Состояние иммунной системы при искусственном кровообращении и внутриаортальной контрпульсации у больных ИБС старшего возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Людоговская, Светлана Пантелеймоновна

• Людоговская, Светлана Пантелеймоновна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Людоговская, Светлана Пантелеймоновна

ВВЕДЕНИЕ.5

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАРЕНИЯ.

1.1. Демографический анализ населения.11

1.2. Физиология старения и особенности заболеваемости в старшем возрасте.12

1.3. Иммунологические аспекта старения и особенности инфекционного процесса у лиц старшего возраста.20

1.4. Основные показания и результаты операций в условиях искусственного кровообращения у лиц старшего возраста.28

1.5. Внутриаортальная контрпульсация как метод вспомогательного кровообращения.34

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных ИБС старшего возраста, оперированных в условиях ИК и подключении ВАКП.38

2.2. Иммунологическое обследование больных.40

2.3. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава III. ХАРАКТЕР НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ИБС

СТАРШЕГО ВОЗРАСТА. НУЖДАЮЩИХСЯ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ.

3.1. Нарушения иммунного реагирования у лиц старшего возраста, опосредованные старением иммунной системы.45

3.2 Характер нарушения иммунного статуса у больных ИБС старшего возраста, нуждающихся в хирургическом лечении.52

Глава IV. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО РЕАГИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС СТАРШЕГО ВОЗРАСТА. ОПЕРИРОВАННЫХ УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ.

4.1. Характеристика больных ИБС старшего возраста, оперированных в условиях ИК.57

4.2. Динамика показателей иммунного статуса больных ИБС старшего возраста в зависимости от исходного состояния иммунной системы.59

4.3. Возрастная зависимость нарушений иммунного статуса больных ИБС, оперированных в условиях ИК.66

4.4. Нарушения иммунного статуса больных ИБС возрастных групп, оперированных в условиях ИК, от степени нарушения кровообращения.70

Глава V. ВЛИЯНИЕ ВНУТРИАОРТАЛЬНОЙ КОНТРПУЛЬСАЦИИ НА ИММУННЫЙ СТАТУС КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА.

5.1. Динамика показателей иммунного статуса в зависимости от исходного состояния иммунной системы больных ИБС и длительности ВАКП.72

5.2. Развитие системной воспалительной реакции после ИК и ВАКП.80

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние иммунной системы при искусственном кровообращении и внутриаортальной контрпульсации у больных ИБС старшего возраста»

Актуальность темы.

В экономически развитых странах в последнее время процент населения старше 65 лет быстро возрастает и в ближайшее десятилетие практически удвоится (Шабалин В.Н., 2001, 2003 и др., Ershler N.B., Longo G.L. 1997; Gavazzi G., Krause K.H. 2002).

Одновременно увеличивается объем эффективной медицинской помощи гериатрическим больным (Stewart B.F. et al 1987, Gatti G. et al 2002), особенно с сердечно-сосудистой патологией, которая продолжает занимать ведущее место среди заболеваемости и летальности лиц пожилого и старческого возраста.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) у лиц старшего возраста является серьезной проблемой из-за широкой распространенности (60% от всех заболеваний сердечно-сосудистой системы), опасности внезапной смерти, развития инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности и низкой эффективности консервативного лечения (Харченко В.М., Лисицин Ю.П. 1998, Волкова Э.Г., 1998, 2003, Чазов Е.И., 1992 и др., Melmark М.В. 1993, Corti М.С. 1996).

В связи с этим расширяются показания к применению хирургических методов лечения ИБС у больных старших возрастных групп.

Отмечается быстрый рост числа как общехирургических операций среди лиц пожилого возраста, так и кардиохирургических в условиях искусственного кровообращения (Лещенко И.Г., 2001, 2003, Danish J. et al, 1997, Fuster J. et al., 1998, Okhashi M. 2001, Gatti G. et al 2002). Последнее связано не только с совершенствованием хирургической техники, анестезиологического и реанимационного пособия, но и с более глубоким пониманием патофизиологических процессов старения, а также с широким внедрением в клиническую практику методов механической поддержки кровообращения (МПК) и, прежде всего, внутриаортальной контрпульсации

ВАКП).

Накапливается отечественный опыт операций среди больных в возрасте 70-80 лет и старше в условиях искусственного кровообращения (Шумаков В.И. с соавт.1999, Михеев А.А. с соавт.2000), в том числе с подключением ВАКП при развитии интраоперационной рефрактерной сердечной недостаточности (Шумаков В.И., Толпекин В.Е., Шумаков Д.В., 2003, Fattouch К. et al., 2003).

Накоплены данные о возрастных изменениях иммунного реагирования и патогенетической роли нарушений иммунного статуса в развитии ИБС и послеоперационных осложнений (Ярилин А.А., 2003, Сускова B.C. и др., 2002,2004, Ding A. et al., 1994, Geerge A. et al., 1996, Laux J. et al., 2000, Marik P. et al., 2001, Chakrovarti B. et al., 2002).

В то же время такая особенность больных старшего возраста, как полиморбидность с наличием двух и более заболеваний, протекающих одновременно и имеющих свои специфические проявления, высокий риск развития лекарственных осложнений и декомпенсации других систем организма, снижение противоинфекционной защиты делает эту группу больных уязвимой для развития ранней органной дисфункции и полиорганной недостаточности, а также инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.

Все это требует разработки систематизированного подхода к предоперационной подготовке больных старших возрастных групп, включая дооперационную коррекцию иммунной системы с индивидуальным подбором иммуномодуляторов заместительного действия. Важным является и разработка объективных критериев оценки эффективности иммунокоррекции у таких больных, особенно после операций, выполненных в условиях искусственного кровообращения и на фоне проведения ВАКП при сердечной недостаточности.

Эти вопросы у больных ИБС старшей возрастной группы остаются малоизученными. Недостаточно обосновано и включение иммунокоррегирующей терапии в комплекс лечебно-профилактических мероприятий, которые необходимо проводить при вспомогательном кровообращении методом внутриаортальной контрпульсации в пожилом возрасте. Все это и определило актуальность и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования - оценить влияние искусственного кровообращения (ИК) и внутриаортальной контрпульсации (ВАКП) на состояние иммунной системы больных ИБС старшего возраста для обоснования иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении и профилактике послеоперационных осложнений.

Для достижения цели поставлены следующие задачи: изучить характер нарушений иммунного статуса у больных ИБС старшего возраста, нуждающихся в хирургическом лечении выявить особенности иммунного реагирования больных ИБС старшего возраста, оперированных в условиях искусственного кровообращения изучить влияние внутриаортальной баллонной контрпульсации на иммунный статус кардиохирургических больных старшего возраста обосновать показания к иммунокоррекции и отобрать информативные лабораторные показатели для оценки ее эффективности у кардиохирургических больных пожилого возраста в послеоперационном периоде.

Научная новизна.

1. Подтверждено наличие физиологического иммунодефицита у лиц старшего возраста, обусловленного возрастной инволюцией тимуса со снижением числа и соотношения периферических лимфоцитов тимусного происхождения, Т-зависимой функции клеток нетимусного происхождения и усилением активационно-индуцированного апоптоза иммунокомпетентных клеток.

2. Иммунное реагирование больных ИБС старше 65 лет с нарастающей сердечной недостаточностью повторяет особенности иммунного реагирования, характерные для лиц среднего возраста. Однако недостаточность иммунного статуса у пожилых больных более выражена и зависит как от степени нарушения периферического кровообращения и компенсации сопутствующих заболеваний, так и от возрастного иммунодефицита.

3. Впервые у больных ИБС старше 65 лет исследовано в динамике влияние гипотермического ИК на ключевые звенья иммунитета: количество и функцию периферических лимфоцитов (ранних мигрантов из тимуса, иммунорегуляторных субпопуляций, экспрессии активационных маркеров), цитотоксического потенциала, продукции цитокинов и функции АГ презентирующих клеток.

4. Выявлена четкая зависимость восстановительного периода после АКШ в условиях ИК от исходного состояния иммунной системы: при выраженном иммунодефиците до операции у лиц старшего возраста по сравнению со средним возрастом, отмечается слабая активация тимус-зависимых иммунных реакций, на фоне которых дополнительные внутриоперационные травмы, кровопотеря и др. приводят к необратимым нарушениям иммунной системы, в том числе по механизму апоптоза.

5. Показано, что характер реагирования иммунной системы больных ИБС старшего и среднего возраста в течение послеоперационного периода после ИК и ВАКП имеют общие закономерности и зависят от их длительности и исходного состояния адаптационно-приспособительных реакций и антиген-специфического ответа.

6. Подключение ВАКП после ИК при умеренно выраженной иммунной недостаточности у больных ИБС старше 60 лет, так же как и у больных ИБС среднего возраста уменьшает Т-клеточный иммунодефицит, восстанавливая миграцтю Т-лимфоцитов из тимуса, иммунорегуляторный баланс, функцию моноцитарно-макрофагальной системы - ключевых субпопуляций в формировании антегенспецифического иммунного ответа. При выраженном исходном иммунодефиците процессы восстановления иммунной системы при ВАКП замедлены, что требует проведения иммуномоделирующей терапии с учетом возрастных особенностей иммунной системы.

Практическая значимость.

1. Комплексный анализ иммунного статуса больных ИБС старшего возраста (65-80 лет) выявил наиболее информативные иммунологические показатели (CD4, CD3+CD45RA+, CD38, CD95, CD20, IgA, НСТ), которые должны быть включены в схему мониторинга иммунной системы для диагностики степени иммунной недостаточности (в первую очередь клеток тимусного происхождения, отражающих возрастные изменения, связанные с инволюцией тимуса) и проведения своевременной иммунокоррекции.

2. Выявленная зависимость нарастания иммунных нарушений при ИК и ВАКП от исходного состояния иммунного статуса больных ИБС старше 70 лет указывают на необходимость иммунокоррекции при подготовке их к операции с целью профилактики послеоперационных осложнений.

3. Сохраняющийся иммунодефицит у больных ИБС старшего возраста, оперированных в условиях ИК и длительного подключения ВАКП, служат основанием для проведения иммунокоррегирующей терапии в качестве терапии сопровождения в комплексном лечении больных в процессе ВАКП с индивидуальным подбором иммуномодуляторов и последующей реабилитационной иммунокоррекции.

4. Резкое возрастание спонтанной продукции активных форм кислорода нейтрофилами при снижении их поглотительной функции после ИК и ВАКП создает опасность инфекционных осложнений и настораживает в отношении развития «постнасосных» осложнений кардиоваскулярного типа, что является основанием для дополнительной диагностики и антиоксидантной терапии.

5. Повышение уровня Т-хелперов и CD38+bui. - ранних мигрантов из тимуса может быть использовано в качестве прогностического теста при оценке эффективности ВАКП за счет снижения гипоксии иммунокомпетентных органов при эффективном подключении системы.

Реализация результатов работы.

Результаты исследования нашли применение в практической деятельности клинических отделений ГУНИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ и могут быть использованы в других кардиохирургических центрах страны.

Апробация работы.

Материалы и основные положения работы на XI Национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2003 г.; на IX и X Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов, 2003, 2004г.г.; на I Всероссийской конференции по иммунотерапии, Сочи, 2003 г.; на XXXI конгрессе ESAO Warshaw 2004, а также на межлабораторной научной конференции ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ 25 июня 2004г.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Людоговская, Светлана Пантелеймоновна

ВЫВОДЫ

1. Иммунологическое обследование лиц 65-80 лет с компенсированной сопутствующей патологией подтвердило снижение Т-лимфоцитов — ранних мигрантов из тимуса (CD3 8+фенотипа), Т-хелперов (СБЗ+СБ4+фенотипа), "наивных" (CD3+CD45RA+ фенотипа) и Т-лимфоцитов (СБ4+С08+фенотипа), которое сочеталось с нарушением процесса активации и пролиферации Т-лимфоцитов, цитотоксического и антибактериального потенциала и усилением активационно-индуцированного апоптоза иммунокомпетентных клеток. Эти изменения характерны для физиологического иммунодефицита, обусловленного возрастной инволюцией тимуса при старении.

2. При сравнении иммунного реагирования больных ИБС старше 65 лет с нарастающей сердечной недостаточностью и аналогичных больных среднего возраста выявлена более выраженная недостаточность количественных показателей клеточного звена у пожилых лиц, которая зависит как от степени нарушения периферического кровообращения и компенсации сопутствующих заболеваний, так и от возрастного иммунодефицита - характерной особенности иммунной системы больных ИБС старшего возраста.

3. Проведенные исследования показали, что характер реагирования иммунной системы больных ИБС старшего и среднего возраста в течение послеоперационного периода после ИК и ВАКП имеют общие закономерности и зависят от их длительности и исходного состояния адаптационно-приспособительных реакций и антиген-специфического ответа.

4. В раннем послеоперационном периоде у больных ИБС старшего возраста выявлена четкая зависимость восстановительного периода после АКШ в условиях ИК от исходного состояния иммунной системы. При исходном иммунодефиците к 10 ч. после ИК - критическому сроку лимфопении, отмечается двукратное снижение тимоцитов (CD3+h СБ38+кл.) при одновременном повышении готовности клеток к апоптозу (>CD95+kji.), что может служить прогнозом медленного восстановления клеточного иммунитета и показанием к иммунокоррекции в ранние сроки после ИК.

5. У больных ИБС старшего и среднего возраста при ИК отмечается повышение сывороточного уровня IL6, соответствующего периоду "оглушения" миокарда. Нарастание уровня провоспалительных цитокинов IL8 и TNFa связано с развитием системной воспалительной реакции при контакте клеток крови с чужеродными систем МПК.

6. Подключение ВАКП при умеренно выраженной иммунной недостаточности у больных ИБС старше 60 лет, так же как и у больных ИБС среднего возраста уменьшает Т-клеточный иммунодефицит, восстанавливая миграцию Т-лимфоцитов из тимуса, иммунорегуляторный баланс, функцию моноцитарно-макрофагальной системы - ключевых субпопуляций в формировании антегенспецифического иммунного ответа. При выраженном исходном иммунодефиците и длительном ВАКП (8-22 сут.) у больных старше 60 лет отмечается медленное восстановление клеточной и функциональной недостаточности Т-звена, в том числе связанного со старением, а также цитотоксического и антибактериального потенциала, требующее проведения иммунокоррекции.

7. Выявленные различия иммунного реагирования у больных ИБС старшего и среднего возраста после ИК и ВАКП свидетельствуют о ведущей роли физиологического иммунодефицита у лиц старшего возраста в развитии послеоперационной недостаточности иммунной системы, что определяет разный подход к иммунокоррекции с учетом возрастных различий и служат обоснованием для заместительной иммунотерапии с использованием препаратов гормонов тимуса и цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексный анализ иммунного статуса больных ИБС старшего возраста (65-80 лет) выявил наиболее информативные иммунологические показатели (CD4, CD3+CD45RA+, CD38, CD95, CD20, IgA, НСТ), которые должны быть включены в схему мониторинга иммунной системы для диагностики степени иммунной недостаточности (в первую очередь клеток тимусного происхождения, отражающих возрастные изменения, связанные с инволюцией тимуса) и проведения своевременной иммунокоррекции.

2. Выявленная зависимость нарастания иммунных нарушений при ИК и ВАКП от исходного состояния иммунного статуса больных ИБС старше 70 лет указывают на необходимость иммунокоррекции при подготовке их к операции с целью профилактики послеоперационных осложнений.

3. Сохраняющийся иммунодефицит у больных ИБС старшего возраста, оперированных в условиях ИК и длительного подключения ВАКП, служат основанием для проведения иммунокоррегирующей терапии в качестве терапии сопровождения в комплексном лечении больных в процессе ВАКП с индивидуальным подбором иммуномодуляторов и последующей реабилитационной иммунокоррекции.

4. Резкое возрастание спонтанной продукции активных форм кислорода нейтрофилами при снижении их поглотительной функции после ИК и ВАКП создает опасность инфекционных осложнений и настораживает в отношении развития «постнасосных» осложнений кардиоваскулярного типа, что является основанием для дополнительной диагностики и антиоксидантной терапии.

5. Повышение уровня Т-хелперов и CD38+mi. - ранних мигрантов из тимуса может быть использовано в качестве прогностического теста при оценке эффективности ВАКП в результате снижения гипоксии

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Людоговская, Светлана Пантелеймоновна, 2004 год

1. Борисова A.M., Мирошниченко И.В., Косова И.И. с соавт. Иммунологические аспекты старения. Int. J. Immunorehabilitation, 1999,1, 63.

2. Бутенко Г. М. Иммунитет и старение // Актуальные проблемы молекулярной, клеточной и клинической иммунологии.— М., 1983. — Т. 12. — С. 84 — 100.

3. Дворецкий Л.И., Лазебник А.Б., Яковлев С.В. Диагностика и лечение бактериальных инфекций у пожилых. М. «Универсум Паблишинг», 1997, 53.

4. Ермакова Л.П. Состояние иммунной системы у кардиохирургических больных при искусственном кровообращении и внутриаортальной контрпульсации. Дисс.канд. мед. наук. М., 2001.

5. Журавлева Н.В. Клинико-лабораторная оценка эффективности лечения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп. Дисс. канд. мед. наук. М., 2002.

6. Ермилов В.В., Капитонова М.Ю.Апоптоз: современные геронтологические и патологические аспекты. Клинич. Геронтология 1997,3, 43.

7. Иммунология старения / Под ред. Т. Макинодана, Э. Аниса. — М., 1980.

8. Клиническая кардиология в гериартрии. М. Мед., 1980, 220.

9. Клыпа Т.В. Анестезиологическое обеспечение операций с искусственным кровообращением у гериатрических больных. Дисс.канд. мед. наук, М., 2002.

10. Пинегин Б.В., Ярилин А.А. и соавт. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека. Пособие для врачей-лаб. М., 2001,93.

11. Шумаков В.И., Толпекин В.Е. Вспомогательное кровообращение. М., Медицина 1980, 248.

12. Шабалин В.Н. Геронтология и гериатрия. Альманах, 2001. М., вып 1,326.

13. Шабалин В.Н. с соавт. Геронтология и гериатрия. Альманах. М., 2003,вып 2, 315.

14. Ярилин А. А., Шарова Н. Л., Кузьменок О. И: и др. Изменения в иммунной системе пострадавших от действия факторов аварии, на ЧАЭС. Проявления, природа, возможные последствия // Радиац. биол. Радиобиол. — 1996. — Т. 36.— С. 549 — 562.

15. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов. Обзор. Иммунология, 2003, к2,117.

16. Adambekov D. A., Morozov V. I. Interactions between hetero-chronic cells in the formation of delayed type hypersensitivity // 1. Hyg. Microbiol. Immunol. — 1992. — Vol. 36. — P. 217 — 222.

17. Aggarval X Gupra S. Increased activity of caspase 3 and caspase 8 in anti-Fas-induced apoptosis in lymphocytes &om ageing hu- mans // Clin. Exp. Immunol.— 1999. — 4ol. 117. — P. 285 — 290.

18. Albrighl 1., IK, Albrighl J. F. Soluble receptors and олег sub- stances that regulate proinflammatory cytokines in young and aging humans // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. — 2000.— Vol. 55. — P. B20 — B25.

19. A!- Rayes H., Pachas W., Mirza N. et al. IgE regulation and lym- phokine patterns in aging // J. Allergy Clin. Immunol.— 1992.— Vol. 90. — P. 630 — 636.

20. Arosa F. A. C08'C028 T-cells: certainties and uncertainties of a prevalent human T-ce!! subset // Immunol. Cell Biol. — 2002. — Vol. 80. — P. 1 — 13.

21. АзртаП R. Age-related thymus atrophy in the mouse is due to a deficiency affecting rearrangement of the TCR during intrath- ymic T cell development // J. Immunol. —1997. — Vol. 158 — P. 3037 — 3045.

22. Aspinall R., Carolli 1., Jiang Хне-related changes ш the abso- lute number of CD95 positive cells ш T-cell subsets in the blood // Exp. Gerontol. — 1998. — Vol.33. —P. 581 —591.

23. Bacb F., Dardenne M., Salomon J. C. Studies on thymus prod- ucts. Absence of serum thymic activity in adult NZB and (NZB x NZW)FI mice // Clin. Exp. Immunol. — 1975.— Vol. 14. — P. 247 — 256.

24. Bacb M. A. Lymphocyte mediated cytotoxicity: affect of ageing, adultthymectomy and thymic factors //J. Immunol.— 977.—Vol. 119. — P. 641 — 647.

25. Bandres E., Merino 3., Vasquez B. et al. The increase of IFNy 1 production through aging correlates with the expanded CD8CD28 — CD57+ subpopulation // Immunol. — 2000. — Vol. 96.— P. 230 — 235.

26. Bar-Oayan Y, Afek A., Bar-Oayan Y. et al. Proliferation, apoptosis and thymic involution // Tissue Cell. — 1999. — Vol. 31. — P. 391 — 396.

27. Berthiaume F., Aparieo C. L, Eungdamrong J., Yarmash M. X. Age- and disease-related decline in immune function: an opportunity for "thymus-boosting" therapies // Tissue Eng. — 1 999 — Vol. 5. — P. 499 — 514.

28. Bhushman В., Cumberbatch M., Daerman Я. 1. et al. Tumour necrosis factor a-induced migration of human Langerhans cells: the influence of ageing // Br. J. Dermatol. — 2002. — Vol. 146. — P. 32 — 40.

29. Bodey В., Bodey В., Siegel S. F., Kaiser H. E Involution of the mammalian thymus, one of йе leading regulators of aging //In vivo. 1997.—Vol.1.—P.421-440.

30. Boersma IT. J., Steinmeir F. A., Haajiman 1. X Age-related change ш the relative number of Thy-1 and Lyt-2-bearing peripheral blood lymphocytes in mice: a longitudin@ approach//Ceil.Immunol—1985. — Vol. 93. — P. 417 — 430.

31. Bolooki H. General criteria, contrindication and guidelines for balloon pumping. Clinical application of IABP. 2 ed. Mt. Kisco. Ni Futura Company 1984, 93.

32. Bregman D. A new percutaneous intra-aortic balloon. Trans. Am. Soc. Artif. Inst. Organs 1980,26, 8.

33. Boyd E. The weight of the thymus gland in health and in disease I/Ат. 3. Dis. Child. — 1932. — Vol. 43. — P. 1164 — 1214.

34. Brown O. A., Sosa Y. E., Dardenne M. et al. Studies on the go-nadotropinreleasing activity of thymulin: changes with age // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. — 2000. — Vol. 55. — P. В170 B/76.

35. Bruunsgaard H., Pederson A. N., Schroll M. et al. Decreased NK cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans // Exp. Gerontol. — 2001. — Vol.

36. Burgess И-., Liu Q., Zhou J. et al. The immuneendocrine loop during aging: role hormone and insulin-like factor-1 / / Necuroimmunomodulation.— 1999. — Vol. 6. — P. 56 — 68.

37. Caruso C., Candore G., Cigna D. et al. Cytokine production:pathway in the elderly // Immunol. Res. — 1996. — Vol. 15.— P. 84 — 90.

38. Castle S. C., Uyemura W. et al. Age-related impaired lyghetion of peri pheral blood mononuclear cells is associated with an increase in both 1-10 and П; 12 // Exp. Gerontol. — 1999.— Vol. 34. — P. 243 — 252.

39. Chakravarti В., Abraham G. N. Aging and T cell mediated immunity // Ibid.1999. —4ol. 108. —P. 183 — 206.

40. Chakrovarti В., Abraham G. N. Effect of age oxidative stress on tyrosine phosphorylation of XAP-70 // Ibid. — 2002.Vol. 123. — P. 297 — 311.

41. Chen J., Flurkey K., Harrison D. E. A reduced peripheral blood CD4+ lymphocyte proportion is a consistent ageing phenotype // Ibid. — P. 145 — 153.

42. Chen V., Bradley S. F. Aging and eliciting agents: effect of пшппе peritoneal macrophage monokine bioactivity // Exp. Gerontol.—1993.—Vol.28.—F.145-159.

43. Chio В. C., Shang X, Frait K. A. et al. Differential effectsofage- ing on cytokine and chemokine responses during type and type 2 pulmonary granulomatous inflammation in mice // Mecb. Ageing Dev. — 2002. — Vol. 123.1. F. 313 — 326.

44. Ciubotariu Я., Pennesi G. et al. Specific suppression of human

45. CD4' Th cell responses to pig MHC antigens by C03'C028 regulatory T cells // J. Immunol. — 1998.—Vol. 161. — P. 5193 — 5202.

46. Codispoti M., Sedowofia K., Pandey R. et al. Nerve growth factor levels rise following cardiopulmonary bypass in children: a novel mediator in the systemic inflammatory response? X European congress Extracorporeal Circulation Technology, 2003, 65.

47. Creswell L., Rosenbloom M., Cox J. et al. IABP: patterns of usage and ontcome in cardiac surgery patients. Ann thorac Surg 1992, 54, 11.

48. Lorenzo G., Baltstreri' С. Я., Candore G. et aL Granutocyte and naturalkiller activity in the elderly // Mecb. Ageing Dev.1999 —Vol. 108.—F.25—38.

49. Douziech Seres 1., et al. Modulation of human lymphocyte proliferative response with aging // Exp. Gerontol. 2002. — Vol. 37. — F. 369—387.

50. Downing Т., Miller D., Stofer R. et al. Use of the IABP after valve replacement: predictive indices, correlation paramenters and patient survival. J.thorac. Cardiovasc. Surg. 1986,92,210.

51. Dubey D. P., Levitan E. et al. The MHC influences N К and NKTcell functions associated with immune abnormalities and lifespan // Mecb. Ageing Dev. — 2()00. — Vol. 113.— F. 1! 7 — 134.

52. Duck D. C., McFarland R. D., Keiser P. H, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection // Nature. — 1998. — Vol. 396. —F. 690 — 695.

53. Epros R. В., Svoboda K., IValford Я. L Influence of age and caloric 'restriction on macrophage IL-б and TNF production // Lymphokine Cytokine Res. — 1991. — Vol. 10. — P. 347 — 351.

54. Epros Я. В., Boucher N., Porter 4. et al. Decline in CP28+ T cells in centerians and long-term T ell cultures: a possible cause for both in vivo and in vitro immunosenescence // Exp. Geron- tol. — 1994. — Vol. 29. — P. 601 — 609.

55. Engvvarda C. R., Handwerger B. S., Fox B. S. Aged T celis are hyporesponsive to costimulation mediated by CB28 // 3. Immunol—1994. — Vol. 152. —P. 3740 — 3747.

56. Eren R., Zharhary D., Abel L., Globerson A. Age-related changes in the capacity ofbone marrow cells codifferentiate in thymic or- gan cultures // Cell. Immunol. — 1988. — Vol. 112. — P. 449 — 455.

57. Ernst D. N., Mcgwitty D. Ж et al. Stimulation of murine T cell subsets with anti-CD3 antibody. Age related de- fects in the expression of early activation molecules // J. Immunol. — 1989.— Vol. 142. —P. 1413—1421.

58. Esparza В., Rodriguez A., Puente M. et al. T cell receptor V-segment in peripheral CP8y T cells, in aging // Immu- nol. Invest. — 1998.—Vol. 27. —1. P. 303 —307.

59. Fattouch K., Ruvolo G., Speziale G. et al. Effects of normothermic versus hypothermic cardiopulmonary bypass on cytokine production and platelet function. X European congress Extracorporeal Circulation Technology, 2003, 68.

60. Pan A. G., Sidman C. L. Reduced expressial on of a antigens by thymic epithelial cells of aged mice // J. Immunol. — 1984.— Vol. !33. — P. 98 — 103.

61. Fernandez- Gutierrez В., Jover J. A., De Miguel S. et al. Early lymphocyte activation in elderly humans: impaired T and T-depend- ent В cell responses // Exp.Gerontol. — 1999. — Vol. 34.— P. 217 — 229.

62. Ferrone D., Pivonello R;, Уап Hagen P. M. et al. Age-related de- crease of somatostatin receptor number ш the normal human thymus // Am. J. Physio!. Endocrinol. Metab. — 2000.— 4o!. 279. — P. E791 — E798.

63. Flores K., Sempowski G. O., Haynes B. F., Hale L P. Analysis of the human thymic perivascular space during aging // J. Chn. Invest. — 1999. — Vol. 104. — P. 1031— 1039.

64. Fond B. S., Adams L. E., Yamauchi Y., Lirwin A. Phytomitogen responses of peripheral blood lymphocytes in young and older subjects // Clin. Exp. Immunol—1974. — Vol. 17. — P. 657 — 664.

65. Gavazzi G., Krause K. Aging and anjection. Review. Lancet Infect. Dis. 2002, 2(11), 655.

66. George A. 1. Т., Ritter M. A. Thymic involution with ageing: obolcsccncc or good housekeping // Immunol. Today. — 1996. — Vol. 17. — P. 267 — 271.

67. Ghosh J., Miller R. A. Rapid tyrosine phosphorylation of Grb2 and She in T cells exposed to anti-CD3, anti-CD4, and anti- CD45 stimuli: differential effects of ageing // Ibid.--1995.— 4o!. 80. — P. 171 — 187.

68. Giiman S. C., Rosenberg J. S., Feldman X D. T lymphocytes in young and aged rats. 1!. Functional defects and the role of IL- 2 // J. Immunol. — 1982. —1. Vol. 67.—P. 644 — 650.

69. Ginaidi L., De Martinis M., D Osrilio A. et al. Immunological changes in the elderly. // Immunol. Res. 1999. — Vol. 20. — P. 113—126.

70. Ginaidi L., Martinis M., et al. The immune system in the elderly. II. Specific cellular immunity // Ibid — P. 109 — 115.

71. Ginaidi De Martinis M., Modest M. et al. Immunophenotyp- ical changes of T lymphocytes in the elderly // Gerontology. 2000. — Vol. 46. — P. 242 — 248.

72. Ginn Pease M. E., Alterations in the expression of П.-2В. Subunits by activated T cells from elderly humans are un- coupled from aberraties in G VS progression // J. Interferon Cytokine Res. — 2001. — Vol. 21. — P. 515 — 521.

73. Globerson A. Thymocyte progenitors in aging // Immunol. Lett. — 1994.— Vol. 40. —P. 219 — 224.

74. Gorgas G., Burch E R., Guan К L., Diminished ac- tivation of the MAP kinase pathway in CD3-stimulated T lymphocytes from old mice //Med. Ageing Dev. —1997.—Vol. 94. —P. 71—83.

75. Grewe M. Chronological ageing and photoageing of dendritic cells // Clin. Exp.Dermatol. — 2001. — Vol. 26. — P. 608 — 612,

76. Grubeck B. Changes in the aging immune system // Biologicals.—1997. — Vol. 25.—.P. 205 — 208.

77. Guiidi L, Anrico L., Bartoloni C. et al. Changes in the amount and level of phosphoriation of pS61ck in PBL Rom aging humans // Med. Ageing Dev.—1998. —Vol. 102. —P. 177—186.

78. Gupia S. Molecular and biochemical pathways of apoptosis in lymphocytes from aged humans // Vaccine. — 2000. — Vol. 18. — P. 1596 — 1601.

79. Hadden L W., Maiec P. H., Coro J., Hadden E. M. Thymic involution in ageing. Prospects for correction // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1992. — Vol. 673.— P. 231—239.

80. Hadden J. W. Thymic endocrinology // Ibid.—1998. Vol. 840. — P. 352-358.

81. Haynes B. F., Hale L P. The human thymus. A chimeric organ comprised of central and perepheral lymphoid components //Immunol. Res. — 1998. — Vol. 18.1. P. 175 — 192.

82. Haynes В. F., Markerr M. L., Sempowski G. D. et al. The role of the thymus in. immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation and HIV-l infection // Ann. Rev. Immunol. 2000. — Vol. 18. — P. 529 — 560.

83. Haynes L.D., Linion P. J., Eaton S. M. et al. IL2, but not other chain-binding cytokines, can reverse the defect in generation оГ CD44 effector T cells of aged mice//3. Exp. Med.— 1999. — Vol. 190.—P. 1013 — 1024.

84. Hefton 1. M., Darlingron G. J., Casazza B. A., ekier M. E. Immunologic studies. Impaired proliferation of PHA responsive human lymphocytesin culture // J. Immunol, — 1980, Vol 1, p 1007 1010.

85. Herndon F. J., Hsu H. C., Mouniz J. O. increased apoptosis оГ CD45RO- T cells with aging // Med. Ageing Dev. — 1997.— Vol. 94. — P. !23 — 134.

86. Hirakawa K., Makinodan T. Thymus involution. Effect on T cell differentiation // J. Immunol. — 1975. — Vol, 114. — P.! 659 — 1664.

87. Hirakawa K., Ulsuyama M., Kurashima C. Aging and immunity //Acta Pathol. Jpn. — 1992. — Vol. 42. — P. 537 — 548.

88. Hobbs M. V., Ernst I.L. -10 production by splenic CD4+ cells and cell subsets of young and old mice // Cell. Immunol. — 1994. — Vol.154. — P. 264 — 272.

89. Kay M. M. B. Effect of age on T cell differentiation // Fed. Proc. — 1978.— Vol.37. — P. 1241 — 1244.

90. Khare У., Sadhi A., Singh 5'. M Age-dependent alterations in the tumoricidal functions of tumor-associated macrophages // Ти- тонг Biol. — 1999. — Vol. 20.1. P. 30 —43.

91. Kirk C. J., Miller R. A. Analysis of Raf-1 activation in response to TCR activation a costimulation in T lymphocytes: effect of age // Cell. Immunol. —1998. —Vol. 190. —P. 33 — 42.

92. Kirk С. 1., Ptelich A. M, Miller R. A. Age-related decline in activation ПМК by TCR- and CD28-mediated signals in murine T-lymphocytes // Ibid.—1999. —Vol. 197. —P. 75 — 82.

93. Kirk С. 1., Miller Я. A. Age-sensitive and -insensitive pathways leading to

94. JNK activation in mouse CD4+ T cells // Ibid,— P. 83 — 90.

95. Krniec Z., Mysliwska J., Rachon D. et al. Natural killer activity and thyroid hormone levels in young and elderly persons // Gerontology. — 2001. — Vol. 47.1. P. 282 — 288.

96. Kong I"., Chen С. H., Cooper M. D, Thymic function can be accurately monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation // Immunity.— 1998. — Vol. 8. — P. 97 — 1 04,

97. Lesourd В. M. Nutrition and immunity in the elderly: modification of immune responses with nutritional treatments // Am. Clin. Nutrition. — 1997. — Vol. 66.1. P. 478S —484S.

98. Li M., Torres C. Impaired signal transduction in mitogen activated rat splenic lymphocytes during aging // Med. Ageing Dev.— 2000.—Vol. 113. — P. 85 —99.

99. Liang S. В., Zhang M, Fang X The relationship between thymus involution and disease in childhood // Chung Hia Ping Li Hseh Tsa Chih. — 1994. — Vol. 23.—P. 93 — 96.

100. Lilic D., Cant A. Cytokine production ditTers in children and adults // Pediatr. Res. — 1997. — Vol. 42.— P. 237 — 240.

101. Linlon P. 1., Haynes L. Antigen-independent changes in native CD4 T cells with aging // J. Exp. Med. — 1996. — Vol. 184. — P. 1891 — 1900.

102. Linton P., Thoman M L T cell senescence // Front. Biosci. 2001. — Vot. 6.1. P. D248 — D261.

103. Lio D. et al. П.-12 release by mitogen- stimulated mononuclear cells in the elderly // Med. Ageing Dev. — 1998. — Vol. 102. — P.211 — 219.

104. Liu B. Et al. Reduction in the activation of ERK and JI4K are associated withdecreased IL2 production // Cell. Immunol. — 1997. — Vol. 182. — P. 79 — 88.

105. Liu В., Fox С. C. et al. Age-related defects in Th 1 and Th2cytokine production by human T cells can be dissociated from altered frequencies of CD45RA+ and CD45RO+ T cell subsets // Med. Ageing Dev. — 1999. — Vol,109.—P. 97 — 112.

106. Lorusso R., Borghetti V., Totaro P. Extracorporeal circulation-related inflammatory response in elderly patients undergoing elective cardiac surgery. X European congress Extracorporeal Circulation Technology, 2003, 74.

107. Mackall C. L, Gress Я. E. Thymic aging and T cell regeneration // Immunol. Rev. — 1997. — Vol. 160. — P. 91 — 102.

108. Marchionni N., Fumagalli S. Immediate and long-term survival after IABP. J. Am. Geriatric Soc. 1995,43, 389.

109. Mariani E., Meneghetti A. et al. Different П.-3 production by T and NK lymphocytes in elder subjects // Med. Ageing Dev. — 2001. — Vol. 122.— P. 1383 — 1395.

110. Marik P. E, Zalogn G. P. The effect ol aging on circulating levels of proinflammatory cytokines during septic shock // J. Am. Geriatr. Soc. — 2001.— Vol. 49. —P. 5 —9.

111. Maiher M. The inhibition of calcium signaling in T lymphocytes from old mice results from enhanced activation of the mitochondrial permeability transition pore // Med. Ageing Dev. — 2002. — Vol. 123. — P. 707— 724.

112. McLeod 3. D. Apoptotic capability in ageing T cells // Ibid.— 2000. — Vol. 121. —P. 151 — 159.

113. Метот О. L., Ватсе1Ьт тК'., ,Frasca D. et al. In vivo immunopotentiating activity of thymopentin in aging human: increase of П.-2 production // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1987.— Vol. 42. — P. 151 — 159.

114. Meyer К. C., Soergel P. Variation ofbronchoalvcolar lymphocyte phenotypes with and in physiologically normal human lung // Thorax. — 1999. — Vol. 54.— P. 697 — 700.

115. Miller Я. A., Sruiman O. Decline in aging mice of the anti-2,4,6trinitrophenol cytotoxic T cell response attributable to loss of Lyt-2 IL -2 producing helper cellfunction // Eur. J. Immunol.— 1981. — Vol. 1. — P. 751 — 756.

116. Miller R. A., Garcia G., Kirk C. J. Early activation defects in T lymphocytes from aged mice // Immunol. Rev, — 1997. — Vol.! 60. — P. 79— 90.

117. МОет R. A. Effects of aging on T lymphocyte activation // Час- cine. — 2000.—Vol. 18.—P. 1654 — 1660.

118. Mysliwska J., Bryl E., Foerster 1. Increase of IL-6 and decrease of IL-2 production during the ageing process are influenced by the health status //Med. Ageing Dev. — 1998.— Vol. !00. — P. 313 — 328.

119. Mysliwska J., Bryl E., Tronkowski P., Mysliwski A. Compensatory effectof TNFa on low natural killer activity in the elderly // Acta Biochim. Pol. — 2000. — Vol. 47. —P.301—311.

120. Nabarra В., Andrianarison L Ultrastructural study of thymic mi-croenvironment involution in aging nnce // Exp. Gerontol. 1996. — Vol. 31.— P. 489 — 506.

121. Мосгаза м. M., Telford IV., Russo С. Postthymic development of CD28-CD8+ T cell subset: age-associated expansion and shiR rom memory to naive phenotype //J. Immunol. — 1999.— Vol. 162. — P. 3327 — 3335.

122. Oh S. H., Eim K. Expression of I L-l rcceptors in the later of foetal thymic culture and during suspension culture of thymocytes from aged mice //Immunol. Cell. Biol. — 1999.— Vol. 77. — P. 491 — 498.

123. Ohkusu-Tsukada K., Tsukada T, Jsobe K. Accelerated develop- ment and aging of the immune system in p53-deficient mice // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163. —P. 1966—1972.

124. Ohman E., George B. et al. Use of IABP to improve sustaned coronary arterypatency during myocardial infarction. Circulation 1994,90, 792.

125. Olaussen Я. !K Farsiad IN., Brandtzaeg P., Rugrveir X Age-re- lated changes in CCR9+ circulating lymphocytes: are CCR9+ T cell recent thymic emigrants? // Scand. J. Immunol. 2001. — Vol. 54. — P. 435 — 439.

126. Paganelli R., Ansotegui 1. J. Humoral immunity in aging //Aging. — 1994.1. Vol. 6. —P. 143 — 150.

127. Pahlamani M. A., Harris M. D., Richardson A. The age-related decline in the induction of IL-2 transcription is correlated to changes in the transcription factor NFAT // Cell. Immunol. 1995. —Vol. 165. —P. 84-91.

128. Pahlamani M. A., Harris M. D. Activation of p21ras/MAPK signai transduction molecules decreases with age in mitogen-stimulated T cells from rats // Cell. Immunol.— ! 998. — Vol. 185. — P. 39 — 48.

129. Pahlamani M. A., Vargas D. A. Aging but not dietary resection alters the activation-induced apoptois in rat T cells // 1. ЕВБ Lett. — 2001. — Vol. 491. — P. 114—118.

130. Pan С., Хие В. H., Ellis Т. M et al. Changes in telomerase activity and telomere length during lutman T lymphocyte senes- cence // Exp. Cell Res.— 1997. — Vol. 231. — P. 346 — 353,

131. Pawelec G., Rehbein A., Haehnel K, et al. Human T cell clones in long-term culture as a model of immunosenescence // Immunol. Rev. — 1997. — Vol. 160.1. P. 31—42.

132. Pawelec G., Caruso C. et al. T cells and aging // Front. Biosci.—1999.— Vol.4. — P.D216 —D269.

133. Pawelec G., Solano R. Immunoageing — the cause or effect of morbility? // Trends Immunol. — 2001. — Vol. 22. — P. 348 — 349.

134. Pi po Lopez J., Imami N., Aspinal R. Both age and-ender affect thymic output: recent thymic migrants in females than males as they age // Clin. Exp. Immunol. — 2001. — Vol. (25. — P. 409 — 413.

135. Plett P. A., Gardner E. M., Mttrasko О. M Age-related changes in I FNa/13 receptor expression, binding, and induction of apoptosis in natural killer cells from

136. С57ВЫ6 mice // Mecb. Ageing Dev. — 2000. — Vol. 118. — P. 129 — 144.

137. Pollack M. Apoptosis and aging: role of the mitochondria// J. Gerontol. Biol. Med. Sci. — 2001. — Vol. 56. — P. B475 — B482.

138. Ponnappan U. Regulation of transcription factor NFkB in im- mune senescence// Front. Biosci. — !998. — Vol. 3. — P. D52 — 058.

139. Ponnapan U., Zhong M., Trebiicock G. U. Decreased proteas-mediated degradation in T cells from the elderly: a role in immune senescence // Cell. Immunol. — 1999. —Vol. 192.—P. 167—174.

140. Ponnappan U. Ubiquitin-proteasome pathway is compromised in CD45RO+ and CD45RA+ T lymphocyte subsets during ag ing // Exp. Gerontol. — 2002. — Vol.37. —P. 359 —367.

141. Potestio M., Pawelec G., Di Lorenzo G. et al. Age-related changes in the expression of CD9S (APOUFAS) on blood lymphocytes // Ibid. — 1999. — Vol. 34. —P. 659 — 673.

142. Proust J., Moulias R., Fumemn F. et al. Ш.А and longevity // Tissue Antigens.— 1982. — Vol. 19. — P. 168 — 173.

143. Proust J. J., Filburn C. R. Harrison S. A. et al. Age-related defect in signal transduction during lectin activation of murine T lym- phocytes // X Immunol. — 1987. —Vol. 139. —P. 1472 — 1478.

144. Quadri R. A., Arbogast A., Phelouzat M. A. Age-associated decline in activity delays cell cycle progression of human T lymphocytes // Ibid. — 1998.—

145. Vol. 161. —P. 6203 — 6309.

146. Randle Barrett E. S, Boyd R. L Thymic microenvironment and lymphoid responses to sublethal irradiation // Dev. Immunol. 1995. —Vol. 4.— P. 101-116.

147. Rea 1 M., Stewart M., Campbell P. et al. Changes in lymphocyte status, IL-2 and soluble! 1-2 receptor in old and very old age // Gerontology. — 1996. — Vol. 42. —P. 69 — 78.

148. Rea 1. M, McNerlan S. E., Alexander H. D. Serum IL-12 and IL-12p40,but not IL-!2p70, are increased in the, serum of older subjects; relationship to CD3+ and NK subset-Су- tokine. — 2000. — Vol. 12. — P. 156 — 159.

149. Remarque E. L., Njihuis E И'., Hinloopen B. et al. Correlation between the antibody response to influenza vaccine and helper T cell subsets in healthy aging // Vaccine. — 1996. — Vol. 14.— P. 127 — 130.

150. Rink L., Cakrnan I., Kirchner H. Altered cytokine production ш the elderly // Med. Ageing Dev. — 1998. — Vol. 102.— P. 199 — 209.

151. Sakata S, Hrakatsttki V., Matsunaga V. et al. Altered Thl/Th2 commitment in human CD4+ T cells with ageing // Clin. Exp. Immunol. — 2000.1. Vol. 120. —P. 267 — 273.

152. Flohlich Mauer K. et al. Age-related impairment of human T lymphocytes' activation: specific differences between CD4+ and CD8+ subsets //

153. Med. Ageing Dev. 2002. — Vol. 123. — P. 375 — 390.

154. Shumakov V.I., Suskova V.S., Tolpekin V.E. Correction of immunological insufficiency during application of left ventricular assist devices. X European congress Extracorporeal Circulation Technology, 2003,98.

155. Smith P., Dunne D. И'., 'Fallon P. G. Defective in vivo induction of functional type 2 cytokine response in aged mice//Immunol.—2001.—Vol.31.—P. 14951-502.

156. Steinmann G. G. Changes in the human thymus during aging // Cell. Top.— 1986. — Vol. 75. — P. 43-88.

157. Sunderkotter C., Kalden H., Luger T. A. Aging and the skin invrane system // Arch. Dermatoi, — 1997. — Vol. 133.— P. 1256 — 1262.

158. Suskova V.S., Ermakova L.P., Koldaeva A.A. et al. The pecularuties of the immune reaction during application of cardiopulmonary bypass in surgical patients. X European congress Extracorporeal Circulation Technology, 2003,97.

159. Swift M. E., Buta A. L, Gray К JI., Br Pietro L A. Age-related alterations in the inflammatory response to dermal. Invest. Dermatol. — 2001. — Vol. 117. —1. P. 1027 — 1035.

160. Takeoka У., Chen S. У., Yago H. The murine thymic microenvironment: changes with age // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. — Vol. 111.— P. 5—12.

161. Tatura Т., Kunimatsu Т., )' ее S. Т. et al. Molecular mechanism of the impairment in activation signal transduction in CD4+ T cells from old mice // Int. Immunol. —2000. —Vol. 12.—P. 1205 — 1215.

162. Tanchot C., Eosha B; Peripheral selection of T cell repertoires: role of continuous thymus output. // J. Exp. Med. — !997.— Vol. 186. — P. 1099 — 1106.

163. Tinkle C. W., Ponnappon U. Decreased association of p561ck with С D4 may account for lowered tyrosine kinase activity in mitogen-activated human lymphocytes during aging // Cell. Immunol— 1998. —Vol. 186. — P. 154— 160.

164. Utsuyama M., Hirokawa K., Kurashima C. et al. Differential age- change ш the number of CD4+CD45RA+ and CD4+CD29+ T cell subsets in human peripheral blood // Med. Ageing Dev. 1992. — Vol. 63. — P. 57 — 68.

165. Varga Z., Zaia A. M. et al. Cell surface markers, in- ositol phosphate levels and membrane potential of lymphocytes from young and old human patients // Immunol. Lett. — 1990. — Vol. 23. — P. 275 — 280.

166. Vercammen C. PGE2 inhibits human of the CD3 T cell proliferation cross-linking of the CD3 — Ti complex by directly affecting Tcells at an early step oTthe ac- tivation process // Cell. Immunol. — 1987. — Vol, 104.—P. 24 — 36.

167. Villanueva J. L, Solano Я., Alonso M. C., Penn J. Changes in expression of HLA class ant! gens on peripheral blood cytes from aged humans // Dis. Markers. — 1990. — Vol. 8.— P. 85 — 91.

168. Vissinga C., Hrtogh Huibregts A., Nagelkerkert L Analysis of age-related decline in alloreactivity of CD4+ and CD8+ T cells in CBA/K13 mice //Med. Ageing Dev. — 1990.— Vol. 51. — P. 179 — 194.

169. Vakikawa A., Utsuyama M. et al. Age-related alteration of cytokine production profile by T cell subsets in mice: a flow cytometric study //h

170. Exp. Gerontol. — 1999.— Vol. 34. — P. 231 — 242.

171. Veksler M E., Schwab R. The immunogenetics of immune senescence //Exp. Clin. Immunogenet. — 1992. — Vol. 9.— P. 182 — 187.

172. WAisler Я. L., Beiqing L., Chen M. Age-related decreases in IL- 2 production by human T cells are associated with impaired activation of nuclear transcri ptional factors AP-1 and N F—AT //Cell. Immunol. — 1996. — Vol. 169. — P.185 195.

173. Viedmeier S. E., Samlowski И~; E., Rasmussen C. J. et al. Effect of ionizing radiation on thymic epithelial cell function // J; Immunol. — 1988. — Vol. 140. — P. 21—29.

174. Уеп С. 1., Lin S. L., Huang К, Т., Lin R. H. Age-related interferony secretion by purified human CD4+ and CD8+ T cells // Biomed. Sci.—2000. — Vol. 7. — P.317 —321.

175. Уи S., Abel L., Globerson A. Thymocyte progenitors and T cell development in aging // ibid. — P. 103 — 111.

176. Zhang Y., Асипп С. L., Sivtt~er К С. et al. Corrective effects of lb-12 on age-related deticiencies inlPfty production and IL-12 expression in virus-specific CD8+ T cells // J. Interferon Cytokine Res. — 2000. — Vol. 20. — P. 235 — 245.

177. Zhou D., Chrest F. J., Adler W. et a~. Increased production of IL 6 by aged spleen cells // Immunol. Lett. — 1993. — Vol. 36. — P. 7 — 11.

178. Zhou Т., Edwards C., Moral J. Prevention of age-related T cell apoptosis defect in CD2-fas-transgenic mice //J. Exp. Med—1995.—Vol. 182.—P. 129- 137.

179. Zhou Т., Hsu H. C. Cell death and longevity: implication of Fas-mediated apoptosis in T cell senescetice // Immunol. Rev.—1997.— Vol. 160. — P. 19-30.