Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в диагностике и оценке прогноза у пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Зангелова Тамара Эфклитовна

• Зангелова Тамара Эфклитовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Зангелова Тамара Эфклитовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СЕМЕЙСТВО СОСУДИСТО-ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА И ЕГО ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ПРОЛАПСЕ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Пролапс митрального клапана как проявление дисплазии соединительной ткани

1.1.1. Пролапс митрального клапана и дисплазия соединительной ткани: терминология, классификация

1.1.2. Кардиоваскулярные осложнения и прогноз при пролапсе митрального клапана

1.2. Семейство сосудисто-эндотелиального фактора роста

1.2.1. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

1.2.2. Рецепторы сосудисто-эндотелиального фактора роста

1.3. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в прогнозе кардиовас-кулярных осложнений 31 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Критерии включения и исключения

2.3. Общая характеристика пациентов

2.4. Специальные методы исследования

2.4.1. Фенотипический анализ

2.4.2. Эходопплеркардиография

2.4.3. ЭКГ и холтеровское мониторирование ЭКГ

2.4.4. Получение биологических образцов для специального исследования

2.4.5. Определение сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А в

сыворотке

2.4.6. Определение рецептора 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке

2.4.7. Определение рецептора 2-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке 50 2.5. Статистический анализ 51 ГЛАВА 3. СОСУДИСТО-ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА ТИПА А И ЕГО РЕЦЕПТОРЫ У ПАЦИЕНТОВ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

3.1. Клинико-фенотипические особенности и сывороточные уровни со-судисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов у пациентов с пролапсом митрального клапана

3.1.1. Клинико-фенотипические особенности

3.1.2. Уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов

3.2. Клинико-фенотипические особенности пациентов с пролапсом митрального клапана в зависимости от состояния сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А

3.3. Характеристика периода наблюдения

3.4. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в оценке прогноза сердечно-сосудистых изменений у пациентов с пролапсом митрального клапана 80 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 98 ВЫВОДЫ 111 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 113 ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 114 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в диагностике и оценке прогноза у пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани»

Актуальность темы исследования

Несмотря на достигнутые успехи в изучении ПМК как проявления дисплазии соединительной ткани, в том числе с учетом его распространённости, клинико-инструментальных проявлений, иммунологической характеристики, тактика ведения этой категории пациентов в ряде случаев остаётся неопределённой. Значительная клиническая и прогностическая неоднородность пациентов с ПМК обосновывает необходимость дальнейшего исследования проблемы.

Существенно, что прогноз пациентов с ПМК при всём многообразии проявлений, обусловленных вовлечением соединительнотканных нарушений различных органов и систем, определяют в основном сердечнососудистые осложнения - нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность, тромбоэмболии, внезапная смерть [56, 93, 157, 146]. Основными предикторами указанных осложнений считают тяжёлую митральную регургитацию, миксоматозную дегенерацию, возраст старше 45-50 лет [73, 136, 153, 154, 168]. Однако эти предикторы не позволяют оценить прогноз у пациентов молодого возраста, в первую очередь бессимптомных и мало-симптомных.

Вместе с тем динамика ПМК у некоторых молодых пациентов в течение 9-16 лет характеризует прогрессирующее течение патологии с ремоде-лированием камер сердца, увеличением частоты и сложности аритмий [57]. Развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий вследствие про-гредиентного течения диспластического процесса может происходить спонтанно, в том числе при отсутствии в анамнезе явных признаков патологии, либо в исходе бессимптомного течения случайно диагностированной патологии, преимущественно в молодом возрасте [27, 56, 58]. Вполне очевидно, что требуется выработка нового подхода к пациенту с ПМК, в котором ис-

пользовались бы не только визуальные методы оценки, но и биохимические маркёры нарушений соединительнотканного гомеостаза.

Когорта биологически активных веществ, исследованных у пациентов с ПМК, постоянно пополняется. Получены сведения об отклонениях в уровнях трансформирующего фактора роста р1, основного фактора роста фиб-робластов, фактора Виллебранда, оксида азота, эндотелина-1, Е-селектина, молекулы межклеточной адгезии 1 типа, сосудистой молекулы адгезии 1 типа, интерлейкина-1р, фактора некроза опухоли а, интерферона-у и др. [2, 46, 47, 91, 103, 145, 200]. Однако изучение данных показателей проводилось, как правило, вне связи с диагностическим и прогностическим значением в течении ПМК при соединительнотканной дисплазии. Поэтому поиск новых биомаркёров прогноза по-прежнему актуален.

Особую роль среди этих маркеров играет сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), эффекты которого, наряду с влиянием на ангиогенез, включают участие в формировании атрио-вентрикулярных клапанов сердца, в регуляции коллагенообразования, ремоделировании костно-мышечной системы, поддержании гомеостаза эндотелия [63, 71, 117, 172, 195]. Сведения о роли VEGF при дисплазии соединительной ткани, в том числе ПМК, представлены лишь данными о повышенном его уровне у больных с гемодина-мически значимым митральным пролапсом [85].

Вместе с тем известно, что регулирующее влияние VEGF осуществля-яется на уровне связывания с рецепторами - агонистами (VEGF-R2) или антагонистами (VEGF-R1) [182], что диктует необходимость определения VEGF исключительно в комплексе с оценкой состояния его рецепторов. Подобные исследования у пациентов с ПМК не проводились. Вместе с тем есть основания полагать, что определение VEGF может рассматриваться в качестве одного из диагностических и прогностических критериев ПМК при дисплазии соединительной ткани.

Степень разработанности темы исследования

Существующие риск-стратификации пациентов с ПМК учитывают преимущественно тяжёлую митральную регургитацию, миксоматозную дегенерацию, возраст старше 45-50 лет [31, 73, 167]. Однако эти предикторы не позволяют оценить прогноз у пациентов более молодого возраста, без миксоматозной дегенерации створок и без выраженной митральной регур-гитации.

В последние годы появляются данные о роли некоторых биомаркёров (гаптоглобина, тромбоцитарного основного белка, С4Ь компонента комплимента, остеопротегерина) в прогнозе, например, аритмических осложнений и выраженной митральной регургитации у пациентов с ПМК [136, 170]. Но и в этих прогностических моделях ведущее значение принадлежит выраженной митральной регургитации, что позволяет лишь прогнозировать показания к оперативному лечению ПМК.

Одним из вариантов комплексного подхода к проблеме можно считать прогнозирование течения кардиоваскулярных синдромов на основе учёта некоторых клинико-генетических взаимосвязей [27], которое, однако, нельзя полностью экстраполировать в отношении сердечно-сосудистого риска при ПМК, так как при этом не рассматривались конкретные ПМК-ассоциированные диспластические синдромы и фенотипы.

Таким образом, ранние предикторы формирования кардиоваскуляр-ных нарушений при ПМК практически отсутствуют. Между тем значение, к примеру, УЕОБ как раннего лабораторного критерия прогноза при ряде заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, продемонстрировано в многочисленных исследованиях [6, 12, 54, 88, 197]. В этой связи изучение УЕОБ в комплексе с состоянием его рецепторов для целей дифференциации и прогноза при ПМК, определения вариантов эволюции его клинико-морфофункциональных проявлений и ассоциированных с ними осложнений имеет важное практическое значение.

Цель исследования

Определить диагностические и прогностические возможности сосуди-сто-эндотелиального фактора роста и состояния его рецепторов у молодых пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Оценить уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А, рецепторов к сосудисто-эндотелиальному фактору роста 1 и 2 типов в сыворотке крови пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани.

2. Выявить особенности диспластического фенотипа у больных митральным пролапсом с различными уровнями сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов.

3. Установить взаимосвязь отклонений сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов 1 и 2 типов с кардиоваскулярными нарушениями при пролапсе митрального клапана.

4. Провести анализ сердечно-сосудистых проявлений в ходе проспективного 3-летнего наблюдения молодых пациентов с пролапсом митрального клапана.

5. Разработать тактику ранней диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани на основании исследования сосу-дисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов.

Научная новизна

Впервые представлены комплексные данные об уровнях VEGF-A, VEGF-R1 и VEGF-R2 у пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани. Впервые введены и изучены индексы VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2. На основании комплекса показателей VEGF-A, VEGF-A/VEGF-

7

и УЕОЕ-Л/УЕОЕ-К2 выявлены сдвиги как в сторону снижения, так и повышения УЕОБ-Л, что характеризует неоднородность группы пациентов с ПМК и дополняет существующие представления о патогенезе дисплазии соединительной ткани.

Впервые определена значимость комплексного сдвига в сторону абсолютного и/или относительного снижения УЕОБ-Л для выявления более высоких степеней митральной регургитации и значимых нарушений сердечного ритма и проводимости у молодых пациентов с ПМК.

Впервые определены возможности прогнозирования морфо-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы (увеличения степени пролабирования митрального клапана и/или индекса массы миокарда левого желудочка, персистирования клинически значимых аритмий) у молодых пациентов с ПМК в течение 3-летнего периода наблюдения с использованием комплекса показателей УЕОБ-Л, УЕОР-Л/УЕОБ-К1 и УЕОБ-Л/УЕаЕ-Я2.

Впервые разработана и научно обоснована методология стратификации пациентов с ПМК с учётом активности УЕОБ-Л на группы риска, позволяющая прогнозировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Предложенная риск-стратификация является оригинальной, она впервые учитывает компоненты прогноза у пациентов с ПМК без миксома-тозной дегенерации и без выраженной митральной регургитации при дис-плазии соединительной ткани.

Теоретическая и практическая значимость

В работе использован комплексный подход к обследованию пациента с ПМК. Предложены дополнительные биохимические диагностические критерии, которые, наряду с существующими (диспластический фенотип, кли-нико-инструментальная характеристика), могут быть использованы для оптимизации тактики ведения молодых пациентов с ПМК. На основе комплекса показателей - УЕОБ-Л, УЕОР-Л/УЕОБ-КЛ и УЕОЕ-Л/УЕаЕ-К2 - пред-

8

ложен дифференцированный и персонализированный подход к прогнозу течения ПМК. Определена информативность и прогностическая значимость комплекса показателей - VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2 -как предиктора неблагоприятных морфо-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у молодых пациентов с ПМК в течение 3-х летнего периода наблюдения.

Разработанный алгоритм ранней диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани на основании исследования сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов позволит оптимизировать амбулаторный этап наблюдения пациентов, выделяя группы, подлежащие диспансерному наблюдению.

Методология и методы исследования

Методологическую основу диссертационной работы составили научные труды отечественных и зарубежных авторов, в которых были отражены вопросы диагностики ПМК как проявления дисплазии соединительной ткани, оценка роли различных биомаркеров в формировании диспластических изменений и сердечно-сосудистых осложнений. Настоящая диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее актуальную задачу совершенствования и оптимизации диагностических мероприятий и прогноза у молодых пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани. Объект исследования: 100 пациентов с ПМК ЬП степени и 20 здоровых добровольцев. Предмет исследования: диагностика и прогнозирование 3-х летнего течения клинико-инструментального статуса пациентов с ПМК. В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение, измерение, сравнение), специальные (фенотипиче-ский анализ, получение биологических образцов, иммуноферментный анализ VEGF-А, VEGF-R1 и VEGF-R2 в сыворотке крови) и статистические методы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани определяются как высокие, так и низкие показатели УЕОЕ-Л, УЕОЕ-Л/УЕОЕ-К2, а также снижение УЕОЕ-М и повышение УЕОЕ-Д/УЕОЕ-КЛ.

2. Фенотипические и клинико-инструментальные особенности у больных ПМК со сдвигом системы УЕОЕ-Л в сторону снижения определяются в виде более высокой частоты долихостеномелии, сколиоза, митральной ре-гургитации II степени и клинически значимых аритмий.

3. У трети пациентов с ПМК в течение трёх лет наблюдения зарегистрированы негативные морфо-функциональные изменения сердечнососудистой системы: увеличение степени пролабирования митрального клапана и/или индекса массы миокарда левого желудочка, персистирование клинически значимых аритмий. Наибольшее количество указанных событий отмечено у больных с исходно низкими УЕОЕ-Л, УЕОЕ-Л/УЕОЕ-КЛ и УЕОЕ -Л/УЕОЕ -Я2.

4. Прогнозирование сердечно-сосудистой динамики у молодых пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани на основе учёта комплекса показателей - УЕОЕ-Л, УЕОЕ-Л/УЕОЕ-М и УЕОЕ-Л/УЕОЕ-Я2.

Степень достоверности исследования

Достоверность результатов определяется достаточным объёмом и корректным формированием изучаемых выборок, применением современных высокоинформативных методов исследования, адекватностью статистического анализа данных.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы консультативно-поликлинических отделений ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница» и «Краевой клинический кардиологический диспансер» г.

Ставрополя, а также в учебный процесс на кафедрах госпитальной и поли-

10

клинической терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (Врач, 2017; Кардиоваску-лярная терапия и профилактика, 2017; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2017). Материалы исследования доложены и обсуждены на III съезде терапевтов Северо-Кавказского Федерального округа (Ставрополь, 2016), межрегиональной конференции терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2016), ежегодной итоговой научно-практической конференции терапевтов Ставропольского края с международным участием (Ставрополь, 2016), межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием на английском языке «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 2017), 35-й межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (Владикавказ, 2017), XII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2017).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной и факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2017).

ГЛАВА 1

СЕМЕЙСТВО СОСУДИСТО-ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА И ЕГО ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ПРОЛАПСЕ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Пролапс митрального клапана как проявление дисплазии соединительной ткани

1.1.1. Пролапс митрального клапана и дисплазия соединительной ткани: терминология, классификация

Дисплазия соединительной ткани - это полиорганная и полисистемная патология, которая может иметь наследственную моногенную природу, в большинстве случаев с признаками аутосомно-доминантного типа наследования, либо полигенно-многофакторной природы в результате генетической предрасположенности [32, 52]. Следовательно, термин «дисплазия соединительной ткани» можно использовать как синоним «наследственных нарушений соединительной ткани». Итак, современный подход к наследственным нарушениями соединительной ткани предполагает выделение наследственных синдромов и диспластических фенотипов (рис. 1.1).

Рисунок 1.1 - Современная структура дефиниций наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани

Следует отметить, что классификация ДСТ - один из самых дискута-бельных научных вопросов. Отсутствие единой, общепринятой классификации ДСТ отражает разногласие мнений исследователей по данной проблеме в целом [51, 52]. Поэтому представленная выше терминология призвана унифицировать подходы к диагностике наиболее распространенных наследственных синдромов и диспластических фенотипов, сделать сопоставимыми результаты, получаемые различными исследователями [51].

Распространённость ДСТ в популяции достаточно высока и составляет около 20 % [52]. В качестве оптимальной клинической модели для изучения основных закономерностей врождённых нарушений (дисплазий) соединительной ткани последние годы часто обсуждался первичный ПМК [16, 31, 148, 177]. При первичном ПМК понимается истинный пролапс, вызванный клапанной патологией митрального клапана [1]. В то время как вторичный ПМК развивается на фоне коронарной патологии, ревматического поражения сердца, кардиомиопатии, миокардита, врождённых пороков сердца, травмы грудной клетки - то есть заболеваний и патологических состояний, приводящих к поражению миокарда левого желудочка и папиллярной мускулатуры [8, 38].

Первичный ПМК относится к числу наиболее распространённых наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани, встречается преимущественно у молодых людей с частотой 2,4-38 % и не зависит от пола [31, 67, 74, 78, 83, 113, 175]. В ряде исследований сообщается о более низкой (до 1 %) распространенности ПМК в общей популяции, что, вероятно, обусловлено более старшей возрастной группой обследованных [188]. Существенно, что в структуре патологии клапанов сердца у пациентов в возрасте 16-27 лет ПМК занимает ведущее место, составляя 63-71 % [67].

ПМК диагностируется эхокардиографически при максимальном систолическом смещении створок за линию кольца в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм [31, 113] (рис. 1.2). Пролабируют перед-

няя, задняя створки или обе. Пролабирование от 3 до 6 мм соответствует I степени, от 6 до 9 мм - II степени и свыше 9 мм - III степени [1].

Рисунок 1.2 - Трансторакальная ЭхоКГ (парастернальная продольная позиция). Пролапс митрального клапана (указан стрелкой)

Нарушение строения соединительной ткани при ПМК приводит к целому спектру патоморфологических изменений митрального клапана, который варьирует от простого отрыва хорды, приводящего к пролапсу изолированного сегмента задней створки митрального клапана, сохраняющего в остальном нормальную форму (фиброэластиновая недостаточность), до пролапса с вовлечением обеих створок при избыточности тканей клапана и расширении кольца (миксоматозный ПМК) [50, 98, 137, 144].

Различают также несколько клинических вариантов первичного ПМК [36, 51] (рис. 1.3).

Рисунок 1.3 - Клинические варианты первичного ПМК

ПМК как клинический фенотип наследственных синдромов. В 6-75 % случаев наследственных заболеваний соединительной ткани ПМК является частью клинического фенотипа [36, 113, 169]. С другой стороны, лишь у 0,25-2 % пациентов с ПМК диагностируют моногенные наследственные нарушения соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данло и др.) [21, 32, 68, 189]. Ряд авторов склонны считать ПМК при наследственных синдромах вторичным [67, 113].

ПМК как самостоятельный синдром. При отсутствии признаков моногенных наследственных синдромов, диагностируют первичный семейный ПМК (каталог наследственных болезней OMIM 157700), первичный миксо-матозный ПМК (OMIM 607829 или 610840) или спорадический синдром ПМК [51, 74, 104, 128].

Семейный ПМК наследуется по аутосомно-доминантному типу, идентифицировано несколько генных локусов: MPV1 (генный локус 16р12.1-р11.2), MPV2 (генный локус 11р15.4), MPV3 (генный локус 13q31.3-q32.1) [31, 68]. Вероятность передачи заболевания потомкам составляет 50 % [68]. Семейный характер патологии подтверждается при обнаружении ПМК у родителей пробанда [32, 69]. Как и при большинстве доминантных заболеваний, высок вклад мутаций de novo, но есть и аутосомно-рецессивные формы патологии [68, 122]. Связанная с Х-хромосомой рецессивная форма ПМК известна под названием миксоматозной дистрофии клапанов сердца. Выявлены мутации гена FLNA, кодирующего белок филамин А, ответственный за данную патологию [51, 120, 127].

ПМК с миксоматозной дегенерацией определяют ещё как классический [36, 108, 113] (рис. 1.4 А). Миксоматозная дегенерация - это генетически обусловленный процесс нарушения и утраты нормальной архитектоники фибриллярных коллагеновых и эластических структур соединительной ткани с повышенным содержанием гиалуроновой кислоты и хондроитин-сульфата при отсутствии воспаления. Миксоматозной дегенерации подвергается фиброзный слой, играющий роль «соединительнотканного скелета»

15

митральной створки. Отмечают его истончение и прерывистость с одновременным утолщением рыхлого спонгиозного слоя [Браунвальд, Аиррег1е, Оиу].

ПМК с толщиной створок < 5 мм, т.е. при отсутствии миксоматозной дегенерации, рассматривают как неклассический [113, 178] (рис. 1.4 Б).

Сочетание ПМК (при отсутствии признаков семейного наследования и миксоматозной дегенерации) с гемодинамически значимой митральной ре-гургитацией Ь/или клинической симптоматикой - кардиалгией, вегетативной дисфункцией, обмороками, артериальной гипотензией, ортостатической недостаточностью, нарушениями сердечного ритма и реполяризации на ЭКГ - позволяет диагностировать спорадический синдром ПМК [51, 74]. Необходимо отметить, что отсутствие отягощенного семейного анамнеза не исключает наследственной причины заболевания [68].

ПМК в качестве малой аномалии сердца рассматривают при следующих диспластических фенотипах: МАББ-фенотип, марфаноидная внешность, элерсоподобный фенотип, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип [51]. Однако при таком подходе к

Рисунок 1.4 А - Миксоматозный ПМК (классический)

Рисунок 1.4 Б - ПМК без миксоматоз-ной дегенерации (неклассический)

проблеме ПМК нередко теряется конкретное содержание, указывающее на клапанную аномалию сердца и связанные с ней осложнения.

Первичный ПМК чаще всего сопровождается признаками системного вовлечения соединительной ткани (рис. 1.5).

I

I

Рисунок 1.5 - Диспластические признаки. а - астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, арахно-дактилия; б - признак гипермобильности суставов; в - расширение аорты на уровне синусов Вальсальвы, г - аномально расположенная хорда в полости

левого желудочка

При фенотипическом обследовании обнаруживаются диспластические черты развития соединительной ткани: астенический тип конституции, до-лихостеномелия, нарушение осанки, сколиотическая деформация позвоночника, воронкообразная деформация грудной клетки, арахнодактилия, гипер-

в

а

г

мобильность суставов, продольное плоскостопие, повышенная растяжимость кожи, атрофические стрии (не вызванные ожирением или беременностью), нарушение роста и скученность зубов, расширение восходящего отдела аорты, малые аномалии сердца (пролапсы трикуспидального и аортального клапанов, аневризма межпредсердной перегородки, открытое овальное окно, аномально расположенные хорды и трабекулы левого желудочка), образование гематом при незначительных травмах, птозы органов брюшной полости и почек, аномалии желчного пузыря, послеоперационные грыжи и многие другие [16, 26, 29, 60, 163, 184]. Одновременное вовлечение в патологический процесс нескольких систем является типичным для наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани [30, 132].

Таким образом, пациенты с первичным ПМК - это гетерогенная группа с широким диапазоном эходопплеркардиографических проявлений, характеризующихся пролабированием от I до III степени, наличием и выраженностью митральной регургитации, миксоматозной дегенерации, сопутствующими малыми аномалиями сердца. Несмотря на предпринятые попытки унифицировать подходы к диагностике наследственных синдромов и диспластических фенотипов, сохраняются нерешенные вопросы, касающиеся, в частности, стратификации ПМК в структуре фенотипического диспла-стического континуума. Актуальность поиска новых дополнительных методов диагностики первичного ПМК обусловлена фактом широкой распространённости его в популяции и преобладанием среди пациентов лиц молодого, трудоспособного возраста, клинической неоднородностью группы.

1.1.2. Кардиоваскулярные осложнения и прогноз при пролапсе митрального клапана

Прогноз больных ПМК при системной дисплазии соединительной ткани в значительной степени определяют сердечно-сосудистые осложнения [34, 35, 42, 76, 94, 164]. В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что пациенты с ПМК имеют широкий прогностический спектр: от

18

доброкачественного течения до сопряженного с риском развития серьезных осложнений и необходимости кардиохирургического вмешательства. При этом, если частота сердечной недостаточности, инфекционного эндокардита, тромбоэмболии, внезапной смерти при ПМК составляет лишь 2-4 % случаев, то доля прогностически значимых нарушений сердечного ритма и проводимости в виде желудочковых экстрасистол высоких градаций, пароксиз-мальных наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий, АВ-блокад, синдромов слабости синусового узла и предвозбуждения желудочков существенно выше - 15-40,6 % [39, 84, 142, 143, 146, 157, 160]. Проблема выделения больных с повышенным риском осложнений становится особенно актуальной, если принять во внимание преимущественно молодой возраст этой категории пациентов [28, 94].

Основными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений ПМК являются: гемодинамически значимая митральная регургитация, глубокая степень пролабирования митральных створок, миксоматозная дегенерация митрального клапана, удлинение интервала РТ, наличие в анамнезе синко-пальных состояний, случаев внезапной смерти среди ближайших родственников [73, 89, 150, 167, 168]. Результаты проспективного наблюдения за несколькими тысячами больных ПМК, проведенного I. Б. Ау1еппов и соавт., позволили разработать большие и малые факторы риска развития осложнений у этой категории пациентов [153] (табл. 1.1).

Таблица 1.1 - Факторы риска развития осложнений у пациентов с

ПМК

Большие факторы риска Малые факторы риска

1) митральная регургитация умеренная или тяжелая; 2) фракция выброса <50% 1) митральная регургитация легкая; 2) увеличение размеров левого предсердия > 40 мм; 3) «молотящая створка»; 4) возраст >50 лет.

Оказалось, что общая и сердечно-сосудистая выживаемость, 10-летняя выживаемость при отсутствии факторов риска или наличии лишь одного из малых факторов соответствует таковым в здоровой популяции. Наличие 2-х и более малых факторов риска снижает общую выживаемость до 70 % и сердечно-сосудистую - до 87 %. Наиболее серьёзен прогноз у пациентов, имеющих хотя бы один из больших факторов риска. Их общая и сердечнососудистая выживаемость составляет 55 % и 66 % соответственно [153].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зангелова Тамара Эфклитовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдрахманова, А. И. Пролапс митрального клапана в практике врача / А. И. Абдрахманова, И. В. Абдульянов И. В. // Практическая медицина. - 2015. - № 3(88). - С. 17-24.

2. Аникин, В. В. Изменение цитокинового профиля как механизм адаптации при соединительнотканной дисплазии [Электронный ресурс]/ В. В. Аникин, Н. С. Беганская // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 3 - Режим доступа: http://www.science-education.ru/109-9567.

3. Арутюнян, И. В. Роль рецепторов VEGF-A165 в ангиогенезе / И. В. Ар-утюнян, Е. Ю. Кананыхина, А. В. Макаров // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - № 1. - С. 12-18.

4. Ассоциация артериальной гипертензии, осложненной гипертрофией миокарда и сердечной недостаточностью, с более низкими уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-F165) в сыворотке крови / О. С. Чумакова, Т. А. Типтеева, Н. Е. Резниченко [и др.] // Кардиология. -2015. - № 10. - С. 14-18.

5. Беганская, Н. С. Клинико-функциональные и иммунологические особенности у больных с пролапсом митрального клапана при соединительнотканной дисплазии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Беганская Наталья Сергеевна. - Тверь, 2015. - 23 с.

6. Березин, А. Е. Васкулярный эндотелиальный фактор роста 1 как предиктор неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с гипертонической болезнью III стадии. Результаты одногодичного наблюдения. Часть I / А. Е. Березин, О. А. Лисовая // Международный неврологический журнал. - 2014. - №1(63). - С. 61-67.

7. Березин, А. Е. Васкулярный эндотелиальный фактор роста 1 как предиктор неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с гипертонической болезнью III стадии. Результаты одногодичного наблюдения. Часть II / А. Е. Березин, О. А. Лисовая // Международный неврологический журнал. - 2014. - №6(68). - С. 124-131.

8. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине / под ред. П. Либби [и др.]; пер. с англ., под общ. ред. Р. Г. Оганова. В 4 т. - М.: Логосфера, 2015. - Т. 4. - 808 с.

9. Борзилова, Ю. А. Васкулоэндотелиальные факторы роста (VEGF): роль и место в патологических процессах / Ю. А. Борзилова, Л. А.Болдырева, И. В. Шлык // Вестник офтальмологии. - 2016. - № 4 (132). - С. 98-103.

10. Василенко, В. С. Маркеры эндотелиальной дисфункции у спортсменок с пролапсом митрального клапана / В. С. Василенко, А. Б. Шаповалова, Ю. К. Кульчицкая // Медицина. - 2016. - № 4. - С. 40-48.

11. Великанова, Е. А. Влияние сосудисто-эндотелиального ростового фактора в свободной и липососмальной формах на ангиогенез в условиях экспериментального инфаркта миокарда / Е. А. Великанова, А. С. Головкин, Р. А. Мухамадияров // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - С. 482-486.

12. Взаимосвязь уровня фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и полиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа // В. В. Климонтов, Н. В. Тян, Н. Б. Орлов [и др.] // Кардиология. - 2017. - № 5(57). - С. 17-22.

13. Викторова, И. А. Остеоартроз у пациентов с гипермобильностью суставов: семейное исследование / И. А. Викторова, Н. В. Коншу, Д. С. Иванова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2(11). - С. 305-308.

14. Вохидов, У. Н. Особенности УЕОЕ при иммуногистохимическом исследовании различных форм хронического полипозного риносинусита / У. Н. Вохидов // Российская оториноларингология. - 2015. - № 3(76). -С. 23-26.

15. Гавриленко, Т. И. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическое значение / Т. И. Гавриленко, Н. А. Рыжкова, А. Н. Пархоменко // Украшський кардюлопчний журнал. - 2011. - № 4. - С. 87-95.

16. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции дисплазии соединительной ткани: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04 / Гладких Наталья Николаевна.

- Ставрополь, 2009. - 40 с.

17. Гнусаев, С. Ф. Роль дисплазии соединительной ткани в развитии арит-могенных осложнений у детей с идиопатической экстрасистолией / С. Ф. Гнусаев, Н. Н. Конопко // Медицинский вестник Северного Кавказа.

- 2016. - № 2(11). - С. 268-272.

18. Григорьев, С. Г. Роль и место логистической регрессии и ЯОС-анализа в решении медицинских диагностических задач / С. Г. Григорьев, Ю. В. Лобзин, Н. В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2016. - № 4(8). -С. 36-45.

19. Гунина, Л. М. Физиологический ангиогенез как фактор адаптации спортсменов к физическим нагрузкам с различным механизмом энергообеспечения / Л. М. Гунина, И. А. Лисняк, В. О. Бурмак // Вестник спортивной науки. - 2013. - № 3. - С. 34-38.

20. Демидова, Л. А. Гипертоническая болезнь как исход нейроциркулятор-ной дистонии у пациентов с дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс]/ Л. А. Демидова, Т. Н. Панова, А. А.Демидов // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 3. - Режим доступа: http://www.scien.e-education.rU/117-13558.

21. Диагностика и лечение наследственных и мультифакториальных нарушений соединительной ткани. Национальные клинические рекомендации. - Минск: Профессиональные издания, 2015. - 47с.

22. Диагностика и тактика ведения пациентов с дисплазией соединительной ткани в условиях первичной медико-санитарной помощи. Методические рекомендации для врачей / А. И. Мартынов, В. М. Яковлев, Г. И. Нечаева [и др.]. - Омск, 2013. -133 с.

23. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови / Н. Б. Захарова, Д. А. Дурнов, В. Ю. Михайлов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11(1). - С. 215-220.

24. Диагностическое значение определения факторов ангиогенеза и показателей цитокинового состава в сыворотке крови и моче у пациентов с системной склеродермией / А. П. Ребров, Д. А. Патрикеева, Н. Б. Захарова [и др.] // Терапевтический архив. - 2014. - № 5. - С. 18-25.

25. Диспластическое сердце: возможно ли прогнозировать электрическую нестабильность миокарда / М. Ю. Сметанин, Т. Е. Чернышова, Л. Т. Пименов [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. -№ 2(11). - С. 353-355.

26. Долихостеномелия как критерий диагностики марфаноидной внешности / Е. В. Тимофеев, Б. И. Зарипов, М. Ю. Лобанов [и др.] // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алма-зова. - 2013. - С. 62-69.

27. Друк, И. В. Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани: характеристика клинических проявлений, прогнозирование течения, методология оказания лечебно-профилактической помощи: ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук. 14.01.04 / Друк Инна Викторовна. - Омск, 2015. - 43 с.

28. Евсевьева, М. Е. Дисплазия соединительной ткани и студенческая диспансеризация: аспекты скрининговой диагностики / М. Е. Евсевьева, М. В. Ерёмин, В. И. Кошель // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2016. - № 2(11). - С. 351-353.

29. Земцовский, Э. В. Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы / Э. В. Земцовский. - СПб.: ИВЭСЭП, 2012. - 160 с.

30. Земцовский, Э. В. Общая характеристика наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани / Э. В. Земцовский, В. Н. Горбунова // Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова. - 2013. - С. 47-55.

31. Земцовский, Э.В. Пролапс митрального клапана / Э. В. Земцовский. -СПб.: Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области, 2010. - 160 с.

32. Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / Т. И. Кадурина, В. Н. Горбунова. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2009. -704 с.

33. Калашников, В.С. Норма в лабораторной медицине. Справочник / В. С. Калашников. - М.: МЕДпресс-информ, 2014. - 336 с.

34. Кардиальные аспекты дисплазии соединительной ткани у лиц призывного возраста / Э. Р. Сабирзянова, Т. Е. Чернышова, А. В. Ежов [и др.] // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. - 2012. - № 2. - С. 91-93.

35. Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста: частота регистрации, факторы формирования / И. В. Друк, Г. И. Нечаева, Е. А. Лялюкова [и др.] // Лечащий врач. - 2014. -№ 6. - С. 72-75.

36. Клеменов, А. В. Наследственные нарушения соединительной ткани: нерешенные вопросы и дискуссионные проблемы / А. В. Клеменов // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2(11). - С. 358-363.

37. Клеменов, А. В. Наследственные нарушения соединительной ткани: современный подход к классификации и диагностике (обзор) / А. В. Клеменов, А. С. Суслов // Современные технологии в медицине. - 2014. -№ 2(6). -С. 127-137.

38. Клинико-эхокардиографические и фенотипические особенности прола-бирования митрального клапана у лиц молодого возраста / А. А. Ли-берман, К. С. Шуленин, С. Л. Гришаев [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2015. -№ 3(51). - С. 239-242.

39. Клиническая характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани в аспекте кардио-церебральных взаимодействий / И. В. Друк, Г. И. Нечаева, В. Э. Смяловский [и др.] // Справочник врача общей практики. - 2014. -№ 10. - С. 17-26.

40. Коваль, С. Н. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальных гипертензий / С. Н. Коваль, И. А. Снегурская, О. В. Мысниченко // Артериальная гипертензия. -2012. - № 4(24). - С.85-95.

41. Коллатеральный кровоток в миокарде: роль фактора роста эндотелия сосудов / И. В. Старостин, К. А. Талицкий, О. С. Булкина [и др.] // Кардиология. - 2012. - № 4. - С. 49-55.

42. Кононова, Н. Ю. Анализ показателей качества жизни у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Ю. Кононова, Т. Е. Чернышова, С. Н. Стяжкина // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - № 3(23). - С. 23-26.

43. Кононова, Н. Ю. Является ли дисплазия соединительной ткани предиктором преждевременного старения? (Результаты 5-летнего мониторинга) / Н. Ю. Кононова, Т. Е. Чернышова, С. Н. Стяжкина // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2(11). - С. 326-330.

44. Леонова, Н. М. Морфо-функциональное состояние сердечнососудистой системы юных спортсменов с малыми аномалиями развития сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.11 / Леонова Наталья Максимовна. - М., 2012. - 24 с.

45. Лищенюк, О. А. Информативность ИЛ-1Р и УЕОЕ-А в оценке тяжести внебольничной пневмонии / О. А. Лищенюк // Тенденции науки и образования в современном мире. - 2016. - № 12-1. - С. 45-47.

46. Малев, Э. Г. Распространенность, патогенетические механизмы и особенности ведения пациентов с пролапсом митрального клапана: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.05 / Малев Эдуард Геннадиевич. -СПб., 2014. - 42 с.

47. Медиаторы межклеточных взаимодействий и эндотелиальная функция при миксоматозном пролапсе митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, Л. Н. Гладких [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 28-32.

48. Мельникова, Ю. С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю. С. Мельникова, Т. П. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - № 4. - С. 659-665.

49. Мухиддинов, Б. И. Нарушения ритма и проводимости при пролапсе митрального клапана I степени у лиц молодого возраста / Б. И. Мухиддинов, Т. А. Абдуллаев // Евразийский кардиологический журнал. -2015. - № 1. - С. 29-33.

50. Наследственные нарушения (дисплазии) соединительной ткани / Э. В. Земцовский, Э. Г. Малеев, С. В. Реева [и др.] // Российские биомедицинские исследования. - 2016. - № 1(1). - С. 17-22.

51. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 1 (прил. 1). - 32 с.

52. Национальные рекомендации российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани / под ред. А. И. Мартынова, Г. И. Нечаевой. - М.: ООО «Бионика-Медиа», 2016. - 80 с.

53. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани как независимый предиктор структурно-функциональных изменений артерий / А. А. Семенкин, О. В. Дрокина, Г. И. Нечаева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 3 (12). - С. 29-34.

54. Омельченко, В. О. Анализ ассоциированности полиморфизмов гена УЕОБ А с кардиоваскулярными факторами риска у пациентов с ревматоидным артритом / В. О. Омельченко, Е. А. Летягина, М. А. Королев // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 2016. - № 5. - С. 248-251.

55. Опыт длительного применения магния у пациентов с пролапсом митрального клапана / А. И. Мартынов, Е. В. Акатова, О. П. Николин [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2(11). - С. 298-302.

56. Основы курации пациентов с дисплазией соединительной ткани в первичном звене здравоохранения / Г. И. Нечаева, О. В. Дрокина, А. И. Мартынов [и др.] // Терапия. - 2015. - № 1. - С. 29-36.

57. Перекальская, М. А. Диспластическое сердце при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани / М. А. Перекальская, Л. И. Макарова, Е. А. Вихман // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - №6 (Прил. 1). - С. 281-281.

58. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов молодого возраста с дис-плазией соединительной ткани / И. В. Друк, Г. И. Нечаева, О. В. Осеева [и др.] // Кардиология. - 2015. - № 3. - С. 75-84.

59. Распространенность дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) // В. О. Дедова, Н. Я. Доценко, С. С. Боев [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2011. - № 2. - С. 6-8.

60. Распространенность костно-суставных признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста / Н. Ю. Тихомирова, Л. Н. Елисеева, З. А. Басте [и др.] // Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения. - 2015. - № 2(15). - С. 59-63.

61. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСЛ / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

62. Ремоделирование миокарда и диастолическая дисфункция левого желудочка при пролапсе митрального клапана / Э. Г. Малев, А. Р. Пшепий, Л. В. Васина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. -№ 4. - С. 34-38.

63. Роль рецептора-2 УЕОЕ (КБК/Е1к-1) в кардиомиогенезе и цитопротек-торных реакциях [Электронный ресурс]/ И. О. Мешков, Е. И. Новоселова, Г. М. Бушманова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6. - Режим доступа: http://www.science-education.ru.

64. Роль трансформирующего Р-фактора роста в патогенезе пролапса митрального клапана / Э. Г. Малев, Э. В. Земцовский, М. Ю. Омельченко [и др.] // Кардиология. - 2012. - № 12. - С. 34-39.

65. Роль циркулирующих ангиогенных факторов в поражении почек при сахарном диабете / С. А. Мартынов, М. В. Шестакова, И. М. Кутырина [и др.] // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2013. - № 2. - С. 35-42.

66. Ротанов, С. В. Фактор роста эндотелия сосудов у больных псориазом / С. В. Ротанов, А. В. Резайкина, Л. Ф. Знаменская // Клинико-лабораторный консилиум. - 2013. - № 2-3(46). - С. 50-53.

67. Рудой, А. С. Распространенность и актуальные вопросы военно-врачебной экспертизы пролапса митрального клапана / А. С. Рудой, П. П. Пашкевич // Военная медицина. - 2011. - № 1. - С. 36-41.

68. Румянцева, В. А. Роль генетических факторов в этиологии пролапса митрального клапана (аналитический обзор) / В. А. Румянцева, Е. В. Заклязьминская // Клин. и эксперимент. хир. журн. им. акад. Б. В. Петровского. - 2013. - №2. - С. 47-55.

69. Семейные проявления недифференцированного синдрома дисплазии соединительной ткани и ассоциированная соматическая патология / А. С. Калмыкова, Н. А. Федько, Н. В. Зарытовская [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2(11). - С. 264-267.

70. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца как фактор риска отбора спортсменок в художественной гимнастике [Электронный ресурс]/ В. С. Василенко, Н. Д. Мамтев, Е. Б. Карповская [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/109-9567.

71. Современные представления и механизмы развития дисплазии тазобедренных суставов у детей (обзор) / А. В. Сертакова, О. Л. Морозова, И. А. Норкин [и др.] // Травматология и ортопедия. - 2011. - № 3. - С. 704-710.

72. Солейко, Е. В. Механизмы развития идиопатического пролапса митрального клапана: биохимические акценты / Е. В. Солейко, И. П. Осипенко, Л. П. Солейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2015. - № 3. - С. 36-39.

73. Сторожаков, Г. И. Стратификация риска и выбор клинической тактики у пациентов с пролапсом митрального клапана / Г. И. Сторожаков, Г. С. Верещагина, Н. В. Малышева // Сердечная недостаточность. - 2001. -№ 6. - С. 287-290.

74. Структурные аномалии сердца. Наднациональные (международные рекомендации). - Минск, 2016. - 112 с.

75. Структурные и функциональные особенности сосудистого эндотелия / И. В. Бабушкина, А. С. Сергеева, Ю. И. Пивоваров [и др.] // Кардиология. - 2015. - № 2. - С. 82-86.

76. Тимофеев, Е. В. Распространенность диспластических синдромов и фенотипов и их взаимосвязь с особенностями сердечного ритма у лиц молодого возраста: автореф. дис. ... канд.мед. наук: 14.01.05 / Тимофеев Евгений Владимирович. - СПб., 2011. - 22 с.

77. Тырсина, Е. Г. Роль регуляторной УЕОЕ/УЕОЕ-Я1-системы в опухолевом ангиогенезе (обзор литературы) / Е. Г. Тырсина, С. И. Никулицкий // Онкогинекология. - 2015. - № 4. - С. 4-12.

78. Уметов, М. А. Распространенность пролапса митрального клапана среди студентов медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета / М. А. Уметов, М. Х. Курданова, Л. А. Ти-лова // Научные вести. - 2017. - № 6. - С. 85-88.

79. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система / Е.П. Киселева, А. В. Крылов, Э. А. Старикова [и др.] // Успехи современной биологии. - 2009. - № 129(4). - С. 1-12.

80. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы при раке яичников / Д. Н. Кушлинский, И. В. Терешкина, В. Г. Дегтярь [и др.] // Молекулярная медицина. - 2013. - № 1. - С. 3-11.

81. Фактор роста эндотелия сосудов как предиктор возникновения тромбо-тических осложнений у больных деформирующим коксартрозом / И. С. Воробьева, В. В. Никитина, Г. Л. Гладилин [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2017. - № 1(69). - С. 50-54.

82. Факторы роста эндотелия сосудов при отторжении трансплантированного сердца / О. П. Шевченко, Е. А. Стаханова, А. О. Шевченко [и др.]

// Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - № 2. -С.23-29.

83. Частота и некоторые характеристики пролапса митрального клапана у лиц, направленных на ультразвуковое исследование по клиническим показаниям / И. И. Волкова, Е. Б. Лукша, М. А. Перекальская [и др.] // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. - 2012. - № 3. - С. 12-15.

84. Широбоких, О. Е. Пролапс митрального клапана и внезапная сердечная смерть: кто в группе риска? / О. Е. Широбоких, Н. А. Былова // Архивъ внутренней медицины. - 2016. - № 6(3). - С. 25-29.

85. Шодикулова, Г. З. Влияние Ь-аргинина на дисфункцию эндотелия у больных с врождённым пролапсом митрального клапана / Г. З. Шодикулова // Казанский медицинский журнал. - 2014. - № 3(95). - С. 326331.

86. Шупина, М. И. Артериальная гипертензия среди лиц молодого возраста (18-27 лет) с дисплазией соединительной ткани: распространенность поведенческих факторов сердечно-сосудистого риска / М. И. Шупина, Г. И. Нечаева, Е. Н. Логинова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2(11). - С. 309-312.

87. Экспрессия КВК/Б1к-1 (УЕОБК2) в миокарде при моделировании ан-трациклиновой кардиомиопатии [Электронный ресурс] / Е. В. Колды-шева, М. Г. Клинникова, Е. К. Ивлева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - Режим доступа: http://www.science-education.ru.

88. Эффективность применения тиотриазолина в комплексной терапии ишемической болезни сердца / Е. А. Карташова, А. А. Кастанаян, М. И. Нажева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. -№ 3(15). - С. 25-30.

89. Ягода, А. В. Аритмический синдром у лиц молодого возраста с пролапсом митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2017. - № 1. - С. 249-255.

90. Ягода, А. В. Взаимосвязь плазменных уровней молекул адгезии с геометрическими моделями левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2 (11). - С. 315-319.

91. Ягода, А. В. Особенности адгезивной функции эндотелия при различных клинических вариантах первичного пролапса митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, Л. Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - № 1. - С.45-50.

92. Ягода, А. В. Оценка клинического статуса пациента с дисплазией соединительной ткани: прогностически ориентированный подход / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, Л. Н. Гладких // Терапия. - 2016. - № 3(17). - С. 26-31.

93. Ягода, А. В. Факторы риска прогностически значимых нарушений сердечного ритма при дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, М. В. Новикова, Н. Н. Гладких // Архивъ внутренней медицины. - 2015. -№ 1. - С. 60-63.

94. Ягода, А. В. Первичный пролапс митрального клапана у взрослых. Диагностика, вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / А. В. Ягода, Н. А. Пруткова, Н. Н. Гладких. - Ставрополь: СГМА, 2007. - 72 с.

95. A systems biology perspective on sVEGF-R1: its biological function, pathogenic role and therapeutic use / F. T. H. Wu, M. O. Stefanini, F. M. Gabhann [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2010. - Vol. 14(3). - P. 528-552.

96. AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology, American Heart Association task force on practice guidelines / R. A. Nishi-

mura, C. M. Otto, R. O. Bonow [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - P. 2438-2488.

97. Alvarez-Aznar, A. VEGF receptor tyrosine kinases: key regulators of vascular function / A. Alvarez-Aznar, K. Gaengel, L. Muhl // Current Topics in Developmental Biology. - 2017. - Vol. 123. - P. 433-482.

98. Antoine, C. Mitral valve prolapse: where is the missing link? / C. Antoine, H. I. Michelena, M. Enriquez-Sarano // J. Thorac. Dis. - 2016. - Vol. 8(9). -P. 2394-2396.

99. Association between vascular endothelial growth factor and hypertension in children and adolescents type I diabetes mellitus / K. Zorenal, J. Mys'liwska, M. Mys'liwiec [et al.] // J. Hum. Hypert. - 2010. - Vol. 24. - P. 755-762.

100. Aupperle, H. Pathology, protein expression and signaling in myxomatous mitral valve degeneration: comparison in dogs and humans / H. Aupperle, S. J. Disatian // Vet. Cardiol. - 2012. - Vol. 14(1). - P. 59-71.

101. Baseline levels and temporal stability of 27 multiplexed serum cytokine concentrations in healthy subjects / A. Biancotto, A. Wank, S. Perl [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(12). - P. e76091-e76091.

102. Berendsen, A. D. How vascular endothelial growth factor-A (VEGF) regulates differentiation of mesenchymal stem cells / A. D. Berendsen, B. R. Olsen // Journal of histochemistry and cytochemistry. - 2014. - Vol. 62(2). - P. 103-108.

103. Bischoff, J. Progenitor cells confer plasticity to cardiac valve endothelium / J. Bischoff, E. Aikawa // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2011. - Vol. 4. - P. 710-719.

104. Boudoulas, K. D. Floppy mitral valve (FMV)/mitral valve prolapse (MVP) and the FMV/MVP syndrome: pathophysiologic mechanisms and pathogenesis of symptoms / K. D. Boudoulas, H. Boudoulas // Cardiology. - 2013. -Vol. 126. - P. 69-80.

105. Cardiac PI3K-Akt impairs insulin-stimulated glucose uptake independent of mTORCI and GLUT4 tranlocation / Y. Zhu, R. O. Pereira, B. T. O'Neill [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 27(1). - P. 172-184.

106. Cardiomyopathy in young adults with classic mitral valve prolapse / E. Ma-lev, S. Reeva, L. Vasina [et al.] // Cardiol. Young. - 2014. - Vol. 24. - P. 694-701.

107. Circulating transforming growth factor-ß as a prognostic biomarker in Marfan syndrome / R. Franken, A. W. den Hartog, V. de Waard [et al.] // International journal of cardiology. - 2013. - Vol. 168. - P. 2441-2446.

108. Classic and non-classic forms of mitral valve prolapse / G. I. Tagarakis, I. Karantzis, F. Tsolaki [et al.] // Anadolu Kardiyol. - 2012. - Vol. 12(1). - P. 2-4.

109. Classic mitral valve prolapse causes enlargement in left ventricle even in the absence of significant mitral regurgitation / O. Yinginer, N. Keser, N. Ozmen [et al.] // Echocardiography. - 2012. - Vol. 29. - P. 123-129.

110. Common expression of stemness molecular markers and early cardiac transcription factors in human Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells and embryonic stem cells / L. R. Gao, N. K. Zhang, Q. A. Ding [et al.] // Cell. Transplant. - 2013. - Vol. 22(10). - P. 1883-1900.

111. Computational modeling of interacting VEGF and soluble VEGF receptor concentration gradients / Y. L. Hashambhoy, J. C. Chappell, S. M. Peirce [et al.] // Front Physiol. - 2011. - Vol. 2. - P. 62-62.

112. Corti, F. Modulation of VEGF receptor 2 signaling by protein phosphatases / F. Corti, M. Simons // Pharmacol. Res. - 2016. - Vol. 115. - P. 107-123.

113. Delling, F. N. Epidemiology and pathophysiology of mitral valve prolapse: new insights into disease progression, genetics, and molecular basis / F. N. Delling, R. S. Vasan // Circulation. - 2014. - Vol. 129(21). - P. 2158-2170.

114. Distinct characteristics of circulating vascular endothelial growth factor-A and C levels in human subjects / H. Wada, S. Ura, S. Kitaoka [et al] // PloS One. - Vol. 6(12). - P. e29351-e29351.

115. Eichmann, A. VEGF signaling inside vascular endothelial cells and beyond / A. Eichmann, M. Simons // Curr. Opin. Cell Biol. - 2012. - Vol. 24. - P. 188-193.

116. Elevated VEGF- plasma levels in young patients with mild essential hypertension / C. Stumpf, J. Jukic, A. Yilmaz [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2009.

- Vol. 39(1). - P. 31-36.

117. Endogenous vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) maintains en-dothelial cell homeostasis by regulating VEGF receptor-2 transcription / E. Guangqi, C. Ying, S. Bhattacharya [et al.] // Journal of biological chemistry.

- 2012. - Vol. 287. - P. 3029-3041.

118. Evolution of mitral valve prolapse: insights from the Framingham Heart Study / F. N. Delling, J. Rong, M. G. Larson [et al.] // Circulation. - 2016. -Vol. 133 (17). - P. 1688-1695.

119. Exercise training normalizes skeletal muscle vascular endothelial growth factor levels in patients with essential hypertension / A. H. Hansen, J. J. Nielsen, В. Saltin [et al.] // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28. - P. 1176-1185.

120. Expression of the familial cardiac valvular dystrophy gene, filamin-A, during heart morphogenesis / R. A. Norris, R. Moreno-Rodriguez, A. Wessels [et al.] // Dev. Dyn. - 2010. - Vol. 239. - P. 2118-2127.

121. Extracellular matrix modulates angiogenesis in physiological and pathological conditions [Electronic resource] / A. Neve, F. P. Cantatore, N. Maruotti [et al.] // Bio. Med. Res. Int. - 2014. - Режим доступа: http://dx.doi.org/ 10.1155/2014/756078.

122. Familial clustering of mitral valve prolapse in the community / F. N. Delling, J. Rong, M. G. Larson [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 131. - P. 263268.

123. Ferrara, N. Binding to the extracellular matrix and proteolytic processing: two key mechanisms regulating vascular endothelial growth factor action / N. Ferrara // Mol. Biol. Cell. - 2010. - Vol. 21. - P. 687-690.

124. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29. - P. 789-791.

125. Ferrara, N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth / N. Ferrara // Eur. Cytokine Netw. - 2009. - Vol. 20(4). - P. 158-163.

126. FGF-dependent regulation of VEGF receptor 2 expression in mice / M. Murakami, L. T. Nguyen, K. Hatanaka [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121(7). - P. 2668-2678.

127. Filamin-A-related myxomatous mitral valve dystrophy: genetic, echocardiography and functional aspects / A. Lardeux, F. Kyndt, S. Lecointe [et al.] // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2011. - Vol. 4(6). - P. 748-756.

128. Genetic association analyses highlight biological pathways underlying mitral valve prolapse / C. Dina, N. Bouatia-Naji, N. Tucker [et al.] // Nat. Genet. -2015. - Vol. 47(10). - P. 1206-1211.

129. Gjesdal, O. Cardiac remodeling at the population level - risk factors, screening, and outcomes / O. Gjesdal, D. A. Bluemke, J. A. Lima // Nat. Rev. Cardiol. - 2011. - Vol. 8(12). - P. 673-685.

130. Grote, K. Toll-like receptors in angiogenesis / K. Grote, H. Schott, B. Schief-fer // The Scientific World Journal. 2011. Vol. 11. P. 981-991.

131. Guy, T. S. Mitral valve prolapse / T. S. Guy, A. C. Hill // Ann. Rev. Med. -2012. - Vol. 63. - P. 277-292.

132. Halper, J. Basic components of connective tissues and extracellular matrix: elastin, fibrillin, fibulins, fibrinogen, fibronectin, laminin, tenascins and thrombospondins / J. Halper, M. Kjaer //Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - Vol. 802. - P. 31-47.

133. Hemopoetic and angiogenetic progenitors in healthy athletes: different responses to endurance and maximal exercise / M. R. Bonsignore, G. Moric, R. Riccioni [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 109(1). - P. 60-67.

134. Hu, K. Osteoblast-derived VEGF regulates osteoblast differentiation and bone formation during bone repair / K. Hu, B. R. Oslen // The Journal of Clinical Investigation. - 2016. - Vol. 126(2). - P. 509-526.

135. Human myxomatous mitral valve prolapse: role of bone morphogenetic protein 4 in valvular interstitial cell activation / R. Sainger, J. B. Grau, E. Branchetti [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2012. - Vol. 227(6). - P. 2595-2604.

136. Identification of patients affected by mitral valve prolapse with severe regurgitation: a multivariable regression model [Electronic resource] / P. Songia, B. Porro, M. Chiesa [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2017. - Режим доступа: http://doi.org/10.1155/2017/6838921.

137. Lawrie, G. M. Barlow disease: simple and complex / G. M. Lawrie // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2015. - Vol. 150(5). - P. 1078-1081.

138. Lazarus, A. Vascular endothelial growth factor and vascular homeostasis / A. Lazarus, E. Keshet // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2011. - Vol. 8. - P. 508-511.

139. Left ventricular cardiomyopathy in mitral valve prolapse: fact or fiction? / C. A. Jost, M. Greutmann, H. M. Connolly [et al.] // Eur. Med. J. - 2015. - P. 31-37.

140. Lingaraj, K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is expressed during articular cartilage growth and re-expressed in osteoarthritis / K. Lingaraj, W. Wang // Annals Academy of Medicine. - 2010. - Vol. 39(5). - P. 23-28.

141. Local tenomodulin absence, angiogenesis, and matrix metalloproteinase activation are associated with the rupture of the chordate tendineae cordis / N. Kimura, C. Shukunami, D. Hakuno [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118. - P. 1737-1747.

142. Malignant bileaflet mitral valve prolapse syndrome in patients with otherwise idiopathic out-of-hospital cardiac arrest / C. S. Sriram, F. F. Syed, M. E. Ferguson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 62(3). - P. 222-230.

143. Manenti, V. Mitral valve prolapse associated with electrocardiogram abnormalities mimicking acute coronary syndrome / V. Manenti, S. Zuily, É. Aliot // Archives of Cardiovascular Diseases. - 2013. - Vol. 106. - P. 340-341.

144. Mild expression of mitral valve prolapse in the Framingham offspring: expanding the phenotypic spectrum / F. N. Delling, P. Gona, M. G. Larson [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2014. - Vol. 27. - P. 17-23.

145. Mitral valve disease-morphology and mechanisms / R. A. Levine, A. A. Ha-gége , D. P. Judge_[et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2015. - Vol. 12(12). - P. 689-710.

146. Mitral valve prolapse and sudden cardiac arrest in the community / K. Narayanan, A. Uy-Evanado, C. Teodorescu [et al.] // Heart Rhythm. - 2016. -Vol. 13(2). - P. 498-503.

147. Mitral valve prolapse in teenagers and competitive sports / K. Kuzevska-Maneva, R. Kacarska, B. Gjurkova-Angelovska [et al.] // Research in Physical Education, Sport and Health. - 2015. - Vol. 4(2). - P. 123-127.

148. Mitral valve prolapse is associated with altered extracellular matrix gene expression patterns / D. G. Greenhouse, A. Murphy, P. Mignatti [et al.] // Cene. - 2016. - Vol. 586 (1). - P. 56-61.

149. Mitral valve prolapse syndrome and MASS phenotype: stability of aortic dilatation but progression of mitral valve prolapse / M. Rippe, J. De Backer, K. Kutsche [et al.] // Int. J. Cardiol. Heart Vasc. - 2016. - Vol. 10. - P. 39-46.

150. Mitral valve prolapse with mid-late systolic mitral regurgitation: pitfalls of evaluation and clinical outcome compared with holosystolic regurgitation / Y. Topilsky, H. Michelena, V. Bichara [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P. 164-164.

151. Modulation of transforming growth factor-beta signaling and extracellular matrix production in myxomatous mitral valves by angiotensin II receptor blockers / A. Geirsson, M. Singh, R. Ali [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126. - P. S189-S197.

152. Myocardial deformation and rotational profiles in mitral valve prolapse / C. Zito, S. Carerj, M. C. Todaro [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 112. -P. 984-990.

153. Natural history of asymptomatic mitral valve prolapse in the community / J-F. Avierinos, B. J. Gersh, L. J. Melton [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106(11). - P. 1355-1361.

154. Natural history of mitral valve prolapse in military aircrew / O. Wand, A. Prokupetz, A. Grossman [et al.] // Cardiology. - 2011. - Vol. 118. - P. 5054.

155. New biomarkers for primary mitral regurgitation / C. Deroyer, J. Magne, M. Moonen [et al.] // Clinical Proteomics. - 2015. - Vol. 12. - P. 25-25.

156. Nieves, B. J. The function of vascular endothelial growth factor / B. J. Nieves, P. A. D'Amore, B. A. Bryan // Biofactors. - 2009. - Vol. 35(4). - P. 332-337.

157. Noseworthy, P. A. The knot that binds mitral valve prolapse and sudden cardiac death / P. A. Noseworthy, S. J. Asirvatham // Circulation. - 2015. - Vol. 132(7). - P. 551-552.

158. Notch modulates VEGF action in endothelial cells by inducing matrix metal-loprotease activity / Y. Funahashi, C. Shawber, A. Sharma [et al.] // Vasc. Cell. - 2011. - Vol. 3. - P. 2-2.

159. Opposite functions of HIF-b isoforms in VEGF induction by TGF-01 under non-hypoxic conditions / K. S. Chae, M. J. Kang, J. H. Lee [et al.] // Oncogene. - 2011. - Vol. 30(10). - P. 1213-1228.

160. Osovska, N. Y. Cardiac arrhythmias in adolescents with mitral valve prolapse and myxomatous degeneration of mitral valve leaflets / N. Y. Osovska,

N. V. Kuzminova, I. I. Knyazkova // Wiad. Lek. - 2016. - Vol. 69(6). - P. 730-733.

161. Pathophysiology of cardiotoxity from target therapy and angiogenesis inhibitors / N. Maurea, C. Coppola, G. Piscopo [et al.] // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2016. - Vol. 17, Suppl. 1. (Special issue on Cardiotoxicity from Antiblastic Drugs and Cardioprotection). - P. e19-e26.

162. Peat, J. Medical statistics: a guide to data analysis and critical appraisal / J. Peat, B. Barton. - NY: Blackwell Publishing. - 2015. - 324 p.

163. Pectus excavatum and MASS phenotype: an unknown association / F. Toc-chioni, M. Ghionzoli, G. Pepe [et al.] // Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. -2012. - Vol. 22 (5). - P. 508-513.

164. Peighambari, M. M. Electrocardiographic changes in mitral valve prolapse syndrome / M. M. Peighambari, A. Alizadehasl, Z. Totonchi // Journal of cardiovascular and thoracic research. - 2014. - Vol. 6(1). -P. 21-23.

165. Pivotal role of vascular endothelial growth factor pathway in tumor angiogenesis / S. H. Lee, D. Jeong, Y.-S. Han [et al.] // Annals of surgical treatment and research. - 2015. - Vol. 89(1). - P. 1-8.

166. Polovina, M. M. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders / M. M. Polovina, T. S. Potpara // Postgrad. Med. - 2014. - Vol. 126(2). - P. 38-53.

167. Predictor of ventricular arrhythmias in patients with mitral valve prolapse / Y. Turker, M. Ozaydin, G. Acar [et al.] // Int. J. Cardivasc. Imaging. - 2010. - Vol. 26. - P. 139-145.

168. Predictors of long-term outcomes in patients with significant myxomatous mitral regurgitation undergoing exercise echocardiography / P. Naji, B. P. Griffin, F. Asfahan [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129(12). - P. 13101319.

169. Predictors of outcomes of mitral valve prolapse in patients with the Marphan syndrome / M. Rybczynski, H. Treede, S. Sheikhzadeh [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 107. - P. 268-274.

170. Proteomics discovery of biomarkers for mitral regurgitation caused by mitral valve prolapse / H. T. Han, L. H Ling; M. C. Dolor-Torres [et al.] // J. Proteomics. - 2013. - Vol. 6(94). - P. 337-345.

171. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American society of echocardiography and the European association of cardiovascular imaging / R. M. Lang, L. P. Badano, V. Mor-Avi [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2015. - Vol. 28. - P. 139.

172. Release kinetics of VEGF165 from a collagen matrix and structural matrix changes in a circulation model / J. Kleinheinz, S. Jung, K. Wermker [et al.] // Head Face Med. - 2010. - Vol. 6. - P. 17-17.

173. Ribatti, D. The discovery of angiogenic growth factors: the contribution of Italian scientists / D. Ribatti // Vascular Cell. - 2014. - Vol. 6(1). - P. 8-8.

174. Salhiyyah, K. Cellular mechanisms in mitral valve disease / K. Salhiyyah, M. H. Yacoub, A. H. Chester // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2011. - Vol. 4.

- P. 702-709.

175. Sattur, S. Prevalence of mitral valve prolapse and associated valvular regurgitations in healthy teenagers undergoing screening echocardiography / S. Sattur, S. Bates, M. R. Movahed // Exp. Clin. Cardiol. - 2010. - Vol. 15. - P. 13-15.

176. Screening of TGFBR1, TGFBR2, and FLNA in familial mitral valve prolapse / J. J. Aalberts, J. P. van Tintelen, T. Oomen [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2014. - Vol. 164. - P. 113-119.

177. Shabalina, H. Mitral valve prolapse as display heart connective tissue dysplasia. Clinical and hemodynamic aspects / H. Shabalina // Eur. J. Int. Med.

- 2013. - Vol. 24 (Suppl. 1). - P. e17-e18.

178. Shah, P. M. Current concept in mitral valve prolapse-diagnosis and management / P. M. Shah // J. Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 125-133.

179. Shibuya, M. Involvement of Flt-1 (VEGF receptor-1) in cancer and preeclampsia / M. Shibuya // Proc. Jpn. Acad. B. - 2011. - Vol. 87. - P. 167-178.

180. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) signaling in angiogenesis: a crucial target for anti- and pro-angiogenic therapies / M. Shibuya // Genes Cancer. - 2011. - Vol. 2. - P. 1097-1105.

181. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases / M. Shibuya // Journal of biochemistry. - 2013. - Vol. 153(1). - P. 13-19.

182. Shibuya, M. VEGF-VEGFR system as a target for suppressing inflammation and other diseases / M. Shibuya // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. - 2015. - Vol. 15(2). - P. 135-44.

183. Short, B. VEGF tips its hand in angiogenesis / B. Short // The Journal of cell biology. - 2015. - Vol. 209(4). - P. 474-474.

184. Silbiger, J. J. Left ventricular false tendons: anatomic, echocardiographic, and pathophysiologic insights / J. J. Silbiger // J. Am. Soc. Echocardiogr. -2013. - Vol. 26. - P. 582-588.

185. Siow, R. C. M. Adventitial growth factor signalling and vascular remodelling: potential of perivascular gene transfer from the outside-in / R. C. M. Siow, A. T. Churchman // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75(4). - P. 659668.

186. Testa, U. Vascular endothelial growth factors in cardiovascular medicine / U. Testa, G. Pannitteri, G. L. Condorelli // J. Cardiovasc. Med. - 2008. - Vol. 9. - P. 1190-1221.

187. The prevalence and clinical characteristics of mitral valve prolapse in a large population-based epidemiologic study / Y. Turker, Y. Turker, D. Baltaci [et al.] // JACC. - 2013. -Vol. 62(Suppl. C). - P. C6-C7.

188. The prevalence and clinical characteristics of mitral valve prolapse in a large population-based epidemiologic study: the MELEN study / Y. Turker, D. Baltaci, C. Basar [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 19. - P. 2208-2212.

189. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome / B. L. Loeys, H. C. Dietz, A. C. Braverman [et al.] // J. Med. Genet. - 2010. - Vol. 47 (7). - P. 476-785.

190. The role of heterodimerization between VEFGR1 and VEGFR2 in the regulation of endothelian cell homeostasis / M. J. Cudmore, P. W. Hewett, S. A. Ahmad [et al.] // Nature Comm. - 2012. - Vol. 3(7). - P. 972-984.

191. Towbin, J. A. Ion channel dysfunction associated with arrhythmia, ventricular noncompaction, and mitral valve prolapse. A new overlapping phenotype / J. A. Towbin // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. -Vol. 26. - P. 768-771.

192. Vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 levels unaltered in symptomatic atherosclerotic carotid plaque patients from north India / D. Khurana, D. Mathur, S. Prabhakar [et al.] // Front Neurol. -2013. - Vol. 4. - P. 27-27.

193. Vascular endothelial growth factor in heart failure / Z. Taimeh, J. Loughran, E. J. Briks [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2013. - Vol. 10(9). - P. 519-530.

194. Vascular endothelial growth factor-B in physiology and disease / M. Bry, R. Kivelä, V.-M. Leppänen [et al.] // Physiol. Rev. - 2014. - Vol. 94. - P. 779794.

195. Vascular endothelial growth factor-D mediates fibrogenic response in myofibroblasts / T. Zhao, W. Zhao, W. Meng [et al.] / Internal Medicine without

borders : abstracts of 14th European Congress of Internal Medicine (Moscow, 14-16 October 2015) / Moscow, 2015. - P. 74-75.

196. VEGF signaling has distinct spatiotemporal roles during heart valve development / K. Stankunas, G. K. Ma, F. J. Kuhnert [et al.] // Dev. Biol. - 2010. - Vol. 347(2). - P. 325-336.

197. VEGF-C, VEGF-A and related angiogenesis factors as biomarkers of allograft vasculopathy in cardiac transplant recipients / K. P. Daly, M. E. Seifert, A. Chandraker [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. -2013. - Vol. 32(1). - P. 120-128.

198. Vempati, P. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning / P. Vempati, A. S. Popel, F. M. Gabhann // Cytokine Growth Factor Rev. - 2014. - Vol. 25 (1). - P. 1-19.

199. Wang, T. J. Assessing the role of circulating, genetic, and imaging biomarkers in cardiovascular risk prediction / T. J. Wang // Circulation. -2011. - Vol. 123. - P. 551-565.

200. Wheeler, J. B. Connective tissue disorders and cardiovascular complications: the indomitable role of transforming growth factor-beta signaling / J. B. Wheeler, J. S. Ikonomidis, J. A. Jones // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - Vol. 802. - P. 107-127.