

71. Frazer A., Mendels J., Brunswick D., et al. Erythrocyte concentration of lithium ion: Clinical correlation and mechanism of action.// Am J of Psychiatry. 1978, V. 135, P. 1065-1069.

72. Fieve R.R., Kumbach Т., Dunner D. Lithium prophylaxis of depression patients. //Am J Psychiat., 1983, V. 241, P.567-571.

73. Fieve г., Kumbaraci Т., et al. Lithium prophylaxis of bipolar I, bipolar II and unipolar patients.//Am J Psychiat. 1982, V.133, P. 925-929.

74. Gershion E.S., Hamovit J., et al. A family study of shizoaffective, bipolare I, bipolare II, unipolare, and normal control probands. //Arch of Gen Psychiatry, 1982, V.39, P. 1157-1162.

75. Goodnick P.J., Meltzer H.L., Dunner D.L. 1983//Psychiatry Research 1979, V. 1, P.147-154.

76. Goldstone A., Koeng H., Lu C.J. Blood brain barrier break-down: mediation by rapid stimulation of polyamine synthesis via a Ca++ and prostaglandin - dependent process. //Neurochem. 1985. V44 (1), P.72-77.

77. Greil W, Becker BF, Duchm J. On the relevance of the red blood cells plasma lithium . //Proc. Internet. Experta Vedica. 1979. V.8, P.209-217.

78. Haas M, Schooler J, Tosteson DS. Coupling of lithium to sodium transport in human red cells. //Nature 1975; V. 258, P. 425-427.

79. Hardman T.C., Dubrey S.W., Hafis M. Relation of sodium lithium coun-tertransport actively to marker of cardiovascular risk in normotensive subjects.// Hum. Hypertens. 1995. V.5, P. 589-596.

80. Harman R.J., Shaw G.G. The spontaneous and evoked release of spermine from rat brain in vitro. //Br. J. Pharmacol. 1981. V. 73 (1), P. 144-146.

81. Harman R.J., Shaw G.G. The spontanseous and evoked release of spermine from rat cerebral cortex slices. //Br. J. Pharmacol. 1980. V.72 (1), P. 165174.

82. Harman R.J., Shaw G.G. High affinity uptake of spermine by slices of rat cerebral cortex. //Neurochem. 1981. V. 36 (5), P. 1609-1615.

83. Harold F.M. The vital force: a stady of bioenergetics. New York: Freemlh, 1986, 577p.

84. Hesketh J.E. Changes in membrane adenosine triphosphatase on administration of lithium salts in vivo. //Biochem. Soc. Trans, 1976, V. 4, P. 328330.

85. Hewick D.S., Murray N. Red blood - cells levels and lithium toxity. //Lancet 1976, V.2, P.473-481.

86. Hasstedi S.J., Wu L.L., Ash K.O. Hypertension and sodium lithium counertransport in genetic analysis in 10 hypertension - prone kindreds.// Am. J. Med. Gen. 1988. V.43, P. 14-22.

87. Hisaysiu G.N., Cohen J.L., Nelson R.W., et al. Determination of plasma and erythrocyte lithium concentrations by atomic absorption spectrometry.// Clin Chem. 1974, V.23, P.41-43.

88. Hitzemann R., Mark C., et al. RBC lithium transport in the psychoses.// Biol Psychiatry 1989, V. 25(3), P. 296-304.

89. Hokin Neverson M., Jefferson J.W. et al. Erythrocyte sodium pump activity in bipolar affective disorder and other psychiatric disorder. //Neuropsychobiolody 1989, V. 22 (1), P. 1-7.

90. Hokin Neverson M., Burckhardt W.A., Jefferson J.W. Increased erythrocytes Na+ pump and Na+-K+-ATP-ase activity during lithium therapy. //Res. Common. Chem. Path. Pharmacol. 1976, V. 14, P. 117-125.

91. Hokin Neverson M, Spiegel D.A., Lewis W.C. Deficiently of erythrocyte sodium pump activity in bipolar manic - depressive psychosis. //Life Sci. 1976, V.15, P. 1739-1748.

92. Hunt S.C., Williams R.R., Ash K.O. Changes in sodium lithium counertransport correlate with changes in triglyciride levels and body mass index over 21|2 years of follow-up in Ital. //Cardiovasc. Drug. Ther. 1990. V4., Suppl. 2., P.357-262.

93. Ibsen K.K., Jensen H.E., Wieth J.O., Fender J. Essential hypertension: sodium lithium countertransport in erythrocytes from patients and from children having one hypertensive parent. \\ Hypertension. - 1982, V. 4, P. 703-709.

94. John I., Nurnberger Jr., Pandey G., et al. Lithium ratio in psychiatric patients: A Caveat. //Psychiatry Research, 1983, V.9, P. 201-206.

95. Kagaminori S., Takata M., Nattuse Y. Intracellular lithium and clinical response //Clin. Exp. Theor., 1984, V. 6, P. 951-960.

96. Kendler K.S., Neals M.C., Kessler R.S., Heath A.C., Eaves L.J. . Major depression and generalized anxiety disorder: same genes, (partly ) different environments.// Arch. Gen. Psychiatry, 1992, V.49, P.716-722.

97. Kendler K.S., Tsuang M.T., Hays P. Age at onset in schizophrenia: a familial perspective. //Arch. Gen. Psychiatry 1997; V. 44: P. 881-890.

98. Koenig H., Goldstone A.D., Lu C.L. Blood brain barrier break down in brain edema following cold - injury is mediated by microvascular poly-amines.// Biochem. Biophys. Res. Commun, 1983, V. 3, P. 1039-1048.

99. Kruglyak L. Prospects for whole-genome linkage disequilibrium mapping ofcommon disease genes. //Nat Genet 1999, V. 22, P. 139-144.

100. Lander E., Kruglyak L., Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage claims in psychiatry. //Nat. Genet 1995; V.11,P. 241-47.

101. Law C.L., Wong P.C.L., Fong W.E. effects of polyamines on the uptake of neurotransmitters by rat brain synaptosomes. // Neurochem. 1984. V.42 (3), P. 870-872.

102. Lee C.R., Hill S., Dimitracoidi M., Jenner F.A., Polht R.J. the relationship of plasma to erythrocyte lithium levels in patients taking lithium carbonate.//Brit. J. Psychiat. 1985, V. 127, P. 596-598.

103. Lehmann W., Rybakowski J.K. Abnormalities of lithium transport across the erythrocyte membrane in depression and schizophrenia. //Biol Psychiatry, 1991, V. 29(4), P. 340-346.

104. Liebermann K.W., Stockers P. Lithium distribution ratios in psychiatri-cally normal subject. Pharmacol, Biochemistry and Behavior, 13, 205 (1980).

105. Lindstrom L., Grunne L.-M., Terenius L. The role of endorphins in schizophrenia. //Psychiatr, Res. 1991, V.37 (2), P. 309-320.

106. Lord J.A.H., Waterfield A.A., Hughes J. Multiple opiate receptors \\ Opiates and endogenous opioid peptides. //Neurochem., 1984. V.42.(3), P. 870-872.

107. Lyttkens L., Sodenberg U., Wettenberg L. Increased lithium erythrocyte / plasma ratio in manic depressive psychosis.// Lancet, 1983, V. 40, P. 5462.

108. Lyttkens L., Sodenberg U., Wettenberg L. Relation between erythrocyte and plasma lithium concentration as an index in psychiatric diseases. //Uppsala Journal of Med Sci, 1976, V. 81,P. 123-131.

109. Mallinger A.G., Mallinger J., et al. Essential Hypertension and membrane lithium transport in depressed patients. //Psychiatry Res 1983, V. 10(1), P. 11-6.

110. Mallinger A.G., Mallinger J.,Himmelhoch J., et al. Membrane lithium transport in relation to affective disorder. //Clin Pharm and Therapeutics. 1987, V. 27,P. 268-273.

111. Mazure C., Gershon E.S. Blindness and reliability in lifetime psychiatric diagnosis. //Arch of Gen Psychiatry, 1989,V. 36, P.521-526.

112. McGuffin P., Owen M.J., О Donovan M.C., Thapar A. Seminaries in psychiatric genetics. London: Gaskell, 1994,302 p.

113. McDonald A.M., Dyer A.R., Liu K., Stampler R. Sodium lithium countertransport and blood pressure control by nutritional intervention in mild hypertension. //. Hypertens. 1998;V. 6, P. 283-291.

114. McGuffin P, Owen MJ. Molecular genetic studies of schizophrenia.// Gold Spring Harb Symp Quant Biol 1996, V. 61, P. 815-822.

115. Mallinger A.G., Kupfer D.S., Poust R.I., Haninin I.In vitro and in vivo transport of lithium by human erythrocytes.// Clin Pharm and Therapeutics,1986, V. 18,P. 467-474.

116. Meltzer H.L., Rossoff C.L., Kassir S., Fieve R.R., Hanin I. Active efflux of lithium from erythrocytes of manic depressive patients. //Life Sci.,1987, V. 19, P. 371-380.

117. Mendels J., Frazer A. Intracellular lithium concentration and clinical response: Towards a membrane theory of depression.// Psychiatr Res., 1973; V. 10, P. 9-18.

118. Mendels J., Frazer A., et al. Alteration in cell membrane activity in depression. //Am J. Psichiat., 1974, V. 13, P. 1240-1246.

119. Mendels J., Frazer A., Baron J., Kukopulos A., Reginaldi D., Tondo L., carilani B. Intra erythrocyte lithium ion concentration and long-term maintenance treatment. //Lancet, 1986, V. 1, P. 966-973.

120. Mendlewicz J., Verbanck P., Linkowski P. Lithium accumulation in erythrocytes of manic depressive patients: An in vitro twins study. //Br J Psychiatry 1988; V. 37, P. 80-81.

121. Messer H., et. al. Left ventricular Hypertrophy as A Major Risk Factor in Hypertension / Plendil Report // Focus on left Ventricular Hypertrophy. Ab. Astra, 1992, pi.

122. Muriana F.L., Montilla C., Villar G., et al. The rate of transibilayer movement of erythrocyte membrane cholesterol is correlated with sodium -lithium counertransport. //Life -Sci., 1996. V.14. P. 1945-1949.

123. Muriana F.L., Montilla C., Villar G., et al. Erythrocyte membrane cholesterol distribution in patients with untreated essential hypertension: correlation with sodium lithium counertransport. // Hypertension. 1996. V.14., p. 443-446.

124. National institute on Aging\Alzheimers Association Working Group. Apolipoprotein E genotiping in Alzheimers disease. //Lancet 1996, V. 347, P. 1091-1095.

125. Nuffield Council on Bioethics. Mental disorders and genetics: the ethical context. London: Nuffield Council on Bioethics, 1998,203 p.

126. Nurnberger J.L., Pandey G., Gershion E.S., Davies J.M. Lithium ratio in psychiatric patients : a caveat. //Psychiatry Res 1983, V. 9(30), P. 201-206.

127. Ostrow D.G., Pandey G.N., Davis J.M., Tosteson D.S., et al. A heritable disorder of lithium transport in erythrocytes of a subpopulation of manic-depressive patients.// Am J Psychiatry 1978, V. 135(9), P.1070-1078.

128. Ostrow D.S., Trevisan M., et al. Sodium dependent membrane processes in major affective disoders. Biological Markers in Psychiatry and Neurology. Oxford: Pergamon Press, 1981, 56 p.

129. Owen M.G., Alastair G., Gardano S. Psychiatric genetics: progress, problems, and potential. //Lancet 1999; V. 354, P. 5-10.

130. Owen M.J., Holmans P., McGuffin P., Association studies in psychiatric genetics. //Mol. Psychiatry 1997; V. 2, P. 270-273.

131. Page GP, Amos CL. Comparison of linkage-disequilibrium methods for localization of genes influencing quantitative traits in humans. //Am J Hum Genet 1999; V.64, P. 1194-1205.

132. Pandey G.N., Dorus E., Casper R.C., et al. Lithium transport in red cells of patients with affective disorder.//Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1984; V.8, P. 547-55.

133. Pandey G.N., Dorus E., Davis J.M., et al. Lithium transport in human RBC : genetic and clinical aspects.// Arch Gen Psychiatry 1989; V. 36, P. 902-908.

134. Pandey G.N., Sarcadi В., Haas M., et al. Lithium transport pathways in human red blood cells. //J Gen Psysiol, 1978,V. 72(2), P. 233-247.

135. Pandey G.N., Javaid J.I., Davis J.M., et al. Mechanism of lithium to sodium transport in human red cells. //Physiologist 1976, V. 19, P. 321-326.

136. Panarelli W., Circillo M., Trevisan M. Prospective Analysis of Traits related to 6-Year Change in Sodium -Lithium counertransport. J. of Hyper. 1999, 887-893/

137. Persky V., Ostrow D., Langenberg P., Ruby E. Hypertension and sodium transport in 390 healthy adults in Chicago. // Hypertens. 1990. V. 8. P.121-128.

138. Rich N., Markings K., Ten J. The relative power of family-based and case-control designs for linkage disequilibrium studies of complex human diseases: I.DNA pooling. //Genome Res 1998, V. 8, P. 1273-1288.

139. Richardson Andrews R.S. A central role for the polyamines in the etiology of schizophrenia and depression.// Med Hypotheses. 1983. V. 11. P. 157-166.

140. Richardson Andrews R.S. The side effects of antimalaries drugs indicate a polyamine involvement in both schizophrenia and depression.// Med. Hypotheses. 1985. V. 18, P. 11-18.

141. Richelson E., Snyder K., Carlson J., et al. Lithium ion transport by erythrocytes of randomly selected blood donors and manic depressive patients: lack of association with affective illness. //Am J Psychiatry 1986, V. 143(4), P. 457-462.

142. Risch N., Merikangas R. The future of genetic studies of complex human disease. //Science 1996; V. 273: P. 1516-1517.

143. Rybakowski J.K., Amsterdam J.D., Dyson W. L., et al. Factors contributing erythrocyte lithium sodium countertransport activity in lithium -treated bipolar patients.//Pharmacopsychiatiy, 1989, V. 22(1), P. 16-20.

144. Rybakowski J., Frazer A., Mendels J., et al. Erythrocyte accumulation of the lithium ion in control subjects and patients with primary affective disorder.// Commun Psychiatry Today 1988;V. 2, P. 203-210.

145. Rybakowski J., Potok E., Strszyzevski W. The activity of lithium sodium counertransport system in erythrocyte in depression and mania. // Affect. Disord., 1981,V. 3(1), P. 59-65.

146. Rutherford P.A., Thomas Т.Н., MacPhail S. Sodium lithium counter-transport kinetics in normal and hypertensive human pregnancy.// Eur. J. Clin. Invest. 1992. V.22. P. 50-54.

147. Sachs J.R. Ouabain insensitive sodium movements in the human red blood cells. // Gen Physiol., 1991, V. 57,P. 259-282.

148. Sarcadi В., Alifimoff J.K., Gunn R.B., et al. Kinetic and stoichiometry of Na+- dependent Li transport in human RBC. //Gen. Physiol. 1988;V. 72, P. 249-265.

149. Schless A.P., Frazer A., Mendels J., et al. Genetic determinant of lithium ion metabolism: II. An in vivo study of lithium ion distribution across the erythrocyte membranes. //Arch. Gen. Psychiatry 1975; V. 32, P. 337-340.

150. Sen A.K., Murthy R., Stancer H.C., Awad A.G., Godse D., Grof P. The mechanism of action of lithium ion in affective disorders: a new hypothesis. In: Membrane and disease, New-York:Raven Press ,1976, ppl09-122.

151. Shereiner H.C., Dunner D.L., Meltzer H.L., et al. The relationship of lithium erythrocyte: Plasma ratio to plasma lithium level.// Biol. Psychiatry. 1979, V. 14,P. 207-212.

152. Spitzer R.L., Endicott J., et al. Schedule for affective disorders and schizophrenia: lifetime version ., New York: Biometrics Laboratory, 1977, 62 p.

153. Suarez B.K., Hamhle C.L., Van Eerdewegh P. Problem of replicating linkage claims in psychiatry. In: Gershon E.S., Cloning C.R., eds. Genetic approaches to mental disorders. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994,23-46 pp.

154. Szentistvanyi I., Janka Z. Correlation between lithium ratio and Na-dependent Li transport in red blood cells during lithium prophylaxis //Biol Psychiatry, 1979, V. 14, P. 973-977.

155. Szentistvanyi I., Janka Z., Szilard J. Clinical significance of sodium -dependent lithium transport in affective psychoses //Psychiatr Clin (Basel) 1980; V. 13(10), P. 57-64.

156. Theoharides T.C. Polyamines spermine and spermidine as modulators of calcium dependent immunoprocesses. //Life Sci. 1980. V. 27 (9), P. 703713.

157. Tosteson DC. Active transport , genetics and cellular evolution. //Fed Proc., 1978; V. 22, P. 19-26.

158. Trevisan M., Cooper R., Ostrow D., Miller W., et. al. Dietary sodium, erythrocyte sodium concentration, sodium stimulated lithium efflux and blood pressure. \\ Clin. Sci. - 1981 - v.61, P. 29-32.

159. Trevisan M., Stazzullo P., Cappuccio F.P. Sodium lithium counter-transport and body fat distribution. //Life Sci. 1992. V.84. P. 2011-2019.

160. Trevisan M., Ostrow D., Cooper R., Iri K., Spares S., et. al. Dietary sodium, erythrocyte sodium concentration, sodium stimulated lithium efflux and blood pressure. \\ Clin. Sci. -1981, V. 61, P. 29-32.

161. Trevisan M., Ostrow D., et al.Methodological assessment of assays for red cells sodium concentration and sodium dependent lithium efflux. //Clin Chim Acta 1981;V. 116, P. 319-329.

162. Turner S.N., Michels V.V. Sodium lithium countertransport and hypertension in Rochester, Minnesota.// Hypertension. 1991. V. 18. P. 183-190.

163. Uranova N.A., Orlovskaya D.D. Ultrastructural pathology of neuronal connectivity in postmortem brains of schizophrenic patients. //Am. Psychiat, 1996, V. 6, P. 55-72.

164. Van Knorring L., Oreland L., Penis C., et al. Lithium RBC/ plasma ratio in subgroups of patients with affective disoders. //Neuropsychobiolody, 1976, V. 2, P. 74-79.

165. Verbanck p., Mendlewicz J. Cells membrane anomaly in genetically determinated manic depressive illness. //Neuropsychobiology, 1987, V. 7; P. 185-187.

166. Waters В., Thicker J., Lipase Y. Erythrocyte lithium transport variables as a marker for maniac-depressive disorder //Neuropsychobiolody . 1983, V. 9, P. 94-98.

167. Waters В., Bouers I.U., Sl uey D., et al. Phloretin sensitive lithium transport in erythrocytes of aflfc ;tive ill patients : intra individual reproducibility.// Prog . Neuro - F \ hotharmacol., 1991, V. 5, P. 503-508.

168. Waters В., Thakar J., Lapierre Y. Erythrocyte lithium transport variables as a marker for manic depressive disorder. //Neuropsychobiolody, 1983; V. 9. P. 94-98.

169. Weder A.B., Fitzpatrick M.A., Torretti B.A., et. al. Red blood cell Na+-Li+-countertransport, Na+-K+ cotransport and the hemodynamics of hypertension . //Hypertension, 1987, V.9, P. 459-466.

170. Weder A.B., Torreti B.A., et. al. Racial differences in erythrocyte cation transport // Hypertension, 1984, V.6, P. 115-123

171. Williams J. McGuffin P., Nothen M., Owen M.J. Meta-analysis of association between the 5 HTS2a receptor T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. //Lancet 1997; V. 349, P. 12211227.

172. Williams J., Spurlock G., McGuffin P., Owen M.J. Association between schizophrenia and the T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. //Lancet 1996; V. 347, P. 1294-1296.

173. Wolfersberger H.A. Uniporters, symporters and antiporers. // Exp. Biol. 1994, V.196. P. 5-7.

174. Wolpert H.A., Steen S.N., Istfan N.W., Simonson D.S. Disparate effect of weight loss on insulin sensitivity and erythrocyte sodium -lithium coun-tertransport activity.// Am. J. Hypertens. 1992. V.5. P. 754-757.

175. Xie YX, Christian GD. Measurement of serum lithium levels. In Johnson FN, Depression and Mania. Oxford: ITR Press; 1987; pp78-88.

176. Yoshimira Т., Okazaki Т., Suzuki A. Increased red-cell sodium lithium countertransport activity and 11-dehydrothromboxane B2 during pregnancy .// Nippon Sanka Fujnka Gakkai Zasshi. 1992. V.44. P. 153-158.

177. Zabib R.S., Tomasi Th.B. Enzymatic oxydation of polyamines. Relationship to immunosuppressive properties. //Eur. J Immunol. 1981, V. 11 (3), P. 266-269.

178. Zakowska-Dabrowka Т., Rybakowski J. Lithium-induced EEG canges: relation to lithium level in serum and RBC. //Acta Psyshiatr. Scand. 1979, V. 49, P. 457-456,.

179. Zaremba D, Rybakowski J. Erythrocyte Lithium transport during lithium treatment in patens with affective disorder. Pharmacopsychiatry 1986; 19;63-67.

180. Zerbini G., Rebbeck T.R., Tummer S.T., Michels W. Genetic and environmental explanations for the distribution of sodium lithium couner-transport in pedigree from Rochester. MN. //Am. J. Hum. Genet. 1991; V. 48P. 1092-1104.