Состояние цитокинового статуса при папилломавирусной инфекции кожи и патогенетическое обоснование методов лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Кизей, Ирина Николаевна

• Кизей, Ирина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кизей, Ирина Николаевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Папилломавирусная инфекция — современные взгляды на этиологию, патогенез, роль иммунных нарушений и подходы к терапии (обзор литературы).

1.1 Биологические свойства вируса папилломы человека.

1.2 Основные механизмы противовирусного иммунитета и его реализация при папилломавирусной инфекции.

1.3 Современные подходы к терапии папилломавирусной инфекции.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Контингент, материал исследования.

2.1.1. Характеристика исследуемого материала.

2.2. Иммунологические методы исследования.

2.2.1. Определение сывороточных иммуноглобулинов основных классов: М, А, О) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

2.2.2. Определение свободно циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови спектрофотометрическим методом.

2.2.3. Иммунофенотипирование клеток крови иммунолюминисцентным методом.

2.2.4. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови.

2.3. Статистическая обработка цифровых данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований. Цитокиновый профиль сыворотки крови при папилломавирусной инфекции кожи.

3.1. Уровень цитокинов в сыворотке крови пациентов с папилломавирусной инфекцией кожи.

3.1.1.Оценка провоспалительных цитокинов ТОТ-а, 1Ь-6, их растворимых рецепторов (эТТМ7 ЬШ, 1Ь-6 БЫ) и Ш^-у при папилломавирусной инфекции кожи.

3.1.2. Оценка противовоспалительных цитокинов 1Ь-10, 1Ь-13, ТОР-р1 при папилломавирусной инфекции кожи.

3.2. Оценка пептида, регулирующего процессы тканевого ремоделирования, металлопротеиназы-9 (ММР-9) и комплекса ММР-9 с тканевым ингибитором I типа (ММР-9/Т1МР-1).

3.3 Оценка кооперативной работы основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также пептида, регулирующего процессы тканевого ремоделирования, — металлопротеиназы-9 (ММР-9) и его комплекса с тканевым ингибитором I типа (ММР-9/ПМР-1).

Глава 4. Клинико-иммунологическая оценка эффективности лечения пациентов с папилломавирусной инфекцией кожи и обоснование патогенетической терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние цитокинового статуса при папилломавирусной инфекции кожи и патогенетическое обоснование методов лечения»

Актуальность проблемы:

В последние годы большое внимание исследователей и практикующих специалистов привлекают вопросы своевременной диагностики и эффективности лечения папилломавирусной инфекции (ПВИ) человека, что связано с неуклонным ростом ее распространенности, высокой контагиозностью и доказанной онкогенностью [80, 98, 139, 206, 283]. Вирус папилломы человека (ВПЧ), имеющий более 300 разновидностей (каждая со своими особенностями биологического поведения и тканевого тропизма), обуславливает многообразие поражений кожи и слизистых оболочек [42, 153, 170, 264]. Папилломы кожи, или плоскоклеточные кератозы (по классификации ВОЗ, 1995), относятся к доброкачественным опухолям, гистогенетически связанным с эпидермисом [77, 81,138, 188].

Предполагается, что ПВИ носит оппортунистический характер, и манифестация болезни происходит на фоне функциональных изменений в иммунной системе, которая становится несостоятельной в иммунологическом распознавании и элиминации трансформированных вирусом клеток [41, 99, 127, 165, 200, 296]. Однако до настоящего времени недостаточно изучены факторы, лежащие в основе неблагоприятного течения ПВИ кожи: роль фоновых, иммунодефицитных состояний, наследственной предрасположенности и изменений механизмов реализации врожденного и адаптивного иммунитета, ассоциированного с ПВИ. ВПЧ инфицирует пролиферирующие клетки ба-зального слоя эпителия; в клетках других слоев вирусные частицы лишь пер-систируют [46, 75, 133, 134, 201]. Такая локализация вируса определяет частое развитие рецидивов при удалении поверхностного слоя эпидермиса без санации клеток базального слоя и получение осложнений при глубокой деструкции папиллом. Наиболее перспективным считается комплексное лечение, включающее иммуномодулирующую терапию и деструкцию патологического очага поражения [8, 78, 151, 186, 285, 287]. Целесообразно изучение и анализ механизмов иммунного дисбаланса, мониторирование показателей иммунного и цитокинового статуса, что позволит индивидуализировать схемы комплексного лечения таких пациентов, а также повысит эффективность и безопасность терапии. Цель исследования:

На основе мониторинга показателей иммунного и цитокинового статуса оптимизировать комплексную терапию папилломавирусной инфекции кожи с использованием лазерной фотодеструкции и иммунокорригирующих препаратов.

Задачи исследования:

1. Исследовать уровень провоспалительных (ТЫБ-а, 1Ь-6, ЮТ-у) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-10,11,-13, ТСР-р1) у пациентов с ПВИ кожи.

2. Исследовать уровень растворимых рецепторов к провоспалительным ци-токинам (бТЫБ Ш1,1Ь-6 БЫ) в сыворотке крови пациентов с ПВИ кожи в зависимости от особенностей клинического течения.

3. Исследовать уровень медиаторов, регулирующих процессы тканевого ре-моделирования: матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) и ее комплекса с тканевым ингибитором I типа (ММР-9/ТТМР-1) в сыворотке крови пациентов.

4. На основе цитокинового профиля определить тип иммунного ответа в зависимости от варианта клинического течения ПВИ кожи.

5. Изучить влияние лазерной деструкции вирусных папиллом на динамику клинических проявлений и показателей цитокинового профиля у пациентов с нерецидивирующим течением ПВИ, имеющих единичные папилломы кожи при отсутствии изменений показателей иммунной системы.

6. Исследовать клинико-иммунологическую эффективность комбинированных схем лечения: низкомолекулярный индуктор интерферона (тилорон) или альфа-2Ь человеческий рекомбинантный интерферон (реаферон ЕС липинт) на фоне лазерной деструкции у иммунокомпрометированных пациентов с рецидивирующим течением ПВИ кожи, имеющих множественные вирусные папилломы.

Научная новизна исследования:

При ПВИ кожи проведен комплексный анализ системы цитокинов и медиаторов, участвующих в ремоделировании межклеточного матрикса. Результаты исследования выявили особенности механизмов цитокиновой регуляции в зависимости от клинико-патогенетического варианта ПВИ кожи. Проведен комплексный анализ диагностической информативности, корреляции цитокиновых маркеров иммунного ответа и клинических проявлений, определены наиболее информативные показатели цитокинового профиля и коэффициенты их соотношений, которые могут быть использованы для оценки и прогноза динамики течения ПВИ кожи. Установлена значимая роль гиперцитокинемии 1Ь-13 на фоне гиперпродукци ММР-9 в нарушении цитокиновой регуляции при неблагоприятном рецидивирующем течении ПВИ кожи. Дефицит ТвР-{3 и гиперпродукция ММР-9 в группах пациентов старше 45 лет и наличием иммунодефицитного состояния позволяет рассматривать данные признаки в качестве предикторных факторов избыточной пролиферации кератиноцитов при ПВИ кожи.

Практическая значимость работы;

1. Для диагностики неблагоприятного течения ПВИ кожи определены наиболее информативные иммунные маркеры: повышение уровня 1Ь-13, ММР-9 и коэффициента ТЫР-а+1Ь-6ЯЬ-10, свойственное рецидивирующему течению; дефицит ТОР-|3, гиперпродукция ММР-9 у пациентов старше 45 лет и наличием ИДС, характерные для вирусиндуцированной пролиферации кератиноцитов.

2. Разработан дифференцированный подход к терапии папиллом кожи с учетом превалирования клеточного или смешанного типа иммунного ответа, определяемого по соотношению оппозитных цитокинов Т№-а+Ш^-уЛЬ-6+ 1Ь-10+1Ь-13. Установлена целесообразность проведения монотерапии ПВИ кожи методом лазерной деструкции при преобладании ТЫ типа иммунного ответа, характерного для пациентов с единичными вирусными папилломами кожи, нерецидивирующим течением ПВИ или нормальными показателями иммунного статуса. При преобладании смешанного ТЬ1/ТЬ2 типа иммунного ответа, характерного для пациентов с множественными вирусными папилломами кожи, рецидивирующим течением ПВИ, а также для иммунокомпроме-тированных пациентов, обоснованно назначение иммунокорригирующего препарата (интерферон альфа-2Ь рекомбинантный — реаферон ЕС липинт или индуктор интерферона — тилорон) с последующей лазерной деструкцией, выполненной через 2 недели после начала курса терапии. 3. В схеме комбинированной терапии ПВИ кожи обоснованно приоритетное назначение препарата интерферона альфа-2Ь. При выборе индуктора интерферона в лечении ПВИ кожи рекомендуется повторное его назначение через 3-4 месяца после основного курса терапии с целью пролонгирования имму-номодулирующего результата и профилактики рецидивирования вирусного процесса.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ВГМУ (Владивосток), ГОУ ВПО ДВГМУ (Хабаровск) в виде учебного пособия «Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении папилло-мавирусной инфекции»; в лечебно-диагностический процесс ГУЗ КВД г. Хабаровска и ГУЗ «Консультативно-диагностический центр „Вивея"» (Хабаровск) в виде рационализаторского предложения «Применение индекса им-мунноговоспаления в оценке цитокинового статуса» и информационного письма «Папилломавирусная инфекция: факторы риска, иммунопатогенез, терапия».

Апробация материалов работы: Материалы диссертации представлены и доложены на научных форумах международного, российского и регионального уровней: VI Международном конгрессе эстетической медицины, Москва, 2006; X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофар-макологии», Казань, 2009; всероссийской научно-практической конференции «Рахмановские чтения», Санкт-Петербург, 2007; национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные вопросы»,

Москва, 2008; всероссийской научной конференции «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, 2008; XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2010; региональной научно-практической конференции «Амурская весна», Хабаровск, 2006; IX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, Владивосток, 2008; VII и IX региональных научно-практических конференций со всероссийским и международным участием «Дальневосточная осень», Владивосток, 2008, 2010; на дне специалиста дерматовенеролога, Владивосток," 2009, 2010; V научно-практической конференции «Инфекционная патология в Приморском крае», Владивосток, 2010.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, учебное пособие, информационное письмо. Оформлено рационализаторское предложение.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 4 рисунками. Указатель литературы включает 315 источников, в том числе 186 отечественных и 129 зарубежных автора.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Кизей, Ирина Николаевна

147 Выводы

1. В общей группе пациентов с ПВИ кожи выявлено повышение уровня основных провоспалительных цитокинов: TNF, EL-6, IFN-y и растворимого рецептора к IL-6 на фоне нормального уровня противовоспалительных цитокинов. У пациентов в возрастной группе 45 лет и старше установлено повышение уровня IL-13 и дефицит TGF-ß. Не выявлено существенных тендерных отличий цитокинового профиля.

2. Не выявлено существенных различий содержания отдельных цитокинов в зависимости от распространенности процесса и вирусной нагрузки. Комплексная оценка цитокинового профиля и расчет коэффициентов соотношения оппозит-ных цитокинов определили клеточный (Thl) тип иммунного ответа при единичных папилломах, смешанный (Thl/Th2) — при распространенном процессе.

3. При рецидивирующем течении ПВИ обнаружено повышение IL-10, IL-13 и протеина, отражающего деградацию межклеточного матрикса (ММР-9) с превалированием смешанного (Thl/Th2) типа иммунного ответа. При нерецидиви-рующем течении выявлен Thl тип иммунного ответа. При персистировании ВПЧ более 1 года установлено повышение уровня IL-13 и повышение коэффициентов соотношения основных про- и противовоспалительных цитокинов.

4. У пациентов с иммунодефицитным состоянием зарегистрировано увеличение IL-13 и дефицит TGF-ß на фоне гиперпродукции ММР-9 и смешанного типа иммунного ответа.

5. У пациентов мужского пола, с единичными папилломами кожи, без выявленной ассоциации с другими вирусными инфекциями и наличием установленных хронических соматических заболеваний выявлена активация компенсаторных реакций (повышение уровня MMP-9/TIMP-1), контролирующих деградацию межклеточного матрикса и оказывающих благоприятное действие на процессы тканевого ремоделирования. Гиперпродукция ММР-9 при относительной недостаточности ее тканевого ингибитора является предиктором рецидивирующего течения ПВИ кожи.

6. У иммунокомпетентных пациентов с единичными вирусными папилломами и нерецидивирующим течением ПВИ лечение лазерной деструкцией харастеризуется низким процентом осложнений (4,76 %) и отсутствием рециди-вирования в 78,58 % случаев. Оно сопровождается снижением уровня 1Ь-13, повышением уровня 1Ь-6, а также ММР-9 и ММР-9/Т1МР-1, что свидетельствует об активации процессов реорганизации тканей и сбалансированности процессов ремоделирования после лазерной, деструкции, обеспечивающих высокий косметический результат лечения.

7. Назначение низкомолекулярного индуктора интерферона (тилорон) в схеме комбинированной терапии у пациентов с ИДС, рецидивирующим течением ПВИ, множественными папилломами кожи показало отсутствие рециди-вирования в 78,58 % случаев, нормализацию уровня 1Ь-6, повышение ТСБ-Р, ППЧ-у, ММР-9 и ММР-9/Т1МР-1 на фоне сохранения высокого уровня 1Ь-13. Проведенное лечение привело к нормализации уровня большинства показателей иммунного статуса, кроме сохраняющегося и через 3 месяца после терапии низкого содержания Т-хелперов (СБ4+). Отдаленные результаты имму-номодулирующей терапии (через 6 месяцев после лечения) выявили возврат к исходным значениям большинства показателей клеточного иммунитета. Суммарная оценка клинико-иммунологической эффективности составила 6,32 балла через 3 месяца после лечения и 3,76 — через 6 месяцев.

8. Назначение препарата рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (реаферон ЕС липинт) в схеме комбинированной терапии у пациентов с ИДС, рецидивирующим течением ПВИ и множественными папилломами кожи показало отсутствие рецидивирования в 85,72 % случаев с повышением значений ШЫ-у, ММР-9 и ММР-9/Т1МР1 на фоне снижения провоспалительного цитокина 1Ь-6 и сохранения высокого уровня 1Ь-13. Проведенное лечение привело к нормализации уровня показателей клеточного иммунитета. Через 6 месяцев выявлено снижение уровня показателей Т-лимфоцитов (СОЗ+) до исходного перед лечением, преимущественно за счет субпопуляции Т-хелперов (СБ4+). Суммарная оценка клинико-иммунологической эффективности составила 5,61 балла через 3 месяца после лечения и 4,55 — через 6 месяцев

Рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику

Результаты проведенных исследований, рекомендуемые для внедрения:

1. Разработаны дополнительные иммунологические критерии неблагоприятного рецидивирующего течения ПВИ кожи: повышение уровня 1Ь-13, ММР-9 на фоне смешанного ТЬ1/ТИ2 типа иммунного ответа.

2. При значении индекса ТКР-а+1РМ-уЯЬ-10+1Ь-13+1Ь-6 > 1,35 у иммуно-компетентных пациентов с нерецидивирующим течением ПВИ кожи и единичными папилломами рекомендована монотерапия лазерной деструкцией.

3. При значении индекса Т№-а+1РК-у/1Ь-10+1Ь-13+1Ь-6 < 1,35 у иммуно-компрометированных пациентов с множественными вирусными папилломами кожи и рецидивирующим течением обоснованно назначение комбинированной терапии: иммунокорригирующее лечение (препарат интерферон аль-фа-2Ь рекомбинантный — реаферон ЕС липинт или индуктор интерферона — тилорон) и лазерная деструкция (через 2 недели после начала курса терапии).

4. При включении в схему комбинированной терапии препарата индуктора интерферона рекомендовано его повторное применение через 3-4 месяца с целью пролонгирования иммуномодулирующего результата и профилактики рецидивирования.

Заключение

Вирусные папилломы кожи относятся к доброкачественным опухолям, гистогенетически связанным с эпидермисом [77, 81, 138, 188]. Известно, что инфицирование вирусом папилломы человека не всегда приводит к развитию клинических проявлений заболевания. Предполагается, что ПВИ носит оппортунистический характер, и манифестация болезни происходит на фоне функциональных изменений в иммунной системе, которая становится несостоятельной в иммунологическом распознавании и элиминации трансформированных вирусом клеток [41, 99, 127, 165, 200, 296]. В то же время, несмотря на широкое распространение инфекции, в силу высокой онкогенной настороженности большинство исследований посвящены, в первую очередь, изучению ПВИ уро-генитального тракта. Некоторые аспекты патогенеза ПВИ кожи остаются малоизученными (особенно те, что касаются механизмов иммунного и цитокинового регулирования). Решение данных вопросов необходимо для уточнения условий и механизмов, предопределяющих развитие длительно персистирующих и распространенных форм ПВИ, рецидивирующее течение ПВИ, а также для разработки эффективных методов лечения в схемах моно- или комбинированной терапии, позволяющих получать выраженный лечебный и косметический результат.

По мнению Хаитова Р. М. (2008), идентификация причинных изменений в иммунитете, которые непосредственно ведут к развитию иммунодефицитного состояния, не позволяющего справиться с хроническим рецидивирующим ин-фекционно-воспалительным процессом, является важной задачей [174, 176]. В связи с этим автор подчеркивав, что исследования цитокинового профиля позволяют выявить те изменения, которые имеют непосредственное отношение к этиопатогенезу заболевания. Выраженность иммунного ответа является определяющим фактором развития патологического процесса при взаимодействии ВПЧ и макроорганизма: прогресса, персистенции или элиминации вируса. Для определения характера такого взаимодействия важен определенный баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, цитокинами

ТЫ и ТЫ типов, а также медиаторов, регулирующих процессы тканевого ре-моделирования. Анализ уровня отдельных цитокинов в крови пациентов с ПВИ кожи проводился в ряде работ [33, 91, 141, 309], но исследования широкого спектра цитокинов с учетом их кооперативных взаимодействий единичны [82], а в сочетании с растворимыми рецепторами и индуцибельными реактантами острой фазы отсутствуют.

Основные направления в лечении ПВИ кожи в настоящее время связаны с выбором наиболее эффективного метода физической деструкции папиллом кожи, а при выявленном дисбалансе иммунной системы или наличии предикторов неблагоприятного течения ПВИ — в создании комбинированных схем, включающих системную иммунокорригирующую терапию и локальную деструкцию очагов. Предлагаются различные схемы монотерапии и комбинированного лечения [6, 40, 84, 107, 120], но, тем не менее, их применение часто не позволяет добиться долгосрочной ремиссии. Поэтому уточнение механизмов действия известных препаратов и поиск новых направлений в лечении рецидивирующих вирусных папиллом является актуальным.

Таким образом, целью исследования явилась оптимизация комплексной терапии папилломавирусной инфекции кожи с использованием лазерной фотодеструкции и иммунокорригирующих препаратов на основе мониторинга показателей иммунного и цитокинового статуса

В нашем исследовании были изучены параметры наиболее значимых про-воспалительных цитокинов, их растворимых рецептров, противовоспалительных цитокинов, а также медиаторов тканевого ремоделирования в основных группах пациентов, сформированных в зависимости от тендерного признака, возраста, количества вирусных папиллом и длительности их персистенции, типа течения ПВИ и возможного влияния дополнительной вирусной ассоциации, клинико-лабораторных признаков ИДС или соматических заболеваний.

При исследовании провоспалительных цитокинов ТЫБ-а, 1Ь-6 и их растворимых рецепторов (бТЫТ М1, 1Ь-6 БЫ), а также ШКГ-у был выявлен ряд закономерностей. Во-первых, установлены достоверно высокие показатели Т№-а во всех исследуемых группах пациентов с ПВИ. При этом зарегистрирована тенденция к более высоким значениям ТЫБ-а в группах пациентов женского пола, в возрастной группе старше 45 лет, при рецидивирующем течении ПВИ, а также у пациентов с выявленной ассоциацией с другими вирусными инфекциями и хроническими соматическими заболеваниями на фоне ИДС. Однако статистически достоверных количественных различий между основными исследуемыми группами отмечено не было (р > 0,05). Выявленная гиперцитокинемия может свидетельствовать об эффективном запуске каскада воспалительного процесса во всех исследуемых группах, а также об активированном состоянии как антигенпрезен-тирующих, так и ТЫ клеток. Полученные нами данные согласуются с результатами работы Кубанова А. А. (2005) при исследовании цитокинов в секрете цер-викального канала при ПВИ [97].

В то же время при исследовании уровня растворимого рецептора ТМ^-а (эЮТ М1) у больных ПВИ кожи во всех исследуемых группах выявлено отсутствие статистически значимых отличий как от контрольной группы (р > 0,05), так и между группами. Следовательно, можно предположить низкую связывающую (блокирующую) активность бТЫБ Ш1 с ТЫР-а, что облегчает дальнейшее связывание ТЫБ-а с эТЫБ ИТ — основным рецептором, участвующим в реализации биологических функций ТЫБ-а и, соответственно, в защите организма от внутриклеточных инфекций. Роль и значение бТЫБ ЯП в цитокиновой регуляции ПВИ кожи ранее изучена не была. Возможно, выявленный механизм обеспечивает сохранение антипролиферативного и цитолитического действия ТТМР-а на трансформированные вирусом папилломы человека клетки. О повышении содержания растворимого рецептора ТЫБ-а в крови больных при предраковых и раковых аногенитальных поражениях, приводящего к его связыванию, указано в ряде работ [269, 303]. Соответственно, можно предположить о низком риске опухолевой трансформации инфицированных очагов кожи, в отличие от таковых урогенитального тракта.

При анализе показателя 1Ь-6 во всех исследуемых группах зарегистрированы достоверно высокие уровни цитокина. При этом статистически значимых различий между группами не выявлено (р > 0,05), что указывает на реализацию провоспалительного механизма во всех группах вне зависимости от степени тяжести процесса. Изучение уровня растворимого рецептора 1Ь-6 (1Ь-68К) продемонстрировало высокие статистически достоверные показатели 1Ь-68К в следующих группах пациентов: с множественными вирусными папилломами кожи, с рецидивирующим течением ПВИ, при персистенции ВПЧ более года, с установленным диагнозом ИДС. Это указывает на эффективное формирование функционально активного рецептора в данных группах пациентов и, следовательно, подтверждает реализацию провоспалительных механизмов, необходимых для дальнейшего развития патологического процесса. Значение 1Ь-6 может быть связано с переключением развития защитных реакций от первоначально развивающегося воспаления и реакций врожденного иммунитета на реакции приобретенного иммунитета по ТЪ2 типу.

При исследовании показателя Ш1Ч-у были зарегистрированы достоверно высокие значения в общей группе ПВИ кожи, в группе пациентов женского пола, в возрастной группе 20—44 года, при единичных папилломах кожи, нерецидиви-рующем течении ПВИ, персистенции ВПЧ менее года и в группе пациентов как с нормальными показателями иммунной системы, так и у иммунокомпрометиро-ванных пациентов. При этом статистически значимые различия уровня ШЧ-у между основными группами пациентов с ПВИ также не определены (р > 0,05). Выявленные изменения в показателях №N-7 определяют формирование клеточного типа иммунного реагирования в данных группах пациентов, отражают важный момент включения в процесс иммунного ответа Т-хелперов первого типа и МС-клеток. Считается, что ПТЧ вызывает снижение содержания в клетках мРНК вируса, оказывает антипролиферативный эффект на трансформированные клетки хозяина, повышая уровень экспрессии гена онкосупрессора ретинобластомы, при этом медиатором данного процесса, предположительно, является ТвБ-Р и Ш1чГ-Р [73, 242, 262]. Исследование уровня ШЧ-у и ЮТ-а в цервикальном секрете ранее проводилось Кубановым А. А. (2005), где анализировались показатели ТЫ профиля цитокинов. Выраженная экспрессия данных цитокинов рассматривалась автором как прогностический признак самоизлечения [97, 99]. Полученные нами данные также продемонстрировали благоприятное течение ПВИ при более высоком уровне Ш1Ч-у.

Таким образом, выявленная гиперцитокинемия провоспалительного типа предполагает развитие выраженного иммунного ответа с тенденцией к самоизлечению макроорганизма при любом варианте клинического течения и формы ПВИ, вне зависимости от возраста и тендерных признаков. Можно рассуждать только о степени выраженности провоспалительной реакции в зависимости от анализируемых признаков. В данной ситуации важно учитывать, что ранняя или избыточная активация противовоспалительных цитокинов может вызвать состояние иммуносупрессии и хронизации вирусного процесса. В связи с чем необходимо представить следующие выявленные изменения противовоспалительных цитокинов.

В нашем исследовании достоверно высокие показатели IL-10 отмечены в группах пациентов с рецидивирующим течением ПВИ, а также у пациентов с установленным диагнозом иммунодефицита и выявленной вирусной ассоциацией. При этом в группе с рецидивирующим течением статистически достоверные количественные различия отмечены не только относительно контрольной группы, но и между основными группами (р < 0,05), что позволяет рассматривать повышение уровня IL-10 в качестве фактора риска рецидивирующего течения ПВИ кожи. Учитывая, что IL-10 ингибирует продукцию IFN-y Т-лимфоцитами и NK-клетками, продукцию макрофагами всех провоспалитель-ных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a), экспрессию рецепторов TNF-a и IL-12 на натуральных киллерах, антигенпредставляющую функцию макрофагов и дендритных клеток [73, 254], можно предположить, что повышенная продукция IL-10 у пациентов с рецидивирующим течением способна приводить к снижению противовирусной защиты и развитию хронической инфекции. Аналогичные изменения вероятны при наличии клинико-лабораторных признаков ИДС и вирусной ассоциации. В нашем исследовании была выделена группа пациентов с диагностированной хронической герпесвирусной инфекцией, цитомегалови-русной инфекцией и вирусной инфекцией Эпштейна-Барр в стадии ремиссии. Согласно данным литературы, эти вирусы синтезируют вирусные гомологи ILIO, обладающие более сильным иммуносупрессивным действием, чем человеческий IL-10 [23, 248]. Принимая во внимание, что IL-10 может вызывать изменение направленности иммунитета, выводя его из ТЫ в ТЬ2-зависимый иммунный ответ за счет ингибирования продукции ШЫ-у Т-лимфоцитами, он был включен в расчетный коэффициент, определяющий преобладание типа иммунного реагирования.

При анализе уровня противовоспалительного цитокина 1Ь-13 было выявлено статистически достоверное повышение его содержания в крови у следующих групп пациентов с ПВИ: 45 лет и старше, при множественных папилломах кожи, рецидивирующем течении, при персистенции ПВИ более года и наличии вирусной ассоциации, а также в группе иммунокомпрометированных пациентов. Статистически достоверные различия показателей между основными группами отмечаются при рассмотрении возрастных критериев, характера и длительности течения ПВИ и наличия ИДС, что может свидетельствовать о развитии выраженного противовоспалительного ответа в перечисленных группах, опосредуемого макрофагами и ТЬ2 типа. Таким образом, выраженный противовоспалительный ответ и реализацию иммунного ответа по ТЫ типу можно ожидать у следующих пациентов: в возрастной группе старше 45 лет, с множественными папилломами кожи, рецидивирующим течением, длительно перси-стирующим течением и наличием клинико-лабораторных признаков ИДС. Соответственно, данные признаки можно рассматривать в качестве предикторных факторов неблагоприятного течения ПВИ.

Интересны результаты исследования уровня ТОБ-Р в сыворотке крови пациентов с ПВИ кожи. В доступных источниках литературы не найдено данных об исследовании этого цитокина при ПВИ кожи. При анализе уровня ТвБ-Р у больных ПВИ кожи только в возрастной группе 45 лет и старше, у иммунокомпрометированных пациентов выявлено статистически значимое снижение уровня цитокина относительно группы контроля и повышение при единичных вирусных папилломах. Статистически достоверные количественные различия между основными группами были зарегистрированы при распределении признака по возрастному критерию, длительности персистенции ВПЧ и влияния иммунодефицитного состояния.

При исследовании уровня ММР-9 у больных ПВИ кожи статистически значимые отличия от контроля (р < 0,05) были зарегистрированы в группе пациентов в возрасте 45 лет и старше, при рецидивирующем течении ПВИ, с диагностированным ИДС и с сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями на фоне ИДС. При этом статистически достоверные изменения количественных показателей между группами выявлены у пациентов при распределении признака в зависимости от характера течения и наличия ИДС (р < 0,05). Вероятно, что у пациентов с рецидивирующим течением и клинико-лабораторными признаками ИДС репаративные процессы вирусиндуцирован-ного опухолевого роста проходят в условиях выраженного воспаления. Достоверно высокое значение комплекса MMP-9/TIMP-1 по сравнению с контрольной группой зарегистрировано в группах пациентов мужского пола, с единичными папилломами кожи, у пациентов без выявленной ассоциации с другими вирусными инфекциями, а также в группе пациентов с установленными хроническими соматическими заболеваниями на фоне ИДС. Однако различия уровня MMP-9/TIMP-1 между группами не достигли статистической значимости (р > 0,05). Соответственно, в перечисленных группах повышение уровня ММР-9 сопряжено с активацией компенсаторных реакций в виде связывания его тканевым ингибитором, контролирующим деградацию матрикса и оказывающим благоприятное действие на процессы тканевого ремоделирования в данных группах пациентов.

Для оценки кооперативной работы цитокинов был проведен расчет ряда коэффициентов. Было выявлено, что коэффициент соотношения раннего про-воспалительного цитокина TNF-a и противовоспалительного цитокина IL-10 (TNF-a/IL-10), а также коэффициент (TNF-a+IL-6)/IL-10 статистически значимо повышены во всех исследуемых группах. При этом наиболее выраженные изменения выявлены у пациентов в возрастной группе 45 лет и старше (1,03 ±0,17 против 0,43 ±0,06 контрольной группы и 1,24 ±0,12 против 0,5 ± 0,08, соответственно, при р < 0,005), при персистенции ПВИ более 1 года (1,13 ±0,19 и 1,56 ±0,25, р< 0,005) и у иммунокомпрометированных пациентов^, 98 ± 0,12, р < 0,05 и 1,36 ± 0,17, р < 0,005). У пациентов с множественными вирусными папилломами кожи также отмечено изолированное выраженное повышение коэффициента TNF-a+IL-6/IL-lO (1,46 ±0,23, р < 0,005). Анализируя коэффициент соотношения основных цитокинов Thl и Th2 иммунного реагирования (TNF-a +IFN-y/IL-10+IL-13+IL-6), определено преобладание Thl типа иммунного ответа в группе пациентов с единичными вирусными папилломами (1,98 ± 0,43 против 0,32 ± 0,05 контрольной группы при р < 0,005), при нерецидивирующем течении ПВИ (5,21 ± 0,96, р < 0,005) и у иммунокомпетентных пациентов (1,4 ±0,17, р < 0,005). Выявлен смешанный (Thl/Th2) тип иммунного ответа при множественных папилломах кожи (0,96 ± 0,28 против 0,32 ± 0,05 контрольной группы при р > 0,05), при рецидивирующем течении ПВИ (0,65 ± 0,2, р > 0,05), у иммунокомпрометирован-ных пациентов (0,41 ±0,07, р>0,05). Значение критерия % =3,07 при уровне значимости < 0,05 с I степенью свободы для Thl типа иммунного ответа (значение индекса > 1,35) при единичных папилломах и Thl/Th2 (значение индекса < 1,35) — при множественных папилломах.

Чтобы уточнить механизмы взаимодействия основных про- и противовоспалительных цитокинов при ПВИ кожи были определены корреляционные связи IFN-y с IL-13 и IFN-y с IL-10. Выявлена достоверная обратная связь IL-13 и IFN-y в общей группе пациентов (г = -0,45, р < 0,05), у мужчин (г = -0,65, р < 0,05), при единичных вирусных папилломах (г = -0,37, р < 0,05), при нерецидивирующем течении (г = -0,38, р < 0,05), при персистенции ПВИ менее года (г = —0,34, р < 0,05) и в группе иммунокомпетентных пациентов (г = -0,55, р < 0,05). Что свидетельствует о том, что при стимуляции экспрессии IFN-y на фоне активации клеточного иммунитета в данных группах пациентов развивается супрессия синтеза IL-13, необходимая для реализации эффективного противовирусного ответа. В то же время данный механизм нарушается в группах с выявленной вирусной ассоциацией (г = 0,46, р < 0,05) и ИДС (г = 0,33, р < 0,05) и приобретает характер прямой корреляционной связи, определяющей дополнительную стимуляцию синтеза IL-13 на фоне относительного повышения уровня IFN-y. Корреляционный анализ между уровнем IL-10 и IFN-y выявил достоверную обратную корреляционную связь для возрастной группы пациентов 45 лет и старше (г = —0, 7, р < 0,05) и длительно персисти-рующей ПВИ (г = -0,33, р < 0,05). Соответственно, у данных пациентов повышение 1Ь-10 может вызывать ингибирование синтеза ШИ-у, что повлечет изменение направленности иммунитета, выводя его из ТЫ в ТЪ2 тип иммунного ответа.

При анализе уровня ТОР-Р у пациентов с ПВИ кожи в возрастной группе 45 лет и старше, а также у иммунокомпрометированных пациентов выявлен его дефицит (43,2 ±8,38 пг/мл и 181,26 ±42,9 пг/мл против 331,93 ±56,03 пг/мл контрольной группы, р < 0,05). Во взрослом организме ТОР-Р обладает следующими основными свойствами: изменение пролиферации клеток; усиление формирования внеклеточного матрикса и подавления деградации; иммуносупрессивное действие, контролирующее развитие гиперергических реакций. При анализе корреляции между ТОР-Р и ММР-9 выявлена достоверная обратная сильная связь в группе пациентов с нерецидивирующим течением ПВИ (г = -0,94, р < 0,01). При нерецидивирующем течении ПВИ, как было показано выше, наблюдается напряженный иммунный ответ по ТЫ типу, в связи с чем, вероятно, цитокин ТОР-Р реализует себя не за счет иммуносупрессивных свойств, а за счет усиления формирования внеклеточного матрикса и подавления его деградации. Таким образом, при нерецидивирующем течении ПВИ можно ожидать благоприятных процессов ремоделирования тканей как в плане противоопухолевой активности, так и в плане удовлетворительной регенерации при деструкции папиллом. При анализе корреляционных связей ТОР-Р с цито-кином 1Ь-13, способным переключать иммунный ответ по ТЪ2 типу, зарегистрирована достоверная обратная связь в группах пациентов женского пола (г = -0,38, р < 0,05), пациентов с нормальными показателями иммунной системы (г = -0,46, р < 0,05) и прямая корреляционная связь у пациентов в возрастной группе 45 лет и старше (г = 0,9, р < 0,01) при наличии ассоциации вирусной инфекции (г = 0,41, р < 0,05). Следовательно, в группах пациентов 45 лет и старше при выявленной вирусной ассоциации на фоне высокой активности 1Ь-13, стимулирующего гиперпродукцию реагинов и реализацию иммунного ответа по ТИ2 типу, дополнительно включаются иммунные механизмы

ТвБ-р, опосредуюпще иммуносупрессивное действие. У данных пациентов следует предположить склонность к формированию фиброза, патологических рубцов при деструкции за счет потенцирования фиброзирующего действия 1Ь-13.

Эффективность методов лечения была проанализирована у 42 пациентов с ПВИ кожи. В I основную группу лечения вошли пациенты с преобладанием ТЫ типа иммунного ответа: нерецидивирующим течением ПВИ, с единичными папилломами и нормальными показателями иммунного статуса, во П основную группу — пациенты с преобладанием ТЫ/ТЪ2 типа иммунного ответа: рецидивирующим течением и множественными папилломами, с клини-ко-лабораторными признаками ИДС. Соответственно степени выраженности иммунологических изменений пациентам I группы проводили монотерапию лазерной деструкцией папиллом кожи, пациентам II группы — комбинированную терапию. Во II основной группе выделили две подгруппы в зависимости от степени выраженности однонаправленных изменений иммунного статуса, оцениваемой по одному из наиболее информативных критериев — ИРИ. При значении ИРИ = 1,15 и выше (первая подгруппа) за 14 дней до ла-зеродеструкции назначался препарат низкомолекулярного индуктора ИФН — тилорон (в первые 2 дня лечения по 125 мг/сутки, затем по 125 мг через 48 ч, курсовая доза — 1,25 г), при снижении ИРИ более 1,1 (вторая подгруппа) — препарат рекомбинантного интерферона альфа-2Ь — реаферон ЕС липинт (по 500 тыс. МЕ 2 раза/сут 10 дней). С целью создания более однородных выборок методом случайного отбора выявили пациентов с одинаковыми (а также наиболее часто встречающимися и анализируемыми) признаками в группах. Дополнительными критериями для I группы стали следующие: женский пол, возрастная группа 20-44 года, персистенция ВПЧ менее 1 года и отсутствие вирусной ассоциации. Дополнительные критерии для II группы: женский пол, возрастная группа 20-44 года, персистенция ВПЧ более 1 года, с отсутствием вирусной ассоциации (1-я подгруппа) и выявленной вирусной ассоциацией (2-я подгруппа). Через 1 месяц результат лечения оценивался по данным клинического осмотра и анализу цитокинового статуса, через 3 и 6 месяцев — по данным клинического осмотра и анализу иммунного статуса, через 12 месяцев — по клиническому осмотру.

Клиническая эффективность лечения через 1, 3, 6 и 12 месяцев оценивалась по данным визуального осмотра на наличие рецидива ПВИ кожи и осложнений после лазерной деструкции. Установлено, что частота рецидива ПВИ во всех выборках составила 19,04 %. В группе пациентов, пролеченных только методом лазерной коагуляции, рецидивы папиллом возникли у 3 человек из 14 (21,42%) при наблюдении от 1 месяца до 1 года. У пациентов, пролеченных с применением индуктора интерферона, рецидив заболевания был выявлен у 3 человек из 14 (21,42 %), преимущественно в срок 6 месяцев (2 случая) и 12 месяцев после лечения (1 случай). В группе пациентов, получавших интерферон альфа-2Ь, рецидив возник у 2 из 10 человек (14,28 %) в срок наблюдения 6 и 12 месяцев. Выявлена достоверно высокая эффективность препарата рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в схеме комбинированной терапии (критерий Мак-Нимара для первой и второй подгруппы II У группы: % = 7,56 с 1 степенью свободы при р < 0,01).

При сроке наблюдения 1 и 3 месяца проводился клинический осмотр пациентов с целью выявления побочных эффектов и осложнений после лазерной деструкции. Воспалительная инфильтрация более трех дней была отмечена у 4 (9,52 %) пациенток II группы. Не было зарегистрировано ни одного случая развития рубцовой ткани. У двух пациенток II группы (4,76 %) отмечена поствоспалительная гиперпигментация кожи. Выявлена прямая корреляционная связь между сохраняющейся воспалительной инфильтрацией кожи и уровнем ТМмх (г = 0,77, р < 0,05) и 1Ь-13 (г=0,68, р < 0,05), а также между поствоспалительной гиперпигментацией кожи и уровнем ТЫБ-а (г= 0,62, р < 0,05), 1Ь-6 (г= 0,45, р < 0,05), поддерживающих воспалительный процесс в коже.

В группе пациентов, которым проводилась монотерапия лазерного фототермолиза, зарегистрирован высокий уровень 1Ь-6 до лечения (р < 0,05) и его достоверное увеличение в динамике после лазерной деструкции с сохранением высоких концентраций через 1 месяц после лечения, что может свидетельствовать об активных процессах реорганизации тканей после деструкции папиллом. В динамике на фоне лечения также выявлено: понижение IL-13 (W =105 при р < 0,02) в пределах уровня нормальных величин; тенденция к снижению IFN-y (W = 45 при р>0,05) и повышению TGF-P (W = —41 при р > 0,05), достоверное повышение ММР-9 и ММР-9/ТШР-1 (W = -105, р < 0,02), что отражает активацию процессов ремоделирования после лазерной деструкции папиллом.

В группе пациентов, получивших комбинированное лечение с назначением индуктора интерферона, при анализе показателей иммунного статуса через 3 месяца выявлена нормализация уровня большинства параметров в абсолютном и относительном значении, кроме уровня Т-хелперов, содержание которых на фоне положительной динамики осталось низким. При исследовании отдаленных результатов терапии (через 6 месяцев) выявлено, что большинство параметров, которые имели положительную динамику при регистрации через 3 месяца, вернулись к исходным значениям: CD3+, CD20+, CD4+, CD4+/CD8+, CD25+, CD95+. В пределах нормы были зарегистрированы абсолютные значения показателей CD8+, CD38+, CD16+ , HLA-DR+. Анализ цито-кинового статуса на фоне лечения выявил снижение высокого уровня IL-6 в сторону нормализации, что, вероятно, обусловлено противовирусной активностью интерферонотерапии. Высокие уровни IL-13 сохранялись, что может свидетельствовать об усилении противовоспалительных процессов в тканях, завершающих патологический процесс. Содержание IFN-y достоверно повышалось после лечения. Отмечено понижение TGF-pi (W=105 при р < 0,02), связанное, вероятно, с нормализующим действием интерферонотерапии на пролиферативные процессы в тканях, и повышение ММР-9 (W = -75, р < 0,02) и MMP-9/TIMP-1 (W = ~63, р < 0,05), благоприятно влияющих на проникновение интерферонов в очаг деструкции.

В группе пациентов, получивших комбинированную терапию с назначением рекомбинантного интерферона альфа-2Ь, при исследовании клеточного иммунитета через 3 месяца выявлена нормализация практически всех анализируемых параметров, кроме некоторых: на фоне положительной динамики сохранялись низкие уровни относительных величин CD3+, CD4+ и возникал дефицит CD8+. Анализ отдаленных результатов лечения (через 6 месяцев) выявил сохранение показателей в пределах нормы для абсолютных значений CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD25+, HLA-DR+, CD95+, CD38+. Анализ ци-токинового статуса на фоне проводимого лечения показал понижение уровня IL-6 (W=105 при р < 0,02) до значений контрольной группы, повышение уровня IFN-y (W = —105, р < 0,02), с сохранением высоких значений IL-13. Выявлена тенденция к понижению TGF-ßl (W = 33 при р > 0,05) на фоне достоверного повышения ММР-9 и MMP-9/TIMP-1 (W = -105, р < 0,02).

Таким образом, через 3 месяца после лечения препаратами интерферона и индуктора интерферона на фоне лазерной деструкции установлена тенденция к нормализации уровня иммунокомпетентных клеток и уменьшения напряженности функционирования иммунной системы. При регистрации показателей через 6 месяцев после терапии препаратом рекомбинантного интерферона альфа-2Ь значение ИРИ и других показателей иммунного статуса, несмотря на снижение содержания Т-хелперов, находилось в пределах нормы, значение интегрального индекса снизилось незначительно, в то время как после терапии препаратом низкомолекулярного индуктора интерферона выявлен возврат большинства параметров к исходным величинам. Для суммарной оценки клинико-иммунологической эффективности иммунокоррекции использовалась бальная оценка по Караулову A.B. (2002): в группе лечения индуктором интерферона показатель составил 6,32 балла через 3 месяца, а через 6 месяцев выявлено его снижение до 3,76 баллов (т.е. в 1,7 раза); в группе лечения рекомбинантным интерфероном — 5,61 балла через 3 месяца, и незначительное снижение до 4,55 баллов через 6 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кизей, Ирина Николаевна, 2010 год

1. Александрова, Ю. Н. О системе дитокинов / Ю. Н. Александрова // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 3. — С. 124-128.

2. Алышов, Ф. А. Лазерохирургия и иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении респираторного папилломатоза : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.04 / Алышов Фариз Алескер оглы ; Моск. науч.-практ. центр оториноларингологии. — М., 2008. — 29 с.

3. Амчиславский, Е. И. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза / Е. И. Амчислав-ский, Д. И. Соколов, Э. А. Старикова // Мед. иммунология — 2003. — Т. 5, № 5-6. — С. 493-506.

4. Аполихина, И. А. Палилломавирусная инфекция гениталий у женщин / И. А. Апо-лихина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 109 с.

5. Аполихина, И. А. Палилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения / И. А. Аполихина, Е. Д. Денисова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. — Т. 6, № 6. — С. 70-75.

6. Асламазян, JI. К. Современные подходы к терапии папилломовирусной инфекции кожи в детском возрасте / JL К. Асламазян // Новые лекарственные препараты: экспресс-информация. — 2007. — № 8. — С. 66 70.

7. Афанасьев, С. С. Интерфероновый статус, препараты интерферонов в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных / С. С. Афанасьев,

8. B. П. Афанасьев. — М.: 2005. — 767 с.

9. Баткаев, Э. А. Комплексное лечение папалломовирусной инфекции человека / Э. А. Баткаев, И. С. Дрозова // Вестн. последипломного мед. Образования.—2009. —№ ЗА.—С. 37-39.

10. Башмакова, М. А. Палилломавирусная инфекция / М. А. Башмакова, А. Н. Савичева. — Н. Новгород: НГМА, 2002. — 20 с.

11. Белокриницкая, Т. Е. Клинико-эпидемиологические аспекты заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусами папиллом / Т.Е. Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева, Е. Н. Бунина // Дальневост. мед. журн. — 2005. — № 1. — С. 40-42.

12. Беришвили, И. И. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация миокарда / И. И. Беришвили, И. Ю. Сигаев, Л. А. Бокерия // Вестн. Рос. АМН. — 2005. — № 4. — С. 58-65.

13. Биткина, О. А. Заболевания, вызываемые вирусом папилломы человека : учеб. пособие для студентов и врачей / О. А. Биткина, Р. Д. Овсянникова. — М.: Мед. книга, 2004. — 40 с.

14. Буданов, П. В. Принципы лечения папилломавирусной инфекции / П. В. Буданов,

15. C. В. Вороной, А.Г. Асланов // Вопр. пшекол., акушерства и перинатол. — 2004. — Т. 3, № 6. — С. 70-75.

16. Вакцины для профилактики рака шейки матки / под ред. П. Л. Стерна, Г. С. Китченера ; пер. с англ; под общ. ред. Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепской.—М.: МЕДпресс-информ, 2009. —192 с.

17. Васильев, В. В. Современная терапия папилломавирусной инфекции и перспективы ее совершенствования / В. В. Васильев, Д. В. Левин // Клинич. дерматология и венерология. — 2005, —№3, —С. 4-7.

18. Васильев, Н. Е. Иммунологические аспекты фотодинамической терапии / Н. Е. Васильев, Г. М. Сысоева, Е. Д. Даниленко // Мед. иммунология. — 2003. — Т. 5, № 5-6. — С. 507-518.

19. Вирус палилломагоза человека. Бородавка вирусная // Венеролог. —2005. — № 1. —-С. 6-8.

20. Вирус папилломы человека — тестирование и генотипирование в диагностике цер-викальных интраэпителиальных неоплазий / Е. В. Комарова, Г. Н., Минкина и др. // Журн. Гродненского гос. мед. ун-та. — 2009. —№ 1. — С. 18-22.

21. Вирус папилломы человека и рак шейки матки / М. Г. Зубрицкий, М. И. Яколцевич, Е. Р. Тингаеваи др. //Медицина критических состояний — 2010. — № 1. — С. 54—61.

22. Возможности использования метода криодеструкции для лечения вирусных дерматозов, вызванных вирусом папилломы человека / В. В. Гладько, В. В. Шафранов, А. В. Таганов, И. В. Измайлова // Воен.-мед. журнал. — 2005. — № 6. — С.33-35.

23. Вопросы общей вирусологии: учеб. пособ. / под ред. О. И. Кисилева, И. Н. Жилин-ской. — С-Пб., 2007. — 362 с.

24. Воробцова, И. Н. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у беременных с целью профилактики инфицирования новорожденных : автореф. дис. . канд. мед. наук : 03.00.06 ; 14.00.01 / Воробцова Ирина Николаевна; НИИ гриппа РАМН. — СПб., 2007. — 23 с.

25. Воробцова, И. Н. Применение виферона в III триместре беременности для профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека / И. Н. Воробцова, Н. И. Тапильская, С. Н. Гайдуков // TERRA MEDICA. — 2006. — № 4 — С. 15-17.

26. Воробцова, И. Н. Частота выявления вируса папилломы человека у беременных и матерей до и после лечения препаратом «Индинол» / И. Н. Воробцова, О. И. Кисилев, Н. И. Тапильская // Ремедиум. — 2006. — С. 69-70.

27. Воробьев, А. А. Иммунология и аллергология : цветной атлас: учеб. пособ. / А. А. Воробьев, А. С. Быков, А. В. Караулов ; под ред. А. А. Воробьева. — М. : Практическая медицина, 2006. — 287 с.

28. Встречаемость кожных типов вируса папиллом человека в патологиях кожи / А. Ю. Кладова, Д. А. Куевда, В. А. Молочков и др. // Альманах клинич. медицины. — 2006. — Т. 9. —С. 44-50.

29. Гладько, В. В. Изменение уровня цитокинов у больных папилломавирсной инфекцией кожи после лечения криодеструкцией / В. В. Гладько, В. В. Шафранов, И. В. Измайлова // Иммунопатол. Аллергол. Инфектол. — 2005. — № 2. — С. 56-59.

30. Гладько, В. В. Изменение цитокинового профиля у больных папилломавирусной инфекцией при использовании метода криодеструкции / В. В. Гладько, В. В. Шафранов, И. В. Измайлова//Иммунопатология, аллергология, инфектология. —2005. — № 5. — С.16-17.

31. Гладько, В. В. Оценка эффективности метода криодеструкции для лечения папилломавирусной инфекции кожи / В. В. Гладько, В. В. Шафранов, И. В. Измайлова // Клинич. и эксперим. дерматология и косметология. — 2005. — № 4. — С. 21—23.

32. Гланц, С. Медико-биологическая статистика // С. Гланц. — М.: Практика. — 1999. — 459 с.

33. Головнева, Е. С. Патофизиологический механизм реваскуляризации тканей с помощью воздействия высокоинтенсивного лазерного излучения: научные обзоры и сообщения / Е. С. Головнева, А. И., Козель, Г. К. Попов // Вестн. Рос. АМН. — 2003. — № 6. — С. 23-26.

34. Головнева, Е. С. Роль клеток в стимуляции процесса в ответ на воздействие высокоинтенсивного лазерного излучения / Е. С. Головнева // Лазер, мед.—2001. — Т. 5, № 3. — С. 29-31.

35. Гончарова, Я. А. Вирус папилломы человека и кожный канцерогенез / Я. А. Гончарова// Дерматол. и венерол. — 2005. —№2. — С. 28-33.

36. Гончарова, Я. А. Комбинированное лечение поражений кожи, обусловленных па-пилломавирусной инфекцией / Я. А. Гончарова // Вестн. неотложной и восстановительной хирургии. — 2004. — Т. 5, № 3. — С. 539-540.

37. Гончарова, Я. А. Папилломавирусная инфекция и иммунитет / Я. А. Гончарова // Эксперим. и клинич. дерматокосметология. — 2008. — № 5. — С. 4—7.

38. Гончарова, Я. А. Папилломавирусная инфекция: клинико-эпидемиологический профиль / Я. А. Гончарова // Буковин. мед. вюн. — 2008. — Т. 12, № 4. — С. 16-19.

39. Гончарова, Я. А. Современный подход к лечению образований, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова // Эксперим. и клинич. дерматокосметология. — 2007. —№6. —С. 49-52.

40. Гончарова, Я. А. Состояние общего клеточного иммунитета у больных с активными проявлениями папилломавирусной инфекции кожи / Я. А. Гончарова, О. А. Проценко // Дерматол. та венерол. — 2009. — № 2. — С. 12-15.

41. Гутрова, Б. А. Лечение наружных остроконечных кондилом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Гутрова Бэлла Александровна ; Моск. гос. мед.-стоматол. ун-т. . — М., 2004. —24 с.

42. Дмитриев, Г. А. Папилломавирусная инфекция / Г. А. Дмитриев, О. А. Биткина. — М.: Медицинская книга, 2006. — 80 с.

43. Дмитриев, Г. А. Папилломавирусная инфекция: проблемы диагностики и терапии / Г. А. Дмитриев, В. И. Кисилев // Мат. науч.-практ. конф. дерматологов и венерологов. — Самарканд, 2004. — С. 242-243.

44. Долгополова, И. А. Папилломавирусная инфекция — клиника, диагностика, лечение / И. А. Долгополова // Педиатр, фармакол. —. 2007. — Т. 4, № 1. — С. 56-60.

45. Дубенский, В. В. Место радиоволновой хирургии в дерматовенерологии / В. В. Ду-бенский, А. А. Гармонов, Р. В. Редько // Тез. науч. работ I Рос. конгр. дерматологов : Т. 1. — СПб., 2003. —С. 225.

46. Дубенский, В. В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция (обзор литературы) / В. В. Дубенский // Рос. журн. кожных и венер. болезней. — 2000. — № 5 — С. 50-55.

47. Евстигнеева, Н. П. Вирусологические и иммунные особенности персистирующей папилломавирусной инфекции / Н. П. Евстигнеева // Мат. конф. «Достижения и перспективы развития дерматовенерологии». — Челябинск, 2006. — С. 99—100.

48. Евстигнеева, Н. П. Генитальная папилломавирусная инфекция и онкобелок Е7 / Н. П. Евстигнеева, Н. П. Левчик, Н. П. Малишевская // Уральский мед. журн. — 2004. — Октябрь.1. С. 89-90.

49. Евстигнеева, Н. П. К вопросу об организации лечебно-профилактической помощи больным с папилломавирусной инфекцией урогенитального тракта / Н. П. Евстигнеева // Рос. журн. кож. и венер. болезней. — 2006. — № 2. — С. 43-45.

50. Евстигнеева, Н. П. Молекулярное генотипирование вируса папилломы человека в уральском регионе / Н. П. Евстигнеева // Соврем, пробл. дерматовенерол., иммунол. и врачеб. косметол. — 2006. — № 1. — С. 52-56.

51. Евстигнеева, Н. П. Применение индинола в терапии папилломавирусной инфекции шейки матки / Н. П. Евстигнеева // Практическая дерматовенерология: от новых возможностей к новой стратегии: сб. материалов конф. — Екатеринбург, 2006. — С.97-98.

52. Евстигнеева, Н. П. Экспрессия онкобелка Е7 у пациенток с урогенитальной папилломавирусной инфекцией / Н. П. Евстигнеева // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2006. —№2. —С.4-6.

53. Железникова, Г. Ф. Воздействие вирусов на систему цитокинов хозяина / Г. Ф. Железникова // Вопросы вирусологии. — 2007. — Т. 52, № 4. — С. 4-10.

54. Железникова, Г. Ф. Механизмы взаимодействия возбудителя инфекции и иммунной системы хозяина / Г. Ф. Железникова // Инфекционные болезни. — 2006. — Т. 4, № 3. — С. 69-77.

55. Железникова, Г. Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ / Г. Ф. Железникова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. — № 2.1. С. 104-112.

56. Железникова, Г. Ф. Четыре уровня иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях / Г. Ф. Железникова // Rus. J. Immunol. — 2002. — Т. 7, № 7. — С. 25.

57. Игнатьев, Д. В. Борьба с вирусом папилломы человека / Д. В. Игнатьев // Consilium medicum. Дерматология. — 2009. — № 3. — С. 29-33.

58. Измайлова И. В. Эффективность криохирургического метода лечения папилломави-русной инфекции кожи : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 ; 14.00.27 / Измайлова Ирина Валентиновна; (Тос. ин-т усовершенствования врачей. — М., 2005. — 19 с.

59. Изучение процесса формирования нейтрофильных внеклеточных ловушек под воздействием лазера низкой интенсивности / И. И. Долгушин, О. А. Гизингер, В. А. Маркова, К. Г. Ишпахтина 11 Мед. иммунология. — 2009. — Т. 11, № 4-5. — С. 340-341.

60. Иммунитет и инфекция у женщин с гиперпластическими процессами репродуктивной системы / А. А. Лукач, О. А. Миняйло, В.И. Коновалов и др. // Мед. иммунол. — 2008. — Т. 10, № 2-3. — С. 223-228.

61. Иммунные нарушения и их коррекция при урогенитальной инфекции / С. М. Юдина, И. Г. Ушакова, О. Н. Поповцева, Т. Н. Дробязина // Rus. J. Immunol. — 2006. — Т. 9, № 3. — С. 100.

62. Иммуномодулирующая терапия при папилломавирусной инфекции шейки матки / С. А. Сергеева, А. И. Конопля, A. JI. Локтионов и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — Т. 5, № 6. — С. 85-88.

63. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции: рекомендации для врачей / В. А. Исаков, Д. К. Ермоленко, Ф. Р. Кутуева и др. ; под ред. В. А. Исакова. — СПб., В. Новгород, 2007 — 64 с.

64. Караулов, A.B. Клиническая иммунология / A.B. Караулов.- М., 2002. — 603с.

65. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. —- Издательство: Фолиант, 2008. — 552 с.

66. Киселев, В. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В. И. Киселев, М. Киселев.- М.: Медицина, 2003. — 42 с.

67. Кисина, В. И. Патологические процессы слизистой оболочки шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека / В.И. Кисина, А. А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2005. — № 4. — С. 29-32.

68. Кладова, А. Ю. Ассоциация эпителиальных опухолей кожи с вирусами папилломы человека: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 / Кладова Анна Юрьевна; Моск. мед. акад..1. М., 2007, — 23 с.

69. Клинико-иммунологаческое обоснование тактики ведения больных с папилломави-русной инфекцией гениталий / Н. В. Шперлинг, А. В. Зуев, А. И. Венгеровский, И. А. Шперлинг // Клин, дерматол. и венерол. — 2008. — № 5. — № 22-25.

70. Ключарева, С. В. Лечение эпителиальных образований кожи лазерным медицинским аппаратом на парах меди «Яхрома-Мед» / С. В. Ключарева — СПб.: Медиа Сфера, 2004. — 51 с.

71. Ключарева, С. В. Применение хирургических лазеров в лечении остроконечных кондилом: методические рекомендации / С. В. Ключарева. — СПб., 2009. — С. 36.

72. Ключарева, С. В. Эпителиальные новообразования и факультативные преканцерозы кожи: эпидемиология, клиника, дифференциальная диагностика и лечение высокоэнергетическим лазерным излучением : автореф. дис.докт. мед. наук : 14.00.11 / Ключарева Светлана

73. Викторовна; Воен.-мед. акад. им. С. М. Кирова. — СПб., 2007. — 44 с.: ил.

74. Коган, А. И. Особенности лечения сочетанных заболеваний кожи вирусной этиологии / А. И. Коган // Герпес : приложение к Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2010. —№1. — С. 51-52.

75. Коколина, В. Ф. Диагностика и лечение урогенитальных инфекций у детей и подростков: методич. рекомендации / В. Ф. Коколина. — М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2005. — 36 е.: ил.

76. Коколина, В. Ф. Палилломавирусная инфекция / В. Ф. Коколина // Вестн педиатр, фармакол. и нутрициол. — 2007. — Т. 4, № 3. — С. 28-34.

77. Комов, Н. Н. Линимент циклоферона в терапии внутриуретральных остроконечных кондилом у мужчин / Н. Н. Комов, В. А. Сыресин // Тезисы научных работ 9 Всероссийского съезда дерматовенерологов. — М., 2005. — Т. 2. — С. 92.

78. Консервативная терапия остроконечных кондилом аногенитальной области с применением полифенона Е / Б. А. Гутрова, М. М. Умаханова, Л. В. Балиос, Т. В. Фидарова // Аспирант и соискатель. — М., 2004. — № 4. — С.8-9.

79. Кравец, Н. В. Клинико-иммунологический профиль больных папилломами кожи и направления коррекции рецидивов заболевания : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 / Кравец Наталья Владимировна; Урал. гос. мед. акад.. — Екатеринбург, 2006. — 22 с.

80. Крутикова, Е. И. Клеточные факторы местного иммунитета шейки матки при фоновых и предраковых заболеваниях, ассоциированных с папиломавирусной инфекцией / Е. И. Крутикова // Пед1атр1я, акушерство та пнекол. — 2003. — № 4. — С. 100-105.

81. Кубанов, А. А. Изучение физического статуса ДНК вируса папилломы человека / А. А. Кубанов//Вестн. дерматол. и венерол. — 2005 — № 3. — С. 50-54.

82. Кубанов, А. А. Применение рекомбинантного интерферона — 62В (интрона-а) в терапии пациенток с папилломавирусной инфекцией / А. А. Кубанов // Материалы VIII Всероссийской конференции дерматовенерологов. — М., 2004. — С. 31—33.

83. Кубанов, А. А. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции кожи и слизистых оболочек / А. А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии.—2005. — № 4. — С. 8—11.

84. Кубанов, А. А. Содержание интерферона-у, фактора некроза опухоли-a, интерлей-кинов-4 и -12 в цервикальном секрете у пациентов с папилломавирусной инфекцией / А. А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2005. — № 2. — С. 36-39.

85. Кубанов, А. А. Факторы риска инфицирования вирусом папилломы человека и молекулярные механизмы злокачественной трансформации инфицированных тканей / А. А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2005. — № 3. — С. 21—23.

86. Кубанов, А. А. Характеристика интерферонового и иммунного статуса у больных с папилломавирусной инфекцией / А. А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2005.2, — С. 9-14.

87. Кубанов, А. А. Цитокиновый профиль в цервикальном секрете при папилломавирусной инфекции / А. А. Кубанов // Тезисы научных работ I Российского конгресса дерматологов.

88. СПб., 2003. — Т. 2. — С. 159.

89. Кузнецова, Ю. Н. Латентная папилломавирусная инфекция шейки матки, обусловленная вирусами папилломы человека высокого онкогенного риска / Ю. Н. Кузнецова // Тезисы научных работ 9 Всероссийского съезда дерматовенерологов. — М., 2005. — Т. 2. — С. 92.

90. Кунцевич, Л. Д. Циклоферон в комплексном лечении остроконечных кондилом / Л. Д. Кунцевич, Е. В. Шибаева, В. Р. Мишанов // Тезисы научных работ 9 Всероссийского съезда дерматовенерологов. — М., 2005. — Т. 2. — С. 93.

91. Лазерохирургия и пирогеналотерапия в комплексном лечении респираторного па-пилломатоза / Ф. А. Алышов, В. Г. Зенгер, 3. М. Ашуров и др. // Материалы IV Съезда онкологов и радиологов СНГ. — Баку, 2006. — С. 89-90.

92. Левин, Д. В. Лечение папилломавирусной инфекции: настоящее и будущее (обзор зарубежной литературы) / Д. В. Левин // Инфекции, передаваемые половым путем: журнал сексуального здоровья и ВИЧ-инфекция. — 2004. — № 4. — С. 25-29.

93. Линаск, Л. И. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин / Л. И. Линаск, Е. Е.Григорьева // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 19. — С. 1221-1222,1224-1225.

94. Мазитова, Л. П. Клинико-иммунологическая характеристика больных и подходы к терапии папилломавирусной инфекции кожи в детском возрасте / Л. П. Мазитова // Педиатрия: Приложение к журналу Consilium Medicum — 2009. — № 4. — С. 75-78.

95. Маркелова, Е. В. Клинико-иммунологическое обоснование топической терапии альфа-интерфероном папилломовирусной инфекции гениталий у женщин / Е. В. Маркелова, В. Г. Середа, Н. Б. Середа // Тихоокеанский мед. журн. — 2010. — № 1. — С. 60-64.

96. Мелехова, Н. Ю. Оптимизация терапии папилломавирусной инфекции гениталий у женщин / Н. Ю. Мелехова // Тезисы научных работ I Российского конгресса дерматологов. — СПб. — 2003. — Т. 2 — С. 163.

97. Мелехова, Н. Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: автореф. дис. . докт. мед. наук : 14.00.01 / Мелехова Наталья Юрьевна; Смолен, гос. мед. акад. МЗ CP РФ. — Москва, 2005. — 39 с.: ил.

98. Мешкова, С. Ю. Ранняя диагностика папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста методом полимеразной цепной реакции : автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Мешкова Станислава Юрьевна; МГМСУ Росздрава.—М., 2008. — 21с.

99. Михайлова, Н. А. Международные клинические исследования вакцин / Н. А. Михайлова, В. К. Таточенко, И. В. Смоленов // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммуно-биол. — 2006. — № 7. — С. 38^43.

100. Молекулярное генотипирование вируса папилломы человека в уральском регионе / В. В. Николаевский, Я. М. Балабанова, Т. Браун и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология: научно-теоретический журнал. — 2005 . — № 4. — С. 9-14.

101. Молекулярные маркеры диспластических изменений шейки матки / Д. А. Куевда, О. Ю. Шипулина, Г. Н. Минкина и др. // Тезисы научных работ 9 Всероссийского съезда дерматовенерологов. — М, 2005. — Т.2. — С. 53-54.

102. Молочков, А. В. Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции / А. В. Молочков // Лечащий врач. — 2009. — № 5. — С. 37-41.

103. Назаров, П. Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. — СПб.: Наука, 2001. —360 с.

104. Намазова, Л. С. Клинико-иммунологическая характеристика больных и подходы к терапии папилломавирусной инфекции кожи в детском возрасте / Л. С. Намазова, Л. П. Мазитова, Л. К. Асламазян // Consilium medicum. Педиатрия. — 2009. — № 4. — С. 75-78.

105. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П. Н. Учакин, О. Н. Учакина, Б. В. Тобин, Ф. И. Ершов // Вестн. Рос. АМН. — 2007. — № 9. — С. 26-32.

106. Никитина, Т. Н. Цитокины как иммуноадьюванты / Т. Н. Никитина, Ж. И. Авдеева, Н. А. Алпатова // Мед. иммунология. — 2009. — Т. 11, № 4-5. — С. 328-329.

107. О применении геля "Панавир". Опыт применения геля защитного "Панавир" при терапии различных проявлений палилломавирусной инфекции на коже и слизистых оболочках // Венеролог. — 2005. — № 3. — С. 40-41.

108. Обоснование и опыт применения иммунотерапии при лечении рецидивирующих остроконечных кондилом / А. М. Соловьев, Ю. Н. Перламутров, Р. И. Атауллаханов, А. В. Пичугин // Трудный пациент. — 2004. — Т. 2, № 6. — С. 34-37.

109. Олина, А. А. Эктопия шейки матки, папилломавирусная инфекция и иммунитет / А. А. Олина, В. М. Падруль // Уральский мед. журн. — 2006. — № 2. Спец. вып. — С. 112-113.

110. Оптимизация тактики ведения женщин с палилломавирусной инфекцией / Н. В. Шпер-линг, Г. Б. Дикке, И. А. Башлыкова и др. // Акушерство и гинекол.—2008.—№ 2. — С. 41—43.

111. Опыт применения Генферона и криодеструкции при лечении поражений аногени-тальной области вирусом папилломы человека / В. Б. Уджуху, А. А. Кубылинский, А. А. Тихомиров, С. В. Кукало // Инфекц. болезни. — 2005. — Т. 3, № 3. — С. 56-58.

112. Опыт применения крио деструкции для лечения палилломавирусной инфекции кожи в условиях военной медицины / В. В. Гладько, В. В. Шафранов, А. В. Таганов, И. В. Измайлова // Научные труды ГИУВ МО РФ. — М.5 2004. — Т. 3. — С. 63.

113. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта. Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, лечение / Ю. Н. Кузнецова, Н. П. Евстигнеева, Т. В. Кузовко-ва, Н. М. Герасимова. — Екатеринбург: Чароид, 2002. — 24 с.

114. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика (пособие для врачей) / В. Н. Прилепская, С. И. Роговская, Н. И. Кондриков, Г. Т. Сухих. — М. .: МЕДпресс-информ, 2007. — 32 с.

115. Папилломавирусная инфекция: клиника, диагностика, лечение (пособие для врачей) / В. А. Молочков, В. И. Кисилев, И. В. Рудых, С. Н. Щербо. — М.: МОНИКИ, 2004. — 43 с.

116. Петренко, Ю. В. Инфицирование новорожденных вирусом папилломы человека / Ю. В. Петренко, О. Н. Комисарова, И. Н. Воробцова // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 28-31.

117. Подеолкова, Н. М. Папилломавирусная и герпетическая инфекции в акушерстве и гинекологии : учеб.-метод. пособ. / Н. М. Подзолкова, Л. Г. Созаева, В. Б. Осадчев. — М., 2007.—46 с.

118. Попов, В. Ф. Лекарственные формы интерферонов / В. Ф. Попов. — М.: Триада-Х, 2002,—136 с.

119. Потекаев, Н. Н. Заболевания кожи, обусловленные вирусом папилломы человека, и перспективы их терапии / Н. Н. Потекаев, Е. А. Шугинина // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2001. — № 2. — С. 25-26.

120. Прилепская, В. Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции / В. Н. Прилепская, М. Н. Костава // Рус. мед. журн. — 2009. — Т. 17, № 1. — С. 16-19.

121. Проценко, Т. В. Местный иммунный ответ у пациентов с доброкачественными эпителиальными новообразованиями кожи и слизистых, обусловленными вирусом папилломы человека / Т. В. Проценко, Я. А. Гончарова // Дерматол. и венерол. — 2006 . —№ 3 . — С. 34—37.

122. Разработка и апробация количественного метода определения концентрации Ьйа-папилломавирусов в коже / А. Ю. Кладова, Д. А. Куевда, О. Ю. Шипулина и др. // Молекулярная медицина.— 2007. — № 4. — С. 33-40.

123. Ранняя диагностика рака шейки матки, ассоциированного с вирусами паппилломы человека. Диагностическая система и моноклональные антитела для определения белка Е7 /

124. B. И. Киселев, П. Г. Свешников, О. Б.Шемчукова и др. // Молекул, мед. — 2004 . — № 2. —1. C. 32-38.

125. Роговская, С. И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении / С. И. Роговская // Гинекология. — 2003. — № 5. — С. 27—30.

126. Роль металлопротеиназ и их ингибиторов в процессах опухолевой инвазии и мета-стазировании / П. 3. Хасигов, О. В. Подобед, Т. С. Грачева и др. // Биохимия. — 2003. — Т. 68, №7. —С. 869-876.

127. Рыбакина, Е. Г. Трансдукция сигнала интерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма / Е. Г. Рыбакина, Е. А. Корнева // Вестн. Рос. АМН. — 2005. — №7.— С. 3-8.

128. Семена, И. И. Иммунологические сдвиги при папилломавирусной инфекции / И. И. Семена // Материалы VI Российского съезда инфекционистов. — СПб., 2003. — С. 346.

129. Семена, И. И. Показатели CD-лимфоцитов при кондиломах / И.И. Семена // Материалы VI Российского съезда инфекционистов. — СПб., 2003. — С. 346-347.

130. Семенов, Д. М. Папилломавирусная инфекция (клинико-патогенетические особенности, лечение, профилактика): учеб.-метод. пособие / Д. М. Семенов, С. Н. Занько, Т. И. Дмит-раченко. — СПб. : 2008. — 374 с.

131. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Сим-бирцев // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т.З, №2. — С.16-23.

132. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты / под ред. В.А. Козлова, C.B. Сенникова. — Новосибирск: Наука, 2004. — 324 с.

133. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления / С. В. Ключарева, JI. В. Лялина, С. И. Данилов, Е. В. Каткявичене // Рос. журн. кожных и венер. болезней, — 2007. — № 4. — С. 66-71.

134. Соколовский, Е. В. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции / Е. В. Соколовский, А. В. Игнатовский // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. — Т. 4, № 4. — С. 27-30.

135. Соловьев, A. M. Консервативная терапия поражений, вызванных папилломавирус-ной инфекцией / А. М. Соловьев // Лечащий врач. — 2003. — № 7. — С. 22-26.

136. Способ местного лечения папилломавирусной инфекции урогенитального тракта у женщин / Н. П. Евстигнеева, H. М. Герасимова, Г. А. Ивашкевич и др. // Новые технологии в медицине. Тизоль: сб. науч. статей. —Екатеринбург, 2003. — С. 101—105.

137. Тшценко, А. Л. Иммуномакс в терапии рецидивирующей генитальной папиллома-вирусной инфекции / А. Л. Тшценко, Н. С. Сергеева, М. Ю. Кралин // Рус. мед. журн.: РМЖ. — 2003. —Т. 11, №27. —С. 1526-1527.

138. Толстопятов, А. М. Опыт применения радиоволновой хирургии для лечения эпителиальных новообразований кожи / А. М. Толстопятов, Я. А. Гончарова // Вестн. неотложной и восстановительной хирургии. — 2005. — Т. 6, № 3. — С. 549-550.

139. Томова, А. С. Роль фактора некроза опухоли-a во взаимодействии макро- и микроорганизма / А. С. Томова, Ю. М. Романова, А. Л. Гинцбург // Вестн. Рос. АМН. — 2005. — № 1. — С. 24—29.

140. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин // Учебное пособие. — СПб.: Наука, 2000. — 231 с.

141. Умаханова, M. М. Наружные остроконечные кондиломы аногенитальной области / М. М. Умаханова, А. М. Торчинов, Б. А. Гутрова // Медицинские науки.—2004.—№ 4. — С. 12-15.

142. Ушакова, И. Г. Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии при палилло-мавирусной инфекции гениталий у женщин : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.36 / Ушакова Ирина Георгиевна; Курс. гос. мед. ун-т. — Курск, 2009. — 22 с.

143. Файззулина, Е. В. Папилломавирусная инфекция: современная точка зрения на проблему / Е. В. Файзулина // Практическая медицина. — 2009. — № 5. — С. 143-147.

144. Федотов, В. П. Особенности факторов, провоцирующих аутоинокуляцию папилло-матозновирусной инфекции кожи / В. П. Федотов, А. А. Мамон // Тезисы научн. работ I Российского конгресса дерматологов. — СПб., 2003. — Т. 1 — С. 134-135.

145. Фрейдлин, И. С. Структура, функции и регуляция иммунной системы / И. С. Фрейд-лин // Иммунодефицит!гые состояния / под ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейдлин. — СПб.: Фолиант, 2000,—С. 17-90.

146. Фролова, И. И. Роль факторов роста в этиопатогенезе предрака и рака шейки матки / И. И. Фролова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — Т. 5, № 2. — С.49-52.

147. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. — М.: ГЭ ОТАР-Медиа, 2009. — 352 с.

148. Хаитов, Р. М. Физиология иммунной системы / Р. М. Хаитов. — М.: Медицина 2005. — 375 с.

149. Цитокин-опосредованная роль папилломавирусной инфекции в развити цервикаль-ной дисплазии / Т. Е. Белокриницкая, Ю. Н. Пономарева, Ю. А. Вигковский и др. // Бюл. Вост.-Сиб. науч. центра СО РАМН. — 2005. — № 2. — С. 160-164.

150. Шестакова, И. В. Современные средства лечения вирусных и некоторых бактериальных инфекций / И. В. Шестакова, Н. Д. Ющук // Инфекционные болезни. — 2006. — Т. 4, № 1. — С. 79-89.

151. Шперлинг, Н. В. Влияние индукторов интерферона на цитокиновый статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6-го или 11-го типов / Н. В. Шперлинг // Бюл. сиб. мед. 2009. - Т. 8, № 1. - С. 56-60.

152. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции / О. А. Мынбаев, М. Ю. Елисеева, Дж. Доорбар, И. Б. Ману-хин // Вопр. гинекол., акушерства и перинатол. — 2009. — Т. 8, № 3. — С. 69-76, 78—79.

153. Эффективность комплексного лечения папилломатоза дыхательных путей / Ф. А. Алышов, В. Г. Зенгер, 3. М. Ашуров и др. // Материалы XVII съезда оториноларингологов России — Н. Новгород, 2006. — С. 156-157.

154. Agarossi, A. Human papillomavirus (HPV) е human immunodeficiency virus (HIV) / A. Agarossi, E. Casolati // Ital. J. Gynaecol, and Obstet. — 2006. — Vol. 18, № 1. — P. 32-36.

155. Akgul, B. J. HPV-associated skin disease / B. J. Akgul, C. Cooke, A. Storey // J. Pathol. — 2006. — Vol. 208, № 2. — P. 165-175.

156. Altundag, K. Human papilloma virus and breast cancer / K. Altundag, M. Z. Baptista // Br. J. Cancer. — 2006. — Vol. 94. — P. 338.

157. Antibodies to human papillomavirus type 5 are generated in epidermal repair processes / M. Favre, S. Majewski, B. Noszczyk, F. Maienfisch, A. Рига et al. // J. Invest. Dermatol. — 2000. — Vol. 114, № 3. — P. 403-407.

158. Antiviral response by natural killer cells through TRAIL gene induction by IFN-alpha/ beta / K. Sato, S. Hida, H. Takayanagi et al. // Eur. J. Immunol. — 2001. — Vol. 31. — P. 313 8-3146.

159. Association of cervical cancer with the presence of CD4-regulatory T-cells specific for human papilloma virus antigens / S. H. Van der Burg, S. J. Piersma, A. de Jong et al. // Proceed. Nation. Acad. Scien. (USA). — 2007. — Vol. 104. —P. 12087-12092.

160. Association of human papillomavirus infections with cutaneous tumors in immunosup-pressed patients / T. Meyer, R. Arndt, E. Christophers et al. // Transplant Intern. — 2003. — Vol. 16, №3. — P. 146-153.

161. Baker, A. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities / A. Baker, D. Edwards, G. Murphy // J. Cell Science. — 2002. — Vol. 115. — P. 3719-3727.

162. Barnard, P. The human papillomavirus E7 protein is able to inhibit the antiviral and anti-growth functions of interferon-alpha / P. Barnard, E. Payne, N. A. McMillan // Virology. — 2000. — Vol. 277. —P. 411-419.

163. BCL-2-related apoptosis markers in cutaneous human papillomavirus-associated lesions / E. Erkek, O. Bozdogan, P. Atasoy et al. // Am. J. Dermatopathol. — 2004. —Vol. 26, № 2. — P. 113-118.

164. Bierie, B. TGF-(3 and cancer / B. Bierie, H. Moses // Cytokine Growth Factor Rev. — 2006.1. Vol.17.—P. 29-40.

165. Benedict, C.A. Ware To kill or be killed: viral evasion of apoptosis / C. A. Benedict, P. S. Norris, C. F. Ware //Nat. Immunology. — 2002. — Vol. 3. — P. 1013-1017.

166. Brion, A. Interferon a and p as immune regulators — a new look / A. Brion // Immunity. — 2001. —Vol.14. —P. 662-664.

167. Buchanan, J. Role of immune function in human papillomavirus infection / J. Buchanan, N. S. Nieland-Fisher // JAMA. — 2001. — Vol. 286, № 10. — P. 1173-1174.

168. Carr, J. Human papillomavirus. Introduction / J. Carr // Clin. Lab. Med. — 2000. — Vol. 20, №2. —P. 11-13.

169. Caversaccio, M. Medical treatment of nasal squamous papilloma with imiquimod cream / M. Caversaccio, S. Aebi // J. Laryngol. Otol. — 2003. — Vol. 117, № 9. — P. 720-722.

170. Cervical concentrations of interleukin-10 and interleukin-12 do not correlate with plasma levels / P. E. Castle, A. Hildesheim, F. P. Bowman et al. // J. Clin. Immunol. — 2002. — Vol. 22. — P. 23-27.

171. Characterization of viral-cellular fusion transcripts in a large series of HPV 16 and 18 positive anogenital lesions /N. Wentzensen, R. Ridder, R. Klaes et al. // Oncogene. — 2002. — Vol. 21, № 3.1. P. 419-426.

172. Chu, N. R. Therapeutic vaccination for the treatment of mucosotropic human papillomavirus-associated disease /N. R. Chu// Expert Opin. Biolog. Therapy. — 2003. — Vol. 3, № 3. — P. 477-486.

173. Classification of papillomaviruses / E. M. De Villiers, C. Fauquet, T. R. Broker et al. // Virology. — 2004. — Vol. 324. — P. 17-27.

174. Classon, M. The retinoblastoma tumor suppressor in development and cancer / M. Classon, E. Harlow//Nature Rev. Cancer. — 2002. — Vol. 2. — P. 910-917.

175. Communication: papillomavirus DNA in basal cell carcinomas of immunocompetent patients: an accidental association / U. Wieland, A. Ritzkowsky, M. Stoltidis et al. // J. Invest. Dermatol. — 2000. —Vol. 115, — P. 124-128.

176. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis / G. M. Clifford, J. S. Smith, T. Aguado et al. // Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 89. — P. 101-105.

177. Comparison of open versus endoscopic resection of inverted papilloma / N. B. Sautter, S. B. Cannady, M. J. Citardi et al. // Am. J. Rhinolog. 2007. — Vol. 21. — P. 320-323.

178. Correlates of IL-10 and IL-12 concentrations in cervical secretions / P. E. Gravitt, A. Hildesheim, M. Schiffinan et al. // J. Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 23. — P. 175-183.

179. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection / R. L. Winer, N. B. Kiviat, J. P. Hughes et al. //J. Infect. Dis. — 2005. — Vol. 191. — P. 731-738.

180. Distinct Role of fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor on tumor growth/R Giavazzi, B. Senninot,D. Coltrinietal.//Am. J.Pathol. —2003.—Vol. 162.—P. 1913-1926.

181. Doorbar, J. Molecular biology of human papilloma virus infection and cervical cancer / J. Doorbar // Clin. Science. — 2006. — Vol. 110. — P. 525-541.

182. Duencing, S. Mechanisms of genomic instability in human cancer: insights from studies with human papilloma virus oncoproteins / S. Duencing, K. Munger // Intern. J. Cancer. — 2004. — Vol. 109.—P. 157-162.

183. Dumoutier, L. Viral and cellular interleukin-10 (IL-lO)-related cytikines: from structures to functions / L. Dumoutier, J. Renauld // Eur. Cytokine Netw. —2002. — Vol. 13. — P. 5-15.

184. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer / N. Munoz, F. X. Bosch, S. de Sanjose, et al. // Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 518-527.

185. Evidence for the association of human papillomavirus infection and cutaneous squamous cell carcinoma in immunocompetent individuals / C. Masini, P. G. Fuchs, F. Gabrielli et al. II Arch.Dermatol. — 2003. — Vol. 139, № 7. — P. 890-894.

186. Fehrmann F. Human papillomavirus type 31 life cycle: methods for study using tissue culture models / F. Fehrmann, L. A. Laimins // Method. Molec. Biol. — 2005. — Vol. 292. — P. 317-330.

187. Feng, H. Expression of Fas, FasL and TRAIL in condyloma acuminata / H. Feng, H. Xie, X. Fan // China J. Mod. Med. — 2004. — Vol. 14, № 21. — P. 38-40.

188. Filippova, M. The human papillomavirus 16 E6 protein binds to Fas-associated death domain and protects cells from Fas-triggered apoptosis / M. Filippova, L. Parkhurst, P.J. Duerksen-Hughes II J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 25729-25744.

189. Galloway, D. A. Papillomavirus vaccines in clinical trials / D. A. Galloway // Lancet. — 2003. -Vol. 3, № 8. — P. 469-475.

190. Garnett, T. O. Accelerated degradation of FADD and procaspase 8 in cells expressing human papilloma virus 16 E6 impairs / T. O. Garnett, M. Filippova, P. J. Duerksen-Hughes // Cell Death Different. —2006. —Vol. 13, —P. 1915-1926.

191. Garnett, T. O. Modulation of apoptosis by human papillomavirus (HPV) oncoproteins / T. O. Garnett, P. J. Duerksen-Hughes // Arch. Virol. — 2006. — Vol. 151, № 12. — P. 2321-2335.

192. Grassegger, A. Significance of the cytokine interferon gamma in clinical dermatology / A. Grassegger, R. Hopfl // Clin. Exp. Dermatol. — 2004. — Vol. 29, № 6. — P. 584-588.

193. Griffioen, A. W. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation / A. W. Griffioen, G. Molema // Pharm. Rev. — 2000. — Vol. 52, № 2. — P. 237-268.

194. Gunter, J. Genital and perianal warts: New treatment opportunities for human papillomavirus infection / J. Gunter // Am. J. Ob. Gynecol. — 2003. — Vol. 189. — P. 3-11.

195. Hengge, U. R. Topical immunomodulation in dermatology: potential of toll-like receptor agonists / U. R. Hengge, T. Ruzicka // Dermatol. Surgery. — 2004. — Vol. 30, № 8. — P. 1101-1112.

196. Henneberg, A. A., Human papillloma virus DNA exposure and embryo survival is stage-specific / A. A. Henneberg, W. C. Patton, J. D. Jacobson // J. assist, reproduct. gen. — 2006. — Vol. 23, №6. —P. —255-259.

197. Hetzer, R. Transmyocardial Laser Revascularization / R. Hetzer, T. Krabatsch. — Berlin, 2000. —P. 11-20.

198. High prevalence of epidermodysplasia verruciformis-associated human papillomavirus DNA in actinic keratoses of the immunocompetent population / H. Pfister, P. G. Fuchs, S. Majewski et al. // Arch. Dermatol. Res. — 2003. — Vol. 295, № 7. — P. 273-279.

199. High-risk human papilloma virus infection decreases the frequency of dendritic Langerhans1 cells in the human female genital tract / R. Jimenez-Flores, R. Mendez-Cruz, J. Ojeda-Ortiz et al. //Immunology. — 2006. — P. 117, № 2. — P. 220-228.

200. HLA class II polymorphisms and susceptibility to recurrent respiratory papillomatosis / C. M. Gelder, O. M. Williams, K.W. Hart et al. // J. Virol. — 2003. — Vol. 77. — P. 1927-1939.

201. Horst Ibelgayft's COPE // Cytokine Online Pathfinder Encyclopaedia. — 2002. — Version 10.3. — bTGF // http://copewithcytokines.de/ cope.cgi?001125// (Date access: Julii, 2004).

202. Horst Ibelgayft's COPE // Cytokine Online Pathfinder Encyclopaedia. — 2002. — Version 10.3. IFNa // http://copewithcytokines.de/ cope.cgi?004927// (Date access: Julii, 2004).

203. Horst Ibelgayft's COPE // Cytokine Online Pathfinder Encyclopaedia. — 2002. — Version 10.3. — IL-4 // http://copewithcvtokines.de/cope.cgi9005110// (Date access: Julii, 2004).

204. Human papillomavirus and genital warts // National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Electronic resource. July 2004. Mode of access: http://www.niaid.nih.gov/factsheets/stdhpv.htm (Date access: July 22,2005).

205. Human papillomavirus and HPV vaccines: A review / F. T. Cutts, S. Fanceschi, S. Goldie et al. // Bull. World Health Organ. — 2007. — Vol. 85, № 9. — P. 719-726.

206. Human papillomavirus and skin cancer/ A. B. Jenson, S. Geyer, J. P. Sundberg, S. Ghim // J. Invest. Dermatol.: Symposium Proceedings. — 2001. — Vol. 6, № 3. — P. 203-206.

207. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis, and therapy/ J. Severson, T. Y. Evans, P. Lee et al. // J. Cutan. Med. Surg. — 2001. — Vol. 5. — P. 43-60.

208. IL-10 promoter nt 21082A/G polymorphism and human papillomavirus infection in cytologic abnormalities of the uterine cervix / K. Szoke, A. Szalmas, G. Szladek et al. // J. interferon cytokine res. — 2004. — Vol. 24. — P. 245-251.

209. Imiquimod an international update on therapeutic uses in dermatology / S. Tyring, M. Co-nant, M. Marini et al. // Intern. J. Dermatol. — 2002. — Vol. 41, № 11. — P. 810-816.

210. Immunologial and viral factors associated with the response of vulval intraepithelial neoplasia to photodynamic therapy / E. S. Abdel-Hady, P. Martin-Hirsch, M. Duggan-Keen et al. // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61, № 1. — P. 192-196.

211. Importance of human papillomaviruses for the development of skin cancer / T. Meyer, R. Arndt, E. Christophers et al. // Cancer Detect Prevent. — 2001. — Vol. 25, № 6. — P. 533-547.

212. Increased risk of skin cancer associated with the presence of epidermodysplasia verruciformis human papillomavirus types in normal skin / C. A. Harwood, T. Surentheran, P. Sasieni et al. // Br. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 150, № 5. — P. 949-957.

213. Induction of immune responses against human papillomaviruses by hypervariable epitope constructs R. K. Jyotsna, B. Banapour, D. E. Anderson et al. // Immunology. — 2004. — Vol. 112, № 2. — P. 321-327.

214. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K. W. Moore, R. De Waal Malefyt, R. L. Coffinan, A. O'Garra // Annu. Rev. Immunol. — 2001. — Vol. 19. — P. 683-765.

215. Interleukin-10 increases Thl cytokine production and cytotoxic potential in human papil-lomavirus-specific CD8(1) cytotoxic T lymphocytes/ A. D. Santin, P. L. Hermonat, A. Rawagi et al. // J. Virol. — 2000. — Vol. 74. — P. 4729-4737.

216. Interleukin-10 promoter polymorphisms and cervical cancer risk in Korean women / J. Roh, M. H. Kim, T. Seo et al. // Cancer Lett. — 2002. — Vol. 184. — P. 57-63.

217. IL-13 signalling through the IL-13 alpha2 receptor is involved in induction of TGF-betal production and fibrosis / S. Fichtner-Feigl, W. Strober, K. Kawakami et al. // Nat. Med. — 2006. —-Vol.12. —P. 99-106.

218. IL-6 trans-signalling: the in vivo consequences / S. Jones, P. Richards, J. Scheller, S. RoseJohn // J. Interferon Cytokine Res. — 2005. — Vol. 25. — P. 241-253.

219. Inverted papilloma of the urinary bladder: a molecular genetic appraisal / M. T. Sung, J. N. Eble, M. Wang et al. // Mod. Pathol. — 2006. — Vol. 19. — P. 1289-1294.

220. Kabsch, K. The human papillomavirus type 16 (HPV-16) E5 protein sensitizes human keratinocytes to apoptosis induced by osmotic stress / K. Kabsch, A. Alonso // Oncogene. — 2002. — Vol.21. —P. 947-953.

221. Kabsch, K. The human papillomavirus type 16 E5 protein impairs TRAIL-and FasL-mediated apoptosis in HaCaT cells by different mechanisms / K. Kabsch, A. Alonso // J. Virol. — 2002. — Vol. 76. —P. 12162-12172.

222. Katze, M. G. Gale Viruses and interferon: a fight for supremacy I M. G. Katze, Y. He, M. Jr. Gale //Nat. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 2. — P. 675-687.

223. Kishimoto, T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine / T. Kishimoto // Arthritis Res. Ther. — 2006. — Vol.8. — Suppl. 2. — P. 2-14.

224. Knipe, D. M. Papilloma viruses // D. M. Knipe, P. M. Howley, D. R. Lowy / eds. Fields // Virology. — 2nd ed. — 2007. — P. 2299-2354.

225. Kotenko, S.V. The famili of IL-10-related cytokines and their receptors: related, but to what extent? / S.V. Kotenko // Cytokine Growth Factor Rev. — 2002. — Vol. 3. — P. 223-240.

226. Levy, D. E. The virus battles: IFN induction of the antiviral state and mechanisms of viral evasion / D. E. Levy, A. Garcia-Sastre // Cytokin. Grow. Fac. Rev. — 2001. — Vol. 12. — P. 143-156.

227. Local and Systemic Human Papillomavirus Type 6b-Specific Cellular Immune Responses in Patients with Recurrent Genital Warts / J.-S. Blanchet, C. Sonnex, G. W. Gough, A. P. Warren // Vir. Immunol. — 2007. — Vol. 20. — P. 44-55.

228. Locksley, R.M. The TNF and TNF receptors super families: integrating mammalian biology / R.M. Locksley, N. Killen, M. J. Lenardo // Cell. — 2001. — Vol. 104. — P. 487-501.

229. Longworth, M.S. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia / M. S. Longworth, L. A. Laimins // Microbiol. Mol. Biol. Rev. — 2004. — Vol. 68. — P. 362-372.

230. Majewski, S. Possible involvement of epidermodysplasia verruciformis human papillomaviruses in the immunopathogenesis of psoriasis: a proposed hypothesis / S. Majewski, S. Jablonska // Exp. Dermatol. — 2003. — Vol. 12, № 6. — P. 721-728.

231. Mantovani, F. The human papillomavirus E6 protein and its contribution to malignant progression / F. Mantovani, L. Banks // Oncogene. — 2001. — Vol. 20. — P. 7874-7887.

232. Mechanisms of interferon alpha induced apoptosis in malignant cells / L, Thyrell, S. Erick-son, O. Sangfelt et al. // Oncogene. — 2002.—Vol. 21, № 8. — P. 1251-1262.

233. Multiple evolutionary mehanisms drive papillomavirus diversify cation / M. Gottsching, A. Stamatakis, I. Nindl, E. Stockfleth // Mol. Biol. Evolut. — 2007. — Vol. 24. — P. 1242-1258

234. Non-melanoma skin cancers and human papillomavirus / F. Aubin, O. Humbey, J. S. Guerrini et al. //Ann. Dermatol. Venereolog. — 2003. — Vol. 130, № 12, Pt 1. — P. 1131-1138.

235. Physical interaction of human papillomavirus virus-like particles with immune cells / D. M. Da Silva, M. P. Velders, J. D. Nieland et al. // Intern. Immunol. — 2001. — Vol. 13, № 5. — P. 633-641.

236. Poetker, D. M. Immune stimulation for the treatment of papilloma / D. M. Poetker, J. E. Kerschner, N. J. Patel // Ann. Otolog. Rhinolog. Laryngolog. — 2005. — Vol. 114, № 9. — P. 657.

237. Poland, G. A. Immunogenicity and Reactogenicity of a novel vaccine for human papillomavirus 16: a 2-year randomized controlled clinical trial / G. A. Poland, R. M. Jacobson, L. A. Koutsky //May. Clin.Proceed. —2005. —Vol. 80,№. 5.—P. 601-610.

238. Prlic, M. Multiple choices: Regulation of memory CD8 T cell generation and homeostasis by interleukin (IL)-7 and IL-15 / M. Prlic, L. Lefrancois, S. C. Jameson // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195. —P. 49-52.

239. Quadrivalent vaccine against human papilloma virus to prevent high-grade cervical lesions /FUTURE n Study Group // Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356, № 19. —P. 1915-1927.

240. Quantitative analysis of IL-10 and IFN-gamma mRNA levels in normal cervix and human papillomavirus type 16 associated cervical precancer / A. M. El-Sherif, R. Seth, P. J. Tighe, D. Jenkins // J. Pathol. — 2004. — Vol. 195. — P. 179-185.

241. Raza, M. I. A multimodal treatment using argon plasma coagulation (APC) and alpha interferon for recurrent respiratory papillomas / M. I. Raza, T. A. Dillard, M. A. Kaleem // Christ. Gour. Chest. — 2005. — Vol. 128, № 4. — P. 438.

242. Recurrence of condylomata acuminata of the urethra after conventional and fluorescence-controlled Nd: YAG laser treatment / D. Zaak, A. Hofstetter, D. Frimberger, P. Schneede // Urology. — 2003. —Vol.61. —P. 1011-1015.

243. Rivera, A. Therapy of cutaneous human Papillomavirus infections / A. Rivera, S. K. Tyring // Dermatol. Therapy. — 2004. — Vol. 17, № 6. — P. 441-448.

244. Ron tyrosine kinase receptor regulates papilloma growth and malignant conversion in a murine model of skin carcinogenesis / E. L. Chan, B. E. Peace, M. H. Collins et al. // Oncogene. — 2005. — Vol.24. —P. 479-488.

245. Schiffinan, M. Human papillomavirus: epidemiology and public health / M. Schiffinan, P. E. Castle // Arch. Pathol. Labor. Med. — 2003. — Vol. 127, № 8. — P. 930-934.

246. Scott, M. Cell-mediated immune response to human papillomavirus infection / M. Scott, M. Nakagawa, A. B. Moscicki // Clin. Diagn. Labor. Immunol. — 2001. — Vol. 8, № 2. — P. 209-220.

247. Shear stress-induced release of basic fibroblast growth factor from endothelial cells is mediated by matrix interaction via integrin av|33 / T. Gloe, H. Sohn, G. Meininger, U. Pohl // J. Biol. Chem.2002. — Vol. 277, № 26. — P. 23453-23458.

248. Silverberg, N. B. Human papillomavirus infections in children / N. B. Silverberg // Cur. Opin. Pediatr. — 2004. — Vol. 16, № 4. — P. 402-409.

249. Solution structure of the partially folded high-risk human papilloma virus 45 oncoprotein E7 / O. Ohlenschlager, T. Seiboth, H. Zengerling et al. // Oncogene. — 2006. — Vol. 25. — P. 5953-5959.

250. Stanley, M. A. Imiquimod and the imidazoquinolones: mechanism of action and therapeutic potential / M. A. Stanley // Clin. Exp. Dermatol. — 2002. — Vol. 27, № 7. — P. 571-577.

251. Stanley, M. Immune responses to human papilloma virus / M. Stanley // Vaccinne. — 2006.1. Vol. 24,—P. 16-22.

252. Steele, J.C. T-cell responses to human papillomavirus type 16 among women with different grades of cervical neoplasia / J. C. Steele, C. H. Mann, T. Rollason // Br. J. Cancer. — 2005. — Vol. 93.1. P. 248-259.

253. Sterling, J. C. Human papillomaviruses and skin cancer / J. C. Sterling // J. Clin. Virol. — 2005. — Vol. 32, Suppl. 1. — P. 67-71.

254. Stern, P. L. Immune control of human papilloma virus (HPV) associated anogenital disease and potential for vaccination / P. L. Stern//J. Clin. Virol. — 2005. — Vol. 32, № 1. — P. 72-81.

255. Szeimies, R.M. Photodynamic therapy for human papilloma virus-related diseases in dermatology / R. M. Szeimies // Med. Laser Application. — 2003. — Vol. 18. — P. 107-116.

256. The activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13 / J. Fukushi, M. Ono, W. Morikawa et al. // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P.2818-2823.

257. Thompson, L. Laryngeal squamous papilloma / L. Thompson, D.R. Lester // Ear, Nose Throat J. — 2007. — Vol. 86, № 7. — P. 379.

258. Transforming growth factor-beta: an important role in CD4+CD25+ tegulatory T-cells and immune tolerance / L. Zhang, H. Yi, X. Xia, Y. Zhao // Autoimmunity. — 2006. —Vol. 39. — P. 269-276.

259. Treatment of Skin Papillomas with Topical alpha.-Lactalbumin-Oleic Acid / L. Gustafsson, I. Leijonhufvud, A. Aronsson et al. // Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350, Iss. 26. — P. 2663-2673.

260. Tyring, S. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis, and host immune response / S. Tyring // J. Am. Acad. Dermatol. — 2000. — Vol. 43, № 1, Pt 2. — P. 18-26.

261. VEGF expression in skin warts. Relevance to angiogenesis and vasodilation / K. Harada, R. Baillie, S. Lu et al. // Arch. Dermatol. Res. — 2001. — Vol. 293, № 5. — P. 233-238.

262. Virus Taxonomy / C. M. Funquet, V. F. Mayo, J. Maniliff et al. // Vlllth Report of the ICTV. — London: Acad. Press, 2005. — P. 371-441.

263. Wilson, V. G. Molecular targets for papillomavirus therapy. Current Drug Targets / V. G. Wilson, G. Rosas-Acosta// Infect. Disord. — 2003. — Vol. 3, № 3. — P. 221-239.

264. Woodworth, B.A. Clinical outcomes of endoscopic and endoscopic-assisted resection of inverted papillomas: A 15-year experience / B. A. Woodworth, G. A. Bhargave, J. N. Palmer // Am. J. Rhinol. — 2007. — Vol. 21. — P. 591-600.

265. Interferor regulatory factor 5.2 acts as a transcription repressor of Epi-dermodysplasia ver-ruciformis-associated human papillomaviruses / B. Akgul, M. Curten, H. Haigis et al. //Arch. Virol. — 2006. — Vol. 151, № 12. — P. 2461-2473.

266. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection / J. J. Carter, L. A. Koutsky, J.P. Hughes et al. // J. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 181, №6, —P. 1911-1919.

267. Comparisons of HPV DNA detection by MY09/11 PCR methods / P. E. Castle, M. Schiffinan, P. E. Gravitt et al. // J. Med. Virol. — 2002. — Vol. 68, № 3. — P. 417-423.