Состояние сосудистого русла и воспалительный статус у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом. Эффекты антидиабетических средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Исикова, Христина Владимировна

• Исикова, Христина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Исикова, Христина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ '

1.1 Роль неспецифического воспаления в развитии артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений

1.2 Окислительный стресс и его роль в развитии сердечно-сосудистых 11 осложнений при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа

1.3 Патофизиологические аспекты нарушений микроциркуляции при 22 артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа

1.4 Эластические свойства артерий у пациентов с артериальной гипертонией и 27 сахарным диабетом 2 типа

1.5 Функциональное состояние эндотелия у пациентов с артериальной 30 гипертонией и сахарным диабетом 2 типа

1.6 Эффекты PPAR агонистов на состояние липидного и углеводного обменов, 33 ремоделирование сердечно-сосудистого русла

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Клиническое измерение АД

2.3 Оцешса липидного статуса

2.4 Оценка углеводного обмена

2.5 Оценка функции почек

2.6 Определение цитокинового статуса

2.7 Определение окислительного статуса

2.8 Исследование микроциркуляторного русла методом лазерной допплеровской 50 флоуметрии.

2.9 Исследование эластических свойств артерий методом объемной 50 плетизмографии

2.10 Исследование эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации 51 плечевой артерии

2.11 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 52 3.1.1 Воспалительный статус пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа

3.1.2 Параметры слсислительного стресса пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа

3.2 Структуроно-фупкциональные параметры сосудов разного калибра у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа

3.2.1 Состояние микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа

3.2.2 Состояние эластических свойств артерий у пациентов с артериальной гипертонией нелеченным сахарным диабетом 2 типа

3.2.3 Функциональное состояние эндотелия пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И НЕЛЕЧЕННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ РРАИ-АГОНИСТАМИ.

4.1. Сравнительная характеристика больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа в зависимости от группы лечения

4.2. Динамика клинических и лабораторных показателей больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами

4.3 Динамика параметров углеводного обмена больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами

4.4 Динамика параметров липидного обмена больных артериальной гапертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами

4.5 Динамика показателей воспалительного и окислительного статуса у пациентов артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа па фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами

4.6 Динамика структурно-функциональных показателей сосудов разного калибра у пациентов артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние сосудистого русла и воспалительный статус у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом. Эффекты антидиабетических средств»

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертония (АГ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа характеризуется значительным повышением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В качестве механизмов повышения риска рассматриваются инсулинорезистентность, выраженность воспалительного компонента и окислительного стресса, эндотелиальная дисфункция (Дедов И.И., 2006; Johansen JS, 2005; Esper RJ, 2006). Для СД 2 типа характерны атерогенные формы нарушений липидного обмена с качественными изменениями липидного профиля, гипертриглицеридемией, функционально неполноценным ЛВП.

Сочетание АГ и СД 2 типа сопровождается глубокими и ускоренными нарушениями на уровне сердечно-сосудистой системы, которые охватывают весь спектр - от эндотелиальной дисфункции до развития диабетической кардиопатии (Шестакова М.В., 2005; Bertoni AG, 2006). СД 2 типа приводит к преждевременному снижению эластичности аорты, что во многом способствует формированию трудно контролируемой АГ. Ремоделирование микроциркуляторного русла с утратой ауторегуляции сосудистого тонуса лежит в основе развития микрососудистых осложнений [2].

Прогрессированшо васкулопатии на всем протяжении сосудистого русла при АГ и СД 2 типа способствует активация процессов воспаления [105]. Исследования последних лет свидетельствуют о важности оценки не только провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ИЛ-1(3, ФНО-а, С-реактивный белок и др.), но и их соотношения с антивоспалительными (Alexandraki К., 2006). Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин - цитокин, продуцируемый исключительно жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами [292, 296].

Для улучшения прогноза пациентов с АГ и СД 2 типа крайне важное значение имеют достижение жесткого контроля АД (<130/80 мм рт.ст.) и гликемии. При этом особый интерес вызывают дополнительные («помимо снижения АД» и «помимо контроля гликемии») эффекты антигипертензивных и антидиабетических препаратов. В соответствии с современными рекомендациями по АГ 2007 г. иАПФ и АР All являются обязательной составляющей лечения диабетической нефропатии, и должны быть назначены уже при высоком нормальном уровне АД. Органопротективные свойства антидиабетических препаратов активно изучаются (Рекомендации ЕОК/ЕОАГ, 2007; ЕОК/ЕАИД, 2007).

Агонисты рецепторов клеточного ядра, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), - новый активно изучаемый класс антидиабетических средств (Nathan DM, 2006; Brown JD, 2007). Описаны несколько типов PPAR рецепторов, среди которых наиболее изучены а, у и 5, различающиеся по экспрессии в тканях и фармакодинамическими ответами при их стимуляции. PPARa участвуют в регуляции метаболизма липидов и представляют собой молекулярную мишень для лекарственных препаратов из класса фибратов. PPARy участвуют в регуляции липидного и углеводного обменов, их. агонисты (пиоглитазон, розиглиггазон и др.) улучшают чувствительность клеток к инсулину, уменьшают образование провоспалительных и продиабетических адипоцитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, лептин, резистин) и увеличивают уровень адипонеютша. Активирование PPARy сопровождается многочисленными сосудистыми эффектами. PPAR5 играют важную роль в липидном обмене, в том числе процессах обратного захвата холестерина. Предполагается, что активация более, чем одной изоформы PPAR, может обладать преимуществами, по сравнению с избирательным воздействием. Поиск классов препаратов, которые оказывали более широкий спектр органопротективных свойств продолжается. Цель исследования.

Изучить показатели неспецифического воспаления, оксидативного стресса и состояние сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа и их динамику на фоне антидиабетической терапии. Задачи исследования

1. Исследовать активность показателей неспецифического воспаления и окислительного стресса у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа в зависимости от контроля АД и других факторов риска.

2. Изучить функциональное состояние эндотелия, состояние микроциркуляторного русла, эластические свойства артерий у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа.

3. Изучить взаимосвязь между маркерами неспецифического воспаления, показателями окислительного стресса, АД, биохимическими и клиническими факторами риска и состоянием сосудистого русла.

4. Изучить эффекты новых пероральных антидиабетических препаратов (PPAR-агонистов) на воспалительный и окислительный статус, состояние сосудистого русла.

Научная новизна

Установлена гетерогенность воспалительного и окислительного статусов у больных контролируемой неосложненной АГ с нелеченным СД 2 типа: минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая - у 22%. Установлены факторы, ассоциированные со степенью выраженности воспалительного компонента и окислительной активностью плазмы. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностыо, наличием дислипидемии (ДЛ) III типа, высокой окислительной активностью плазмы. Продемонстрированы ассоциации гипоадипонектинемии с выраженностью нарушений углеводного и липидного обменов.

Показано, что наиболее частым вариантом васкулопатии у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа является эндотелиальная дисфункция (100%), снижение резерва капиллярного кровотока (58,5%), в то время как повышение ригидности аорты наблюдается реже (23,4%).

Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений с гипоадипонектинемией.

Изучены фармакодинамические эффекты PPAR-агонистов, показана их дозозависимость. Все дозы PPAR-панагониста уменьшают инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии. Установлено, что только PPAR-панагонист в средней/высокой дозе приводит к снижению систолического АД. PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPARy-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов сыворотки и повышения концентрации адипонектина.

Практическая значимость.

Продемонстрирована целесообразность использования антивоспалительного и антиокислительного коэффициентов, отражающих баланс про- и антивоспалительных цитокинов, для характеристики воспалительного статуса и более полной оценки тяжести СД.

Показано значение оценки всех отделов сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и СД 2 типа для оценки состояния органов-мишеней.

Изучены эффекты PPAR-агонистов в отношении контроля гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра и АД.

Показано потенциально благоприятное дозозависимое влияние PPAR-агонистов в отношении адипонекгина.

Положения, выносимые на защиту

1. Воспалительный статус у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа гетерогенен. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием ДЛ III типа, высокой окислительной активностью плазмы.

2. Снижение адипонекгина у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и нарушениями липидного обменов.

3. Признаки ремоделирования сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа наблюдаются на всех его уровнях: от функции эндотелия до эластичности аорты.

4. Фармакодинамические эффекты PPAR-агонистов в отношении инсулинорезистентности, гликемии, адипонекгина и АД дозозависимы.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу терапевтических отделений ГКБ № 64 (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 19 марта 2008 г. Материалы диссертации доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), XVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2007), XVIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Берлин, 2008).

По результатам диссертации опубликовано 12 работ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Исикова, Христина Владимировна

выводы

1. Воспалительный статус у пациентов с АГ и медикаментозно нелеченным СД 2 типа гетерогенен. Минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая - у 22%. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием дислипидемии Ш типа, высокой окислительной активностью плазмы.

2. Снижение антивоспалительного и инсулинсенситизирующего цитокина адипонектина у больных АГ и нелеченным СД ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов.

3. Состояние сосудистого русла у больных АГ и нелеченным СД 2 типа характеризуется изменениями на всех уровнях: эндотелиальная дисфункция выявляется у всех пациентов, ремоделирование микроциркуляторного русла, связанное со снижением резерва капиллярного кровотока, у 58,5%, повышение ригидности аорты у 23,4%.

4. Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений с высокой выраженностью воспалительного компонента и гипоадипонекпшемией. Не установлено взаимосвязи эластических характеристик аорты с выраженностью воспаления.

5. Установлены различия фармакодинамического ответа в зависимости от дозы PPAR-панагониста: все дозы препарата уменьшают инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии. Установлено, что только PPAR-панагонист приводит к снижению систолического АД.

6. PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPARy-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов сыворотки и повышения концентрации адипонектина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для характеристики воспалительного статуса и более полной оценки тяжести СД рекомендуется использовать отношение про- и антивоспалительных цитокинов - ИЛ 6/ИЛ 4.

2. Для выявления субклинического поражения органов-мишеней и оценки эффективности антидиабетической и антигипертензивной терапии больным АГ и СД рекомендуется оценка состояния микроциркуляторного русла и ригидности аорты.

3. PPAR-агонисты могут обладать дополнительными благоприятными эффектами у больных АГ и СД в виду их способности улучшать показатели липидного спектра и снижать АД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Исикова, Христина Владимировна, 2008 год

1. Алишева Е.К., Красильникова Е.И. Методы диагностики инсулинорезистентности. РМЖ 2002;8(10):21-22.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. Сахарный диабет 2002;2:25-29.

3. Богданова Э.А., Бранько В.В., Камшилина Л.С., Сидоров В.В. Применение метода лазерной доплеровской флоумептрии в кардиолоши.

4. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М. 1997:400

5. Гогин Е.Е. Изменения артериального русла при гипертонической болезни и стратегия лечения больных. Терапевтический архив 1999; 1:64-67.

6. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. Москва. 1999.

7. Кухарчук В.В., Аксенов ВА., Аронов Д.М. Диагностика и коррекция липидного обмена с целью профилактики и лечению атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(3).

8. Майоров AJO., Науменкова ИВ. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа. Русский медицинский журнал. 2001;9(24):1105-1111.

9. Маколкин В.И., Бранько В.В. Метод ЛДФ в кардиологии. Пособие для врачей. М. 1999:48

10. Маколкин В.И., Бранько В.В. Метод ЛДФ в кардиологии. Пособие для врачей. Москва. 1999:1-48.

11. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Ренскова Т.В. Оценка влияния периндоприла на величину АД, ремоделирование сосудов и микроциркуляцию при гипертонической болезни. Кардиология. 2001;6:13-17

12. Маколкин В.И, Подзолков В.И., Напалков Д.А. Метаболический синдром с точки зрения кардиолога: диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. Кардиология. 2002;12:91-98.

13. Мамедов М.Н., Метельская В.А.и др. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала. Кардиология. 2000;2:83-88.

14. Мезенцева М.В., Щербенко В.Э., Ерошов Ф.И. Особенности продукции интерферонов и цитокинов при гениталыюм герпесе. Вопросы вирусологии. 2003;6:33-37

15. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. Кардиология. 2000; 40(3):68-77

16. Наумова ТА., Панченко Л.Ф., Пирожков CJ3. и др. Нарушение иммунного статуса и патологии печени у молодых потребителей героина. Вестник РАМН. 2003;3:32-36

17. Оганов Р.Г., Перова Т.В. и др. Абдоминальное ожирение у больных АГ: атерогенные нарушения в системах транспорта липидов и обмена углеводов. РКЖ. 2001;5:15-17.

18. Окунева Г.Н., Чернявский А.М. и др. Измерение вазодилятаторного резерва миокардиального кровотока у пациентов с ИБС лазер-допплеровским методом. Методология флоуметрии. 2000;4:15-24.

19. Покровский А.П. Определение степени нарушения региональной микроциркуляции нижних конечностей. Методология флоуметрии. 1997;51-54.

20. Рекомендации по профилактике, диагностике и леченшо артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004;4.

21. Салтыков Б.Б., Пауков B.C. Диабетическая микроангтопатия. М. Медицина. 2002;240.

22. Салтыков Б.Б., Пауков B.C. Диабетическая микроангтопатия. М. Медицина. 2002;240

23. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Москва. 2001; 200

24. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Расстройства микроциркуляции при ИБС. Томск. ТГУ. 2001;344.

25. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Расстройства микроциркуляции при ИБС. Томск. ТГУ. 2001;344.

26. Том С.А., Хыодж А. Структурные изменения сердца и кровеносных сосудов при гипертонии: роль в патогенезе и лечении. Медикография. Сердечно-сосудистое ремоделирование. 1997;58-63.

27. Трусов В.В., Чернышева Т.Е. Диффузная диабетическая нейропатия. Ижевск, «Экспертиза». 2002; 108

28. Турова Е. А., Головач А.В. и др. Лазерная допплеровская флоуметрия у больных с диабетическими микро- и макроангиопатиями. III Всероссийский симпозиум. "Применение ЛДФ в медицинской практике". 2000;58-59.

29. Чернух А.М., Александров ПА., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М. Медицина. 1984; 428.

30. Шесгакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? Кардиология. 2001;9 (2):88-90.

31. Шор Н.А., Зеленый И.И. Состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом. Методология флоуметрии.1999; 41-46.

32. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Влияние метформина на суточный профиль артериального давления у больных с метаболическим синдромом X. Международный журнал медицинской практики. 2001;1:33-35.

33. Aames М., Schonberg S., Grill V. Fatty acids potentiate interleukin-lbeta toxicity in the beta-cell line INS-IE. Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 2002;296:189-193.

34. Adamczak M., Wiecek A., Funahashi T. et al. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens. 2003;16:72-75.

35. Aldhahi W., Hamady O. Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes. Curr. Diab. Rep. 2003;3:293-298.

36. Amar J., Chamontin В., Pelissier M. et al. Influence of glucose metabolism on nycthemeral blood pressure variability in hypertensives with an elevated waist-hip ratio. A link with arterial distensibility. Am J Hypertens 1991;18:657-664.

37. Arita J., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxal decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Cornmun. 1999;257:79-83.

38. Arner P. Regional differences in protein production by human adipose tissue. Biochem. Soc. Trans. 2001;29:72-75.

39. Asensi M, Sastre J, Pallardo.FV et al. Ratio of reduced and oxidized glutathione as indicator of oxidative stress status and DNA damage Methods Enzimol. 1999; 299:267-76.

40. Becker В., Kronenberg F., Kielstein JT. et al. Renal insulin resistance syndrome, adiponectin and cardiovascular events in patients with kidney disease: the mild and moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol2005;16:1091-1098.

41. Bellone M., Iezzi G., Rovere P. et al. Processing of engulfed apoptotic bodies yields T cell epitopes. J. Immunol. 1997;159:5391-5399.

42. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin П receptor antagonist with selective PPARgammamodulating activity. Hypertension. 2004;43:993-1002.

43. Berg A.H., Scherer P.E. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res. 2005;96:939 -949.

44. Bobbert Т., Rochlitz H., Wegewitz U. et al. Changes of adiponectin oligomer composition by moderate weight reduction. Diabetes 2005;54:2712-2719.

45. Bonora E., Formentini G., Calcaterra F. et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance predicts cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2000;49(1):21.

46. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S. et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52:102— 110.

47. Calnek D.S., Mazzella L., Roser S. et al Peroxisome proliferator-activated receptor g ligands increase release of nitric oxide from endothelial cells. Aterioscler Thromb Vase Biol 2003;23:52-57.

48. Campbell I.L., Cutri A., Wilson A., Harrison L.C. Evidence for IL-6 production by and effects on the pancreatic beta-cell. J. Immunol. 1989;143:1188-1191.

49. Cao G, Prior RL. Measurement of oxigen radical absorbanse capacity in biological samples. Methods Enzimol. 1999;9299:50-62.

50. Carey A.L., Febbraio M.A. Interleukin-6 and insulin sensitivity: friend or foe? Diabetologia. 2004;47:1135-1142.

51. Catalano-M., Schioppa-S et. al. Skin blood flow during vasoconstrictive and vasodilatative stimuli in essential hypertension patients: a laser Doppler flowmetry study. Int-J-Microcirculation-Clin-Exp. 1997; 17(2):312-322.

52. Ceriello A., Bortolotti N., Motz E. Meal-Generated Oxidative Stress in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care2 1998(1): 1529-1533

53. Charriere G., Cousin В., Arnaud E. et al. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity. J. Biol. Chem. 2003;278:9850-9855.

54. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem.2003;278:45021-45026.

55. Cheng K.K., Lam K.S., Wang Y. et al. Adiponectin-induced endothelial nitric oxide synthase activation and nitric oxide production are mediated by APPL1 in endothelial cells. Diabetes. 2007;56:1387-1394.

56. Chirico C. High-performance liquid chromatography-based thiobarbituric acid test //Meth Enzimol. 1994. -9233. - 314-318.

57. Chobanian, AV. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252.

58. Choi S.E., Choi K.M., Yoon I.H. et al. IL-6 protects pancreatic islet beta cells from proinflammatory cytokines-induced cell death and functional impairment in vitro and in vivo. Transpl. Immunol. 2004;13:43-53

59. Coppack S.W. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue. Proc. Nutr. Soc. 2001;60:349-356.

60. Chung B.H., Li C., Sun B.K. et al. Rosiglitazone protects against cyclosporine-induced pancreatic and renal injury in rats. Am J Transplant 2005;5:1856-1867

61. Ceddia RB, Somwar R., Maida A. et al. Globular adiponectin increases GLUT4 translocation and glucose uptake but reduces glycogen synthesis in rat skeletal muscle cells. Diabetologia 2005;48:132-139.

62. Cinar M, Ulker S, Alper G, Evinc A: Effect of dietary vitamin E supplementation on vascular reactivity of thoracic aorta in streptozotocin-diabetic rats. Pharmacology 2001; 62(l):56-64

63. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A. et al. PPARgamma-activating angiotensin type-1 receptor blockers induce adiponectin. Hypertension. 2005;46:137-143.

64. Cosentino F., Eto M. De Paolis P. et al. High glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells. Circulation. 2003;107:1017.

65. Dahlof В., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003.

66. Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol. 2004;25:4-7.

67. Debard C., Laville M., Berbe V. et al. Expression of key genes of fatty andoxidation, including adiponectin receptors in skeletal muscle of type 2 diabetic patients. Diabetologia 2004;47:917-925.

68. DeFronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerosis cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173-194.

69. DeLeve LD, Kaplowitz N. Glutathione metabolism and its role in hepatotoxicity. Pharm Ther. 1991;952:287-305.

70. Despres J.P., Golay A., Sjostrom L. Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353:2121-2134.

71. Di Rocco P. et al. Lowered tumor necrosis factor receptors, but not increased insulin sensitivity, with infliximab. Obes. Res. 2004;12:734-739.

72. Diez J., Iglesias P. The role of the novel adipocite-derived hormone adiponectin in human disease. European Journal of Endocrinology 2003;148:293-300.

73. Donath M.Y., Gross D.J., Cerasi E., Kaiser N. Hyperglycemia-induced beta-cell apoptosis in pancreatic islets of Psammomys obesus during development of diabetes. Diabetes. 1999;48:738-744.

74. Du X.L., Edelstein D., Dimmeler S. et al. Hyperglycaemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslation modification at the Akt site. J Clin Invest. 2001;108:1341-1348.

75. Duncan B.B., Schmidt M.I., Pankow J.S. et al. Low-grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes 2003;52:1799-1805.

76. Donath M.Y., Sterling J., Maedler K., Mandrup-Poulsen T. Inflammatory mediators and islet beta-cell failure: a link between type 1 and type 2 diabetes. J. Mol. Med. 2003;81:455-470.

77. Duncan B.B., Schmidt M.I. Chronic activation of the innate immune system may underlie the metabolic syndrome. Sao Paulo Med. J. 119:122-127.

78. Eizirik D.L., Sandler S., Welsh N. et al. Cytokines suppress human islet function irrespective of their effects on nitric oxide generation. J. Clin. Invest. 1994;93:1968-1974.

79. Eizirik D.L., Mandrup-Poulsen T. A choice of death-the signaltransduction of immune-mediated beta-cell apoptosis. Diabetologia. 2001;44:2115-2133.

80. Emanuelli В., Peraldi P., Filloux C. et al. SOCS-3 inhibits insulin signaling and is up-regulated in response to tumor necrosis factor-alpha in the adipose tissue of obese mice. J. Biol. Chem. 2001;276:47944-47949

81. Esposito K., Pontillo A., Di Palo C. et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA. 2003;289:1799-1804.

82. Fain JN., Bahouth SW, Madan AK. TNF alpha release by nonfat cells of human adipose tissue. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:616-622.

83. Fard A., Tuck C.H., Donis J A., et al. Acute elevations of plasma asymmetric dimethylarginine and impaired endothelial function in response to a high-fat meal in patients with type 2 diabetes. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000;20:2039-2044.

84. Fasshauer M., Klein J., Neumann S. et al. Adiponectin gene expression is inhibired by beta-adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett. 2001;507:142-146.

85. Fernandez-Real J.M., Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr. Rev. 2003;24:278-301.

86. Festa A., D'Agostino R Jr., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation. 2000;102:42-47.

87. Festa A., D'Agostino R Jr., Tracy R.P. et al. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes. 2002;51:1131-1137.

88. Fogari R., Derosa G., Mugellini A. et al. Effect of valsartan and eprosartan on adiponectin, leptin and insulin sensitivity in hypertensive obese patients. J Hypertens 2006;24 (6):258.

89. Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998;83:847-850

90. Fu Y., Luo N., Klein RL, Garvey WT. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation. J Lipid Res 2005;46:1369-1379.

91. Furuhashi M., Ura N., Hishiura K. et al. Blockade of renin-angiotensin system increases adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Hypertension. 2003;42:76-81.

92. Furukawa S., Fujita Т., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest. 2004;114:1752-1761.

93. Fukumoto H., Naito Z., Asano G. et al. Immunohistochemical and morphometric evalutions of coronary atherosclerotic plaques associated with myocardial infarction and diabetes mellitus. J Atheroscler Thromb. 1998;5:29-35

94. Gobe G, Browning J, Howard T. et al. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction. J Sructur Biol. 1997;118:63-72.

95. Goldstein B.J., Scalia R. Adiponectin: a novel adipokine linking adipocytes and vascular function. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2563-2568.

96. Gonzalez-Ortiz M., Hernandez-Salazar E., Kam-Ramos A.M., Martinez— Abundis E., Effect of pioglitazone on insulin secretion in patients with both impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Diabetes Res Clin Pract. 2007;75:115-118.

97. Gorog P., Kotac D.C., Kovacs I.B. Simple and specific test for measuring lipid peroxides in plasma. J Clin Pathol. 1991;.44(9):765-767.

98. Grassi G. Sympathetic overdrive and cardiovascular risk in the metabolic syndrome. Hypertens Res. 2006;29:839-847.

99. Griendling KK, Ushio-Fukai M. Reactive oxygen species as mediators of angiotensin II signaling. Reg Peptides. 2000;991:21—27.

100. Guan Y., Breyer M.D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): novel therapeutic targets in renal disease. Kidney Int. 2001;60: 14-30.

101. Guidelines Committee 2003. European Society of Hypertensio-european Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J.Hypertens. 2003;21:1011-1053.

102. Guzik T.J., Mussa S., Gastaldi D. et al. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 2006;105:1656-1662.

103. Hak A.E., Stehouwer C.D., Bots M.L. et al. Associations of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and subclinical atherosclerosis in healthy, middle-aged women. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999;19:1986-1991.

104. Han T.S., Sattar N., Williams K, et al. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care. 2002;25:2016-2021.

105. Hansson G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arteriosclerosis. 1989;9:567-578.

106. Нага K., Horikoshi M., Yamauchi T. et al. Measurement of the high-molecular weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;29:1357-1362.

107. Hattori Y., Suzuki M., Hattori S., Kasai K. Globular adiponectin upregulates nitric oxide production in vascular endothelial cells. Diabetologia. 2003;46:1543-1549.

108. Heller R., Unbehaun A., Schellenberg B. L-ascorbic acid potentiates endothelial nitric oxide synthesis via a chemical stabilization of tetrahydrobiopterin. J Biol Chem 2001,276(l):40-47

109. Hink U. Li H. Mollnau H. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res. 2001; 14-22

110. Hirose H., Kaqwai Т., Yamamoto Y. et al. Effects of pioglitasone on metabolic parameters, body fat distribution and serum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2 diabetes. Metab Clin Exp 2002;51:314— 317.

111. Hodgson J.M., Watts G.F.: Can coenzyme Q10 improve vascular function and blood pressure? Potential for effective therapeutic reduction in vascular oxidative stress. Biofactors 2003;18(l-4): 129-136.

112. Hoekstra Т., Geleijnse J.M., Schouten E.G., Kok F.J. et al. Relationship of C-reactive protein with components of the metabolic syndrome in normal-weight and overweight elderly. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2005; 15:270278.

113. Hogg N, Browning J, Howard T. et al. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta. Endothelium. 1999;7:35-49.

114. Hopkins K.D., Lehmann E.D., Jones R.L. et al. A family hystory of NIDDM is associated with decreased aortic distensibility in normal healthy young adults subjects. Diabetes Care 1996;19:501-503.

115. Hopkins T.A., Ouchi N., Shibata R., Walsh K. Adiponectin actions in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2007;74:11-18.

116. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993;259:87-91.

117. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F. et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest. 1995;95:2409-2415.

118. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A. et al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science. 1996;271:665-666.

119. Hotta K., Funahashi Т., Arita Y. et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000;20:1595-1599.

120. Hotta K., Funahashi Т., Bodkin NL et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes. 2001;50:1126-1133.

121. Ни Е., Liang P., Spiegelman B.M. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem. 1996;271:10697-10703.

122. Ни F.B., Meigs J.B., Li T.Y. et al. Inflammatory markers and risk of developing type 2 diabetes in women. Diabetes. 2004;53:693-700.

123. Imagawa A., Funahashi Т., Nakamura T. et al. Elevated serum concentration of adipose-derived, adiponectin, in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:1665-1666.

124. Imai J., Katagiri H., Yamada T. et al. Cold exposure suppresses serum adiponectin levels through sympathetic nerve activation in mice. Obesity (Silver Spring). 2006;14:1132-1141.

125. Ishizuka Т., Ito O., Tan L. et al. Regulation of cytochrome P-450 4A activity by peroxisome proliferator- activated receptors in the rat kidney. Hypertens Res 2003;26:929-936.

126. Iwashima Y., Katsuya Т., Ishikawa K. et al. Hypoadiponectinemia is an Independent Risk Factor for Hypertension. Hypertension. 2004;43:1318-1323.

127. Iwashima Y., Katsuya Т., Ishikawa K. et al. Association of hypoadiponectinemia with smoking habit in men. Hypertension. 2005;45:1094-1100.

128. Iwashima Y., Horio Т., Suzuki Y. et al. Adiponectin and renal function, and risk of cardiovascular disease. J Hypertens. 2006;24(6):354.

129. Jones S.A., Horiuchi S., Topley N. et al. The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease. FASEB J. 2001;15:43-58.

130. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-2031.

131. Kadowaki T. Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev. 2005;26:439-451.

132. Kadowaki Т., Yamauchi Т., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and metabolic syndrome. J Clin Invest. 2006;116:1784-1792.

133. Kahn S.E., Haffher S.M., Heise M.A. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355:2427-2443.

134. Kalambokis GN, Tsatsoulis AA, Tsianos EV. The edematogenic properties of insulin. Am J Kidney Dis 2004;44:575-590.

135. Kamimira D., Ishihara K., Hirano T. IL-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2003;149:1-38.

136. Kanemaki Т., Kitade H., Kaibori M. et al. Interleukin lbeta and interleukin 6, but not tumor necrosis factor alpha, inhibit insulin-stimulated glycogen synthesis in rat hepatocytes. Hepatology. 1998;27:1296-1303.

137. Kannel, W. Left ventricular hypertrophy by electrocardiogram: prevalence, incidence, and mortality in the Framingham Study. Ann Intern Med. 1969;71:89-105.

138. Katsuki A., Sumida Y., Murashima S. et al. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998;3:859-862.

139. Kazumi Т., Kawaguchi A., Sakai K. et al. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure. Diabetes Care. 2002; 25:971-976.

140. Kennedy, C. Aortic PWV and its relationship to mortality in diabetes glucose. Circulation. 2002;106:2085-2090.

141. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89:2548-2556.

142. Kim J.K., Kim Y.J., Fillmore J.J. et al. Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate. J. Clin. Invest. 2001;108:437-446.

143. Kim H.J., Higashimori Т., Park S.Y. et al. Differential effects of interleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo. Diabetes. 2004;53:1060-106.

144. Kim S., Newton K.M., Knopp R.H. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:1862-1868.

145. Kintscher U., Unger T. Vascular protection in diabetes: a pharmacological view of angiotensin II type 1 receptor blockers. Acta Diabetol. 2005;42(1):26 -32.

146. Klover P.J., Zimmers T.A., Koniaris L.G., Mooney R.A. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes. 2003;52:2784-2789.

147. Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S. et al. Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin. Cli Res. 2004;94:27-31.

148. Koh K., Quon M., Han S. et al. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients. Circulation. 2004;110:3687-3692.153154155156157158159160161.162.163.164.165.166.167.

149. Koh K.K., Han S.H., Quon M.J. Inflammatory markers and the metabolic syndrome: insights from therapeutic interventions. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46:1978-1985.

150. Koh K., Quon M., Han S. et al. Vascular and metabolic effects of combined therapy with ramipril and simvastatin in patients with type 2 diabetes. Hypertension. 2005;45:1088-1093.

151. Koh K., Quon M., Han S. et al. Additive beneficial effects of fenofibrate combined with atorvastatin in the treatment of combined hyperlipidemia. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1649-1653.

152. Koh K., Quon M., Han S. et al. Anti-inflammatory and metabolic effects of candesartan in hypertensive patients. Int J Cardiol. 2005;108:96-100. Kolb H., Mandrup-Poulsen T. An immune origin of type 2 diabetes? Diabetologia. 2005;48:1038-1050.

153. Kristiansen O.P., Mandrup-Poulsen T. Interleukin-6 and diabetes, or the indifferent? Diabetes. 2005;54(2): 114-124.

154. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Coronary artery disease. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003;23:85-89.

155. Lin K.Y., Ito A., Asagami T. et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation. 2002;106:987-992.

156. Lindsay R.S., Funahashi Т., Hanson R. et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002;360:57-58.

157. Lippincott William et al. Insulin, nitric oxide and sympathetic nervous system: at the crossroad of metabolic and cardiovascular regulation. Hypertension. 1999;17:1517-1525.

158. Lonn E, Yusuf S, Hoogwerf В et al/ Effects of vitamin E on cardiovascular and microvascular outcomes in hign-risk patients with diabetes: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Diabetes Care. 2002; 19191927.

159. Loweth A.C., Williams G.T., James RJF. et al. Human islets of Langerhans express Fas ligand and undergo apoptosis in response to interleukin-lbeta and Fas ligation. Diabetes. 1998;47:727-732.

160. Ma L.J., Marcantoni C., Linton M.F. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist troglitazone protects against non diabetic glomerulosclerosis in rats. Kidney Int. 2001; 59:1899-1910.

161. Maeda K., Okubo K., Shimomura I. et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apMl (AdiPose Most abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Cornmun. 1996;221:286-289.

162. Maedler K., Spinas G.A., Lehmann R. et al. Glucose induces beta-cell apoptosis via upregulation of the Fas receptor in human islets. Diabetes. 2001;50:1683-1690.

163. Maedler K., Sergeev P., Ris F. et al. Glucose-induced beta cell production of IL-lbeta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets. J. Clin. Invest. 2002;110:851-860.

164. Magalang UJ, Rajappan R., Hunter MG et al. Adiponectin inhibits superoxide generation by human neutrophils. Antioxid Redox Signal 2006;8:2179-2186.

165. Mallamaci F., Zoccali C., Cuzzola F. et al. Adiponectin in essential hypertension. J Nephrol. 2002;15:507-511.

166. Mandrup-Poulsen T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM. Diabetologia. 1996;39:1005-1029.

167. Mandrup-Poulsen T. Beta-cell apoptosis: stimuli and signaling. Diabetes. 2001;50(l):58-63.

168. Мао X., Kikani C.K., Riojas R.A. et al. APPL1 binds to adiponectin receptors and mediates adiponectin signalling and function. Nat Cell Biol. 2006;8:516-523.

169. Marketou M., Zacharis E., Vadas P. Angiotensin-converting enzyme inhibition treatment improves oxidative stress and systemic inflammation in normotensive patients with diabetes type 2. Heraclion University Hospital, Heraklion, Greese

170. Martens F., Visseren F.U., Lemay J. et al. Metabolic and additional vascular effects of thiazolidinediones. Dnigs. 2002; 62:1463-1480.

171. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D. et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue groth and blood pressure regulation. FASEB J.2001;15:2727-2729.

172. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women. Eur J Endocrinol 2002;147:173-180.

173. Milstien S., Kutusic Z. Oxidation of tetrahydrobiopterin by peroxynitrite: implication for vascular endothelial function. Biochem Byophys Res Commun 1999;263:681-684.

174. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2784-2791.

175. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;2:4196-4200.

176. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Bulmer K. et al. Production of soluble tumor necrosis factor receptors by human subcutaneous adipose tissue in vivo. Am. J. Physiol. 1999; 277:971-975.

177. Mohamed-Ali V., Flower L., Sethi J. et al. Beta-Adrenergic regulation of IL-6 release from adipose tissue: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5864-5869.

178. Motoshima H., Wu X., Mahadev K., Goldstein В J. Adiponectin suppresses proliferation and superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL. Biochem Biophys Res Commun 2004;315:264-271.

179. MRC/BHF Heart ProtectionStudy of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

180. Mudaliar S, Chang AR, Henry RR. Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, Nephrol Dial Transplant (2006) 21: Editorial Comments 2701 pathophysiology and clinical implications. Endocr Pract. 2003;9:406-416.

181. Mule' G. Aortic stiffness in untreated hypertensive patients: influence of metabolic syndrome. Journal of Hypertension. 2005;23:229-234.195196197198199200201202203,204.205.206.207.208.209.

182. Murdolo G., Smith U. The dysregulated adipose tissue: a connecting link between insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and atherosclerosis. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006;16(l):35-38.

183. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago К., Takano K. Insulin resistance and vascular function. Nippon Rinsho. 2000;58(2):344.

184. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2):1-180.

185. Newby AC, Zaltsman AB. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol. 2000; 190:300.

186. Nichols W.W. Vascular impedance. In McDonald's blood/low in arteries: theoretical, experimental and clinical principles, (4 edn.), Edward Arnold, London. 1998;325.

187. Nilsson PM, Engstrom G., Hedblad B. et al. Plasma adiponectin levels in relation to carotid intima media thickness and markers of insulin resistance. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006;26:2758-2762.

188. Nishikawa Т., Edelstein D., Du X.L. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature. 2000;404:787-790.

189. Nishizawa H., Shimomura I., Kishida K. et al. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein. Diabetes. 2002;51:2734-2741.

190. Otsuka F., Sugiyama S., Kojima S. et al. Plasma adiponectin levels are associated with coronary lesion complexity in men with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1155-1162.

191. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation. 1999;100:2473-2476.

192. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adiponectin, adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-k(3 signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2000;102:1296-1301.

193. Pedersen M., Bruunsgaard H., Weis N. et al. Circulating levels of TNF-alpha and IL-6-relation to truncal fat mass and muscle mass in healthy elderly individuals and in patients with type-2 diabetes. Mech. Ageing Dev. 2003;124:495-502.

194. Pedersen B.K., Steensberg A., Fischer C. et al. The metabolic role of IL-6 produced during exercise: is IL-6 an exercise factor? Proc. Nutr. Soc. 2004;63: 263-267.

195. Phillips S.A., Ciaraldi ТР., Kong A.P. et al. Modulation of circulating and adipose tissue adiponectin levels by antidiabetic therapy. Diabetes. 2003;52:667-674.

196. Pickup J.C., Crook M.A. Is type П diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia. 1998;41:1241-1248.

197. Pickup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:813-82.

198. Rask-Madsen C., Dominguez H., Ihlemann N. et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibits insulin's stimulating effect on glucose uptake and endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation. 2003;108:1815-1821.

199. Reaven G.M. Insulin resistance and its consequences: non-insulin dependent diabetes mellitus and coronary heart disease. In: LeRoith D, Taylor SE, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1996:509-519.

200. Ruan H., Lodish H.F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect238.239.240.241.242243244245246247.248249.250.251.252.effects of tumor necrosis factor-alpha. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14:447-455.

201. Saga D., Sakatsume M., Ogawa A. et al. Bezafibrate suppresses rat antiglomerular basement membrane crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 2005;67:1821-1829.

202. Scherer P.E. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes. 2006;55:1537-1545.

203. Schmidt M.I., Duncan B.B. Diabesity: an inflammatory metabolic condition. Clin. Chem. Lab. Med. 2003;41:1120-1130.

204. Schupp M., Janke J., Clasen R. et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity. Circulation. 2004;109:2054-2057.

205. Senn J.J., Klover P.J., Nowak I.A., Mooney R.A. Interleukin-6 inducescellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes. 2002;51:3391-3399.

206. Senn J .J., Klover P.J., Nowak I.A. et al. Suppressor of cytokine signaling-3

207. SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistancein hepatocytes. J. Biol. Chem. 2003;278:13740-13746.

208. Sha S. Arterial stiffness and vascular inflamation in subjects with meyabolicsyndrome. Journal of Hypertension. 2003;13:110-115.

209. Shmieder R., Schlaich M., Mimran A. et al. The cytokine adiponectin isdisparately influenced by telmisartan and ramipril in type 2 diabetes. J

210. Hypertens. 2006;24(6):225.

211. Snijder M.B., Heine R.J., Seidell J.C. et al. Associations of adiponectin levels with incident impaired glucose metabolism and type 2 diabetes inolder men and women: the Hoorn Study. Diabetes Care. 2006;29:2498-2503.

212. Southern C., Schulster D., Green I.C. Inhibition of insulin secretion from rat islets of Langerhans by interleukin-6. An effect distinct from that of interleukin-1. Biochem. J. 1990;272:243-245.

213. Staels В., Dallongeville J., Auwerx J. et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation. 1998;98:2088-2093.

214. Staels В., Fruchart J.C., Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists. Diabetes. 2005;54:2460-2470.

215. Stassi G., De Maria R., Trucco G. et al. Nitric oxide primes pancreatic beta cells for Fas-mediated destruction in insulin-dependent diabetes mellitus. J. Exp. Med. 1997;186:1193-1200.

216. Stephens J.M., Pekala P.H. Transcriptional repression of the GLUT4 and C/EBP genes in 3T3-L1 adipocytes by tumor necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem. 1991;266: 21839-21845.

217. Stern M.P. Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypothesis. Diabetes. 1995;44:369-374.

218. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003;361:226-228.

219. Strassmann G., Fong M., Windsor S., Neta R. The role of interleukin-6 in lipopolysaccharideinducedweight loss, hypoglycemia and fibrinogen production, in vivo. Cytokine. 1993;5:285-290.

220. Stratton I.M., Adler Al., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovasclular and microvascluar complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-412.

221. Suganami Т., Nishida J., Ogawa Y. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005;25:2062-2068.

222. Tan K.C., Chow W.S., Ai H.V. et al. Advanced glycation end products and endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:1055-1059.266.267.268269270271272273.274275.276.277.278.279.280.

223. Tan K.C., Xu A., Chow W.S. et al. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endotheliumdependent vasodilation. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:765-769.

224. Takegoshi Т., Hirai J., Shimada T. et al. The correlation between pulse wave velocity and diabetic angiopathy. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1991;28:664-7

225. Taniwaki H., Nishigawa Y., Kawagishi T. et al. Decrease in glomerular filtration rate in Japanese patients with type 2 diabetes is linked to atherosclerosis. Diabetes Care 1998;21:1848-55

226. Tanokuchi F., Okada S., Ota Z. Factors related to aortic pulse-wave velocity in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Int Med Res 1995;23:221-233.

227. The DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to hyperglycaemia and newly-diagnosed diabetes. Diabetologia. 2003; 46;608-617.

228. The DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European Cohorts. Diabetes Care. 2003;26:61-69.

229. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin С improves endotheliumdependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J.Clin Invest. 1996; 97:22-28.

230. Tonelli J., Li W., Kishore P. et al. Mechanisms of early insulin-sensitizing effects of thiazolidinediones in type 2 diabetes. Diabetes. 2004;53:1621— 1629.

231. Uysal K.T. Protection from obesity-induced insulin resistance in micelacking TNF-alpha function. Nature. 1997;389:610-614.

232. Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Hotamisligil G.S. Functional analysis of tumornecrosis factor (TNF) receptors in TNF-alpha-mediated insulin resistance ingenetic obesity. Endocrinology. 1998;139:4832-4838.

233. Uzuki L.A., Poot M., Gerrity R.G. et al. Diabetes accelerates smooth muscle281282283284285286287288289290.291.292,293.accumulation in lesion of atherosclerosis: lack of direct growth-promotingeffects of high glucose level. Diabetes. 2001;50:851-860.

234. Uzui H., Harpf A., Liu M. et al. Increased expression of membrane type 3matrix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque: role of activatedmacrophages and inflammatory cytokines. Circulation. 2002;106:30243030.

235. Van Hall G., Steensberg A., Sacchetti M. et al. Interleukin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003;88:3005-3010.

236. Von Eynatten M., Schneider JG, Humpert PM et al. Serum adiponectin level are an independent predictor of the extent of coronary artery disease in men. J Am Coll Cardiol. 2006;46:2124-2126.

237. Watts G.F., Playford D.A., Croft K.D. et al. Coenzyme Q(10) improves endothelial dysfunction of the brachial artery in Type II diabetes mellitus.294295296297298299300301302303304.305.306.307.

238. Diabetologia. 2002,45(3):420-426.

239. Wayner D.M., Burton G.W., Ingold K.U. et al. The relative contributions of vitamin E, urate, ascorbate and proteins to the total perxyl-trapping antioxidant activity of human blood plasma. Boichem Biophys Acta. 1987;924:408-419.

240. Wicek A., Piecha G., Chudek J., Adamczak M. Influence of different antihypertensive drugs on plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. J Hypertens. 2006;24(6):356.

241. Weisberg SP, McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112:1796-1808.

242. Wellen K.E, Hotamisligil G.S. Inflammation, stress, and diabetes. J. Clin. Invest. 2005;115:1111-1119.

243. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest. 2003;112:1796-1808.

244. Willerson J.T., Ridker P.M. Inflammation as a cardiovascular risk factor. Circulation. 2004;109(2):П2-П10.

245. Williams S.B., Cusco J.A., Roddy M.A. et al. Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 1996;27:567-574.

246. Williams S.B., Goldfine A.B., Timimi F.K. et al. Acute hyperglycaemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo. Circulation. 1998; 97:1695-1701.

247. Xu H., Barnes G.T., Yang Q. et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J. Clin. Invest. 2003;112:1821-1830.

248. Yamauchi Т., Kamon J., Waki H. et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001;7:941-946.

249. Yamauchi Т., Kamon J., Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature Medicine. 2002;8:1288-1295.

250. Yamauchi Т., Kamon J., Ito Y. et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature. 2003;423:762-769.309.310.311.312.313.314.315.316.317.318.

251. Yamauchi Т., Nio Y., Maki T. et al. Targeted disruption of AdipoRl and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med. 2007;13:332-339.

252. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3815-3819.

253. Yuan M., IConstantopoulos N., Lee J. et al. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta. Science. 2001;293:1673-1677.

254. Zeng M., Zhang H., Lowell C., He P. Tumor necrosis factor-alpha-induced leukocyte adhesion and microvessel permeability. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002;283:2420-2430.