Состояние гемопоэзиндуцирующего микроокружения селезенки в норме и на фоне хронической гипоксии (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Наумов Александр Валентинович

• Наумов Александр Валентинович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Наумов Александр Валентинович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о гемопоэзиндущирующем

микроокружении органов кроветворения и иммунопоэза

1.2 Роль системы мононуклеарных фагоцитов в процессах

кроветворения и иммунопоэза

1.3 Регуляторы иммунного ответа - дендритные клетки

1.4 Полифункциональный компонент иммунной системы - тучная

клетка

1.5 КО-синтазы и оксид азота как продукты сосудистого компонента

гемопоэзиндуцирующего микроокружения

1.6 Морфофункциональные аспекты изменений в селезенке после

действия повреждающих факторов

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Морфометрическое исследование селезенки лабораторных

животных в норме и при моделировании гипоксии различного генеза

3.2 Иммуногистохимическая характеристика структурно-

функциональных компартментов селезёнки в норме и при

моделировании гипоксии различного генеза

3.2.1 . Особенности распределения СЭ68+ клеток в структурах

селезенки в норме и при гипоксии различного генеза

3.2.2 Особенности распределения Б100+ клеток в структурах

селезенки в норме и при гипоксии различного генеза

3.2.3 Распределение химаза- и триптаза-положительных тучных

клеток в зависимости от типа гипоксии

3.2.4 Особенности экспрессии 1КОБ и еКОБ в структурах селезенки в

норме и при гипоксии различного генеза

3.2.5 Особенности экспрессии К167 и р53 в структурах селезенки в

норме и при гипоксии различного генеза

3.3 Анализ спонтанной и стимулированной продукции цитокинов при

различных видах гипоксии по способу моделирования

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДК - дендритные клетки

ИДК - интердигитирующие дендритные клетки ИФНу - гамма интерферон ТК - тучные клетки

ФДК - фолликулярные дендритные клетки eNOS - эндотелиальная NO-синтаза iNOS - индуцибельная NO-синтаза IL-10 - интерлейкин 10 MHC - молекула гистосовместимости Т№а - фактор некроза опухоли

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Анализ литературных данных показывает, что в сложной многоуровневой и многокомпонентной ответной реакции организма на формирование гипоксического состояния одно из основных мест принадлежит иммунной системе (Реджебова О.К., 1992; Берова М.О., 2007; Гридин Л.А., 2016; Титова О.Н. с соавт., 2020; Chen Y; Gaber T., 2021; Kiani A.A. et al. 2021). Это связано с тем, что обеспечение внутреннего постоянства организма генетически детерминировано в структурных компонентах иммунной системы, которая сама, в свою очередь, находится под контролем нейрогуморальной регуляции (Атякшин Д.А., Быков Э.Г., 2014; Алексеева Н.Т. с соавт., 2016; Кварацхелия А.Г. с соавт., 2016).

Иммунокомпетентные клетки являются частью системы гемопоэза, органы которой состоят из множества клеток, расположенных не случайным образом, а демонстрирующих особую организацию внутри органа. При этом адекватный запросам организма гемоцитопоэз поддерживается микросредой, способной регулировать процессы пролиферации и дифференцировки гемопоэтического компонента, защищать и удерживать частично детерминированные и выводить в сосудистое русло полностью детерминированные форменные элементы. Это высокоспециализированное микроокружение осуществляет регуляцию и фильтрацию поступающих дальноранговых и локальных стимулирующих и ингибирующих импульсов, обеспечивает поступление факторов (например, цитокинов), необходимых для поддержки пролиферации, дифференцировки и созревания стволовых и частично детерминированных клеток вдоль целевых линий. Гемопоэзиндуцирующее микроокружение, в свою очередь, представлено комплексом клеточных, экстрацеллюлярных и гуморальных факторов, расположенных в непосредственной близости от гемопоэтического

компонента или вступающее с этим компонентом в непосредственную связь. (Krishnamurty A.T., Turley S.J., 2020; Lee-Thedieck C. et al. 2022). Селезенка, как периферический орган гемо- и иммунопоэза представлена двумя компартментами с разными по происхождению и функциям иммунокомпетентными клетками. Это, в свою очередь, предопределяет не только разную чувствительность и отличие в реактивности на внешние раздражающие факторы, но и специфические межклеточные взаимодействия в нормальных и патологических условиях, зависящие от длительности и типа действующего раздражителя. В связи с этим, исследования, направленные на определение зависимости и степени влияния компонентов гемопоэзиндуцируюущего микроокружения селезенки на состояние различных морфофункциональных зон на фоне хронической нормобарической гипоксической и комбинированной с ингаляцией природного газа гипоксии, являются актуальными.

Степень разработанности темы исследования

Строение и функции селезенки человека углубленно изучаются отечественными и зарубежными авторами в течение последних десятилетий (Волков В.П., 2015; Зайцев В.Б. с соавт., 2018). Но имеется незначительное количество исследований, направленных на изучение иммуноморфологических аспектов взаимосвязи иммунокомпетентных клеток (ИКК) и микроокружения в условиях нормы и при различной патологии, в том числе при гипоксии различного генеза (Федоровская Н.С., 2020; Yang Y. et al., 2018; Lewis S.M. et al. 2019). Значительное число морфологических исследований селезенки связаны с изучением особенностей миграции и клеточных взаимодействий иммунокомпетентных клеток, а также цитокинового профиля иммунных реакций (Зайцев В.Б. с соавт., 2018; Чернов Д.А., 2019; Dzhalilova D.Sh. et al., 2019). При этом в литературе недостаточно данных об иммуноморфологических процессах в селезенке в зависимости от

состояния гемопоэзиндуцирующего микроокружения. При использовании иммуногистохимии особенности гистоархитектоники селезенки позволят получить исчерпывающую информацию о морфо функциональном состоянии ее компонентов не только в норме, но при различном способе моделирования гипоксии.

Цель исследования: оценить состояние компонентов гемопоэзиндуцирующего микроокружения селезёнки лабораторных животных в норме и при различных способах моделирования гипоксии.

Задачи исследования:

1. Проанализировать морфофункциональное состояние клеточного звена гемопоэзиндуцирующего микроокружения в разных участках селезенки по распределению CD-68-экспрессирующих клеток, $100-положительных клеток и различных типов тучных клеток и оценить их функциональную активность по спонтанной и индуцированной продукции цитокинов (ИФНу, TNFa, IL-10) и экспрессии сериновых протеаз (химазы и триптазы). в норме и при хронической гипоксической и комбинированной гипоксии

2. Охарактеризовать функциональное состояние сосудистого звена гемопоэзиндуцирующего микроокружения путем оценки экспрессии различных видов синтаз (индуцибельная NOS и эндотелиальная NOS) в разных зонах селезенки в норме и на фоне хронической гипоксической и комбинированной гипоксии.

3. Сравнить активность экспрессии белков - маркеров пролиферации (ki-67) и апоптоза (p-63) в различных компартментах селезенки в норме и на фоне хронической гипоксической и комбинированной гипоксии.

4. Обосновать зависимость морфофункционального состояния различных функциональных зон селезенки от состояния гемопоэзиндуцируюущего микроокружения на состояние в норме и на фоне хронической гипоксической и комбинированной гипоксии.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная характеристика распределения S100-и CD68-позитивных клеток в компартментах селезенки при длительно моделируемой изолированной нормобарической гипоксической гипоксии и комбинированной гипоксии с ингаляцией природного газа. При гипоксической гипоксии в структурах белой пульпы нарастание присутствия CD68-экспрессирующих клеток происходит до конца второго месяца эксперимента, после чего к 120 суткам их количество в белой пульпе значительно уменьшается, а в красной, наоборот, возрастает. При гипоксии, комбинированной с ингаляцией природного газа, уже с первых сроков эксперимента происходит увеличение их присутствия в красной пульпе. Оценка распределения S100-экспрессирующих клеток в разные сроки эксперимента выявила нарастание их присутствия в лимфоидных узелках белой пульпы соответственно сроку эксперимента независимо от типа моделирования гипоксии.

Была анализирована функциональная активность клеток моноцитарно-макрофагального ряда по интенсивности спонтанной и стимулированной продукции про- и противовоспалительного цитокинов. Выявлено, что формирование любого вида гипоксии к 90 суткам эксперимента сопровождается увеличением спонтанной продукции ФНОа и ИФНу в семь раз при гипоксической гипоксии, при комбинированной с ингаляцией природного газа гипоксии концентрация фактора некроза опухоли увеличивается в 7,4 раза, интерферона гамма в 6,4 раза. ИЛ-10 показывает похожие изменения, нарастая к концу третьего месяца эксперимента в несколько раз как при изолированной, так и при комбинированной гипоксии. К 120 суткам эксперимента и спонтанная, и индуцированная продукция цитокинов обоих профилей снижается.

Установлено, что при формировании как изолированной, так и комбинированной гипоксии снижается экспрессии эндотелиальной синтазы и увеличивается экспрессия индуцибельной. Процесс более выражен в структурных компонентах красной пульпы и в группе с комбинированной гипоксией.

Впервые выявлено, что гипоксия независимо от своего вида вызывает увеличение числа как триптаза-, так и химаза-положительных тучных клеток как в красной пульпе, так и морфофункциональных зонах белой пульпы. Причем рост числа химаза-положительных клеток напрямую зависит от срока эксперимента и более выражен в группе с комбининрованной гипоксией, где увеличивается по сравнению с контролем в 7,8 раз.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые фундаментальные данные о преимущественной локализации и плотности распределения CD68-позитивных и фолликулярных дендритных клеток в морфофункциональных зонах селезенки. Определена функциональная активность клеток моноцитарно-макрофагального ряда путем оценки спонтанной и индуцированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Важным результатом исследования является выявление зависимости продукции цитокинов не только от длительности действия раздражающего фактора, но и от природы самого фактора - комбинированное моделирование гипоксии с ингаляцией природного газа вызывает более ранние и глубокие изменения функциональной активности мононуклеаров. Значимым результатом исследования является определение особенностей распределения химаза- и триптаза-положительных клеток в зависимости от типа гипоксии и срока ее формирования, что связано с реализуемыми этими протеазами эффектами на органном уровне. Значимость работы определяется подробными сведениями динамики изменения соотношения индуцибельной и эндотелиальной синтазы

в зависимости от типа гипоксии и длительности ее развития, что в свою, очередь, влияет на сосудистый компонент гемопоэзиндуцирующего микроокружения. Результаты, полученные при проведении работы могут быть использованы для изучения фундаментальных процессов организма человека на кафедрах медицинских вузов. Полученные сведения о поведении компонентов гемопоэзиндуцирующего микроокружения селезенки помогут оптимизировать подходы к профилактике и лечению иммунопатологических состояний.

Методология и методы исследования

В основу методологии диссертационного исследования вошли такие методы научного познания, как анализ, синтез, обобщение и индукция, закономерности формирования адаптивных, компенсаторных и регенераторных реакций на основании проведенного эксперимента. Диссертационная работа выполнена в соответствии с принципами динамического исследования. Базой для исследования послужил мультикомплексный подход, основанный на принципах доказательной медицины, позволивший выявить морфофункциональные основы адаптивного, компенсаторного и репаративного процессов при воздействии дистрессорных факторов на селезенку лабораторных животных и на организм в целом. В работе были применены гистологические, иммуногистохимические, морфометрические, биохимические и статистические методы исследования.

Личный вклад соискателя

Автором диссертационного исследования был проведен анализ источников литературы по теме исследования, предложенной научным руководителем. Непосредственно участвовал в формировании дизайна исследования, выполнял все этапы экспериментальной части исследования на лабораторных животных, участвовал в получении экспериментальных

образцов тканей и последующим окрашивании как рутинными гистологическими, так и иммуногистохимическим методами, а, в дальнейшем, в описании микропрепаратов, статистической обработке и анализе полученных данных. Участвовал в заборе крови лабораторных животных для выполнения биохимических исследований, интерпретации полученных данных и их статистической обработке. Автором сформулированы научная новизна, теоретическая и практическая значимость и положения, выносимые на защиту. Автор непосредственно принимал участие в написании научных статей и публикации материалов конференций, оформлении и публикации текста диссертации.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая гипоксия вызывает изменение относительных объемов красной и белой пульпы селезенки лабораторных животных в сочетании с уменьшением экспрессии маркера пролиферации Ю67 и увеличением маркера апоптоза р53 в белой пульпе, более выраженные при гипоксической гипоксии, комбинированной с ингаляцией природного газа.

2. При гипоксическом состоянии изменяется морфофункциональное состояние клеточного звена гемопоэзиндуцирующего микроокружения, которое выражается в увеличении содержания как триптаза-, так и химаза-позитивных тучных клеток и изменении соотношения СD68- и S100-позитивных клеток в зависимости от типа гипоксии и длительности ее формирования. По мере увеличения срока формирования гипоксического состояния происходит снижение индуцированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует о срыве компенсаторных и адаптивных реакций, время наступления которого связано с типом формирующейся гипоксии.

3. В процессе формирования гипоксии независимо от ее генеза наблюдается изменение соотношения в экспрессии эндотелиальной и индуцибельной NO-синтаз.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным количеством используемых в диссертационной работе лабораторных животных, корректным формированием дизайна исследования и последующим формированием экспериментальных групп в соответствии с поставленной целью и задачами исследования, набором применяемых методов исследования. Статистическая обработка результатов с помощью параметрических ^-критерий Стьюдента) и непараметрических (Манна-Уитни) методов анализа выполнена адекватно.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние гемопоэзиндуцирующего микроокружения селезенки в норме и на фоне хронической гипоксии (экспериментальное исследование)»

Апробация работы

Основные экспериментальные результаты диссертации, научные подходы, обобщения и выводы были представлены в устных и стендовых докладах на следующих научных конференциях: «Актуальные вопросы современной медицины» на IV Международной научно-практической конференции прикаспийских государств в г. Астрахань, 2019; на Всероссийской научной конференции "Однораловские морфологические чтения" в г. Воронеж, 2021; на Научно-практической конференции с международным участием «Информационные технологии и математическое моделирование в экспериментальной морфологии и клинической медицине», посвященной 70-летию д.м.н., профессора, заслуженного работника высшей школы РФ Пантелеева Сергея Михайловича, г. Тюмень, 2022; на научно-практической конференции с международным участием «Современная морфология и её интеграция с клиническими дисциплинами», г. Бухара, Узбекистан, 2022г; IV Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Агаджаняновские чтения». Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы. Москва, 2023.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр гистологии и эмбриологии; патологической физиологии; нормальной и патологической анатомии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России; в клинико-диагностической работе при проведении патоморфологических (гистологических и имуногистохимических) исследований тканей в патологоанатомическом отделении ГБУЗ АО Областной клинический онкологический диспансер Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 13 работ, из них 11 статей и 2 тезиса. В рецензируемых научных журналах, включенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ в список изданий, рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертационных работ опубликовано 4 статьи. А также имеется 1 статья в зарубежном издании, входящем в международные реферативные базы данных и системы цитирования Web of Science.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 118 страницах печатного текста, содержит введение, обзор литературы, результаты собственных исследований, заключение и выводы. Текст диссертации иллюстрирован 28 рисунками и 9 таблицами. Список литературы содержит 167 источников (64 отечественных и 103 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о гемопоэзиндущирующем микроокружении органов кроветворения и иммунопоэза

Система кроветворения и иммунопоэза представляет собой сложную многоуровневую систему, в которой происходит не только постоянное обновление всех необходимых для организма форменных элементов, но и процессы фильтрации, отбраковки и уничтожения дефективных, старых и поврежденных компонентов (Purdy G.M. et al., 2019; Wang H. et al., 2022). Любая формирующаяся в организме патология приводит к повышенному запросу и определенному напряжению системы крови, связанному с увеличением потребления гемопоэтических предшественников, необходимых для возмещения убывающих элементов вдоль целевых клеточных линий (Дыгай А.М., Жданов В.В., 2012). Слаженный и адекватный запросам организма процесс кроветворения возможен только благодаря строгой организации систем контроля над самим процессом. Основная локальная контролирующая система в современной литературе определена как гемопоэзиндуцирующее микроокружение, состоящее из комплекса клеточных, экстрацеллюлярных и гуморальных факторов, расположенных в непосредственной близости от гемопоэтических элементов. Регуляция процессов деления, дифференцировки и возможной выбраковки элементов кроветворной системы осуществляется как посредством выработки и выделения различных компонентов внеклеточного матрикса и биологически активных веществ (например, цитокинов, гликозаминогликанов), так и за счёт непосредственного контакта с гемопоэтическим компонентом (Paulson R.F. et al., 2020). При этом нужно отметить, что в условиях физиологически сбалансированного, так называемого «нормального», кроветворения

локальные механизмы регуляции играют ведущую роль, но при формировании любого патологического процесса или состояния включаются дополнительно центральные нейроэндокринные механизмы регуляции (Дыгай А.М., Жданов В.В., 2012). Несмотря на значительное количество работ, посвященных особенностям взаимоотношений между гемопоэтическим и стромальным компонентами иммунопоэтической и кроветворной системы в норме и при меняющихся условиях среды, полученные данные весьма противоречивы и требуют более детального изучения. В изученных нами источниках литературы использованы разнообразные модели патологических процессов, такие как иммобилизационный стресс, разные виды кровопотери, воспаление, как результат инфекционного процесса и другие (Bennett L.F. et al., 2019), но работ по изучению взаимодействия гемопоэтического компонента и микроокружения на фоне хронической гипоксии различного генеза крайне мало (Гольдберг Е.Д. с соавт., 2006; Дыгай А.М., Жданов В.В., 2012). В основном, все найденные работы посвящены патофизиологическому обоснованию выявленных изменений и отсутствуют данные о морфологических изменениях в изучаемых компонентах системы гемостаза и иммунопоэза.

Термин «гемопоэзиндуцирующее микроокружение» был предложен в 1976 году ученым J.J Trentin, который обнаружил способность отделных участков кроветворной ткани инициировать созревание гемопоэтических предшественников в определенном направлении (Гольдберг Е.Д. с соавт.. 1999; Trentin J.J., 1976). Гемопоэтические структурные компоненты располагаются в окружении различных негематопоэтических компонентов, к числу которых относятся поддерживающие клетки, растворимые факторы, белки внеклеточного матрикса, нервная система и т. д. (Katayama Y. et al., 2006; Mohyeldin A. et al., 2010; Chen S. et al., 2013; Fiorenzo M. et al., 2014).

Существуют общие принципы организации гемопоэзиндуцирующего микроокружения, но при этом каждому органу кроветворения и иммунопоэза присущи свои строго индивидуальные особенности. Необходимо отметить, что первоначально понятие ГИМ было дано в отношении стромального компонента красного костного мозга, поэтому основные современные взгляды на структурную организацию ГИМ будут описаны в отношении костномозгового стромального компонента.

Многими исследователями признается теория, согласно которой в костном мозге существуют две разные ниши ГИМ, отличающиеся по морфофункциональному составу. В качестве первой рассматривается эндостальная или остеобластическая ниша, имеющая особое значение для стволовых клеток, находящихся в состоянии покоя. В качестве второй рассматривается сосудистая ниша, способная оказывать регуляторные воздействия на пролиферацию, дифференцировку и выход клеток из кровотока. (Yin T., Li L., 2006; Ehninger A., Trumpp A., 2011; Psaila B. et al., 2012). Гематопоэтические клетки-предшественники, полученные из стволовых клеток, расположенных вблизи эндоста, по-видимому, мигрируют в направлении кровеносных сосудов в центре полости костного мозга во время дифференцировки и созревания (Yin T., Li L., 2006). Особое значение для гемопоэтических клеток ниши имеют остеобласты и остеокласты. Это связано со способностью клеток остеобластического ряда оказывать прямое влияние на пролиферацию ранних гемопоэтических клеток in vitro (Nelissen J.M. et al., 2000; Chitteti B.R. et al., 2010). Есть указания на участие остеокластов в регуляции кроветворения в эндостальной нише: Это связано с их остеолитическим действием и последующим высвобождением кальция, усиливающего мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток (Psaila B. et al., 2012; Sugiyama T., Nagasawa T., 2012).

Основными клеточными элементами сосудистой ниши считают эндотелиоциты синусоидальных капилляров и околососудистые стромальные клеточные элементы. Эндотелиальные клетки способны оказывать стимулирующие влияния на пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток (Rafii S. et al., 1997), последующую миграцию сквозь сосудистую стенку и выход в кровоток (Jacobsen K. et al., 1996; Ponomaryov T. et al., 2000). Клеточные элементы, входящие в состав стромальной ниши, подразделяются на два основных типа - это так называемые CAR-cells или CXCL12 периваскулярные отросчатые клетки, а также клетки, экспрессирующие нестин. Первый подтип клеточных элементов имеет мезенхимальное происхождение и является носителем генов адипогенных и остеогенных, включая ppary, runx2 и osx, а также имеет потенциал к дифференцировке в адипоциты и остеобласты в культуре. Эти клетки функционируют как элементы ниши для гемопоэтических стволовых клеток и предшественников всех иммунных клеток, генерируемых костным мозгом (так называемые «ретикулярные ниши»). При этом у них отсутствует маркер PECAM-1 и маркер гладкомышечных клеток а-актин (SMaA), свидетельствуя, что CAR-клетки представляют собой популяцию, отличную от эндотелиальных и гладкомышечных клеток (Белявский А.В., 2019; Ding L. et al., 2012; Sugiyama T., Nagasawa T., 2012). Первоначально фактор CXCL12, выделяемый этими клетками был идентифицирован как фактор стимуляции роста пре-В-клеток. Далее исследователями было определено, что CXCL12 связывается, главным образом, со специфическим рецептором CXC4, ответственным за взаимодействие с SDF-1, с последующей активацией различных сигнальных путей, приводящих к секреции различных биологически активных молекул, таких как матричные металлопротеиназы, оксид азота и фактор роста эндотелия сосудов (Прохорова О.В. с соавт., 2020; Zhou Y. et al., 2018). Периваскулярные клеточные элементы,

вырабатывающие нестин, одновременно тесно контактируют как с гемопоэтическими стволовыми клетками, так и симпатическими нервными волокнами. Считается, что вырабатываемый ими белок нестин (nestin - Nes), имеющий отношение к промежуточным филаментам, оказывает регуляторное влияние на процессы кроветворения, в результате чего снижение числа клеток, вырабатывающих этот белок приводит к снижению количества гемопоэтических стволовых клеток (Mendez Ferrer et al., 2010).

Помимо вышеописанных клеточных элементов в организации кроветворного микроокружения участвуют и другие элементы. Например, значительную часть стромального микроокружения в костном мозге составляют ретикулярные клетки, гетерогенной популяции, относящиеся к фибробластам. Они обеспечивают механическую поддержку и адгезионные контакты для кроветворных клеток; кроме того, они продуцируют цитокины и внеклеточный матрикс - важный компонент кроветворной микроокружения (Jacobsen K. et al., 1996; Majumdar M.K. et al., 1998; Ulyanova T. et al., 2005).

Что касается адипоцитов, то в красном костном мозге их активация приводит к торможению процессов клеточного деления и дифференцировки (Naveiras O. et al., 2009); но, тем не менее, присутствуют некоторые клеточные линии преадипоцитов, которые активируют миело- и лимфопоэз и сохраняют это свойство даже после полной дифференцировки в адипоциты (Gimble J.M. et al., 1990; Hangoc G. et al., 1993; Okuyama R. et al., 1995). Также очень важной функцией жировых клеток является способность синтезировать и выделять лептин, который, в свою очередь, способствует дифференцировке гранулоцитарных макрофагов в гематопоэтической микросреде (Mikhail A.A. et al., 1997).

Обязательным стромальным компонентом являются зрелые резидентные макрофаги. Как считают многие исследователи, именно они выполняют функцию фиксации или удержания гемопоэтических стволовых

клеток и гематопоэтических клеток-предшественников в нише и контролируют продукцию SDF1 стромальными клетками (Ehninger and Trumpp, 2011). Кроме того, макрофаги, выявленные в центральной части эритробластических островков, поставляют железо в эритробласты, обеспечивают удаление ядер из цитоплазмы с последующим их фагоцитозом (Chasis J.A., Mohandas N., 2008).

1.2. Роль системы мононуклеарных фагоцитов в процессах кроветворения и иммунопоэза

Как уже было сказано выше, одними из основных компонентов гемопоэзиндуцирующего микроокружения во всех органах кроветворения и иммуногенеза являются макрофаги. В соответствии с современными литературными данными существует три источника формирования макрофагов в соответствии с генерациями сформированных стволовых кроветворных клеток (Лохонина А.В., 2020). Как известно, стволовые гемопоэтические клетки первой генерации трансформируются из малодифференцированных мезенхимальных клеток кроветворных островков желточного мешка, они экспрессируют специфические рецепторы CD117low или c-Kitlow (рецептор фактора роста стволовых клеток) и CD41low (ранний маркер мегакариоцитарного ростка). Данная популяция в будущем трансформируется в микроглиальные клетки центральной нервной системы (Perdiguero E.G., Geissmann F., 2016). Вторая группа клеток представлена эритромиелоидными клетками-предшественниками, заселяющими эмбриональную печень и экспрессирующие cMyb (фактор транскрипции, отвечающий за дифференцировку и пролиферацию гемопоэтических клеток) и CD45low (белок, расположенный на поверхности всех гемопоэтических клеток). Считается, что именно они являются предшественниками, так называемых, резидентных макрофагов (Лямина С.В., Малышев И.Ю., 2014;

Hoeffel G., Ginhoux F., 2018). Морфофункционально и по способности к экспрессии поверхностно-активных маркеров эта группа очень близка к первой, но в процессе созревания подгруппа резидентных макрофагов проходит через моноцитарную стадию. В последующем конечным этапом их дифференцировки становится формирование печеночных макрофагов - клеток Купфера и клеток Лангерганса в эпидермисе (Perdiguero E.G., Geissmann F., 2016). Последняя группа представлена макрофагами костномозгового происхождения, являющимися носителями маркеров cKit и CD45. Известно, что по мере старения организма происходит уменьшение относительного объема макрофагов первой и второй групп и увеличение из третьей (Epelman S. Et al., 2014). По мнению некоторых исследователей, существуют определенные различия не только в фенотипе резидентных и костномозговых макрофагов, но и в реализуемых ими функциях. Так, на примере острого повреждения печени парацетамолом или четырёххлористым углеродом, было показано, что к местам наиболее пострадавшим от травмирующего воздействия из крови мигрируют макрофаги костномозгового происхождения, которые через 96 часов практически полностью исчезают из печеночных структур (Dou L. Et al., 2020).

Помимо классификации макрофагов по происхождению, существует их разделение по способу активации и последующей экспрессии различных поверхностных маркеров с различной функцией. М1 или классически активированные макрофаги - это популяция клеток, повышающая свою активность в ответ на стимуляцию или ИФНу, или ИФНу совместно с ЛПС и ФНОа. Основная функция этой подгруппы клеток заключается в индукции провоспалительной реакции и последующем уничтожении патогена. Результатом становится экспрессия различных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-12, ФНОа и других). Одновременно с этим активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая совместно с НАДФН-оксидазным

комплексом способствует генерации значительного количества свободных радикалов кислорода и оксида азота. Активированные М1 клетки инициируют дифференцировку Th0 в Th1- типа с последующим развитием соответствующих иммунных реакций (Лямина С.В., Малышев И.Ю., 2014; Сарбаева Н.Н. с соавт., 2016; Fritz J. Et al., 2008). Данная подгруппа макрофагов одновременно выделяет и противовоспалительные биологически активные вещества, такие как ИЛ-10, VEGF, стимулирующий ангиогенез и образование грануляционной ткани (Spiller K.L. et al., 2014).

М2 макрофаги активируются альтернативным путем за счет действия на них интерлейкинов, глюкокортикоидов и других биологически активных молекул. Выделяют несколько подтипов М2 клеток: М2а, М2Ь и М2с. По сравнению с М1 клетками эта подгруппа проявляет большую фагоцитарную активность, синтезируя при этом значительно меньше провоспалительных цитокинов, а также экспрессируя антагонист рецептора ИЛ1, который связываясь, снижает активность этого интерлейкина (Trial J. Et al., 2013). Клетки М2а подтипа считаются репаративными макрофагами, поскольку выделяют специализированные хемоаттрактанты для миофибробластов и фиброцитов, инициируя восстановление поврежденных

соединительнотканных компонентов (Wynn T.A., 2008). Функционально макрофаги второго подтипа M2b очень близки к типу М1 клеток, поскольку также продуцируют провоспалительные медиаторы и экспрессирует iNOS, но, вместе с тем, выделяют значительные концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и активируют продукцию антител (Сарбаева Н.Н. с соавт., 2016; Mantovani A. Et al., 2004). Подгруппа М2с представляет собой клетки с супрессивными свойствами. In vitro такой подтип получают стимуляцией мононуклеаров глюкокортикоидами, IL-10, TGF-ß и простагландином Е2. У клеток этой подгруппы очень слабо выражены бактерицидные свойства, но они экспрессируют белки, связывающие провоспалительные цитокины,

блокируя таким образом их эффекты (Graff J.W. et al., 2012; Jetten N. Et al., 2014). Таким образом, макрофаги - это полиморфная популяция клеток, фенотип которых определяется сигналами микроокружения. Они играют решающую роль в реакции организма на действие любого повреждающего агента, поскольку от них зависит активация как полиморфноядерных полинуклеаров, так и последующая дифференцировка Т-лимфоцитов с реализацией соответствующей схемы иммунного ответа. Но независимо от подтипа по поляризации или разновидности по происхождению, классическим пан-макрофагальным маркером для всех видов макрофагов считается CD68 (Ястребова С.А. с соавт., 2016), играющий основную роль в фагоцитарной активности макрофагов и позволяющий оценить распределение этих клеток в структурах органов кроветворения иммуногенеза, в частности, в селезенке.

1.3. Регуляторы иммунного ответа - дендритные клетки

Дендритные клетки также являются неотъемлемой частью ГИМ. Открытые в начале 70-х годов прошлого столетия, к концу 80-х они были признаны основными «профессиональными» антигенпредставляющими клетками (Ярилин А.А., 2010). Эти клетки участвуют в инициировании и запуске врожденного и адаптивного иммунного ответа против различных видов антигенов, включая опухолевые и вирусные. Они экспрессируют значительное количество молекул главного комплекса гистосовместимости, особенно II класса, хемокиновых рецепторов, костимулирующих молекул (CD80, CD86, CD40) , что приводит к активации не только Т-хелперов, но и цитотоксических Т-лимфоцитов (Ковальчук Л.В. с соавт., 2011; Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н., 2013; Грищенко Е.А., 2015).

Аналогично макрофагам, дендритные клетки проявляют гетерогенность как в своем происхождении, так и в реализации запрограммированных функций, зависящих от степени зрелости этих клеток. Морфофункциональная

основа деления периферических иммунных органов на компартменты связана с особенностями расположения в них иммунокомпетентных клеток (Зайцев В.Б. с соавт., 2018). За каждым компартментом, соответственно, закреплена своя регуляторная дендритная клетка: за Т-зависимыми зонами -мехзенхимальные интердигитирующие дендритные клетки, за В-зависимыми участками - фолликулярные, производные нейроэктодермы. Основная популяция дендритных клеток имеет костномозговое происхождение и дифференцируется по двум основным направлениям: лимфоидное и миелоидное (Ковальчук Л.В. с соаавт., 2012). Лимфоидные или плазмацитоидные дендритные клетки считаются основными продуцентами ИФН I типа, преимущественно в первые часы после стимуляции вирусными нуклеиновыми кислотами (за счет наличия специализированных Toll-like receptors - TLR7, TLR9) (Ярилин А.А., 2010). Являются носителями маркеров CD13, CD 14, экспрессируют очень мало молекул MHC II класса, внешне схожие с плазматическими клетками (Ходжибеков Р.Р. с соавт., 2019).

Миелоидные дендритные клетки составляют большинство, находясь в составе не только органов иммуногенеза, но и в так называемых, барьерных тканях - в коже, дыхательных путях, кишечнике. Считается, что развиваться они могут как из гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, так и из моноцитов, дифференцируясь по трем направлениям: клетки Лангерганса, интерстициальные дендритные клетки и клетки, происходящие из моноцитов. Отличаются высокой экспрессией молекул МНС II класса, а также молекул CD83, CD11b и CD11c, отсутствующих у плазмацитоидных дендритных клеток (Грищенко Е.А., 2015).

Обособленно от всех предыдущих подтипов находится еще одна популяция дендритных клеток: фолликулярных. Считают, что источником их развития в эмбриональном периоде была нейроэктодерма. В постнатальном гемо- и иммунопоэзе эти клетки относятся к категории немигрирующих,

формирующих разветвленную трехмерную сеть в герминативных центрах лимфоидных узелков периферических органов иммунопоэза. Основными функциями этих клеток считают представление антигена В-лимфоцитам, активация защитных механизмов, стимуляция процессов их пролиферации и дифференцировки, но самое главное, это контроль процесса соматического гипермутагенеза вариабельных сегментов иммуноглобулинов, с дальнейшей селекцией наиболее аффинных видов антител.

Таблица 1.

Сравнительная характеристика морфологических и функциональных показателей зрелых и незрелых дендритных клеток

Показатель Зрелая ДК Незрелая ДК

Функциональная характеристика Представление антигена в комплексах с молекулами МНС II Фагоцитирование и последующий процессингом антигенов

Костимулирующие молекулы Экспрессия CD80, CD86, CD40 Отсутствуют

Молекулы адгезии Экспрессируются Отсутствуют

Маркер зрелости CD83 Экспрессируется Отсутствует

Паттерн-распознающие рецепторы (TLR) Отсутствуют Высокая степень экспрессии

Плотность МНС класса II Возрастает в 10 раз Низкая (около 10 млн)

Что интересно, антиген, находящийся на поверхности фолликулярных дендритных клеток сохраняет полностью свою конформацию (Плейфейер Дж.

Х.Л., Чейн Б.М., 2008). В цитоплазме фолликулярных дендритных клеток имеются особые органеллы, которые носят название иккосомы, именно они способны сохранять комплексы антиген - антитело, помимо этого на мембранах определяются антигены CD21, CD23 и CD35. Иммуногистохимически эти клетки идентифицируются с помощью белка S100 из группы кальций-связывающих белков (Капитонова М.Ю. с соавт., 2006; Кварацхелия А.Г. с соавт., 2016).

Существует классификация дендритных клеток, основанная на степени зрелости, которая влияет на их функциональную активность. Выше в таблице представлены сведения, демонстрирующие основные функциональные отличия зрелых и незрелых дендритных клеток (Грищенко Е.А., 2015)

1.4. Полифункциональный компонент иммунной системы - тучная

клетка

Тучные клетки являются частью иммунной системы и осуществляют поддержание гомеостаза, регулируя сосудистый тонус и функциональное состояние эндотелия, модифицируя ангиогенез и влияя на процессы ремоделирования соединительной и костной ткани, изменяя количественный и качественный состав матриксных белков, и даже обладая дезинтоксикационной функцией в отношении экзогенных токсинов и биологических ядов (Da Silva E. et al., 2014). С иммунной системой тучную клетку связывает участие в инициировании острого и поддержании хронического воспаления за счет синтеза и высвобождения содержимого гранул. Последнее обстоятельство обуславливает способность тучных клеток регулировать многие функции других клеток иммунной системы -макрофагов, дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов (Цибулькина В.Н., Цибулькин Н.А., 2017). Высокая биологическая активность тучных клеток обусловлена широким спектром входящих в состав гранул биологически

активных веществ. Эти вещества условно подразделяются на пресентизированные, то есть готовые к высвобождению в момент действия активационного сигнала, и образованные после действия этого сигнала. Специфичность второй группы заключается в том, что они закрепляют изменения, вызванные веществами первой группы.

Существует множество гипотез, объясняющих происхождение тучных клеток. Согласно одной из основных теории их формирование происходит из плюрипотентной предшественницы с иммунофенотипом CD34+, которая попадая в периферические органы и ткани под индукцией фактора стволовых клеток и ИЛ-3 приобретает соответствующий иммунофенотип D.,

2016a; 2016Ь). Согласно теориям о происхождении тучных клеток последних десятилетий в качестве их предшественников рассматривались базофилы (Armobu Y. et al., 2005), фибробласты (Чернышова Э.В., Хрущов Н.Г., 1977), клетки моноцитарно-макрофагальной системы (Володина З.С., 1968; Виноградов В.В., Воробьева Н.Ф., 1973), ретикулярные клетки (Viklicky V., 1969).

Одним из наиболее изученных из всех медиаторов острого воспаления тучных клеток является гистамин. Влияя на Н-1 рецепторы, он вызывает изменение морфофункционального состояния эндотелиальных и гладкомышечных клеток, повышая сосудистую проницаемость. Этот эффект реализуется во всех органах, в том числе и иммунопоэза. Вторую довольно многочисленную группу медиаторов формируют производные арахидоновой кислоты, которые зачастую потенцируют действие гистамина и накладываются на эффекты цитокинов, выделяемых активированными макрофагами и эндотелиальными клетками. К пресинтезированным медиаторам также относятся протеазы, такие как химаза, триптаза, карбоксипептидаза А, катепсин G и другие, локализованные внутри гранул с помощью серглицин-гликозаминогликанового комплекса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Наумов Александр Валентинович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдрашитова, А. Т. Особенности цитокинового статуса и процессов апоптоза под влиянием комбинированного действия производственных факторов газодобывающего предприятия / А. Т. Абдрашитова, Т. Н. Панова, И. А. Белолапенко // Успехи геронтологии - 2011. - Т. 24. - № 1. - С. 147-153.

2. Алексеева, Н. Т. К вопросу о роли тучных клеток в процессе заживления ран / Н.Т. Алексеева, А.А. Глухов // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2011. - Т. 4. - № 4. - С. 864-871.

3. Алексеева, Н.Т. Морфологическая характеристика тучных клеток при регенерации кожи / Н.Т. Алексеева, С.В. Клочкова, Д.Б. Никитюк // Оренбургский медицинский вестник. 2016. - №3 (15). - С. 13-16.

4. Атякшин, Д.А. Состояние тучных клеток тощей кишки монгольских песчанок после космического полета / Д.А. Атякшин, Э.Г. Быков // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2014. - Т. 3. - № 3 (11). - С. 15-27.

5. Атякшин, Д.А. Триптаза как полифункциональный компонент секретома тучных клеток / Д.А. Атякшин, А.С. Бурцева, Н.Т. Алексеева // Журнал анатомии и гистологии. - 2017. - Т. 6, № 1. - С. 121 - 132.

6. Белолапенко И.А. Нарушение иммунного статуса у работников предприятия Газпром добыча Астрахань под действием хронической сероводородной интоксикации / И.А. Белолапенко, А.Т. Абдрашитова // Материалы 3-й всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье: проблемы и перспективы социально-экологической реабилитации территорий, профилактики заболеваемости и устойчивого развития» -Вологда, 2010. - С. 13-15.

7. Белявский, А. В. Ниши гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге / А. В. Белявский // Молекулярная биология. - 2019. - Т. 53. - № 6. - С. 1012-1019. - Б01 10.1134/80026898419060028.

8. Берова, М.О. Иммунологические аспекты реакции организма на гипоксию в разные возрастные периоды / М.О. Берова // Известия вузов. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2007. - №1. - С.83-91.

9. Бирина, В.В. Современные представления о диффероне тканевых базофилов / В. В. Бирина, Д. Р. Криворотов, Ю. А. Носкова, С. Э. Русакова // Известия Российской военно-медицинской академии. - 2019. - Т. 38. - № S1-1. - С. 47-51.

10. Бобрышев, Ю.В. Дендритные клетки и их потенциальная значимость для иммунотерапии атеросклероза / Ю.В. Бобрышев, А.Н. Орехов // Атеросклероз и дислипидемия. - 2013. - №4. - С. 4-15.

11. Болевич С.Б. Молекулярные механизмы в патологии человека: руководство для врачей / С. Б. Болевич, В. А. Войнов. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2012. - 206 с.

12. Быков В.Л. Развитие и гетерогенность тучных клеток / В.Л. Быков // Морфология. - 2000. - Т. 117, №2. - C. 86-92.

13. Виноградов, В.В. Тучные клетки / В.В. Виноградов, Н.Ф. Воробьева. -Новосибирск: Наука. - 1973. - 128 с.

14. Волков В. П. Иммуноморфология селезёнки при антипсихотической терапии в зависимости от возраста // Universum: медицина и фармакология. 2015. - №9 (20). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunomorfologiya-selezyonki-pri-antipsihoticheskoy-terapii-v-zavisimosti-ot-vozrasta (дата обращения: 27.06.2022).

15. Володина З.С. К вопросу о природе тучных клеток у человека. / З.С. Володина // Тучные клетки соединительной ткани. - Новосибирск: «Наука», 1968. - С. 8-14.

16. ГОСТ 33216-2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными

грызунами и кроликами. Дата регистрации: 22.12.2014. Дата издания: 17.09.2019. Дата введения в действие: 01.07.2016.

17. ГОСТ 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур» Дата регистрации: 22.12.2014. Дата издания: 27.09.2019. Дата введения в действие: 01.07.2016.

18. Гайнуллина Д. К. Эндотелий и оксид азота / Д.К. Гайнуллина, С. И. Софронова, О. С. Тарасова // Природа. - 2014. - №9. - С.3-10.

19. Гольдберг, Е.Д. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов. - Томск: Изд-во STT, 1999. - 114 с.

20. Гольдберг, Е.Д. Гипоксия и система крови / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2006. - 142 с.

21. Гридин, Л. А. Современные представления о физиологических и лечебно-профилактических эффектах действия гипоксии и гиперкапнии / Л.А. Гридин // Медицина. - № 3. - 2016. - С.45-68.

22. Грищенко, Е.А. Дендритные клетки: основные представления / Е.А. Грищенко// Аллергология и иммунология в педиатрии. 2015. - №. 2 (41), С. 917. ёог 10.24411/2500-1175-2015-00014

23. Дыгай, А. М. Теория регуляции кроветворения / А. М. Дыгай, В. В. Жданов; Российская акад. мед. наук. - Москва : Изд-во РАМН, 2012. - 138с.

24. ЗайцевВ.Б. Морфометрические особенности структуры селезенки че ловека. / В.Б. Зайцев, Н.С. Федоровская, Л.М. Железнов // Вестник новых медицинских технологий. - 2018. - Т25 (3). - С. 153-159.

25. Зиятдинова, А.Р. Проблемы анестезии экспериментальных животных и степени тяжести процедур согласно директиве 2010/63/Еи (Сообщение 1) / А.Р. Зиятдинова, Н.А. Алешанова, Д.Ю Акимов, М.Н. Макарова //

Лабораторные животные для научных исследований. - 2021; №3. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021 -03-06.

26. Иммуноферментный анализ; Под ред. Т. Т. Нго, Г. Ленхоффа; Пер. с англ. С. В. Калугера, А. Л. Остермана; Под ред. А. М. Егорова. - М.: Мир, 1988. - 444 с.

27. Капитонова, М.Ю. Распределение slOO-позитивных клеток в белой пульпе селезенки крыс в возрастном аспекте / М.Ю. Капитонова, З.Ч. Морозова, А.В. Сидоркина, А.А. Нестерова, Н.А. Мураева, Н.Г. Фомина, И.Л. Демидович // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 1. - С. 83-84; URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=14171 (дата обращения: 13.12.2021).

28. Каштальян, О.А. "Цитокины как универсальная система регуляции" / О.А. Каштальян, Л.Ю. Ушакова // Медицинские новости, 2017. - № 9. - С.3-7.

29. Кварацхелия, А.Г. Морфологическая характеристика тимуса и селезенки при воздействии факторов различного происхождения / А.Г. Кварацхелия, С.В. Клочкова, Д.Б. Никитюк, Н.Т. Алексеева // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2016. - Т. 5. - №3. - С.77-83.

30. Киричук, В.Ф. Оксид азота и микроциркуляторное звено системы гемостаза (обзор литературы) / В. Ф. Киричук, Е. В. Андронов, А. Н. Иванов, Н. В. Мамонтова // Успехи физиологических наук. - 2008. - Т. 39. № 4. - С. 83-91.

31. Ковальчук, Л. В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова // Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 640 с. [С. 43-47.].

32. Козлов В.А. Клиническая иммунология / В.А. Козлов, А.А. Савченко, И.В. Кудрявцев, И.Г. Козлов, Д.А. Кудлай, А.П. Продеус, А.Г. Борисов. -Красноярск: Поликор, 2020. - 386 с.

33. Лохонина, А.В. Сравнительная характеристика иммунофенотипических и функциональных свойств макрофагов эмбрионального и костномозгового происхождения: автореферат дис. ... канд. биол. наук: 03.03.04 / А.В. Лохонина // [Место защиты: Научно-исследовательский институт морфологии человека]. - Москва, 2020. - 24 с.

34. Лямина, Н.П. Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипертонией и немедикаментозный метод ее коррекции / Н.П. Лямина, В.Н. Сенчихин, Д.А. Покидышев, Е.Б. Манухина // Кардиология. 2001. - №9. - С. 17-21.

35. Лямина, С.В. Поляризация макрофагов в современной концепции формирования иммунного ответа / С.В. Лямина, И.Ю. Малышев // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10-5. - С. 930-935; URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35767 (дата обращения: 01.02.2022).

36. Макалиш Т. П. Морфофункциональные особенности селезенки при воздействии на организм факторов различного генеза / Т. П. Макалиш // Таврический медико-биологический вестн. — 2013. — Т. 16, No 1. — С. 265269.

37. Малкова, Я. Г. Использование различных моделей гипоксии в экспериментальной фармакологии / Я. Г. Малкова, Г. П. Кальченко. — Текст: непосредственный // Молодой ученый. — 2010. — № 3 (14). — С. 318-319. — URL: https://moluch.ru/archive/14/1302/ (дата обращения: 19.06.2022).

38. Нестерова, А. А. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика селезенки при хроническом стрессе в раннем постнатальном онтогенезе : автореферат дис. ... канд. мед. наук : 03.00.25 / Нестерова Алла Анатольевна; [Место защиты: Волгогр. гос. мед. ун-т]. - Волгоград, 2007. - 26 с.

39. Николаева, А.Г. Использование адаптации к гипоксии в медицине и спорте. Монография/ А.Г.Николаева. - Витебск: ВГМУ, 2015. - 150 с.

40. Овсянникова, О.А. Содержание ФНО - А и ИЛ-10 на различных этапах постнатального онтогенеза крыс в условиях воздействия газообразных серосодержащих поллютантов и применения протектора / О.А. Овсянникова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2016. - Т. 16. - №5-6. - С. 209-213. ёо1: 10.17816/2072-2354.2016.0.5-6.209-213

41. Овсянникова, О.А. Влияние хронической интоксикации сероводородсодержащего газа на состояние перекисного окисления липидов, оксида азота и индуцибельной NO-синтетазы / О.А. Овсянникова, Т.А. Шишкина // Дневник казанской медицинской школы. - №2 (20). - 2018. - С.98-102.

42. Омельяненко, Н. П. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия) / Н. П. Омельяненко, Л. И. Слуцкий // М.: Известия, 2009. - 378 с.

43. Патент РФ №178743 «Устройство для моделирования гипоксии у мелких лабораторных животных»

44. Плейфейер, Дж. Х.Л. Наглядная иммунология / Дж. Х.Л. Плейфейер, Б.М. Чейн // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 21-57.

45. Приказ Минздрава РФ от 19.06.2003 N 267 «Об утверждении Правил лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 25.06.2003 N 4809).

46. Прохорова, О.В. клеточный фактор роста: патоморфологический и клинический потенциал / О.В. Прохорова, А.А. Олина, Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль // РМЖ. Мать и дитя. - 2020. - №3(3). - С.198-204. Б01: 10.32364/26188430-2020-3-3-198-204.

47. Реджебова О.К. Влияние гипоксической гипоксии на иммунологическую реактивность и некоторые факторы неспецифической

резистентности организма человека и животных / О.К. Реджебова// Физиол. журн. 1992. - Т.38. - № 5 - С. 98-111.

48. Рыбакова, А.В. Санитарный контроль экспериментальных клиник (вивариев) в соответствии с локальными и международными требованиями / А.В. Рыбакова, М.Н. Макарова // Международный вестник ветеринарии .— 2015 .— №4 .— С. 81-89 .

49. Сарбаева, Н.Н. Макрофаги. Разнообразие фенотипов и функций, взаимодействие с чужеродными материалами. / Н.Н. Сарбаева, Ю.В. Пономарева, М.Н. Милякова // Гены & Клетки. - Том XI. - №1. - 2016. - С.9-17.

50. Сенников, С. В. Методы определения цитокинов / С. В. Сенников, А. Н. Силков // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 22-27.

51. Сенников, С.В. Роль субпопуляций Т-клеток в индукции иммунологической толерантности / С.В. Сенников, Ю.Н. Хантакова // Иммунология. - 2017. - Т. 38, № 4. - С. 239-244.

52. Сердобинская-Канивец, Э. Н. Химотрипсиноподобная сериновая протеиназа - химаза и сердечная недостаточность / Э. Н. Сердобинская-Канивец, С. А. Серик, В. И. Волков // Украшський терапевтичний журнал : Журнал Академп медичних наук Украши. - 2009. - N 3. - С. 95-101.

53. Титова, О.Н. Роль гипоксийного сигнального пути в адаптации клеток к гипоксии / О.Н. Титова, Н.А. Кузубова, Е.С. Лебедева // РМЖ. Медицинское обозрение. 2020. - №4(4). - С.207-213. 001: 10.32364/2587-6821-2020-4-4-207213.

54. Туманов, А.В. Развитие вторичных лимфоидных органов / А.В Туманов // Иммунология. - 2004. - Т. 25, № 2. - С. 120-128.

55. Федоровская Н.С., Железнов Л.М., Петров С.В., Зайцев В.Б. Характеристика иммуноморфологических процессов в селезенке пациентов с иммунной тромбоцитопенией / Н.С. Федоровская, Л.М. Железнов, С.В.

Петров, В.Б. Зайцев // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2020. - №9(3). -С54-63. https://doi.org/10.18499/2225-7357-2020-9-3-54-63

56. Федоровская Н.С. Закономерности иммуноморфологических процессов в селезенке человека в норме и при цитопениях иммунного генеза (иммунной тромбоцитопении и апластической анемии): автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.03.02 / Федоровская Надежда Станиславовна// [Место защиты: ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации], 2020. - 48с.

57. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы Текст: в 5 т. / Фрейдлин, А.А. Тотолян. СПб. : Наука, 2001. - Т.4. - С. 203-309.

58. Ходжибеков, Р.Р. Плазмоцитоидные дендритные клетки и их роль в иммунопатогенезе вирусных инфекций на примере гепатита В / Р.Р. Ходжибеков, О.Н. Хохлова, А.Р. Рейзис, Г.М. Кожевникова // Журнал инфектологии. - Том 11, № 2. - 2019 - С.14-19. DOI: 10.22625/2072-6732-201911-2-14-19.

59. Цибулькина, В. Н. Тучная клетка как полифункциональный элемент иммунной системы / В.Н. Цибулькина, Н.А. Цибулькин // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2017. - №2 (49). - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tuchnaya-kletka-kak-polifunktsionalnyy-element-immunnoy-sistemy (дата обращения: 16.02.2022).

60. Чернов, Д. А. Иммуноморфология селезенки при действии гомо- и гетеротипических стрессоров на разных этапах онтогенеза : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 03.03.04 / Д. А. Чернов; [Место защиты: Первый моск. гос. мед. ун-т. им. И.М. Сеченова]. - Москва, 2019. - 25 с

61. Чернышова, Э.В. Происхождение тучных клеток животных / Э.В. Чернышова, Н.Г. Хрущов // Морфология человека и животных. Антропология. Соединительная ткань и кровь. - 1977. - Т. 7. - С. 33-57.

62. Ярилин, А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов [Текст] / А.А. Ярилин // Иммунология. -2004. - № 5. - С. 312-320.

63. Ярилин, А. А. Иммунология / Ярилин А. А. // Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с. - Ярилин А.А. Иммунология - М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. - С. 71-78 с.

64. Ястребова С.А. Реакция CD68 позитивных клеток селезенки и тимуса на введение иммуномодуляторов / С.А. Ястребова, С.В. Илларионова, Н.А. Зайцева, В.Е. Сергеева // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 4 (часть 3) - С. 589-593.

65. Aichele. P. Macrophages of the splenic marginal zone are essential for trapping of blood-borne particulate antigen but dispensable for induction of specific T cell responses / P. Aichele, J. Zinke, L. Grode, R.A. Schwendener, S.H. Kaufmann, P. Seiler // J. Immunol. - 2003. -Vol. 171(3). - P.1148-55. doi: 10.4049/jimmunol.171.3.1148.

66. Aller, M.A. The mast cell integrates the splanchnic and systemic inflammatory response in portal hypertension / M.A. Aller, J.L. Arias, // Journal of Translational Medicine, 2007. - Vol.5. - P. 44. doi:10.1186/1479-5876-5-44

67. Ammendola, M. Mast cell-targeted strategies in cancer therapy / M. Ammendola, R. Sacco, G. Sammarco, M. Luposella, R. Patruno, C.D. Gadaleta, G.D. Sarro, G. Ranieri // Transfus Med Hemother. - 2016. - Vol.43. - № 2. - P. 109-113. doi: 10.1159/000444942.

68. Anker, S.D. Inflammatory mediators in chrono heart failure: an overview / S.D. Anker, S. Haehling // Heart. - 2004. -Vol. 90. - Р. 464-470. doi: 10.1136/hrt.2002.007005.

69. Arinobu Y. Developmental checkpoints of basophil/mast cell lineages in adult murine hematopoiesis / Y. Arinobu, H. Iwasaki, M. Gurish, S. Musino, H. Shigematsu, H. Ozawa // PNAS. - 2005. - Vol. 102 - P. 18105-18110.

70. Bennett, L.F. Inflammation induces stress erythropoiesis through heme-dependent activation of SPI-C / L.F. Bennett, C . Liao, M.D. Quickel, B.S. Yeoh, M. Vijay-Kumar, P. Hankey-Giblin, K.S. Prabhu, R.F. Paulson // Sci Signal. - 2019.

- №12(598):eaap7336. doi: 10.1126/scisignal.aap7336.

71. Bogdan, C. Nitric oxide and the immune response / C. Bogdan // Nature Immunology. - 2001. - Vol.2. - P.907-916. doi:10.1038/ni1001-907.

72. Bruckdorfer R. The basics about nitric oxide / R. Bruckdorfer // Mol. Aspects Med.- 2005. - V. 26. - № 1-2. P. 3-31.

73. Chasis, J.A. Erythroblastic islands: niches for erythropoiesis / J.A. Chasis, N. Mohandas // Blood. 2008. V. 112. № 3. P. 470-478.

74. Caughey, G.H. Mast cell tryptases and chymases in inflammation and host defense/ G.H. Caughey // Immunol. Rev. - 2007. - Vol. 217. - P. 141-154.

75. Caughey, G.H. Mast cell proteases as protective and inflammatory mediators. / G.H. Caughey // Advances in experimental medicine and biology. -2011. - N 716. - P.212-234.

76. Chen S, Su Y, Wang J. ROS-mediated platelet generation: a microenvironment-dependent manner for megakaryocyte proliferation, differentiation: and maturation / S. Chen, Y. Su, J. Wang // Cell Death Dis. - 2013.

- №4:e722. doi: 10.1038/cddis.2013.253.

77. Chen, Y., Gaber, T. (2021). Hypoxia/HIF Modulates Immune Responses / Y. Chen, T. Gaber // Biomedicines 2021. - №9. - P.260. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030260.

78. Chien, C.-H. Inducible nitric oxide synthase expression and plasma bilirubin changes in rats under intermittent hypoxia treatment / C.-H. Chien, C.M. Hwu, T.L. Liou, Z.L. Huang, A.R. Shen, V.H. Yang, C.W. Lee, E.J. Chien // Chin J Physiol. - 2006. - Vol.31. - №49(5). - P.275-80.

79. Chitteti, B.R. Impact of interactions of cellular components of the bone marrow microenvironment on hematopoietic stem and progenitor cell function / B.

R. Chitteti 1, Y.-H. Cheng, B. Poteat, S. Rodriguez-Rodriguez, W S. Goebel, N. Carlesso, M. A. Kacena, E. F. Srour // Blood. 2010. - V. 115. - № 16. - P. 32393248.

80. Crivellato, E. Piecemeal degranulation as a general secretory mechanism? / E. Crivellato, B. Nico, F. Mallardi, C.A. Beltrami, D. Ribatti // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. - 2003. - Vol.274. - P.778-784.

81. D'Alessandro, A. Altitude Omics: red blood cell metabolic adaptation to high altitude hypoxia / A. D'Alessandro, T. Nemkov, K. Sun, H. Liu, A. Song, A.A. Monte, A.W. Subudhi, A.T. Lovering, D. Dvorkin, C.G. Julian, C.G. Kevil, G.K. Kolluru, Shiva S, M.T. Gladwin, Y. Xia, K.C. Hansen, R.C. Roach // J. Proteome Res. - 2016. - Vol.15. - P.3883 -3895. doi: 10.1021/acs.jproteome.6b00733.

82. Da Silva, E. Mast cell function: a new vision of an old cell / E. Da Silva, M. Jamur, C. Oliver // J. Histochem Cytochem. - 2014. - Vol. 62. - № 10. - P. 698738. doi: 10.1369/0022155414545334.

83. Den Haan, J. M. M. Innate Immune Functions of Macrophage Subpopulations in the Spleen / Joke M. M. Den Haan, G. Kraal // Journal of Innate Immunity, 2012. - Vol. 4. - P.437 - 445. D0I:10.1159/000335216

84. Descatoire, M. Identification of a human splenic marginal zone B cell precursor with NOTCH2-dependent differentiation properties / M. Descatoire, S. Weller, S. Irtan, S. Sarnacki, J. Feuillard, S. Storck, A. Guiochon-Mantel, J. Bouligand, A. Morali, J. Cohen // J. Exp. Med. - 2014. - Vol.211. - P.987-1000.

85. Ding L., Saunders T.L., Enikolopov G., Morrison S.J. Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells // Nature. - 2012. - Vol. 481. - P. 457-462. doi: 10.1038/nature10783.

86. Dou, L. Macrophage Phenotype and Function in Liver Disorder/ L. Dou, X. Shi , X. He, Y. Gao // Front. Immunol. 2020. - Vol. 10. - P. 3112. DOI: 10.3389/fimmu.2019.03112.

87. Dzhalilova, D. Sh. Morphological Characteristics of the Thymus and Spleen and the Subpopulation Composition of Lymphocytes in Peripheral Blood during Systemic Inflammatory Response in Male Rats with Different Resistance to Hypoxia / D.S. Dzhalilova, A.M. Kosyreva, M.E. Diatroptov, N.A. Zolotova, I.S. Tsvetkov, V.A. Mkhitarov, O.V. Makarova, D.N. Khochanskiy // International Journal of Inflammation. 2019. T. 2019. C. 1-17.

88. Ehninger, A. The bone marrow stem cell niche grows up: mesenchymal stem cells and macrophages move in / Ehninger A., Trumpp A. // J. Exp. Med. 2011. - V. 208. - № 3. - P. 421- 428.

89. Epelman, S. Origin and Functions of Tissue Macrophages / S. Epelman, J.K. Lavine, J.R. Gwendalyn // Immunity. 2014. c^frij- Vol.41. P.21-35. 10.1016/j.immuni.2014.06.013.

90. Fiebeler, A. Aldosterone, mineralocorticoid receptors, and vascular inflammation / A. Fiebeler, D.N. Muller, E. Shagdarsuren, F.C. Luft // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2007. -Vol.2. - P. 134-142. doi: 10.1097/MNH.0b013e32801245bb.

91. Fiorenzo M. Neuro-immune modulation of the thymus microenvironment (Review) /M. Fiorenzo, L. Mattioli, M. Cosenza, M. Artico, C. Cavallotti // International Journal of Molecular Medicine. - 2014. - №33(6). - P.1392-1400.

92. Forstermann, U., Pollock, J.S., Tracey, W.R. and Nakane, M. () Isoforms of nitric-oxide synthase: Purification and regulation / U. Forstermann, J.S. Pollock, W.R. Tracey, M. Nakane //Methods in Enzymology. - 1994. - Vol.233. - 258-264. doi: 10.1016/S0076-6879(94)33029-8

93. Fritz J. M1 and M2 Macrophage activation. Azithromycin alters macrophage phenotype / J. Fritz, B.S. Murphy, V. Sundareshan et al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2008. - Vol. 61(3). - P. 554-560.

94. Gilead, L. Fibroblasts induce heparin synthesis in chondroitin sulfate E containing human bone marrow-derived mast cells / L. Gilead, O. Bibi, E. Razin // Blood. - 1990. - Vol. 76, № 6. - P. 1188-1195.

95. Gilfillan, A.M., Integrated signalling pathways for mast-cell activation / A.M. Gilfillan, C. Tkaczyk // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol.6. - P.218-230.

96. Gimble, J.M. Adipogenesis in a murine bone marrow stromal cell line capable of supporting B lineage lymphocyte growth and proliferation: biochemical and molecular characterization / J.M. Gimble, M.A. Dorheim, Q. Cheng, K. Medina, C.S. Wang, R. Jones, E. Koren, C. Pietrangeli, P.W. Kincade // Eur. J. Immunol. 1990. - V. 20. - № 2. - P. 379-388.

97. Gladwin, M. T. Nitrite as a vascular endocrine nitric oxide reservoir that contributes to hypoxic signalling, cytoprotection, and vasodilation / M. T. Gladwin N. J. H. Raat, S. Shiva, C. Dezfulian, N. Hogg, D. B. KimShapiro, R. P Patel // Am. J. Physiol. - 2006. - 291 (5), H2026-H2035.

98. Graff J.W. Identifying functional microRNAs in macrophages with polarized phenotypes / J.W. Graff, A.M. Dickson, G. Clay, A.P. McCaffrey, M.E. Wilson // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol.287(26). - P.21816-25. doi: 10.1074/jbc.M111.327031.

99. Hallgren, J. Biology of mast cell tryptase. An inflammatory mediator / J. Hallgren, G. Pejler // Federation of European Biochemical Societies journal. - 2006. - Vol. 273, N.9. - P. 1871-1895.

100. Hangoc, G. Regulation of myelopoiesis by murine fi broblastic and adipogenic cell lines / G Hangoc, R Daub, R.G. Maze, J.H. Falkenburg, H.E. Broxmeyer, M.A. Harrington // Exp. Hematol. 1993. - V. 21. - № 4. - P. 502-505.

101. He, S. Human mast cell chymase induces the accumulation of neutrophils, eosinophils and other inflammatory cells in vivo/ S. He, A.F. Walls // Br. J. Pharmacol. - 1998. - Vol.125 (7). - P. 1491-1500.

102. Hoeffel, G. Fetal monocytes and the origins of tissue resident macrophages / G. Hoeffel, F. Ginhoux // Cell. Immunol. 2018. - Vol.330. - 5-15. doi: 10.1016/j.cellimm.2018.02.001.

103. Huey, R.B. High altitude: an exploration of human adaptation / R.B. Huey // Integr Comp Biol. - 2002. - Vol.42(4). - P.910. doi: 10.1093/icb/42.4.910.

104. Ibiza, S. The role of nitric oxide in the regulation of adaptive immune responses / S. Ibiza, J.M. Serrador // Inmunología. - 2008. - Vol.27. - P.103-117/

105. Ihara, M. Increased chymase-dependent angiotensin II formation in human atherosclerotic aorta / M. Ihara, H. Urata, A. Kinoshita, J. Suzumiya, M. Sasaguri, M. Kikuchi, M. Ideishi, K. Arakawa // Hypertension. - 1999. - N 33. - P. 13991405. doi: 10.1161/01.hyp.33.6.1399.

106. Jacobsen K. Adhesion receptor on bone marrow stromal cells: in vivo expression of vascular cell adhesion molecule - 1 by reti cular cells and sinusoidal endothelium in normal and y-ir radiated mice / K. Jacobsen, J. Kravitz, P.W. Kincade, D.G. Osmond // Blood. - 1996. - V. 87. - № 1. - P. 73-82.

107. Jetten, N. Anti-inflammatory M2, but not pro-inflammatory M1 macrophages promote angiogenesis in vivo / N. Jetten, S. Verbruggen, M.J. Gijbels, M.J. Post, M.P. De Winther, M.M. Donners // Angiogenesis. - 2014. - Vol.17. -P.109-18.

108. Katayama, Y. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from bone marrow / Y. Katayama , M. Battista, W.M. Kao, A. Hidalgo, A.J. Peired, S.A. Thomas, P.S. Frenette // Cell. - 2006. -№124(2). - P.407-21. doi: 10.1016/j.cell.2005.10.041.

109. Kiani, A.A. Study on hypoxia-inducible factor and its roles in immune system / A.A. Kiani, H. Elyasi, S. Ghoreyshi, N. Nouri, A. Safarzadeh, A. Nafari // Immunol Med. - 2021/ - Vol.44 (4). - P.223-236. doi: 10.1080 /25785826.2021.1910187.

110. Kraal, G. New Insights into the Cell Biology of the Marginal Zone of the Spleen / G. Kraal, R.E. Mebius // International Review of Cytology. - 2006. -Vol.250. - P.175 - 215.

111. Krishnamurty, A.T Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system / A.T Krishnamurty, 3an //Nat Immunol. 2020. - №21(4). - P.369-380. doi: 10.1038/s41590-020-0635-3.

112. Kruit, A. Chymase gene (CMA1) polymorphisms in dutch and japanese sarcoidosis patients / A. Kruit, J.C. Grutters, H.J. Ruven, H. Sato, T. Izumi, S. Nagai, K.I. Welsh, R.M. du Bois, J.M. van den Bosch // Respiration. - 2006. - Vol.73. - P. 623—633. doi: 10.1159/000091190.

113. Krystel-Whittemore, M. Mast cell: a multifunctional master cell / M. Krystel-Whittemore, K.N. Dileepan, J.G. Wood // Front Immunol. - 2016. - Vol. 6. - Article 620. - P. 1-12 doi: 10.3389/fimmu.2015.00620.

114. Lee-Thedieck, C. The extracellular matrix of hematopoietic stem cell niches / C. Lee-Thedieck, P. Schertl, G. Klein // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2022. -Vol.181:114069. doi: 10.1016/j.addr.2021.114069.

115. Levett, D.Z., .The role of nitrogen oxides in human adaptation to hypoxia / D.Z. Levett, B.O. Fernandez, H.L. Riley, D.S. Martin, K. Mitchell, C.A. Leckstrom, C. Ince, B.J. Whipp, M.G. Mythen, H.E. Montgomery, M.P. Grocott, M. Feelisch; Caudwell Extreme Everest Research Group // Sci Rep. - 2011. - Vol.1. - P.109. doi: 10.1038/srep00109.

116. Levi-Schaffer, F. Tryptase, a novel link between allergic inflammation and fibrosis / F. LeviSchaffer, A.M. Piliponsky // Trends Immunol. - 2003. Vol.24. - P. 158-161.

117. Lewis, S.M. Structure and function of the immune system in the spleen / S.M. Lewis, A. Williams, S.C. Eisenbarth // Sci Immunol. 2019. - №4 (33):eaau6085. doi: 10.1126/sciimmunol.aau6085.

118. Li, M. Involvement of chymase mediated angiotensin II generation in blood pressure regulation / M. Li, K. Liu, J. Michalicek, J.A. Angus, J.E. Hunt, L.J. Dell'Italia, M.P. Feneley, R.M. Graham, A. Husain // J. Clin. Invest. - 2004. - №114 (1). - P. 112-120. doi: 10.1172/JCI20805.

119. Luneva, O.G. Erythrocytes as regulators of blood vessel tone / O.G. Luneva, V. Sidorenko, G.V. Maksimov, R. Grygorczyk, S.N. Orlov // Biochemistry (Moscow), supplement series A : membrane and cell biology. - 2015. Vol.9. -P.161-171. doi: 10.1134/S199074781504007.

120. Magri, G. Human Secretory IgM Emerges from Plasma Cells Clonally Related to Gut Memory B Cells and Targets Highly Diverse Commensals / G. Magri, L. Comerma, M. Pybus, J. Sintes et al. // Immunity. 2017. - Vol.47(1): 118-134.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2017.06.013.

121. Majumdar, M.K. Phenotypic and functional comparison of cultures of marrowderived mesenchymal stem cells (MSCs) and stromal cells/ M.K. Majumdar , M.A. Thiede, J.D. Mosca, M. Moorman, S.L. Gerson // J. Cell. Physiol.

1998. - V. 176. - № 1. - P. 57-66.

122. Mantovani, A. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization / A. Mantovani, A. Sica, S. Sozzani, P. Allavena, A. Vecchi, M. Locati // Trends in Immunology. - 2004. - Vol. 25(12). - P.677-86. doi: 10.1016/j.it.2004.09.015.

123. Matthys, P. Enhanced autoimmune arthritis in IFN-y receptor-deficient mice is conditioned by mycobacteria in Freund's adjuvant and by increased expansion of Mac-1+ myeloid cells / P. Matthys, K. Vermeire, T. Mitera, H. Heremans, S. Huang, D. Schols, C. De Wolf-Peeters, Billiau A. // J. Immunol. -

1999. - Vol.163. - P. 3503-3510.

124. Mendez-Ferrer, S. Mesenchymal and hematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche / S. Mendez-Ferrer, T.V. Michurina, F. Ferraro, A.R.

Mazloom, B.D. Macarthur, S.A. Lira, D.T. Scadden, A. Ma'ayan, G.N Enikolopov, P.S Frenette // Nature. 2010. - V. 466. - № 7308. - P. 829-834.

125.Metcalfe, D.D. Mast cells / D.D. Metcalfe, D. Baram, Y.A. Mekory // Physiol. rev. - 1997. - Vol. 77, № 4. - P. 1033-1079.

126.Mikhail, A.A. Leptin stimulates fetal and adult erythroid and myeloid development / A.A. Mikhail, E. X. Beck, A. Shafer, B. Barut, J.S. Gbur, T.J. Zupancic, A.C. Schweitzer, J.A. Cioffi, G. Lacaud, B. Ouyang, G. Keller, H.R. Snodgrass // Blood. 1997. V. 89. № 5. P. 1507-1512.

127.Mohyeldin, A. Oxygen in stem cell biology: a critical component of the stem cell niche / A. Mohyeldin, T.Garzon-Muvdi, A. Quinones-Hinojosa // Cell Stem Cell. - 2010. - №7. - P.150-161.

128.Molderings, G.J. Mast cell function in physiology and pathophysiology / G.J. Molderings // Biotrend Chem. AG. - 2010. - Vol. 5. - P. 1-11.

129. Mulloy, B. Mast cell glycosaminoglycans / B. Mulloy, R. Lever, C.P. Page //Glycoconjugate journal. - 2016. - Vol.34 (3). - P.351-361. doi:10.1007/s10719-016-9749-0//

130. Naveiras, O. Bone-marrow adipocytes as negative regulators of the haematopoietic microenvironment / O. Naveiras, V. Nardi, P.L. Wenzel, P.V. Hauschka, F. Fahey, G.Q. Daley // Nature. 2009. - V. 460. - № 7252. - P. 259-263.

131. Nelissen J.M. Molecular analysis of the hematopoiesis supporting osteoblastic cell line U2-OS / J. M. Nelissen, R. Torensma, M. Pluyter, G. J. Adema, R. A. Raymakers, Y. van Kooyk, C. G. Figdor // Exp. Hematol. 2000. - V. 28. - № 4. - P. 422-432.

132. Nolte, M.A. B cells are crucial for both development and maintenance of the splenic marginal zone / M.A. Nolte, R. Arens, M. Kraus, M.H. van Oers, G. Kraal, R.A. van Lier, R.E. Mebius // J. Immunol. 2004 . - Vol.172(6). - P.3620-3627. doi: 10.4049/jimmunol.172.6.3620.

133. Okuyama, R. Bone marrow stromal cells induce myeloid and lymphoid develop ment of the sorted hematopoietic stem cells in vitro / R. Okuyama, M. Koguma, N. Yanai, M. Obinata // Blood. 1995. V. 86. № 7. P. 2590-2597.

134. Ouyang, W. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation / W. Ouyang, A. O'Garra // Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.020.

135. Palaniyandi, S.S. Chymase inhibition reduces the progression to heart failure after autoimmune myocarditis in rats / S.S. wayandi, Y. Nagai, K. Watanabe, M. Ma, P.T. Veeraveedu, P. Prakash, F.A. Kamal, Y. Abe, K. Yamaguchi, H. Tachikawa, M. Kodama, Y. Aizawa // Exp. Biol. Med. - 2007. - Vol.232 (9). - P. 1213-1221. doi: 10.3181/0703-RM-85.

136. Paulson, R.F. Stress Erythropoiesis is a Key Inflammatory Response / R.F. Paulson, B. Ruan, S. Hao, Y. Chen // Cells. - 2020 . - №9(3). - P.634. doi: 10.3390/cells9030634.

137. Pejler, G. Mast cell proteases: multifaceted regulators of inflammatory disease / G. Pejler, E. Ronnberg, I. Waern, S. Wernersson // Blood. - 2010. - V.115. - № 24. - P. 4981-4990.

138. Perdiguero, E.G. The development and maintenance of resident macrophages / E.G. Perdiguero, F. Geissmann // Nat. Immunol. 2016. - №17 (1). -P.2-8. - doi: 10.1038/ni.3341.

139. Ponomaryov, T. Induction of the chemokine stromal-derived factor-1 following DNA damage improves human stem cell function / T. Ponomaryov, A. Peled, I. Petit, R.S. Taichman, L. Habler, J. Sandbank, F. Arenzana-Seisdedos, A. Magerus, A. Caruz, N. Fujii, A. Nagler, M. Lahav, M. Szyper-Kravitz, D. Zipori, T. Lapidot // J. Clin. Invest. 2000. - V. 106. - № 11. - P. 1331-1339.

140. Psaila, B. Megakaryocytes, malignancy and bone marrow vascular niches / B. Psaila, D. Lyden, I. Roberts // J. Thromb. Haemost. 2012. - V. 10. - № 2. - P. 177-188.

141. Purdy G.M. Spleen reactivity during incremental ascent to altitude / G. M. Purdy, M. A. James, J.L. Rees, P. Ondrus, J. L. Keess, T. A. Day, C. D. Steinback // J. Appl. Physiol. - 2019. - №126(1): P.152-9. https://doi.org /10.1152/japplphysiol.00753.2018.

142. Rafii, S. Regulation of hematopoiesis by microvascular endothelium / S. Rafii, R. Mohle, F.; Shapiro, B. M. Frey, M. A. Moore // Leuk. Lymphoma. 1997. -V. 27. - № 5-6. - P. 375-386.

143. Ribatti, D. (a) The development of human mast cells. An historical reappraisal / D.Ribatti // Exp. Cell Res. - 2016. - Vol. 342 (2). - P. 210-215. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.03.013.

144. Ribatti, D. (b) Mast cells in lymphomas / D. Ribatti // Crit Rev Oncol Hematol. - 2016. - Vol. 101. - P. 207-212. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.03.016.

145. Seiler, P. Crucial role of marginal zone macrophages and marginal zone metallophils in the clearance of lymphocytic choriomeningitis virus infection / P. Seiler, P. Aichele, B. Odermatt, H. Hengartner, R.M. Zinkernagel, R.A. Schwendener // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol.27(10). - P.2626-2633. doi: 10.1002/eji.1830271023.

146. Shi, Y.F. In vivo administration of monoclonal antibodies to the CD3 T cell receptor complex induces cell death (apoptosis) in immature thymocytes / Shi Y.F., Bissonnette R.P., Parfrey N., Szalay M., Kubo R.T., Green D.R. // J Immunol. -1991. - Vol.146(10). - P.3340-3346.

147. Spiller, K.L. The role of macrophage phenotype in vascularization of tissue engineering scaffolds / K. L. Spiller, R.R. Anfang, K. J. Spiller , J. Ng K. R. Nakazawa , J. Daulton, G. Vunjak-Novakovic // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35(15). - P.4477-4488. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.02.012.

148. Steiniger, B. The perifollicular and marginal zones of the human splenic white pulp: do fibroblasts guide lymphocyte immigration? / B. Steiniger, P. Barth, A. Hellinger Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 159. - P. 501-512.

149. Steiniger, B., CD27+ B cells in human lymphatic organs: re-evaluating the splenic marginal zone / B. Steiniger, E-M. Timphus, R. Jacob, P.J. Barth // Immunology, 2005. - Vol.116. - P.429-442. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2005.02242.x

150. Sugiyama, T. Bone marrow niches for hematopoietic stem cells and immune cells / T. Sugiyama, T. Nagasawa // Infl amm. Allergy Drug Targets. 2012. V. 11. № 3. P. 201-206.

151. Thomson A. (Ed). The Cytokine // Handbook. London.: Academic Press.-1992.-418 P.

152. Thwe, P.M. The role of nitric oxide in metabolic regulation of Dendritic cell immune function / P.M. Thwe, E. Amiel // Cancer Lett. - 2018. - Vol.412. -P.236-242. doi: 10.1016/j.canlet.2017.10.032.

153. Toyoshima, S. The spleen is the site where mast cells are induced in the development of food allergy /S. Toyoshima, E. Wakamatsu, Y. Ishida, Y. Obata, Y. Kurashima, H. Kiyono, R. Abe // Int. Immunol. - 2017. - Vol. 29(1). - P.31-45. doi: 10.1093/intimm/dxx005.

154. Trentin, J. J. Hemopoietic inductive microenvironment in book: Stem cells of renewing cell populations. New York. - 1976. - p. 255-264.

155. Trial, J. Th1/M1 conversion to th2/m2 responses in models of inflammation lacking cell death stimulates maturation of monocyte precursors to fibroblasts / J. Trial, K.A. Cieslik, S.B. Haudek, C. Duerrschmid, M.L. Entman // Front Immunol. - 2013. Vol.4. - Art.287. P1-9. doi: 10.3389/fimmu.2013.00287.

156. Ui H. Potent pruritogenic action of tryptase mediated by PAR-2 receptor and its involvement in antipruritic effect of nafamostat mesilate in mice / H. Ui, T. Andoh, J.B. Lee, H. Nojima, Y. Kuraishi // Eur J Pharmacol. - 2006. - Vol. 530 (12). - P. 172-178. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.11.021.

157. Ulyanova, T. VCAM-1 expression in adult hematopoietic and nonhematopoietic cells is controlled by tissue-inductive signals and refl ects their

developmental origin / T. Ulyanova, L.M. Scott, G.V. Priestley, Y. Jiang, B. Nakamoto, P.A. Koni, T. Papayannopoulou // Blood. 2005. V. 106. № 1. P. 86-94.

158. Varricchi, G. Heterogeneity of Human Mast Cells With Respect to MRGPRX2 Receptor Expression and Function / G. Varricchi, A. Pecoraro, S. Loffredo, R. Poto, F. Rivellese, A. Genovese, G. Marone, G. Spadaro // Front Cell Neurosci. - 2019 . - Vol.13:299. doi: 10.3389/fncel.2019.00299.

159. Viklicky, V. The origin of mast cells in the spleen of adult mice / V. Viklicky // Folia biol. - 1969. - Vol. 15, № 5. - P.361-365.

160. Wang, H., Liu, D., Song, P. et al. Exposure to hypoxia causes stress erythropoiesis and downregulates immune response genes in spleen of mice / Wang H., Liu D., Song P., Jiang F., Chi X., Zhang T. // BMC Genomics. - 2021. - 22, 413. https://doi.org/10.1186/s12864-021-07731-x

161. Wang, H. The Role of Exosomes in the Progression and Therapeutic Resistance of Hematological Malignancies / H. Wang, Y. You, X. Zhu // Front Oncol. 2022. - Vol.12:887518. doi: 10.3389/fonc.2022.887518.

162. Welle, M. Development, significance and heterogeneity of mast cells with particular regard to the mast cell-specific proteases chymase and tryptase / M. Welle // J. Leuk. Biol. - 1997. - Vol. 61. - P. 233-245.

163. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / T.A. Wynn // J. Pathol. - 2008. - Vol.214(2). - P.199-210.

164. Yang, Y.K.. Changes in phenotype and differentiation potential of human mesenchymal stem cells aging in vitro / Y.K. Yang, C.R. Ogando, C. Wang See, T.Y. Chang, G.A. Barabino // Stem Cell Res Ther. - 2018. - №9(1):131. doi: 10.1186/s13287-018-0876-3. PMID: 29751774; PMCID: PMC5948736.

165. Yin, T. The stem cell niches in bone / T. Yin, L. Li // J. Clin. Invest. 2006. - V. 116. - № 5. - P. 1195-1201.

166. Yu, Y. Non-IgE mediated mast cell activation / Y. Yu, B.R. Blokhuis, J. Garssen, F.A. Redegeld // Eur. J. Pharmacol. - 2016. - Vol.778. - P.33-43. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.07.017.

167. Zhao. Y. Nitric oxide in red blood cell adaptation to hypoxia / Y. Zhao, X. Wang, M. Noviana, M. Hou // Acta Biochimica et Biophysica Sinica. - 2018. -Vol.50 (7). - P.621-634. doi: 10.1093/abbs/gmy055.