Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Акопова, Елена Сергеевна

• Акопова, Елена Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Акопова, Елена Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Возможности диагностики и лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека.

Обзор литературы).

1.1. Исторические аспекты.

1.2. Строение вируса папилломы человека.

1.3. Патогенез папилломавирусной инфекции.

1.4. Диагностика цервикальной интраэпителиальной неоплазии

СЕЧ).

1.4.1. Кольпоскопическое исследование.

1.4.2. Цитологическое исследование.

1.4.3. Тесты для определения ДНК ВПЧ.

1.4.4. Молекулярные маркеры клеточной пролиферации.

1.5. Лечение и профилактика интраэпителиальных поражений шейки матки.

Глава 2. Материал и методы исследования. Клиническая характеристика исследуемых групп.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Методы обследования.

2.2.1. Общеклиническое обследование.

2.2.2. Расширенная кольпоскопия.

2.2.3. Бактериоскопическое и бактериологическое исследования.

2.2.4 Цитологическое исследование.

2.2.5. Гистологическое исследования биоптата шейки матки.

2.2.6. Иммунологические исследования.

2.2.6.1. Иммуноцитохимическое исследование.

2.2.6.2. Иммуногистохимическое исследование.

2.2.6.3. Метод двойной генной ловушки.

2.3. Методы лечения.

2.4. Методы статистической обработки.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Данные анамнеза.

3.2. Результаты специальных методов исследования женщин с ПВИ гениталий.

3.3. Лечение и проспективное наблюдение ВПЧ-ВР позитивных женщин с ЬБ1Ь.

3.3.1. Клинические данные.

3.3.2. Данные иммуногистохимического и иммуноцитохимического исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий»

Среди заболеваний, передающихся половым путем, особое значение имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ). Это связано с высокой частотой распространения инфекции и ее онкогенным потенциалом (Bosch, 2011). В целом, по оценкам ученых, около 85% женщин в течение жизни имеют риск заражения ПВИ (Monsonego J., 2006). ВПЧ является этиологическим фактором развития рака шейки матки — одной из ведущих причин смерти женщин от онкологических заболеваний [44].

Специфических препаратов против ВПЧ не создано. Высокая вероятность перехода ВПЧ индуцированных поражений при инфицировании высокоонкогенными типами вируса в CIN (цервикальную интраэпителиальную неоплазию) и рак шейки матки (РШМ), а также отсутствие в практике врача надежных прогностических маркеров заставляет искать новые пути лечения и профилактики (zur Hausen, 2009). Продолжается исследование роли ВПЧ-тестов в скрининговых программах и клинической практике. Вместе с тем имеется ряд проблем с внедрением новых классификаций, что отражается на преемственности ведения пациенток с ПВИ.

РШМ является объектом для попыток химиопрофилактического воздействия благодаря тому, что предраковая, неинвазивная, его стадия, так же как и многоступенчатая прогрессия к инвазивной стадии, тщательно и всесторонне изучены, а его клиническое хирургическое лечение разработано и методически стандартизировано (Stanley М., 2009).

Для прогнозирования и развития РШМ предлагается использование молекулярных маркеров, в частности pl6INK4a и СОХ 2.

Известно, что при наличии в тканях высокоонкогенных типов ВПЧ онкогены Е6 и Е7 вируса инактивируют в клетках эпителия протеины р53 и pRb, которые обладают противоопухолевой активностью (Fujii Т., Tsukazaki К., 2006). р16 ШК4а - один из ингибиторов циклинзависимых киназ, который предотвращает фосфорилирование pRb (Serrano М., Hannon Gj., 2006) и, таким образом, играет важную роль в регуляции процессов клеточного цикла.

Согласно недавним исследованиям, обнаружение СОХ 2 в тканях пораженного ВПЧ эпителия шейки матки на ранних стадиях свидетельствует о неблагоприятных отдалённых результатах (Saldivar J., Lopez D., 2007).

Более того, имеются положительные результаты по применению ингибиторов СОХ 2 для профилактики онкологических процессов (Steele V.E., Hawk Е.Т., 2003). Эти данные определяют необходимость дальнейших исследований маркеров пролиферации с целью оптимизации тактики ведения женщин с LSIL.

В экспериментах показано, что специфическое соединение индол-3-карбинол, содержащееся в крестоцветных, способно предупреждать или останавливать процессы канцерогенеза за счет индукции апоптоза (Киселёв В.И. и др., 2007; Аполихина И.А., 2008; Rahman K.M., et al., 2008).

Другим способом терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний являются иммунопрепараты, однако в 50% случаев даже длительное назначение малоэффективно. Показано, что их эффективность напрямую связана с уровнем онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность иммунопрепаратов за счёт способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном (Nees М., et al., 2008). Поскольку экспериментально доказана способность индол-3-карбинола избирательно ингибировать синтез Е7 в эпителиальных клетках, инфицированных ВПЧ, включение его в комплекс терапии может повысить ее эффективность (Киселёв В.И. и др., 2003).

Имеется ряд работ о положительных результатах комплексного применения в схемах лечения отечественного иммуномодулятора Полиоксидоний, в основе механизма которого лежит прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования [28, 30, 38, 39]. Показано, что Полиоксидоний восстанавливает иммунные реакции при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных возбудителями бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, вследствие старения, осложнений хирургических операций, травм, что делает обоснованным исследование эффективности совместного применения индол-3-карбинола и Полиоксидония.

Научная новизна В результате проведенных исследований показана прогностическая значимость маркеров пролиферации СОХ 2 и р16ШК4а в прогрессии Ь81Ь, определена эффективность их применения в качестве триажа ВПЧ-ассоциированных поражений. Доказана клиническая значимость ВПЧ-теста (НСБ II) в оптимизации тактики ведения пациентов с ПВИ, а также в качестве скринингового метода.

На основании клинического, молекулярно-биологического, кольпоскопического, цитологического, гистологического, иммуноцитохимического (ИЦХ) и иммуногистохимического (ИГХ) методов исследовании оценена эффективность применения иммуномодулятора Полиоксидоний и фармакологического средства индол-3-карбинол, у женщин с ЬБ1Ь; разработана терапевтическая схема их применения.

Цель исследования Совершенствование тактики ведения женщин с ВПЧ-ассоциированными поражениями гениталий низкой степени тяжести за счёт оценки эффективности НС8 II, прогностической значимости маркеров пролиферации СОХ 2 и р161КК4а, а также изучения терапевтической эффективности иммуномодулятора Полиоксидоний и фармакологического средства индол-3-карбинол.

Основные задачи исследования

1. Определить структуру ВПЧ-ассоциированных заболеваний среди ВПЧ-инфицированных женщин и выявить корреляции с наличием высокоонкогенных типов ВПЧ на основании НС8 II.

2. Оценить значимость кольпоскопических, цитологических и гистологических признаков, а также маркеров пролиферации СОХ 2 и р161Ж4а при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки в соответствии с классификацией Бетесда.

3. Изучить возможность регрессии цервикальных ВПЧ-ассоциированных поражений низкой степени тяжести в течение 1 года наблюдения без терапии и на фоне лечения фармакологическим средством индол-3-карбинол и иммуномодулятором Полиоксидоний.

4. Изучить влияние индол-3-карбинола и Полиоксидония на процессы индукции апоптоза путем оценки уровня экспрессии молекулярных маркеров р16ШК4а и СОХ 2.

5. Разработать алгоритм ведения ВПЧ-ВР позитивных женщин с Ь81Ь.

Критерии включения и исключения из исследования Критерии включения в исследование:

- возраст от 18 до 50 лет,

- интраэпителиальное поражение шейки матки низкой степени выраженности, подтверждённое кольпоскопией, цитологическим исследованием и ВПЧ-тестом,

- способность выполнять требования протокола,

- предоставление письменного информированного согласия,

- возможность поддерживать контакт с пациентом. Критерии исключения из исследования:

- беременность и лактация,

- нарушение функции почек, печени, легких в стадии декомпенсации,

- Н81Ь или рак шейки матки,

- наличие психоневрологических заболеваний (отсутствие возможности следовать протоколу),

- противопоказания к назначению используемых препаратов.

Практическая значимость В результате проведенной работы определены группы риска по выявлению плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени и наиболее специфичные для ЬБ1Ь кольпоскопические и морфологические признаки в соответствии с классификацией Бетесда. Повышена эффективность диагностики патологии шейки матки (ШМ) за счет внедрения ВПЧ-теста с определением уровня вирусной нагрузки (HCS II) и исследования экспрессии маркеров пролиферации pl6INK4a и СОХ 2. Разработан алгоритм ведения ВПЧ-высокого риска (ВР) позитивных женщин с применением иммуномодулятора Полиоксидоний и фармакологического средства индол-3-карбинол.

Положения, выносимые на защиту

1. Сходные кольпоскопические и цитологические характеристики понятий «плоская кондилома» и CIN I (АБЭ [ацетобелый эпителий], атипические сосуды, койлоцитоз и дискариоз легкой степени) обусловливают целесообразность объединения их в группу интраэпителиальных неоплазий низкой степени (LSIL). У ВПЧ-ВР позитивных женщин с высокой вирусной нагрузкой (по данным HCS II) морфологические признаки LSIL выявляются в 59% случаев, HSIL — в 3,7% и только у 39,3% женщин клинические проявления не обнаруживаются (латентная форма), что позволяет считать ВПЧ-тест важным скрининговым тестом.

2. Высокий уровень экспрессии онкомаркера pl6INK4a у обследуемых женщин в начале исследования коррелирует с высокой частотой прогрессирования LSIL в HSIL при наблюдении через 1 год. В соответствии с международными подходами данный маркер может быть рекомендован в практику в качестве триажа. Повышенный уровень СОХ 2 коррелирует с наличием признаков воспаления по результатам цитологического исследования.

3. Комбинированный способ терапии с использованием иммуномодулятора Полиоксидоний и фармакологического средства индол-3-карбинол приводит к регрессу LSIL в 56,2% случаев, что статистически значимо по сравнению с группой контроля (28%). Данная комбинация может быть рекомендована в качестве компонента тактического ведения женщин с LSIL, позволяющего снизить количество деструктивных методов лечения, а также сохранить репродуктивную функцию женщин.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования и основные рекомендации используются в работе научно-поликлинического отделения ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академка В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Результаты исследования включены в материалы курсов по тематическому усовершенствованию врачей, а также в педагогический процесс для врачей интернов и ординаторов на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

По результатам исследования опубликовано пять печатных работ.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на 25 ежегодной конференции по папилломавирусу в Мальмо (Швеция, 2009), посредством постерной презентации на конкурсе молодых ученых, посвященном памяти В.И. Кулакова, 2011г. и обсуждены на апробационной комиссии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 13 ноября 2010г.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя списка литературы, содержащего 110 источников: 44 на русском и 66 на английском языках. Работа представлена на 108 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками и 12 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Акопова, Елена Сергеевна

Выводы

1. Женщины с высокоонкогенными типами ВПЧ являются группой риска по развитию цервикальных интраэпителиальных поражений. Среди них (по результатам НС8 II) преобладают пациентки с интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени (ЬБ1Ь) — в 59% случаев, по сравнению с поражениями высокой степени (Н81Ь) — 3,7%; в 39,3% случаев клинических признаков ПВИ не выявлено (латентная форма). НС8 II ВПЧ-тест следует считать скрининговым методом.

2. Наиболее специфическими кольпоскопическими признаками при Ь81Ь являются низкоатипическая (ЗТ) с наличием АБЭ у 67 (55%) пациенток, ИНУ - у 89 (73,0%) женщин, атипических сосудов в виде нежной мозаики и пунктации — у 57 (46,7%) пациенток. Специфичными цитологическими признаками ВПЧ-ВР позитивных Ь81Ь являются: койлоцитоз — у 137 (64,0%) пациенток, дискариоз легкой степени - у 130 (60,7%) женщин. У 153 (71,5%) женщин выявлены признаки сопутствующего воспалительного процесса. Учитывая сходные клинико-морфологические характеристики плоскую кондилому и СЕМ I по совокупности кольпоскопических и цитологических признаков целесообразно объединить в ЬБ1Ь соответственно классификации Бетесда.

3. У 20% ВПЧ-ВР позитивных женщин с ЬБ1Ь в начале наблюдения отмечен повышенный уровень экспрессии онкомаркера р16ШК4а, коррелирующий с высокой частотой прогресса Ь81Ь в конце наблюдения (16%). Полученные результаты позволяют считать данный маркер прогностическим, что может использоваться в качестве триажа. У 64% обследованных женщин в очагах Ь81Ь отмечено повышение уровня экспрессии маркера СОХ 2, свидетельствующего о наличии воспалительного процесса, подтверждающегося результатами цитологического исследования.

4. На фоне лечения нормализация результатов НС8 II отмечается у 39,3% женщин в группе 1, 32,4% - в группе 2, 50% - в группе 3 комбинированного лечения) и у 20% — в контрольной группе. Снижение уровня вирусной нагрузки отмечается у 42,9; 43,3; 34,4 и у 32% женщин соответственно, что подтверждает использование НС8 II в качестве надежного диагностического теста.

5. Регрессия Ь81Ь, по данным цитологического метода исследования до нормы через 12 месяцев составила 39,3% в группе 1, 48,7% - в группе 2, 56,2% - в группе 3 (комбинированного лечения) и 28% — в группе контроля. Регрессия ЬБ1Ь до состояния А8СиБ составила 21,45; 13,5; 21,9 и 12% соответственно. Прогрессия до Н81Ь составила 10,7; 13,5; 9,4 и 16% соответственно.

6. В группе комбинированного лечения, по данным иммуноцитохимического и (или) иммуногистохимического методов исследования выявлено значимое снижение экспрессии маркеров р^^10^ и СОХ 2 в патологических очагах ЗТ на ШМ в 27,3 и 61,8% случаев соответственно, что статистически значимо выше по сравнению с другими группами (р < 0,05). Полученные результаты подтверждают эффективность комбинированной терапии.

Практические рекомендации

1. ВПЧ-ВР позитивных женщин (по данным НС 8 П) репродуктивного возраста относятся к группе риска по наличию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки. Им показано комплексное обследование, включающее кольпоскопический, молекулярно-биологический, цитологический и (при наличии показаний) гистологический и иммунологический методы исследования.

2. Наиболее характерным признаком при кольпоскопическом исследовании ВПЧ-ВР позитивных женщин с Ь81Ь является низкоатипическая зона трансформации (ЗТ) с наличием нежного АБЭ у 67 (55%) пациенток, ИНУ — у 89 (73%) женщин, атипических сосудов в виде нежной мозаики и пунктации — у 57 (46,7%) пациенток. Учитывая сходные клинико-морфологические характеристики, плоскую кондилому и СШ I по совокупности кольпоскопических и цитологических признаков целесообразно объединить в ЬБТЬ соответственно классификации Бетесда.

3. У 153 (71,5%) женщин выявлены признаки сопутствующего воспалительного процесса в виде дистрофически измененных клеток, что коррелирует с повышением уровня экспрессии маркера СОХ 2 (в 64% случаев), следовательно, СОХ 2 можно считать важным маркером воспалительного процесса.

4. Определение уровня экспрессии маркера р161КК4а является целесообразным, так как его повышенный уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения ПВИ.

5. ВПЧ-ВР позитивным пациенткам с ЬБ1Ь рекомендуется наблюдение с динамическим контролем каждые 6 месяцев с применением комбинированной терапии: иммуномодулятор Полиоксидоний (интравагинально по 12 мг ежедневно в течение 3 дней, далее по 12 мг через день, курс — 10 введений) и индол-3карбинол (по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев). Данная тактика позволяет добиться регрессии Ь81Ь в 71,8% случаев (р < 0,05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Акопова, Елена Сергеевна, 2011 год

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и гипоксанты в акушерстве. СПб., 2001. С. 426.

2. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М., 2002. С. 112.

3. Ашрафян JI.A., Киселев В.И., Муйжнек E.JI. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. М., 2009. С. 176.

4. Барышников А.Н., Новиков В.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз). Клиническая онкогематология: руководство для врачей. М., 2007. С. 99-106.

5. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. М., 2007. С. 288.

6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. М., 1999. С. 16—17.

7. Виницкий Л.И., Бунатян К.А., Инвияева Е.В. Полиоксидоний в коррекции послеоперационных осложнений у хирургических больных. Применение иммуномодулятора Полиоксидония в хирургической практике. М., 2005. С. 6-7.

8. Герасимова Н.М., Кунгуров Н.В. Эффективность и переносимость Панавира при терапии вирусных инфекций урогенитального тракта. М., 2005.

9. Гомберг М.А. и др. Обоснование терапии при лечении рецидивирующего урогенитального хламидиоза // Инфекции, передаваемые половым путем. 2000. № 2. С. 30-35.

10. Турин В.Е. Клинико-морфологическое и иммунологическое обоснование комплексного лечения осложненной ПВИ шейки матки: Дис. канд. мед. наук. М., 1999.

11. Дьяконова В.А., Дамбаева C.B. Изучение механизма действия иммуномодулятора полиоксидония на клеточном и молекулярном уровнях на клетках переферической крови человека в условиях in vitro

12. Физиология и патология иммунной ситемы. 2004. Т. 8. № 2. С. 3236.

13. Ежова JI.C. Папилломавирусная инфекция гениталий. Морфологические особенности и диагностика. Заболевания шейки матки. М., 1999.

14. Иванова В.В. Структурно-резонансная терапия при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с ПВИ: Дис. канд. мед. наук. М., 2005.

15. Иглесиас-Кортит Д., Иглесиас-Гью Дж. Репродуктивное здоровье / Пер. с англ. М.,1998.

16. Караулов A.B., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М., 2007. С. 144.

17. Караулов A.B., Ликов В.Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний: руководство для врачей. М., 2004. С. 33.

18. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. СПб., М., 2003.

19. Киселев В.И., Киселев О.И., Северин Е.С. Исследование специфической активности индол-3-карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы человека // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2003. Т. 4. С. 28-32.

20. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов: Монография. М., 2005.

21. Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения // Вопросы вирусологии. 1997. Т. 42. № 6. С. 248-251.

22. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск, 2002. С. 100.

23. Кулаков В.И., Лопатина Т.В., Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М., 2007.

24. Лебедева М.И. Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки. Патогенетические подходы к лечению: Дис. канд. мед. наук, 2009.

25. Мазуренко H.H. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология. 2003. Т. 5. № 1. С. 37—44.

26. Минкина Г.Н. Квадривалентная вакцина Гардасил: практические вопросы вакцинации // Эффективная фармакотерапия. Т. 4. С. 4-8.

27. Минкина Г.Н., Студеная Л.Б., Левченко Р.Г. Кольпоскопическая диагностика папилломавирусной инфекции шейки матки // Журнал акушерских и женских болезней (Спец. выпуск). 1998. С. 54.

28. Минкина Г.Н., Царькова М.А. Папилломавирусная инфекция в структуре фоновых заболеваний шейки матки // Журнал акушерских и женских болезней (Спец. выпуск). 1998. С. 55.

29. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Современные подходы в терапии пациентов с ПВИ гениталий // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2010. № 1.

30. Пинегин Б.В., Ильина Н.И. и др. Клинические аспекты применения иммуномодулятора Полиоксидоний. М., 2002. С. 23.

31. Пинегин Б.В., Ильина Н.И., Латышева Т.В. Полиоксидоний в клинической практике. М., 2008. С. 136.

32. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия. М., 2006. С. 100.

33. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Бебнева Т.Н. // Акушерство и гинекология. 2008.

34. Пэтерсон Э.Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии / Пер. с англ. М., 2007. С. 352.

35. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: Дис. докт. мед. наук, 2003.

36. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология ШМ. Руководство для практикующего врача. М., 2005.

37. Роговская С.И., Лопатина Т.В., Аполихина И.А. Основы кольпоскопии. М., 2010.

38. Сизякана Л.П., Руденко И.Е., Кузина Т.Н. Клинико-иммунологические особенности течения неспецифических кольпитов и цервицитов и эффективность иммунокоррегирующей терапии. Полиоксидоний в лечении гинекологических заболеваний. СПб., 2004. С. 17-20.

39. Скачков М.В. Безопасность и эффективность Полиоксидония для профилактики ОРЗ у длительно и часто болеющих пациентов // Медицинский вестник. 2006. № 333. С. 13.

40. Степанова М.А., Сараф A.C. и др. Применение Полиоксидония в виде суппозиториев в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологии. Клиническое применение иммуномодулятора Полиоксидония при урогенитальных инфекциях. М., 2005.

41. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Российский онкологический журнал. 2005. № 1. С. 45-51.

42. Тузанкина И. А., Кузнецова Ю.Н., Герасимова Н.М. Папилломавирусная инфекция, обусловленная онкогенными типами вируса папилломы человека. Применение иммуномодулятора Полиоксидония в онкологии. М., 2005. С. 26—35.

43. Удовова A.B., Сараф A.C. и др. Использование Полиоксидония в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологии. Механизм действия и клиническое применение отечественного иммуномодулятора Полиоксидония. М., 2001. С. 68— 69.

44. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 61—66.

45. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 г. М., 2007.

46. Apgar B.C., Brotzman G. Management of cervical cytologic abnormalities // Am Fam Physician. 2004. Nov. 15. Vol. 70(10). P. 19051916.

47. Bashi S.A. Cryoyherapy versus podophyllin in the treatment of genital warts // Int J Dermatol. 1985. Vol. 24. P. 535-536.

48. Bell M.C., Crowley-Nowick P. Placebo-controlled trial of indol-3-carbinol in the treatment of CIN // 2000. Gynecol Oncol. Vol. 78(2). P. 123-129.

49. Bibbo M., Klump W.J., DeCecco J. Procedure for immunocytochemical detection of pl6INK4a antigen in thin-layer, liquid-based specimens // Acta Cytol. 2002. Vol. 46. P. 25-29.

50. Bosch F.X., Manos M.M. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective // J Natl Cancer Inst. 1995. Vol. 87. P.796-802.

51. Bosch F.X., Lorinez A. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J Clin Pathol. 2002. Vol. 55. P. 244265.

52. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal Biochem. 1976. Vol. 72. P. 248-254.

53. Bringold F., Serrano M. Tumor suppressors and oncogenes in cellular senescebce // Exp Gerontol. 2000. Vol. 35. P. 317-329.

54. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B. A longitudinal study of genital HPV infection in a cohort of closely followed adolescent women // J Infect Dis. 2005. Vol. 191. P. 182.

55. Castle P.E. Beyond human papillomavirus: the cervix, exogenous secondary factors, and the development of cervical precancer and cancer // J Low Genit Tract Dis. 2004. Vol. 8(3). P. 224-230.

56. Castle P.E., Giuliano A.R. Chapter 4: genital tract infections, cervical inflammation, and antioxidant nutrients-assessing their roles as human papillomavirus cofactors // J Natl Cancer Inst Monogf. 2003. Vol. 31. P. 29-34.

57. Cox J.T. Human papillomavirus testing in primary cervical screening and abnormal Papanicolaou management // Obstet Gynecol Surv. 2006 Jun. Vol.61 (6 Suppll). P. 15-25.

58. Chua K.L., Hjerpe A. Human papillomavirus analysis as a prognostic marker following conization of the cervix uteri. Gynecol. Oncol. 1997. Vol. 66. №1. P. 108-113.

59. Cuzick J., Clavel C., Szarewski A. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening//Int J Cancer. 2006. Vol. 119.P. 1095-1101.

60. Dallenbach-Hellweg G., Trunk M.J. et al. Traditional and new molecular methods for early detection of cervical cancer // Arch. Pathol. 2004. № 5. P. 35-39.

61. De Villiers E.-M. Human papillomavirus in scin cancers // Biomed Farmacother. 1998. Vol. 52. P. 26-33.

62. Denny L., Quinn M. Screening for cervical cancer in developing countries // Vaccine 24 (Suppl 3). P. S71-S77.

63. Ferenczy A., Franco E., Arseneau J. Diagnostic performance of Hybrid Capture HPV DNA assay combined with liquid-based cytology // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 175. P. 651-656.

64. Franco E., Bergeron J., Villa L. Human papillomavirus DNA in invasive cervical carcinomas and its association with patient survival: a nested case-control study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996. Vol. 5. P. 271-275.

65. Fugii T., Tsukazaki K., Kiguchi K. The major E6/E7 transcript of HPV-16 in exfoliated cells from cervical neoplasia patients // Gynecol Oncol. 1995. Vol. 58. P. 210-215.

66. George S., Abraham Y., Karim S.Z. Improving the quality of cervical screening // BJOG. 2004 Sep. Vol. 111(9). P. 960-966.

67. Greenberg M.D., Reid R., Schiffman M. A prospective study of biopsy confermed cervical intraepithelial neoplasia grade 1: colposcopic, cytological, virological risk factors for progression // J Low Genit Tract Dis. 1999. Vol. 3.P. 104-110.

68. Gu M., Hu L., Baliga M. et al. The predictive value of pi6^^ and hybrid capture 2 HPV testing for high-grade cervical intraepithelial neoplasia // Am J Clin Pathol. 2004. Vol. 122. P. 894-901.

69. Herrero R., Hildesheim A., Bratti C. et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica // J Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 464-474.

70. Ho G.Y., Bierman R., Beardsley L. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women // N Engl J Med. 1998. Vol. 338. P. 423-428.

71. Holowaty P., Miller A.B., Rohan T. Natural history of dysplasia of the uterine cervix // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. Vol. 91. P. 252-258.

72. Ishikawa M., Fujii T., Saito M. Overexpression of pi 6 as an indicator for human papillomavirus oncogenic activity in cervical squamous neoplasia // Int. Journal of Gin Cancer. 2006. Vol. 16. P. 347-353.

73. Jones C.J., Brinton L.A., Hamman R.F. Risk factors for in situ cervical cancer: results from a case-control study // Cancer Res. 1990. Vol. 50. P. 3657-3662.

74. Kanodia S., Fahey L.M., Kast W.M. Mechanisms used by human papillomavirus to escape the host immune response // Curr Cancer Drug Targets. 2007. Vol. 7. P. 79-89.

75. Kjaer S., Hogdall E. et al. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk HPV-positive, cytologically normal women over a 10-year period // Canser Res. 2006. Vol. 66(21). P. 10630-10636.

76. Kulkarni S., Rader J.S. et al. Cyclooxygenase-2 is overexpressed in human cervical cancer// Clin Cancer Res. 2001.Vol. 7. P. 429-434.

77. Liang J., Mei Q. et al. Indole-3-carbinol prevents cervical cancer in human papillomavirus type 16 (HPV16) transgenic mice // Cancer Research. 1999. Vol. 59. P. 3991-3997.

78. Liu S., Ginestier C. et al. BRCA1 regulate human mammary stem / progenitor cell // Proc Nat Acad Sci. 2008. Vol. 105(5). P. 1680-1685.

79. Lorinez A.T., Richart R.M. Human pappilomavirus DNA testing as an adjunet to cytology in cervical screening programs // Arch Pathol Lab Med. 2003. Vol. 127. P. 959-968.

80. Mayrand M.H., Duarte-Franco E. et al. HPV DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer // N Engl J Med. Vol. 357. P.1579-1588.

81. Moscicki A.B., Ma Y. et al. The role of sexual behavior and HPV persistence in predicting repeated infections with new HPV types // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Aug. Vol. 19(8). P. 2055-2065.

82. Munoz N., Bosch F. et al. Against which human papilloma virus types shall we vaccinate and screen. The international perspective // Int. G. Cancer. 2004. Vol. 111. P. 278-285.

83. Papanicolaou G.N., Traut H.F. Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear. New York: Commonwealth Fund. 1943.

84. Parry D., Bates S., Mann Dj. Lack of cyclin D-Cdk complexes in Rb-negative cells correlates with high levels of pi// EMBO J. 1995. Vol. 14. P. 503-511.

85. Pazdur R., Coia B.R., Hoskins W.S. Cancer management: a multid eisciplinary approach // PRR, Huntington. 1996. № 4.

86. Petry K.-U., Menton S. et al. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8468 patients // Br J Cancer. 2003. Vol. 88. P. 1570-1577.

87. Pickel H., Winter R. Colposcopic diagnosis: clinical aspects and experiences // Clin Exp Obstet Gynecol. 1999. Vol. 26(2). P. 120-122.

88. Powell M.A., Pfeifer J.D. et al. A pilot study of celecoxib in the treatment of patients with cervical and vaginal intraepithelial neoplasia // ASCO Annual Meeting. 2003. Abstract 1830.

89. Prendiville W. Recent innovations in colposcopy practice // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005 Aug. Vol. 19(5). P. 779-792.

90. Ressler S., Scheiden R. et al. High risk human papillomavirus E7 oncoprotein detection in cervical squamous cell carcinoma // Clin cancer res. 2007. Vol. 13(23). P. 7067-7072.

91. Ronco G., Segnan N. et al. HPV testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial // J Natl Cancer Inst. 2006. Vol. 98. P. 765-774.

92. Sales K.J., Katz A.A. et al. Cyclooxygenased-2 expression and prostaglandin E2 synhtesis are up-regulated in carcinomas of the cervix: a possible autocrine/paracrine regulation of neoplastic cell function via

93. EP2/EP4 receptors // J Clin Endocrinol Matab. 2001. Vol. 86(5). P. 22432249.

94. Sankaranarayanan R., Okkuru Esmy P. et al. Effect of visual screening on cervical cancer incidence and mortality in Tamil Nadu, India: a cluster -randomised trial // Lancet. 2007. Vol. 370. P. 398-406.

95. Scott M., Nakagawa M., Moscicki A.-B. Cell-mediated immune response to human papillomavirus infection // CDLI. 2001. Vol. 8. № 2. P. 209-220.

96. Schiffman M.H., Kiviat N.B. et al. Accuracy and interlaboratory reability of human papillomavirus DNA testing By Hybrid Capture // J. Clin. Microbiol. 1995. Vol. 33. P. 545.

97. Schiffman M., Castle P.E. The promise of global cervical-cancer prevention//N Engl J Med. 2005. Vol. 353. P. 2101-2104.

98. Sikorski M., Zrubek H. Long-term follow up of patients treated with recombinant human interferon gamma for cervical intraepithelial neoplasis // Int J Gynaecol Obstet. 2003 Aug. Vol. 82(2). P. 179-185.

99. Smith J.S., Herrero R. et al. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer // J Natl Cancer Inst. 2002. Vol. 94. P. 1604-1613.

100. Schneider A., Koutsky L.A. The epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer. Lyon. 1992.

101. Tamim H., Finan R.R. et al. Diagn. Microbiol,// Infect. Dis. 2002. Vol. 43. №4. P. 277-281.

102. Troncone G., Gupta P.K. Cytologic observations preceding high grade squamous intraepithelial lesions // Acta Cytol. 1995. Vol. 39. № 4. P. 65.

103. Ulrike H., Helmut S., Arndt Van O. Randomized, comparative trial on the sustaibed efficacy of topical imiquimod 5% cream versus conventional ablative methods in external anogenital warts // European Journal of Dermatology. 2006. Vol. 16. P. 642-648.

104. Umar A., Viner J.L. et al. Development of COX inhibitors in cancer prevention and therapy // Am J Clin Oncol. 2003. Vol. 26(4 Suppl 2). P. S48-57.

105. Vexiau D., Decuypére L. et al. Efficacy and safety of 5% imiquimod cream in external genital warts: a 6 month follow-up evaluation // Ann Dermatol Venereol. 2005 Nov. Vol. 132(11 Pt 1). P. 845-851.

106. Wormke M., Castro-Rivera E., Chen I. Estrogen and aryl hydrocarbon receptor expression and crosstalk in human Ishikawa endometrial cancer cells // J Steroid Biochem mol bio. 2000. Vol. 72(5). P. 197-207.

107. Wright T.C., Denny L., Kuhn L. HPV DNA of self-collected vaginal samples compared with cytologic screening to detect cervical cancer // JAMA. 2000. Vol. 283. № 1. P. 74-89.

108. Wright T.C., Cox J.T. et al. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia//Am J Obstet Gynaecol. 2003 Jul. Vol. 189(1). P. 295-304.

109. Zha S., Yegnasubramanian V., Nelson W.G. Cyclooxygenases in cancer: progress and respective // Cancer Lett. 2004. Vol. 215. P. 1-20.110. zur Hausen H., Gissmann L. Bibl Haematol. 1975. Vol. 43. P. 569571.