Совершенствование методов получения четвертичных производных аймалина на основе субстанций из различного растительного сырья тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Панарина, Елена Александровна

• Панарина, Елена Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Панарина, Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Виды раувольфии - источники сырья для получения противоаритмических препаратов.

1.2. Культуры тканей растений - продуценты алкалоидов.

1.3. Методы выделения алкалоидов из различного сырья.

1.4. Противоаритмические препараты на основе аймалина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика сырья.

2.2. Методы количественного анализа аймалина и его полусинтетического производного.

2.3. Приборы и методы, используемые для химического изучения и анализа производных аймалина.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ФОТОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

ПРОДУЦЕНТОВ АЙМАЛИНА

3.1. Морфолого-анатомическое изучение коры корней раувольфии рвотной и раувольфии седоватой.

3.2. Качественный анализ продуцентов алкалоидов раувольфии.

3.3. Методы количественного анализа продуцентов алкалоидов раувольфии.

3.3.1. Разработка методики количественного определения алкалоидов раувольфии с помощью ВЭЖХ.

3.4. Особенности накопления алкалоидов в культуре ткани раувольфии змеиной.

ГЛАВА 4. ВЫДЕЛЕНИЕ СУММЫ АЛКАЛОИДОВ ИЗ БИОМАССЫ

КУЛЬТУРЫ ТКАНИ РАУВОЛЬФИИ ЗМЕИНОЙ

4.1. Выбор режима экстракции сырья.

-34.2. Сопутствующие вещества биомассы культуры ткани раувольфии змеиной и их исследование.

4.3. Выбор способа очистки суммы алкалоидов.

ГЛАВА 5. СИНТЕЗ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЙМАЛИНА

5.1. Синтез и анализ четвертичных производных аймалина с различными галогенид-ионами.

5.2. Технология очистки синтезированных производных аймалина.

5.2.1. Усовершенствование условий очистки NTTAB, синтезированного на основе суммы алкалоидов.

5.3. Получение Ы(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната.

5.3.1. Технология NITABC из культуры ткани раувольфии змеиной.

5.3.2. Технология ЫПАБС из природного растительного сырья - коры корней раувольфии рвотной.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов получения четвертичных производных аймалина на основе субстанций из различного растительного сырья»

Актуальность темы.

Проблема нарушений сердечного ритма остается одной из актуальных в кардиологии. Антиаритмики на сегодняшний день являются внушительной частью спектра сердечно-сосудистых лекарственных средств. Хорошо зарекомендовали себя в клинической практике препараты алкалоида аймалина и его четвертичных производных, в частности, Нео-гилуритмал® (Германия).

С целью расширения арсенала отечественных антиаритмических препаратов в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (СПХФА) ведутся исследования по поиску перспективных субстанций среди четвертичных производных аймалина, выделяемого из биомассы культуры ткани раувольфии змеиной. Ресинтезировано четвертичное производное алкалоида - Ы(4)-пропилаймалиния бромид (NTLAB), которое в 6-8 раз превосходит аймалин по противоаритмической активности эбладает более стабильным и продолжительным действием [59]. Постановлением Фармакологического Государственного Комитета Минздрава России от 14.11.% года разрешен к медицинскому применению препарат NTLAB в виде таблеток по 0,02 г. Показано, что NTLAB может стать исходным сырьем для получения нового водорастворимого четвертичного производного алкалоида - 1Ч(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната (NTLABC) [64]. NTLABC обладает ярко выраженным противофибрилляторным действием, а его удовлетворительная растворимость в воде позволяет рекомендовать к внедрению в клиническую практику инъекционную лекарственную форму для купирования фибрилляции желудочков в острую фазу инфаркта миокарда [77].

В настоящее время основным промышленным источником для выделения аймалина служат корни раувольфии змеиной Rauwolfia serpentina Benth., культивируемой в Индии, и кора корней раувольфии рвотной Rauwolfia vomitoria Afz. Однако, на вывоз сырья из Индии наложено эмбарго, а африканское сырье - кора корней раувольфии рвотной - малоперспективно, т.к. нестабильно по содержанию аймалина. Конкуренцию вышеуказанному сырью могут составить вьетнамские виды раувольфии, как дикорастущие, так и культивируемые. Содержание аймалина в коре корней культивируемых растений раувольфии рвотной и раувольфии седоватой Rauwolfia canescens L. достигает 3% [68].

В СПХФА на протяжении более 20 лет ведутся исследования по разработке технологии получения аймалина и его более активных полусинтетических производных, базирующейся на биотехнологическом использовании высокопродуктивных штаммов каллусной культуры ткани раувольфии змеиной. Способы получения аймалина и высокоэффективных четвертичных производных на его основе многостадийны, длительны и характеризуются использованием больших количеств токсичных экстрагентов и сравнительно низким выходом конечного продукта. Все они основаны на выделении аймалина из растительного сырья в чистом виде и его последующем алкилирова-нии [1,2,3,4,5,61].

В связи с вышеизложенным, актуальными являются исследования, направленные на поиск новых промышленных источников аймалина, усовершенствование технологии получения четвертичных производных аймалина из различных источников сырья, минуя стадию выделения и очистки аймалина, а также получение водорастворимого четвертичного производного аймалина ЫПАБС в условиях, пригодных для промышленного применения.

Цель и задачи исследования. Основная цель исследования - сравнительное изучение различных источников ценного противоаритмического алкалоида аймалина и совершенствование способов получения четвертичных производных на его основе.

Для достижения поставленной цели необходимо было реализовать следующие задачи: Изучить морфолого-анатомические признаки коры корней раувольфии рвотной и раувольфии седоватой;

Разработать методику количественного определения алкалоидов payволь-фии с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии;

Исследовать особенности накопления алкалоидов в культуре ткани рау-вольфии змеиной;

Изучить свойства сопутствующих веществ биомассы культуры ткани рау-вольфии змеиной;

Выделить сумму алкалоидов, максимально очищенную от балластных веществ;

Выбрать алкилирующий агент и провести детектирование продуктов ал-килирования алкалоидов;

Разработать способ алкилирования субстанций из биомассы культуры ткани раувольфии змеиной и коры корней раувольфии рвотной без выделения и очистки индивидуального аймалина.

Разработать технологию водорастворимого производного аймалина.

Научная новизна. Изучены особенности накопления алкалоидов в культуре ткани раувольфии змеиной и установлена зависимость их накопления от сезона.

Разработана методика количественного определения алкалоидов раувольфии (аймалина, аймалицина, йохимбина, серпентина и резерпина) с использованием ВЭЖХ, позволяющая определять содержание алкалоидов в различном растительном сырье и субстанциях. Исследован алкалоидный состав коры корней культивируемых во Вьетнаме раувольфии рвотной и раувольфии седоватой, а также биомассы культуры ткани раувольфии змеиной.

Обнаружено, что в ряду алкилирующих агентов с пропильным радикалом и различными галогенид-ионами (Г, Вг\ СГ) реакционная способность увеличивается от СГ через Вг" к I". Выбран алкилирующий агент для получения четвертичных производных аймалина, обеспечивающий высокий выход целевого продукта.

Установлен характер сопутствующих веществ и найден способ очистки экстракта, позволяющий получать NTIAB алкилированием суммы алкалоидов, минуя стадию выделения и очистки аймалина.

Впервые получен NFIAB путем алкилирования аймалина из коры корней раувольфии рвотной.

Предложен способ получения водорастворимого производного аймалина NITABC с помощью ионообменной смолы в статических условиях, без использования токсичных органических растворителей.

Практическая ценность. Разработана методика количественного определения алкалоидов раувольфии с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

В результате сравнительного морфолого-анатомического и фитохими-ческого изучения различного растительного сырья в качестве промышленных источников для получения четвертичных производных аймалина наряду с культурой ткани раувольфии змеиной предложены вьетнамские виды раувольфии рвотной и раувольфии седоватой. Разработан проект ФСП на кору корней раувольфии рвотной.

Установлена зависимость накопления аймалина в культуре ткани раувольфии змеиной от сезона и предложено основную наработку биомассы проводить в зимне-весенний период.

В результате сравнительного изучения ряда алкилирующих агентов с пропильным радикалом и различными галогенид-ионами (Г, Вг\ СГ) предложено для получения четвертичных производных использовать бромистый пропил, как обеспечивающий максимальный выход целевого продукта высокого качества.

Разработан оригинальный способ получения полусинтетического производного ЫПАБ путем алкилирования суммы алкалоидов, минуя стадию выделения индивидуального аймалина. Предложенный способ позволяет снизить потери целевого продукта, исключить ряд стадий и удешевить процесс получения препарата. Специфическая чистота NTIAB, полученного новым методом, удовлетворяет требованиям ВФС и позволяет рассматривать данный продукт как источник для получения других четвертичных солей аймалина, в частности, имеющих выраженное противофибрилляторное действие и перспективы применения в инъекционной лекарственной форме.

Разработана технология водорастворимого четвертичного производного аймалина - NTIABC на основе субстанций, выделенных из различного растительного сырья.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на междисциплинарной научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы внутренней медицины и стоматологии» (Санкт-Петербург, сентябрь 1997 г.), на научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, ноябрь 1998 г.), на VI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999), на международном симпозиуме по медицинской химии AIMECS 97 (Seoul, Korea, 1997), на международном симпозиуме по медицинской химии AIMECS 99 (Beijing, China, 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательски. v работ Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по проблеме «Фармация».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Она изложена на /5^/стр. машинописного текста, содержит 27 таблиц, 28 рисунков. Библиографический указатель включает 195 источников литературы, из них 98 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Панарина, Елена Александровна

выводы

1. Разработана методика определения количественного содержания аймалина, аймалицина, йохимбина, серпентина и резерпина в корнях растений раувольфии рвотной Rauwolfia vomitoria Afz., раувольфии седоватой Rauwolfia canescens L. и культуре ткани раувольфии змеиной Rauwolfia serpentina Benth. с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. На основании сравнительного морфолого-анатомического и фи-тохимического изучения различных видов сырья раувольфии в качестве промышленных источников для получения четвертичных производных аймалина наряду с культурой ткани раувольфии змеиной предложено использовать кору корней культивируемых вьетнамских видов раувольфии рвотной и раувольфии седоватой. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия «Кора корней раувольфии рвотной».

3. Изучены особенности накопления аймалина в культуре ткани раувольфии змеиной и установлена зависимость содержания алкалоида от сезона. Рекомендовано основную наработку биомассы культуры ткани раувольфии змеиной приурочивать к зимне-весеннему периоду.

4. Изучен характер сопутствующих веществ и найден способ очистки, позволяющий получать четвертичные производные алкили-рованием аймалина в сумме алкалоидов без изменения качества конечного продукта.

5. На основании проведенных комплексных исследований обоснован процесс экстрагирования и очистки субстанции из культуры ткани раувольфии змеиной. Разработан способ выделения очищенной суммы алкалоидов.

6. Изучена реакционная способность ряда алкилирующих агентов с пропильным радикалом и различными галогенид-ионами (Г, Вг",

СГ). Методами УФ-, ИК- спектроскопии установлена структура четвертичных производных аймалина - Ы(4)-пропилаймалиния бромида и Ы(4)-пропилаймалиния йодида.

7. Для получения четвертичных производных аймалина на основе суммы алкалоидов предложено использовать бромистый пропил как алкилирующий агент, обеспечивающий производство субстанции высокого качества со стабильным выходом.

8. Разработан оригинальный способ получения полусинтетического производного ЫПАБ, минуя стадию выделения индивидуального аймалина, что позволяет исключить ряд токсичных экстрагентов, уменьшить число стадий технологического процесса, повысить выход.

9. Субстанция ЫПАБ, полученная новым способом, удовлетворяет требованиям ВФС и позволяет рассматривать данный продукт в качестве источника для получения других четвертичных солей аймалина.

10. Разработан новый метод получения водорастворимого четвертичного производного аймалина - ЫПАБС на основе субстанций, выделенных из культуры ткани раувольфии змеиной и коры корней раувольфии рвотной. Новый метод отличается простотой аппаратурного оформления процессов, высоким выходом, отсутствием токсичных органических растворителей, обеспечивает получение ЫПАБС фармакопейного качества.

-136

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Панарина, Елена Александровна, 2002 год

1. А. с. 1644490 (СССР). Способ получения аймалина. ДСП. - 1989.

2. А. с. 449722 (СССР). Способ получения аймалина (Скоркин Л.В., Божко Н.Г.). Опубл. в Б.И., 1974. №42.

3. А. с. 587939 (СССР). Способ получения аймалина /Тухтасинов М.Х., Никитина И.К., Бутенко Р.Г., Беликов А.С., Грушвицкий И.В., Гуревич И.Я. Б.И., 1978. № 2. С. 12.

4. А. с. 613757 (СССР). Способ получения аймалина (Скоркин Л.В., Божко Н.Г.). Опубл. в Б.И., 1978. № 25.

5. А. с. 972694 СССР МКИ А 61 К 35/78 Способ получения аймалина/ Минина С.А., Астахова Т.В., Николаева Л.А., Шимолина Л.Л., Тимофеева Е.В. Б.И. 1982. №41.

6. А.с. 880430 (СССР). Способ получения суммы алкалоидов раувольфии/ Божко Н.Г., Бакай С.И., Дегтярев Л.Д. Б.И. 1981. № 42. С. 27.

7. Аксанова Л.А., Преображенский Н.А. Синтез алкалоида иохимбина. ДАН СССР, 1957. Т. 117. № 1. С. 81-83.

8. Алешкина Л.А. Сравнительное фармакологическое исследование препаратов из раувольфии седоватой и раувольфии змеиной // тр. ВИЛР. М., 1971. Т. 14. С. 18-24.

9. Андреева Т.И., Березнеговская Л.Н. Индольные алкалоиды каллусной культуры Vinca rosea // Химия природных соединений. 1977. № 3. С. 429.

10. Антипова Е.А., Николаева JI.A., Баджелидзе А.Ш. Сравнительная характеристика содержания и состава алкалоидов некоторых видов Rauwolfia L. // Раст. ресурсы. 1988. Т. 24, вып. 4. С. 575-578.

11. З.Беликов А.С. Алкалоиды раувольфии (обзор) // В сб.: Химия и фармакология индольных соединений. Кишинев: Штиинца, 1971. -С. 7-8.

12. Березнеговская JI.H., Гусев И.Ф., Смородин А.В. Биологические ритмы тканей дурмана индейского и скополии гималайской // Раст. ресурсы. 1976. Т. 12, вып. 1. С. 67-72.

13. Бойко В.Д., Мизиненко И.В. Исследование воздействия ультразвука на экстракцию алкалоидов из коры раувольфии // Хим.-фарм. журнал. 1968. № 2. С. 60-63.

14. Бой ко В. Д., Мизиненко И.В. Экстракция растительного сырья с применением электрического разряда в жидкости // Хим.-фарм. журнал. 1970. № 9. С. 38-41.

15. Бочарова Д.А., Рабинович И.М., Окаридзе Т.А. Биологические и морфологоанатомические особенности раувольфии мутовчатой // Раст. ресурсы. 1976. Т. 12, вып. 2. С. 215-224.

16. Бутенко Р.Г. Биология культивируемых клеток и биотехнология растений. М.: Наука, 1991. 279 с.

17. Бутенко Р.Г. Культура изолированных тканей и физиология морфогенеза растений. М.: Наука, 1964. 272 с.

18. Варпаховская И. Биотехнология самая динамичная отрасль мировой Фарминдустрии // Remedium. 1997. № 2. С. 45-49.

19. Воллосович А.Г. Культура ткани раувольфии как продуцент противоаритмических алкалоидов: Автореф. дис. докт. фарм. наук. СПб.: СПХФИ, 1992.-38 с.

20. Воллосович А.Г. Углеводное питание культуры ткани Rauwolfia serpentina Benth., взаимосвязь между приростом биомассы инакоплением алкалоидов. В кн.: Культура клеток растений. Киев, 1978.-С. 207-210.

21. Воллосович А.Г., Мартынова Т.Ю. и др. Питательная среда для выращивания культуры ткани раувольфии змеиной продуцента алкалоидов: А.с. СССР № 1167895, МКИ С12 № 5/00.1985.

22. Воллосович А.Г., Николаева JI.A., Позднякова А.Н., Пучинина Т.Н. Метод количественного определения алкалоидов группы индолина в культуре ткани Rauwolfia serpentina Benth. // Раст.ресурсы. 1977. Т. 13, вып.1.С. 127-131.

23. Воллосович Н.Е., Воллосович А.Г., Ковалева Т.А., Шамина З.Б., Бутенко Р.Г. Штаммы культуры ткани Rauwolfia serpentina Benth. и их продуктивность // Раст. ресурсы. 1976. Т. 12, вып. 4. С. 578-583.

24. Генденштейн Э.И. К фармакологии Ы(4)-пропилаймалинбромида (ЫПАБ) // Фармакол. и токсикол. 1970. № 3. С.303-305.

25. Городнянская Л.М., Ляпунова П.Н. Локализация алкалоидов в тканях вегетативных органов некоторых видов раувольфии // Раст. ресурсы. 1978. Т. 14, вып. 2. С. 237-243.

26. Горшков В.А., Шпектор А.В., Мамаев В.И. Применение нео-гилуритмала для лечения суправентрикулярных нарушений ритма сердца // Кардиология. 1986. Т. 26. № 8. С. 104-105.

27. Губанов И.А., Рабинович И.М., Гладких А.С. Возделывание лекарственных и эфирномасличных растений в Индии // Раст. ресурсы. 1968. Т. IV, вып. 3. С. 410-429.

28. Губарь С.И., Константинова Е.П. Новый метод очистки и определения суммы алкалоидов в культуре тканей раувольфии // Химия природных соединений. 1991. № 1. С. 148-149.

29. Давыденков В.М., Патурин А.В., Попов Ю.Г., Рабинович С.А., Мироспенов А.И. Культура клеток Arnebia euchroma (Royle) Jonst. -новый источник получения шиконина // Хим.-фарм. журнал. 1991. № 1. С. 53-55.

30. Дмитрук С.Е. Сезонность и содержание вторичных веществ в тканевой культуре скополии гималайской // Материалы теоретической и клинической медицины, вып. 1.Томск, 1971.

31. Долинова О.И. Влияние некоторых стрессовых факторов на образование аймалина культурой ткани раувольфии змеиной // Тезисы докладов международной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции». СПб, 1999. С. 14.

32. Дощицин B.J1. Лечение аритмий сердца. М. 1993.

33. Иванов В.Б., Рабинович И.М., Беликов А.С., Сало Л.П. Раувольфия седоватая перспективный в СССР источник сырья для производства ценных лекарственных препаратов // Фармация. 1973. Т. 22. № 1. С. 3336.

34. Кабулов Б.Д., Дьяконов А.Л., Залялиева С.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография алкалоидов // Химия природных соединений. 1991. №5. С. 595-613.

35. Каверина Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств // Кардиология. 1986. Т. 26. № 8. С. 5-9.

36. Каухова И.Е., Титов В.Е., Куклин А.Н., Соколова Л.П., Ибрагимова Э.Д. О потреблении ионов калия и кальция клетками культуры ткани Rauwolfia serpentina Benth. // Раст. ресурсы. 1992. Т. 28, вып 4. С. 70-73.

37. Клюшниченко В.Е., Якимов С.А., Бычкова Т.П., Сягайло Я.В., Кузовкина И.Н., Вульфсон А.Н., Мирошников А.И. Разделениеиндольных алкалоидов из R. serpentina и R. vomitoria методами ВЭЖХ и ТСХ // Хим.-фарм. журнал. 1994. № 11. С. 58-61.

38. Кобулия Б.Г., Майсурадзе М.З., Миндадзе К. А. и др. Антиаритмическая эффективность нео-гилуритмала при экстрасистолической аритмии // Кардиология. 1992. Т. 32. № 6. С. 3839.

39. Ковалева Т.А., Шамина З.Б., Бутенко Р.Г. Действие азотистого иприта на культуру изолированных тканей раувольфии // Генетика. 1972. Т. 8, вып. 2. С. 46-50.

40. Колесников Д.Г., Прокопенко А.П., Чернобай В.Т. Получение аймалина из корней раувольфии змеиной (Rauwolfia serpentina Benth.) // Мед. пром. СССР. 1963. № 8. С. 30-32.

41. Колесников Д.Г., Прокопенко А.П., Чернобай В.Т. Получение препарата раунатина из корней раувольфии змеиной // Мед. пром. СССР. 1961. №12. С. 25-27.

42. Колесников Д.Г., Чернобай В.Т., Прокопенко А.П., Божко Н.Г., Скоркин J1.B. Получение алкалоида резерпина из корней раувольфии змеиной (Rauwolfia serpentina Benth.) // Мед. пром. СССР. 1959. №4. С. 40-43.

43. Костин Я.В. Антиаритмики из группы четвертичных аммониевых производных тримекаина и аймалина // Патология миокарда и аритмии сердца. Саранск, 1989. С. 34-41.

44. Костин Я.В. Противоаритмическое действие четвертичных производных тримекаина и аймалина: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Казань, 1989.

45. Костин Я.В., Цыбусов А.П., Минина С.А. и др. Антиаритмическая активность аймалина, полученного из биомассы раувольфии змеиной, выращенной в культуре ткани // Кардиология. 1990. Т.30. N8. С.72-74.

46. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. СПб.: ИКФ «Фолиант», 1998. -640 с.

47. Магидсон О.Ю., Травин А.И., Глушков Р.Г., Лизгунова М.В., Колганова О.А., Волекова В.А., Потапова В.Г., Тихомирова Н.К. Синтез резерпина // Мед. пром. СССР. 1964. №2. С. 9-17.

48. Макаревич И.Ф., Иванов Л.В., Хаджай Я.И. Алкалоидкарденолиды // Химия природных соединений. 1985. № 2. С. 239-244.

49. Макаревич И.Ф., Хаджай Я.И., Николаева А.О. Карденолидные и буфадиенолидные производные аймалина // Химия природных соединений. 1979. № 4. С. 537-540.

50. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993.

51. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Медицина, 1987. С. 45-149.

52. Минина С.А. Методы разделения алкалоидов. СПб: СПХФИ, 1992. -27 с.

53. Минина С.А., Астахова Т.В., Громова Э.Г. и др. Получение и фармакологическое исследование диметилбензолсульфоната кускгигрина // Хим.-фарм. журнал. 1977. Т. 11. № 4. С. 42-45.

54. Минина С.А., Громова Н.А. Теория и аппаратурное оформление процесса экстракции. Л.: ЛХФИ, 1985. - 40 с.

55. Минина С.А., Корбелайнен Э.С., Сергеева Е.М., Папп В.Г. «Способ получения 1Ч(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната» МПК С 07 D 471/08 Патент РФ 2054428 20.02.96. Б.И. №5.

56. Минина С. А., Костин Я.В., Генденштейн Э.И., Молохова Е.И. Синтез и исследование противоаритмической активности N(4)-пропилаймалинбромида // Хим.-фарм. журнал. 1987. №5. С.559-561.

57. Минина С.А., Молохова Е.И., Павловская М.В. Оптимизация технологии Ы(4)-пропилаймалинбромида // Хим.-фарм. журнал. 1986. №9. С.1120-1123.

58. Минина С.А., Пучкова Е.М., Пожарицкая О.Н. Совершенствование технологии очистки Ы(4)-пропилаймалинбромида // Хим.-фарм. журнал. 1995. №5. С.55-56.

59. Молохова Е.И. Разработка технологии противоаритмических препаратов из культуры ткани раувольфии змеиной: Автореф. дисс. . канд. фарм. наук. JI., 1987. 25 с.

60. Нгуен Ким Кан, Николаева J1.A. Алкалоиды видов Rauwolfia, произрастающих во Вьетнаме // ХПС. 1991. № 6. С. 813-816.

61. Нгуен Ким Кан, Николова И.Г., Николаева Л.А. Количественное определение алкалоидов в коре корней некоторых видов Rauwolfia L. методом тонкослойной хроматографии // Раст. ресурсы. 1989. Т. 25, вып. 4. С. 594-599.

62. Николаева Л.А. Клеточные технологии на основе культуры раувольфии in vitro // Дисс. доктора фарм. наук. СПб: СПХФИ, 1993. - 345 с.

63. Николаева Л.А., Антипова Е.А., Нгуен Ким Кан, Городнянская Л.М., Николова И.Г. Аймалинсодержащие виды Rauwolfia L. // Раст. ресурсы. 1990. Т.26, вып. 2. С.219-225.

64. Николаева Л.А., Бахтин Ю.Б., Гужова И.В., Смирнова И.И., Кунах В.А. Поддерживающий отбор в культуре ткани Rauwolfia serpentina Benth. // Докл. АН УССР. Сер. Б. Геол., хим. и биол. науки. 1985. № 76. С. 7375.

65. Николаева JI.A., Сергеева Е.М., Кузнецова В.А. и др. Четвертичные производные аймалина как препараты выбора индивидуальной антиаритмической терапии // Мат. науч.-практ. конф. «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний», СПб, 1997. С.60-61.

66. Николаева J1.A., Соха В.И. Культура тканей растений и ее использование в качестве лекарственного сырья // Научные труды НИИ фармации: «Совр. аспекты изуч. лек. раст.» T.XXXIV. Москва, 1995.

67. Николаева J1.A., Шимолина JI.JL, Смирнова И.И. Химический состав культуры ткани Rauwolfia serpentina Benth. // Раст. ресурсы. 1988. Т.24, вып.4. С.579-584.

68. Пакраши С., Акхари Б. Алкалоиды раувольфии // Фармация. 1968. Т. 17. №4. С. 64-82.

69. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья. М.: Медицина, 1976. - 204 с.

70. Рабинович И.М., Губанов И.А., Кибальчич П.Н. Интродукция раувольфии в субтропиках // Бюлл. Гл. ботан. сада АН СССР. 1968. Вып. 69. С. 91-94.

71. Сергеева Е.М., Минина С.А. Разработка технологии инъекционного раствора Ы(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната // Материалы Всерос. науч. конф. «Химия и технология лекарственных веществ». СПб, 1994. С. 54.

72. Сергеева Е.М., Минина С.А., Корбелайнен Э.С., Кузнецова В.А. Изучение связи «структура-действие» в ряду некоторых производных аймалина // Фармация. 1997. Т. XLVI. №3. С. 19-20.

73. Способ получения перакина // Б.И. 1978. № 42. А. с. 632727, СССР.

74. Способ получения суммы алкалоидов, обладающей раунатиноподобным действием // Б.И. 1974. № 38. А. с. 446273, СССР.

75. Справочник химика. Т. 1. M.-J1.: ГХИ. 1962.

76. Туркевич Н.М. Алкалоиды раувольфии // Химия новых гипотензивных средств. Киев, 1961. С. 16-18.

77. Тухтасинов М.Х. Химическое изучение культуры ткани раувольфии змеиной Rauwolfia serpentina (L.) Benth. - и получение из нее лекарственных препаратов // Дисс. . канд. фарм. наук. - М., 1978. -290 с.

78. Фаулер М.В. Экономические аспекты промышленного культивирования клеток растений // Биотехнология сельскохозяйственных растений. 1987. № 1. С. 9-42.

79. Филонова Л.Г., Малышева Л.В., Грахов В.П., Блюм Я.Б. Особенности регуляции каллусогенеза и биосинтез таксола in vitro у тисса ягодного // Биотехнология. 1996. № 8. С. 38-44.

80. Хвещук П.Ф., Рудакова А.В. Использование метода производной спектрофлуориметрии для анализа аймалина в лекарственных препаратах // Хим.-фарм. журнал. 1995. № 11. С. 54-56.

81. Холина А.Б., Журавлев Ю.Н. Культура клеток растений как источник протобербериновых алкалоидов // Раст. ресурсы. 1996. Т. 32, вып. 1-2. С. 134-151.

82. Царенко Н.Л. Количественное определение основных алкалоидов раувольфии физико-химическими методами: Автореф. дне. . канд. фарм. наук. Харьков, 1969. 17 с.

83. Чазов Е.И., Боголюбов В.М. Нарушения ритма сердца. М.: Медицина, 1972.-248 с.

84. Шелудько Ю.В., Герасименко И.М., Костенюк И.А. Сравнительный анализ методов количественного определения суммы индольных алкалоидов // Хим.-фарм. журнал. 1996. № 4. С. 38-42.

85. Шимолина Л.Л. Выделение алкалоидов из культуры ткани раувольфии змеиной и их анализ: Автореф. дисс. канд. фарм. наук. Л., 1983.-23 с.

86. Шимолина Л.Л., Минина С.А. Выбор условий хроматографического анализа и разделения алкалоидов культуры ткани раувольфии змеиной // Матер. IV Всерос. съезда фармац. Воронеж, 1981. С. 347-348.

87. Шимолина Л.Л., Николаева JI.A., Астахова Т.В., Минина С.А. Метод количественного определения алкалоида вомиленина в культуре ткани Rauwolfia serpentina Benth. // Раст. ресурсы. 1984. Т. 20, вып. 4. С. 578581.

88. Шпектор А В Электрокардиографическая оценка механизмов аритмии и дифференцированный подбор антиаритмической терапии: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1991.

89. Штамм культивируемых клеток продуцент аймалина. А.С. 1540267 (СССР). - ДСП. - 1988.

90. Штамм культивируемых клеток продуцент аймалина. А.С. 1667376 (СССР). - ДСП. - 1995.

91. Щигельский О.А., Ященко В.К., Воллосович А.Г. Эмиссионный спектральный анализ культуры изолированной ткани раувольфии змеиной Rauwolfia serpentina Benth. // Труды ЛХФИ. 1968. Т. XXVI. С. 245-246.

92. Элайс Т.С., Корженевский В.В. О наличии таксола и родственных компонентов в Taxus baccata L. Крыма и Кавказа // Раст. ресурсы. 1993. Т.29, вып.З. С. 73-78.

93. Ajmaline derivatives // Chem. Abstr. 1963. V. 59. R. 8816d. Pat. 622395 Belgium. 10 p.

94. Ahmad V.U., Basha A. Further studies in the ajmaline series // Pakistan J. Scient. Ind. Res. 1972. V. 15. № 4/5. P. 249-251.

95. Alkaloids mixtures from Rauwolfia plants // Chem. Abstr. 1962. V. 56. R. 13020. Pat 1117593, GBR.

96. Antiarrhythmic 17-o-acylajmalines // Chem. Abstr. 1971. V. 74. №17. R. 88189e. Pat. 2023947. Ger. Offen. CI С 07D, 471/22. 14 s.

97. Bal S.N. Pharmacognosy standards of Rauwolfia serpentina Benth. // Indian J. of Pharmacy. 1956. V. 18. № 5. P. 175-178.

98. Banes D., Houk E.H., Wolf J. The reserpine, rescinnamine and deserpidene content of Rauwolfia roots // J. Am. Pharm. Asso. Sci. Ed., 1958. V. 47. № 9. P. 625-627.

99. Blanarik P., Pospftilovi Z., Blanarikova V. Kultivacia kalusovej pletivovej kultury maku siateho papaver somniferum L. VI. Tvorda alkaloidov - kvantitativne hodnotenia // Farm. obz. 1994. Vol. 63, № 3. P. 107-114.

100. Bonati A. Rauwolfia Alkaloids as sources of new medicaments // Fitoterapia. 1962. Vol. 33. № 1. P. 34-39.

101. Bonati A., Bombardelli E. Derivati Dell' ajmalina. Nota II // Farmaco. Ed. Sci. 1963. V. 18. № 11. P. 851-863.

102. Carol J., Banes D., Wollf J., Pallischeer H.O. The chemical evaluation of Rauwolfia serpentina preparations // J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed. 1956. V. 45. № 4. P. 200-203.

103. Chakravarty H.L. Revision of Indo Burmese Rauwolfia // Bull. Botan. Soc. Of Bengal. 1955. Vol. 1. № 1.

104. Chatterjee A. Chemistry of the alkaloids of Rauwolfia canescens L. // Indian. J. Pharmacy. 1956. Vol. 18. № 6. P. 232-239.

105. Chatterjee A., Ray A.B. Recent developments in the chemistry of indole alkaloids from Rauwolfia serpentina Benth. // J. Sci. Ind. Res. 1962. Vol.21 A. № 11. P. 515-527.

106. Cloudsdale J. S., Kluge A.F., Clure N.L. Synthetic studies in the ajmaline series // J. Organic Chem. 1982. Vol. 47. № 6. P. 919-928.

107. Court W.E. Alkaloid distribution in some African Rauwolfia species // Planta Med. 1983. V. 48. P. 228-233.-147115. Court W.E., Habib M.S. Separation of Rauwolfia alkaloids by thin-layer chromatography // J. Chromatogr. 1973. V. 80. № 1. P. 101-109.

108. Court W.E., Iwu M.M. Chromogenic reactions of Rauwolfia alkaloids after separation by thin-layer chromatography // J. Chromatography. 1980. Vol. 187. № 1. P. 199-207.

109. Derivatives of ajmaline // Chem. Abstr. 1971. V. 75. R 129991b. Pat 1244597, Brit. Appl. 22137/70, CI C07d 57/04. 4p.

110. Deus-Neumann В., Zenk M.H. Instability of indole alkaloid production in Catharanthus roseus cell suspension cultures // Planta med. 1984. Vol. 50, № 5. P.427-431.

111. Dougall D.K. Accumulation of natural products in plant tissue cultures revisited // New Zealand Journal of Technology. 1986. V. 2. P. 7176.

112. Drapeau D., Blanch H.W., Wilke C.R. Ajmalicine, serpentine and catharanthine accumulation in Catharanthus roseus bioreactor cultures // Planta medica. 1987. Vol. 53. № 4 . P. 373-376.

113. Drapeau D., Blanch H.W., Wilke C.R. Economic assement of Plant cell culture for the production of ajmalicine // Biotechnology and Bioengineering. 1987. Vol. 30. № 8. P. 946-953.

114. Eljaras ajmalin es ajmalinklorhidrat eloallitasara Rauwolfia vomitoria (Pongraczne S., Bite P., Diszler E.) // Chem. Abstr. 1964. V. 60. R 6707. Pat. 150780. Hungary.

115. Extraction de «L» ajmaline a partier des raciness de Rauwolfia // Chem. Abstr. 1971. V. 75. R 106309. Pat. 2036377. France.-148125. Extraction of alkaloids from Rauwolfia (Boehringer A., Boehringer

116. C., Liebricht I., Liebricht J.) // Chem. Abstr. 1957. V. 51. R 14213. Pat.772122. Great Britain.

117. Femmer K., Gabsch G., Braun K. Structur- Wirkungs-Beziehungen bei verschiedenen in 4-Stellung substituierten Ajmalinderivaten // Pharmazie. 1976. B. 31. № 1. S. 36-39.

118. Fett Neto A.G., Melanson S. J., Nicholson S.A., Pennington J.J., Di Cosmo F. Improved taxol yield by aromatic carboxylic acid and aminoacid feeding to cell cultures of Taxus cuspidata // Biotechnol. And Bioeng. 1994. V. 44. №8. P. 967-971.

119. Granda Lorenzo M.M. Informe sobre la introduccion de plantas medicinales exoticas: Rauwolfia vomitoria Afzel. // Rev cubana Farm. 1987. V. 21. № 2. P. 187-193.

120. Habib M.S., Court W.E. Estimation of the alkaloids of Rauwolfia caffra // Planta Med. 1974. V. 25. № 3. P. 261-266.

121. Habib M.S., Court W.E. The separation and identification of microquantitatives of Rauwolfia alkaloids // Planta medica. 1974.V. 25. № 4. P. 331-341.

122. Hampp N., Zenk M.H. Homogeneous strictosidine synthase from cell suspension cultures of Rauwolfia serpentina // Phytochemistry. 1988. V. 27. № 12. P. 3811-3815.

123. Iwu M M., Court W.E. Roots alkaloids of Rauwolfia vomitoria Afz. // Planta Med. 1977. Vol. 32. № 1. P. 88-99.

124. Jap. Pat. 60-259196 (Япония), опубл. 21.12.85 г.

125. Jap. Pat. 63-37634 (Япония), опубл. 26.07.88 г.

126. Kaizer F., Popelak A. Uber Rauwolfia alkaloide. VII. Die papierchromatographische ternnung von Rauwolfia - alkaloiden // Chem. Ber. 1959. V. 92. № 2. S. 278-287.

127. Kazumasa Hirata, Man Kobayashi, Kazuhisa Miyamoto, Torn Hoshi, Mitsuo Okazaki, Yoshiharu Miura. Quantitative determination of vinblastine in tissue cultures of Catharanthus roseus by radioimmunoassay // Planta medica. 1989. V. 55. № 3. P. 262-264.

128. Keck J. Synthese von N(b)-Alkyl-ajmalinium-Verbindungen mit starker antiarrhythmischer Wirkung // Z. Naturforsch. 1963. B. 18b. № 3. S. 177-179.

129. Khaleque A., Hug E.M., Malek A., Aslam S. Rauwolfia serpentina Benth. Isolation of (3-sitosterol, sucrose and two alkaloids from the dry roots // Sci. Res. (Ducca Pakistan). 1969. V. 6. № 3. P. 162-163.

130. Kim Jin-Heon, Yun Jeong-Hwan, Hwang Yong-Soon, Byun Sang Yo, Kim Dong-II Production of taxol and related taxanes in Taxus brevifolia cell cultures: Effect of sugar// Biotechnol. Lett. 1995. Vol. 17, № 1. P. 101106.

131. Kleinsorge H. Klinische Untersuchungen uber die Wirkungsweise des Rauwolfia Alkaloids Ajmalin bei Herzrhythmusstorungen, insbesondere der Extrasystole // Med. Klin. 1959. B. 54. № Ю. S. 409-416.

132. Koichiro Shimomura, Hiroshi Sudo, Hitoshi Saga and Hiroshi Kamada. Shikonin production and secretion by hairy root cultures of Lithospermum erythrorhizon // Plant Cell Reports. 1991. № 10. P. 282-285.

133. Korzun B.P., Andre A.F.St., Ulshapher P.R. Paper chromatographic evaluation of Rauwolfia species // J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed., 1954. V. 43. № 12. P. 720-722.

134. Liungberg S. Chemische wertbestimmung der Rauwolfia serpentina // Svensk. Farm. Fids. 1957.V. 61. S. 305-318.

135. Lucas R. A. The chemistry and pharmacology of Rauwolfia alkaloids. In «Progress. Med. Chem.», Ed. by Ellis G.P., West G.B. 1963. Vol. 3. P. 146-186.

136. Malik A., Afza N., Sultana V. et al. Studies in the sandwicine series // Heterocycles. 1981. V. 16. № 7. P. 1101-1113.

137. Martinez Perez J.A., Navajas Polo C., Torres Aleman M.A. Alkaloides de Rauwolfia. IV. Ajmalina como componente mayoritario en la raiz de la Rauwolfia viridis Roem. et Schult. // Rev Cub Farm. 1983. V. 17. № 3. P. 221-225.

138. Masamune S., Sining K., Ang C. et al. The synthesis of Ajmaline // J. Amer. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. № 10. P. 2506-2507.

139. Mesa B.K., Basu U.B. Isolation of reserpine from Rauwolfia serpentina root // Indian. J. Pharm. 1961. V. 23. № 1. P. 104-106.-151155. Morris P. Regulation of product synthesis in cell cultures of

140. Catharanthus roseus. III. Alkaloid metabolism in cultured leaf tissue andprimary callus//Planta Med. 1986. V.51.P. 127-131.

141. Mukherji D., Robinson R., Schlittler E. Chemistry of Ajmaline, Rauwolfine of Van Itallie and Steenhauer // Experientia. 1949. № 5. P. 215217.

142. Nakayama K., Koike H., Oshima T. et al. Antiarrhythmic potency of N-propylajmaline with untoward response of ventricular fibrillation in excess dose // Japan. J. Pharmacol. 1973. V. 23. № 1. P. 9-16.

143. Nattkamper G. Die Kultivierung der Rauwolfia spec. // Die Pharmazie. 1967. Bd. 22. S. 281-285.

144. Nikolaeva L.A. Tissue culture of Rauwolfia serpentina as the medicinal raw material and its biotechnological application // Матер. 5 Межд. конф. по химии и биот. б.а.в. Варна- Болгария, 1989. С. 243-246.

145. Ohta S., Yatazawa М. Growth and alkaloid production in callus tissues of Rauwolfia serpentina // Agr. and Biol. Chem. 1979.V. 43. №11. P. 2291-2302.

146. Рёиа^ V., Bariaud-Fontanel A. La culture des cellules vegetales // La recherche. 1987. V. 18. №188. P. 602-610.

147. Pfitzner A., Polz L., Stockigt J. Properties of Vinorine Synthase the Rauwolfia enzyme involved in the formation of the ajmaline skeleton // Z. Naturforsch. 1986. 41. P. 103-114.

148. Ruyter C.M., Akram M., Illahi 1., Stockigt J. Investigation of the alkaloid content of Rauwolfia serpentina roots from regenerated plants // Planta Med. 1991. Vol. 57. P. 328-330.

149. Sato F., Yamada Y. High berberine-producing cultures of Coptis japonica cells // Phytochemistry. 1984. Vol.23, № 2. P. 281-285.

150. Schmidt D., Ruyter C.M., Stockigt J. Entire enzymatic pathway to ajmaline and raucaffricine in Rauwolfia serpentina cell cultures // Planta Med. 1990. V. 56. P. 601-602.

151. Schiibel H., Ruyter C.M., Stockigt J. Improved production of raucaffricine by cultivated Rauwolfia cells // Phytochemistry. 1989. V. 28. № 2. P. 491-494.

152. Schiibel H., Stockigt J. RLCC isolation of Raucaffricine from its most efficient source - cell suspension cultures of Rauwolfia serpentina Benth. // Plant Cell Reports. 1984. № 3. P. 72-74.

153. Sergeeva H., Minina S., Korbelainen E., Pozharitskaya O. Synthesis design of the new ajmaline derivative by means of mathematical modelling // Hungarian Journal of industrial chemistry veszprem. 1996. V. 24. P. 291293.

154. Shah R.A., Nargis F., Rukia R. Spectrophotometric determination of submicro quantities of ajmaline // Anal. Chim. Acta. 1964. V. 30. P. 576581.

155. Shlittler E. Rauwolfia species and their alkaloids. Rauwolfia alkaloids with special reference to the chemistry of reserpine // The alkaloids. 1965. Vol. 8. P. 287-300.

156. Siddiqui S., Siddiqui R.H. Studies in the ajmaline series // J. Indian. Chem. Soc. 1932. V. 9. P. 539-544.

157. Siddiqui S., Warsi S.A., Alauddin M. Studies in the alkaloids of Rauwolfia serpentina Benth. and their occurence // Pakistan J. Scient. Ind. Res. 1959. V. 1. № 1-2. P. 80-85.

158. Stockigt J., Obitz P., Falkenhagen H., Lutterbach R., Endrep S. Natural products and enzymes from plant cell cultures // Plant Cell, Tissue and Organ Cult. 1995. V. 43. № 2. P. 97-109.

159. Stockigt J., Pfitzner A., Firl J. Indole Alkaloids from cell Suspension cultures of Rauwolfia serpentina Benth. // Plant Cell Reports. 1981. № 1. P. 36-39.

160. Stockigt J., Zenk M.H. Strictogidine (isovincoside): the key intermediate in the biosynthesis of monoterpenoid indole alkaloids // Chem. Commun. 1977. P. 646-648.

161. Taylor W.I. The ajmaline-sarpagine alkaloids // The alkaloids. Edited by R.H.F. Manske. New York. 1965. V. VIII. P. 785-814.

162. Timmins P., Court W.E. Root alkaloids of Rauwolfia oreogiton // Planta Medica. 1974. V. 26. № 2. P. 170-173.

163. Trompler Von A.T., Woodcock B.G., Bussmann W.D. Pharmakokinetik und antiarrhythmische Wirkung von Prajmalinumbitartrat // Arzneim.-Forsch. 1983. B. 33 (1). № 3. S. 436-439.

164. Van Tamelen E.E., Placeway C. The total synthesis of ajmalicine // J. Am. Chem. Soc. 1961. Vol. 83. № 11. P. 2594-2595.

165. Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten // Chem. Abstr. 1964. V. 60. R 3028g. Pat. 1154120, DBP, CI C07d, K1 # 12p 11/01. 2s.

166. Verfahren zur Herstellung von neuen quartaren Ajmaliniumsalzen // Chem. Abstr. 1965. V. 63. R 10009d. Pat. 1196207, Ger. OfTen, CI C07d K1 # 12 p-11/01. 2s.

167. Vishin M.L. An enzymatic product for the extraction of alkaloids from Rauwolfia serpentina Benth. // Current Sci. 1962. V. 31. № 7. P. 284285.

168. Wakhloo J.L. Variations in the total alkaloid content of Rauwolfia serpentina roots: a consideration from ecological point of view // J. Indian Botan. Soc. 1963. Vol. 43. № 2. P. 214-221.

169. Wickremesinhe E.R., Arteca R.N. Taxus cell suspension cultures: optimizing growth and production of Taxol // J. Plant Physiol. 1994. V. 144. P. 183-188.

170. Woodson R.E., Youngken H.W., Schlittler E., Schneider J.A. Rauwolfia: Botany, pharmacognosy, chemistry and pharmacology. -London, 1957.

171. Woodward R.B., Bader F.E., Bickel H., Frey A.J., Kickstead R.W. The total synthesis of reserpine // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. № 9. P. 2023-2025.

172. Yamamoto Osamu, Yamada Yasuzuki. Production of reserpine and its optimisation in cultured Rauwolfia serpentina Benth. cells // Plant Cell Repts. 1986. Vol. 5. № 1. p. 50-53.