Современные иммунологические аспекты в патогенезе заболеваний пародонта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Теблоева, Лаура Михайловна

• Теблоева, Лаура Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Теблоева, Лаура Михайловна

Список использованных сокращений

Актуальность исследования

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология заболеваний пародонта

1.2. Механизмы врождённого и приобретённого иммунитета в патогенезе пародонтита

1.3. Иммунопатологические процессы при пародонтите

1.4. Участие лимфоцитов в патогенезе пародонтита

1.5. Роль цитотоксических Т-лимфоцитов в патогенезе пародонтита

1.6 Участие моноцитов в патогенезе пародонтита

1.7. Роль взаимодействия цитокинов и клеток продуцентов при пародонтите

1.8. Роль патогенных бактерий в ЯАТчГКЬ опосредованном разрушении костной ткани при заболеваниях пародонта

1.9. Система интерферонов в норме и при пародонтите

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Изучение социального статуса пациентов и поведенческих факторов риска

2.3. Клиническое исследование и лечение пациентов

2.3.1. Индексная оценка состояний тканей пародонта

2.3.2. Лечение пародонтита

2.4.1. Забор десневой жидкости

2.4.2. Забор периферической крови

2.4.3. Определение антител к Р^/и^/уа/м

2.4.4. Определение интерферонового статуса

2.4.5. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической

крови с применением проточного цитофлюориметра

2.4.6. Определение цитокинового профиля

2.5. Статистическая обработка результатов исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА

3.1. Клиническая картина хронического генерализованного пародонтита до начала лечения

3.2. Факторы риска, ассоциированные с хроническим генерализованным

пародонтитом

Глава 4. СОСТОЯНИЕ ИММУНОЙ СИСТЕМЫ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА

4.1. Исследования показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим генерализованным пародонтитом

4.2. Содержание цитокинов в десневой жидкости и сыворотке крови у пациентов хроническим генерализованным пародонтитом

4.3. Определение уровня антител к P.gingivalis

4.4. Исследование интерферонового статуса у больных пародотитом

4.5. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у больных пародонтитом

Глава 5. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОДОНТИТА

5.1. Клиническая картина полости рта пациентов через 6 месяцев после терапии

хронического генерализованного пародонтита

5.2. Факторы риска, ассоциированные с неэффективностью лечения хронического

генерализованного пародонтита

Глава 6. Иммунологическая картина через 6 месяцев после лечения пародонтита

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Приложения

Список использованных сокращений

SRP - scaling and root planing

ХГП - хронический генерализованный пародонтит

ЛЮП - локализованный юношеский пародонтит

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

МПП - матрица металлопротеиназ

AT - антитела

ДК - дендридные клетки

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

Thi - Т-хелперы

ТЬг - Т -хелперы

Thn - подтип Т-хелперов

IFNa - интерферон альфа

IFNy - интерферон гамма

IL- интерлейкин

TNFa - фактор некроза опухолей альфа THFy - фактор некроза опухолей гамма IgA - иммуноглобулин А IgM - иммуноглобулин M IgG - иммуноглобулин G

HLADR - система генов тканевой совместимости человека (Human Leucocyte Antigens)

LCA - лейкоцитарный антиген

CD -маркёр клеточной дифференциации (cell différenciation) NK -натуральные киллеры (natural killers) TLR - толл лайк рецепторы

RANKL - рецепторный активатор нуклеарного фактора каппа-В лиганда (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) OPG - остеопротегерин

P.gingivalis - порфиромонас гингивалис {Porfiramonas gingivalis) E.coli - кишечная палочка (Escherichia coli) PA - ревматоидный артрит

МАРК - митоген-активированная протеинкеназа РАМР - патоген ассоциированные молекулярные патерны IFN - система интерферонов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные иммунологические аспекты в патогенезе заболеваний пародонта»

Актуальность исследования

Согласно последним исследованиям ВОЗ, более 90% населения старше 40 лет страдает заболеваниями пародонта: в Российской Федерации у взрослого населения распространенность заболеваний пародонта достигает 99- 100%. Лечение заболеваний пародонта до настоящего времени остается сложной и не до конца решенной медицинской проблемой [3]. Процесс осложняется частичной вторичной адентией, сопровождается нарушением жевания, речи, страдает общее психологическое и физическое состояние человека. Функциональные расстройства зубочелюстной системы, обусловленные потерей зубов от заболеваний пародонта, развиваются в 5 раз чаще, чем при осложнениях кариеса [11]. Более того, воспалительные заболевания пародонта осложняются психологическими факторами, и проблема становится не только медицинской, но и социальной [22].

Развитие воспалительного заболевания, хотя и обусловлено наличием бактериальных патогенов, нередко формирующих биопленки в поддесневой области, первопричиной его возникновения является поляризация иммунной реакции, проявляющейся в результате контакта иммунокомпетентных клеток с микроорганизмами биопленки [15, 36]. В зависимости от сигнала, поступившего на клетки иммунной системы и формирования определенного микроокружения, в пародонтальной области развиваются не только защитные, но и деструктивные механизмы [4,27]. Согласно данным, освещенным в литературе, иммунореактивность при легкой степени поражения пародонта характеризуются увеличением количества Т-клеток и макрофагов в крови, в то время как прогрессирование заболевания связано с повышением активности В-клеток [21,46,].

Многочисленные клинические исследования показали, что на ранних стадиях пародонтита развивается ТЫ опосредованный - иммунный ответ, ассоциированный с защитными механизмами, тогда как при прогрессировании заболевания ТЫ- переключается на ТЬ2 опосредованный иммунный ответ,

ассоциированный с активизацией аутоиммунных механизмов и деструкцией тканей пародонта. Это обусловлено способностью ТЬ2 - лимфоцитов за счёт

выработки противоспалительных цитокинов подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, в частности №N7, вовлеченного в механизмы

врожденного иммунитета, осуществляющего контроль субпопуляций микроорганизмов полости рта [12, 316 53].

Степень разработаности темы

Известно, что развитие заболеваний пародонта определяется сложным взаимодействием иммунной системы и патогенов, переоценка роли каждого из которых может привести к предвзятым выводам [210]. Так на ранних этапах патологического процесса было показано превалирование ТЫ-ответа, а в пораженных тканях пародонта определялся ТЫ-цитокиновый профиль. [91, 218]. В последующем наблюдалось изменение цитокинового профиля на ТЬ2 продуцента, что характеризовало на более поздние стадии развития инфекции. Эти результаты описаны в литературе как «гипотеза Сеймура», отражающая переход от ТЫ в ТЬ2 иммунный ответ при пародонтите у человека [104] Данная гипотеза основана на том, что содержание ТЫ- цитокины (ШЫ-у, 1Ь-12) отрицательно коррелирует с активностью заболевания пародонта у человека. Согласно гипотезе Сеймура , переход из ТЫ в ТЬ-2 при пародонтите у человека указывает на невозможность поддерживать ТЫ иммунный ответ, что и является причиной прогрессирования заболевания [193].

Ряд отечественных исследований, проведенных в последние 10 лет, подтверждают представление о том, что ТЫ- клетки и продуцируемые ими цитокины выявляются на ранних стадиях поражения пародонта. В тоже время появление ТЬ2- клеток ассоциируются с прогрессированием заболевания и «вкючением» в воспалительный процесс механизмов гуморального иммунного ответа, который обеспечивают В-лимфоциты [31,34,37]. Наряду с этим, в настоящее время установлено, что ТЫ7-клетки, продуцирующие 1Ь-17, 1Ь-21,1Ь-22,1Ь-26, при развитии пародонтита так же могут выполнять как защитную, так и

деструктивную функцию. Как показали исследования ТЫ 7- клетки обеспечивают защиту от внеклеточных бактерий и грибов, против которых ТЫ иммунный ответ неэффективен. В то же время 1Ь-17 участвует в развитии деструктивной фазы пародонтита. Деструктивная функция ТЫ 7- клеток в патогенезе пародонтита подтверждается данными, говорящими о том, что именно эти клетки являются специализированными остеокластогенами, которые способствуют Т-клеточной активации и резорбции костной ткани [127, 198].

Поскольку активность заболевания при пародонтите определяется сложным взаимодействием между различными звеньями иммунной системы и пародонтопатогенами, комплексное исследование ТЫ, ТЬ2, ТЫ7 -иммуных ответов поможет объяснить причину бесконтрольного размножения патогенов вызывающих пародонтит, что, собственно и проводит к возникновению инфекционно-воспалительного процесса в пародонтальной области [36]. Эти знания необходимы для развития иммуномодулирующих стратегий при лечении пародонтита, а также для максимальной защиты и минимизации разрушений тканей пародонта [8, 12,23,628]. Кроме того, появление биологически активных препаратов анти-цитокиных антител позволит предупредить появление аутоиммунных компонентов, зачастую сопровождающих развитие пародонтита. В рамках расширенной парадигмы ТЫ/ТЬ2/ТЫ7, вероятно, можно будет объяснить, чем обуславливается защитная или деструктивная реакция в пародонте отдельных клеток, и тогда вероятно, появится возможность разработать адекватные терапевтические вмешательства, максимизирующие защитные и минимизирующие деструктивные функции Т-клеток при заболеваниях пародонта [26,31, 149].

Цель исследования.

Изучение иммунологических аспектов хронического генерализованного пародонтита для разработки персонифицированного подхода к лечению и оценке прогноза течения заболевания.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска развития хронического генерализованного пародонтита

2. Провести индексную оценку состояния полости рта при пародонтите до и после лечения

3. Выявить факторы, связанные с неэффективностью лечения пародонтита

4. Исследовать показатели клеточного иммунитета при пародонтите.

5. Изучить содержание цитокинов в десневой жидкости и плазме крови у пациентов с пародонтитом

6. Определить уровень антител к /^ш^тз/« у здоровых лиц и больных пародонтитом

7. Провести оценку состояния иммуно-интерфероновой системы при пародонтите

8. Исследовать особенности дифференцировки лимфоцитов при заболеваниях пародонта

9. Изучить влияние лечения на иммунологические показатели Научная новизна

Впервые показано, что развитие и неээфективность лечения хронического генерализованного пародонтита сопряжены с наличием модифицируемых и немодифицируемых факторов риска. Среди немодифицируемых основными являются: женский пол, возраст. Основными модифицируемыми факторами риска являются: нерациональное питание, гиподинамия, курение, ожирение. Показано, что при пародонтите изменяются показатели клеточного звена иммунитета. Выявлено, что содержание ТЫРа, 1Ь-18, 1Ь-17 и ШЫу в десневой жидкости и плазме крови больных пародонтитом выше, чем у контрольных лиц. Доказано, что содержание 1Ь-4 и 1Ь-10 в десневой жидкости и плазме крови при пародонтите ниже, чем у практически здоровых лиц. В десневой жидкости и плазе крови наблюдается дисбаланс цитокинов остеокластогенеза. У 5% клинически здоровых

лиц определены значимые титры IgA и IgM к P.gingivalis. Данные антитела выявлены у 100% больных пародонтитом. У '/ю больных отсутствует выработка IgG к P.gingivalis. Обнаружено, что эффективность иммунного ответа на P.gingivalis, определяемая по выработке антител, связана с социально-демографическими, поведенческими и клиническими факторами. Выявлено три типа изменений системы интерферона при пародонтите: а) резкое снижение продукции IFNa и IFNy, повышение уровень сывороточного IFN, б) снижение уровней сывороточного IFN, существенное снижение продукции IFNa и IFNy на фоне повышения спонтанного синтеза IFN, в) снижение продукции IFNa и IFNy, повышением уровня сывороточного IFN. Доказано, что при пародонтите снижается экспрессия CD 14 и повышается экспрессия CD 16 и CD45RA на лимфоцитах периферической крови. При пародонтите выявлено два основных типа изменений со стороны лимфоцитов: а)снижение числа цитототоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), увеличение CD3"CD8+ клеток (73,2% пациентов), б) повышение числа В-лимфоцитов и NK-клеток, выраженное снижение уровня Т-лимфоцитов (15,4% пациентов). При увеличении числа NK- клеток у 100% пациентов наблюдаются признаки резорбции костной ткани, а последующее лечение в 2/3 случаев будет неэффективным.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Разработана методология персонифицированной оценки течения пародонтита.

2. Показана высокая эффективность лечения хронического генерализованного пародонтита методом root planing, которая позволяет добиться клинического улучшения состояния больного в 81% случаев через 6 месяцев. Данный метод также имеет положительное влияние на изучаемые показатели иммунной системы.

3. Выявлены факторы, приводящие к снижению эффективности лечения хронического генерализованного пародонтита. К немодифицируемым относятся возраст и женский пол. К модифицируемым относятся курение,

питание, двигательная активность. Воздействие на них может повысить эффективность лечения пародонтита.

4. Наиболее информативным методом изучения иммунного статуса при пародонтите является исследование малых субпопуляций лимфоцитов.

5. Интерфероновый статус и уровень антител к P.gingivalis обладают прогностической информативностью в отношении течения хронического генарализованного пародонтита.

6. Результаты работы послужили основанием для информационно-методического письма главного внештатного специалиста стоматолога МЗ РФ от 04.03.2015 года, главного внештатного стоматолога здравоохранения Ростовской области от 16.02.2015года.

Методология и методы исследования

Работа представляет собой проспективное клиническое иследование, выполненное с учётом этических норм, в котором приняли участие пациенты с хроническим генерализованным пародонтитом. Изучали анамнез заболевания, клиническую картину пародонтита, используя клинические и параклинические методы исследования. Собирали информацию о социальном статусе пациентов и их поведенческих факторов риска. Иммунный статус оценивали на основании адекватных методик. Использовали методы статистики для подтверждения достоверности полученных результатов. Указанные параметры оценивались дважды - до начала лечения и через 6 месяцев после root planing. Степень достоверности результатов основана на большом объеме клинического материала, иммунологических исследований и подтверждена статистическими методами.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие и неэффективность лечения хронического генерализованного пародонтита сопряжено с наличием модифицируемых и немодифицируемых факторов риска.

2. При пародонтите изменяются показатели клеточного звена иммунитета.

3. Пародонтит сопряжен с дисбалансом про- и противо-воспалительных цитокинов как в десневой жидкости, так и в крови

4. Эффективность иммунного ответа на P.gingivalis, определяемая по выработке антител, связана с социально-демографическими, поведенческими и клиническими факторами.

5. При хроническом пародонтите наблюдается три типа изменений системы интерферона и два основных типа изменений со стороны лимфоцитов.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования послужили основанием для написания информационно-методических писем главного внештатного специалиста стоматолога МЗ РФ и главного внештатного стоматолога здравоохранения Ростовской области. Результаты используются в работе Министерства здравоохранения Республика Мордовия, в клинике ГБОУ ВПО КДМК МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ, ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ, поликлиническом отделении ФГБУ «РНИИАиП» МЗ РФ, ГАУ Ростовской области "Стоматологическая поликлиника», «Стоматологической поликлинике №4» Ростовской области.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседании кафедры пародонтологии, кафедры ЮНЕСКО «Здоровый образ жизни-залог успешного развития», кафедры патофизиологии, кафедры клинической

стоматологии №3 ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ РФ.

Также материалы диссертации докладывались на следующих конференциях: III международной студенческой Научно-практической конференции, РУДН, Москва (2011), 7 конгрессе European Federation of Periodontology (2012) Viena, Austria, VIII Всероссийской конференции «Иммунологические чтения в Челябинске» (2013), 8 конгрессе European Federation of Periodontology (2015) London.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана по традиционному типу и изложена на 257 листах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 243 источника, из них 54 отечественных авторов и 189 зарубежных источников литературы. Диссертация иллюстрирована 35 рисунками, 26 таблицами, 1 приложением.

Связь с планом научно-исследовательских работ.

Диссертационное исследование включено в план НИР ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова МЗ РФ, № государственной регистрации 01200700512.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 26 работ, из них - 19 в журналах рекомендованных ВАК.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА

Воспалительные заболевания тканей, окружающей зуб, относятся к числу болезней, известных с древнейших времён. С прогрессом цивилизации распространённость заболевания пародонта резко повысилась и приобрела значимость как общемедецинскую, так и социальную. Это обусловленно тем, то пародонтит приводит к потере зубов, а очаги инфекции а пародонтальных карманах отрицательно влияют на организм в целом [ 17, 45].

Современные эпидемиологические данные свидетельствуют, что патологические изменения у детей и взрослых возникают в следствии плохой гигиены полости рта, некачественных протезов и пломб, зубочелюстных деформаций, окклюзионной травмы, нарушение строений тканей преддверия полости рта, особенности ротового дыхания, употребляемых лекарственных препаратов, перенесённых и сопутствующих заболеваний, экстремальных факторов, приводящих к нарушению компенсаторных механизмов естественного иммунитета [54].

А.И. Грудянов и Г.М. Барер (1994г) показали, что лишь у 12% населения пародонт здоровый, у 35% отмеченые воспалительные явления, у 23% начальные деструктивные изменения, а у 12% выявляются поражения средней и тяжёлой степени. У лиц старше 35 лет доля начальных изменений пародонта прогрессивно уменьшается на 26-15% при одновременном росте изменений средней и тяжёлой степени до 75% [2,3, 11].

Согласно результатам многочисленных эпидемиологических исследований отечественых и зарубежных авторов, наиболее часто встречающаяся патология пародонта в молодом возрасте - гингивит, а после 30 лет - пародонтит.

По данным научной группы ВОЗ (1990) в котором обобщены результаты обследования населения 53 стран, высокий уровень заболевания отмечен как в возрастной группе 15-19 лет (55-99%), так и у лиц в возрасте 35-44 года (65-98%).

На эпидемиологию заболеваний пародонта влияют социальные факторы (возраст, пол, раса, социально-экономическое положение), местные условия в полости рта (микробная бляшка, окклюзионная травма, дефекты пломбирования, протезирования, ортодонтического лечения), наличие вредных привычек (несоблюдение правил гигиены полости рта, курение), системных факторов (гормональные изменения пародонта в период полового созревания, беременности, менопаузы и др), проведение лекарственной терапии (стероидные препараты, пероральные противозачаточные средства, соли тяжёлых металлов, циклоспорин) [44, 106]

В настоящее время распространённость заболеваний пародонта занимает второе место среди всех болезней полости рта (после кариеса). Их удельный вес постоянно растёт. Отмечается «омоложение» пародонтита и пародонтоза: если ещё 30 лет назад эти заболевания считались более характерными для лиц среднего возраста, то сейчас их случаи у молодых лиц не являются единичными [34, 166]. По всей видимости, развитие цивилизации, прогресса, изменение структуры питания, привычек, оказывает косвенное влияние на патологические процессы в пародонте.

Имеется большое число публикаций о влиянии на распространённость и тяжесть течения болезней пародонта социальных факторов, таких как возраст, пол, социально-экономическая принадлежность. Есть работы о влиянии местных и системных факторов, а так же вредных привычек. Показано, что распространённость и тяжесть течения заболеваний пародонта варьирует в зависимости от географических и социальных факторов, состояния гигиены полости рта, состояния организма в целом [106].

Ряд эпидемиологических исследований выявил высокую распространённость гингивитов у детей; имеются сообщения о распространённости, превышающей 80%.

Между тем, большинство авторов гингивиты рассматривают как начальная стадия пародонтита, которая без адекватного лечения может привести к поражению костной ткани десны и развитию вторичной адентии [93]. Известно,

что гингивиты встречаются чаще и протекают в более тяжёлой форме в развивающихся странах Азии и Африки, чем в США и Скандинавских странах.

К сожалению. Сравнение распространённости и тяжести течения заболеваний между отдельными странами затрудненно из-за разницы в диагностических критериях и методах оценки болезней пародонта. Именно поэтому ВОЗ разработаны международно признанные показатели и стандарты для оценки состояния тканей пародонта. Была разработана и осуществленна программа по «калибровке» исследователей. Всё это способствует созданию лучшей основы для сравнения данных между странами и регионами.

Распространённость острого язвенно-некротического гингивита варьирует практически от 0 в ряде стран до 10% у детей в возрасте 2-6 лет в Нигерии. Распространённость этого состояния у взрослых снижается после 30 лет, причём мужчины больше подвержены заболеванию чем женщины. Заболевание наблюдается в странах от умеренных широт до экватора [54].

Во всех обследованиях, где проводилась оценка распространённости и тяжести течения заболеваний пародонта, отмечалось, что болезнь прогрессирует в течении всей жизни человека. Высокий уровень распространённости гингивитов наблюдается как у детей с молочными зубами, так и у детей более старшего возраста с постоянными зубами, в то же время пародонтиты встречаются реже. После первых 13 лет жизни у людей всё чаще отмечаются пародонтальные карманы и признаки резорбции альвеолярной кости [35].

Распространённость деструктивного заболевания с возрастом увеличивается в арифметической прогрессии. Во многих развивающихся странах конечный результат тяжёлых форм болезней пародонта - потеря зубов не фиксируется только потому, что их удаляют по поводу кариеса. Выраженная связь заболеваемости с возрастом отражает кумулятивный эффект болезни, чем снижение резистентности организма в пожилом возрасте [60,103, 227].

Большинство эпидемиологических исследований показало, что тяжёлые формы болезней пародонта встречаются у женщин реже, чем у мужчин. Это можно объяснить более высоким уровнем гигиены полости рта у женщин. Однако

в некоторых слаборазвитых странах состояние пародонта у женщин хуже, чем у мужчин, предполагается, что это является следствием многочисленных родов и плохого питания [54].

Так же ряд авторов указывает, что аборты, используемые как метод прекращения нежелательной беременности, могут служить фактором риска развития заболеваний пародонта [106, 189].

Часто наблюдаются расовые различия тяжести течения и распространённость болезней пародонта.

Так, в Азии и Африке болезнь распространена шире, чем в Европе, Австралии и США; существуют различия в показателях заболеваемости белого и цветного населения США. Однако, при этом нельзя исключить и влияние других факторов таких как наследственность, уровень образования, экономическое положение, состояние окружающей среды и др.

В некоторых исследованиях, где проводилась стандартизация полученных данных с учётом перечисленных факторов, различия в распространённости и тяжести форм заболевания не удавалось отнести за счёт этнического происхождения. Это позволяет сделать авторам вывод о том, что тяжесть течения заболевания зависит от многих социально-экономических факторов.

Во многих работах показано, что чем выше уровень жизни и уровень образования, тем более лёгкие формы заболевания наблюдаются среди населения. Установлено, что обеспеченные люди более дисциплинированны в отношении гигиены полости рта и лучше осведомлены о значении состоянии зубов. Подобные различия так же отмечены между городским и сельским населением.

Многочисленные исследования подтверждают, что среди курящих распространённость болезней пародонта неизменно выше, чем среди некурящих. Распространённость заболеваний пародонта возрастает по мере увеличения потребности табака. Более того, курящие менее склоны следовать правилам гигиены полости рта, чем некурящие. Жевание табака связано с ещё более высокой распространённостью болезней пародонта.

Большинство исследователей склоняются к тому, что зубной налёт является основным местным фактором, приводящим к развитию заболеваний пародонта [54, 109, 155].

1.2.МЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЕННОГО И ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПАРОДОНТИТА

Заболевания пародонта отличаются гетерогенной этиологией, в которой основным является биопленка поддесневой области, социальные и поведенческие аспекты, а также генетические или эпигенетические особенности организма. Присутствующие в поддесневой биопленке патогенные микроорганизмы вырабатывают целый спектр вирулентных факторов (протеазы, токсичные побочные продукты метаболизма, энзимы и липополисахариды (ЛПС), уберегающих их от воздействия иммунных клеток первой линии защиты (нейтрофилы, моноциты/ макрофаги). Увеличение количества факультативных анаэробных патогенных микроорганизмов и формирование биопленки в пародонте вызывает васкулярные изменения, сопряженные с экссудацией и миграцией фагоцитов, нейтрофилов и моноцитов в эпителий, что приводит к первичному воспалению пародонта. Как правило, такого рода изменения сопровождаются увеличением объема соединительной ткани, инфильтрированной лейкоцитами, утратой периваскулярного коллагена и пролиферацией эпителия. Образующийся в результате воспалительной реакции клеточный экссудат вызывает дальнейшее разрушение прилегающей соединительной ткани, пролиферацию эпителия и его продвижение в направлении апекса корня, что приводит к латеральному расширению и формированию пародонтального кармана [2, 10, 30, 31].

Согласно одной из существующих гипотез, генерализованное заболевание пародонта, характеризующееся чередованием периодов ремиссии и периодов обострения, развивается под действием матриксных металлопротеиназ (ММП), вырабатываемых клетками организма, стимулированных компонентами

биопленки. Повышение активности ММП способствует ускорению процесса резорбции альвеолярной кости и нарушению ремоделирования соединительной ткани за счет недостаточности синтеза коллагена, в результате чего формируется генерализованный очаг воспаления [100]..

По мнению других авторов, далеко не все патогены, локализующие в пародонте (например, P. gingivalis и A. actinomycetemcomitans), вырабатывают ферменты (протеиназы или коллагеназы), вызывающие деструкцию костной и соединительной ткани при пародонтите [195].

Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство цинк - и кальций-зависимых эндопептидаз, вырабатываемых различными инфильтрирующими (нейтрофилами и макрофагами) и резидентными клетками (фибробластами, эндотелиальными клетками, остеобластами и остеокластами), присутствующими в тканях пародонта. ММП способны разлагать компоненты внеклеточной матрицы (коллаген, ламинин, фибронектин и протеогликан) при нейтральном рН. Активизация ММП происходит как при ряде физиологических событий (эмбриональное развитие, ремоделирование тканей), так и при патологических состояниях (онкологических заболеваниях, артрите, пародонтите) [37].

В ряде работ показано, что причиной увеличения количества активных протеиназ является усиление синтеза коллагеназы (ММП-8) и/или желатиназы (ММП-9). Эти ферменты вырабатываются полиморфноядерными лейкоцитами, а также фибробластами и мезенхимальными клетками [225].

Помимо этого, в десневой жидкости пациентов, страдающих хроническим пародонтитом, обнаружена коллагеназа-3 (ММП-13), являющаяся медиатором резорбции костной ткани и разрушения хряща. Следует заметить, что протеолитические ферменты, вырабатываемые остеокластами, необходимы для поддержания нормального гомеостаза и ремоделирования костной ткани. С их помощью происходит разрушение минерализованной ткани с последующим ее обновлением. Наоборот, ММП, вырабатываемые остеобластами разлагают

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Теблоева, Лаура Михайловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алферов В. П., Ариненко Р. Ю., Аникин В. Б., Малиновская Р. В. Система интерферона и интерферонотерапия: новые возможности и перспективы

// Росс. Семейный врач - 1998. - № 1. - с. 35-41.

2. Барер Г. М., Кочержинский В. В, Халитова Э. С., Лукиных Л. М. Десневая жидкость - объективный критерий оценки состояния тканей пародонта// Стоматология - 1987. - т. 66, №1. - С. 28-29.

3. Барер Г. М., Лемецкая Т. И. Болезни пародонта. Клиника, диагоностика и лечение/Учебное пособие для преподавателей и студентов высших медицинских учебных заведений, врачей-интернов, клинических ординаторов и врачей-стоматологов. - М., 1996. - С. 86.

4. Бажанов H.H., Иванюшко Т.П., Тер-Асатуров Т.П. Иммунные механизмы патогенеза пародонтита. // Наука-практика.- 1998. - С. 103.

5. Воложин А. И., Сашкина Т. И., Савченко 3. И. Иммунитет, типовые формы его нарушения и принципы коррекции/Методическое пособие по патологической физиологии и иммунологии для студентов, субординаторов и врачей лечебного и стоматологического факультетов. - М.: «ИНСОФТ», 1995. -103 с.

6. Галактионов В. Г. Иммунология: Учеб. для студ. вузов/М,: Издательский центр «Академия», 2004. - С.528.

7. Ганковская Л. В. Иммуноцитокины: регуляция функций макрофагов, локальная иммунокоррекция: дисс...д.м.н.-М., 1993. - 268 с.

8. ГимаеваЗ. Ф. Применение циклоферона в комплексном лечении больных хроническим лимфолейкозом: дисс...к.м.н.-Башкирский государственный медицинский университет., 2000.- с. 142.

9. Григорян С.С. Система интерферона при лечении псориаза циклофероном//Иммунология, 2000 - № 2, с. 42-44.

10. Григорьян А. С. Роль и место феномена повреждения в патогенезе заболевания пародонта //Стоматология. -1999. - №1- с. 16-20;

П.Грудянов А.И. Заболевания пародонта//Медицинское информационное агентство.-М.-2009.-с.328.

12. Горбачева И.А., Орехова J1. Ю. Общесоматические аспекты патогенеза и лечения генерализованного пародонтита//Стоматология - 2001, - № 1 - С.2634.

13. Григорян С.С. «Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови» / С.С. Григорян//Вопросы Вирусологии №4.- Москва. -1988. с.433-436.

14. Гржибовский A.M. Доверительные интервалы для частот и долей. - Экология человека, 2008.- № 5.- с. 57-60.

15. Дмитриева J1. А., Крайиова А. Г. Современные представления о роли микрофлоры в патогенезе заболеваний пародонта/Пародонтология - 2004, -№1.-с. 8-15.

16. Дьяченко П.А. Роль Th-17 - клеток в патогенезе аутоиммунных заболеваний. // В1сник СумДУ, Сер1я Медицина.- 2010.- №2.-с. 14-22

17. Дмитриева J1.A. Современные аспекты клинической пародонтологии./М.:-2001.-125с.

18. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996.-25с.

19. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-218с.

20. Д.Д. Елисеева, И.А. Завалишин, A.B. Караулов, С.Н. Быковская Роль регуляторных Т-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при рассеянном склерозе, Вестник РАМН, 2012.- №3.с.68-74.

21. Железникова Г.Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию.// Журнал инфектологии.-2011.-Т.З.-№1.-С.6-13.

22. Иванов В. С. Заболевания пародонта. - М.: МИА, 1998. - 296 с.

23. Иванюшко Т. П. Роль иммунных механизмов в патогенезе пародонтита и обоснование методов локальной иммунотерапии: автореф. дис...д.м.н./ЦНИИС.-М., 2002. - 46 с.

24. Иванюшко Т. П., Ганковская JI. В. и соавт. Комплексное изучение механизмов развития хронического воспаления при пародонтите//Стоматология, — 2000. -№4.-с. 13- 16;

25. Ковальчук J1. В. и соавт. Роль цитокинов в механизмах развития хронического воспаления в ткани пародонта//Иммунология. — 2000. - №6. - с. 2426;

26. Ковальчук Jl. В., Ганковская J1. В., Иванюшко Т. П. Локальная иммуноцитокинотерапия в лечении воспалительных заболеваний пародонта//Иммунология. - 2000. - №1, - с.46-48;

27. Кунин А. А. Клиническая гистохимия барьерной функции слизистой оболочки десны при пародонтите//Стоматология - 2001. - № 1. - с. 13-16;

28. Кравченко Е. В. Прово спалите льные цитокины в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта: дис...к.м.н.-Кубанская государственная медицинская академия (КГМА)., 2001. - 173 с.

29. КречинаЕ. К. Нарушения микроциркуляции в тканях пародонта при его заболеваниях и клинико-функциональное обоснование методов их коррекции: дисс...д.м.н./OAO «Стоматология». - 1996. - 319 с.

30. Лемецкая Т. И. Иммуноморфологическая характеристика тканей десны при заболеваниях пародонта//Стоматология, 1980.- №4.- с.4-5.

31. Логинова Н. К., Воложин А. И. Патофизиология пародонта: Учебно-методическое пособие. - Москва - 1995 - 108с.

32. Михалева Л. М., Шаповалов В. Д., Бархина Т. Г. Хронический пародонтит// Клиническая морфология и иммунология - М.«Триада-фарм», 2004. - С. 126.

33. Моисеева Е.Г. Метаболистический гомеостаз и иммунная реактивность организма в динамике воспаления в тканях пародонта (экспериментальное исследование).//автореф. на соиск. уч.ст. д.м.н.- М.,- 2008.- 242 с.

34. Московский A.B. Комплексное исследование клинического и иммунного статуса при осложненном кариесе и пародонтите.//Ж. Здравоохранение Чувашии.-

2010.- №1.- С.25-28. 16. Цепов Л.И., Николаев А.И. Диагностика и лечение заболеваний пародонта. // М.- МЕДпресс-информ.- 2004.- 200с.

35. Николаева Е. Н., Царев В. Н. Апоптоз и воспалительные заболевания пародонта//Институт стоматологии. - 2003.- №3.- с. 91-93.

36. Николаев Ю.А « Биопленка - город микробов, или аналог многоклеточного организма». Микробиология. 2007, Т.75:с.1-6.

37. Орехова JI. Ю. Иммунологические механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта: автореф. дис...д.м.н./СПб., - 1997.-34с.

38. Орехова Л. Ю., Левин М. Я., Калинин В. И. Аутоиммунные процессы при воспалительных заболеваниях пародонта//Новое в стоматологии. -1996. - №3.-с. 17-20.

39.Романова Ю.М., Алексеева Н,В «Способность к формированию биопленок «Журнал, микробиологии,эпидемиологии и ммунологии»2006. №4: 38-42

40. Рогова М. А, Цитокины в зубодесневой жидкости человека: дисс...к.м.н.-РГМУ. - М., 2002. - 101 с.

41. Смирнягина В.В Возможность использования критерия качества жизни для оценки эффективности лечения хронического генерализованного пародонтита средней степени: автореферат дис... канд. мед. наук. - М.-2007.-10 с.

42. Царев В Н., Николаева E.H., Носик A.C., Щербо С.Н. Современные методы микробиологической диагностики заболеваний тканей

43. Царев В. H., Ушаков Р. В., Ушакова Т. В. Антимикробная терапия при заболеваниях пародонта: Учебное пособие/М. - 2003. - 41 стр.;

44. Цепов JI. М, Николаев А. И., Михеева Е. А., Сорокина Н.В. Факторы агрессии и факторы защиты в патологии пародонта воспалительного характера (обзор литературы)//Пародонтология - 2004, - №1, - с. 3-7;

45. Широбоков В. П., Борисенко А. В. и соавт. Бактериологический спектр содержимого пародонтальных карманов у больных генерализованным пародонтитом//Современная стоматология. — 2003. - №2 — с. 29-32.

46. Шмагель К. В., Беляева В. А., Черешнев В. А. Современные взгляды на иммунологию пародонтита.//Стоматология. — 2003. - №1. - с. 61-64;

47. Хайдуков C.B. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для медико-биологических исследований: автореферат дисс. док. биол. наук. - СПб.,- 2008. -52с.

48. Фрейдлин И.С. Цитокины в клинике. // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. Сб. трудов РААКИ. - М.-1998. - с. 104-119.

49. Хайдуков C.B., Зурочка A.B., Тотолян Арег А.,Черешнев В.А./Юсновные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и их нормативные значения (методом многоцветного цитометрического анализа).// Медицинская Иммунология.- 2009.- Т. 11,- № 2-3.- с.227-238.

50. Хайдуков C.B., Байдун Л.А., Зурочка A.B., Тотолян Арег А. Стандартизованная технология «исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных

цитофлюориметров-анализаторов» (проект). // Медицинская иммунология. - 2012. -т. 14(3).-с. 255-268.

51. Чухловин А.Б., Соловьева А.М., Матело С.К., Кобиясова И.В., Морозова Е.Б., Хохлачева А.В., Тепляков Б.Г., Сысоев К.А., Константинова В.Е., Матело JI.H., Тотолян А.А. Микробные маркеры заболеваний пародонта и их практическая значимость в стоматологии.//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144(10). - с.427-436.

52. Шаповалов В. Д. Роль иммунных и сосудистых реакций в патогенезе пародонтита: дисс,..к.м.н./Гос. науч. центр Рос. Федерации, Ин-т иммунологии МЗ и мед. пром-сти Рос. Федерации. - 1995. - 108 с.

53. Шаповалов В. Д. Иммунопатологические механизмы формирования воспалительных заболеваний пародонта и методические подходы к назначению патогенетической терапии: дис.. .д.м.н./Институт иммунологии федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем. - 2001. - 191 с.

54. Эпидемиология, этиология и профилактика болезней пародонта. Доклад Научной группы ВОЗ, Серия технических докладов 621. Всемирная организация здравоохранения. Женева. 1980. с.5-25.

55. Аррау V, van Lier RAW, Sallusto F, Roederer M. Phenotype and fonction of human T lymphocyte subsets: consensus and issues.//Cytometry.- 2008.-73(1 l).-p.975-983.

56. Almeida J., Bueno C., Alguero M.C., Sanchez M.L., de Santiago M., et al. Comparative analysis of the morphological, cytochemical, immunophenotypical, and

functional characteristics of normalhuman peripheral blood lineage CD16(+)/HLA-DR(+)/CD14(-/lo) cells, CD14(+) monocytes, and CD16(-) dendritic cells. // Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 100(3). - p. 325-338.

57. Asai Y, Hirokawa Y, Niwa K, Ogawa T. Osteoclast differentiation by human osteoblastic cell line SaOS-2 primed with bacterial lipid A. FEMS//Immunol Med Microbiol.-2003.-38. p.71-79.

58. Akira S, Takeda K, Kaisho T Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity.//Nat Immunol.-2001.- 2.-p. 675-680.

59. Bar-Shavit Z. The osteoclast: A multinucleated, hematopoietic-origin, bone-resorbing osteoimmune cell. J Cell Biochem 2007;102:1130-1139.

60. Brunetti G, Oranger A, Mori G, et al. TRAIL effect on osteoclast formation in physiological and pathological conditions. Frontiers in Bioscience. -2011l(3).-p. 1154— 1161.

61. Bartold PM, Cantley MD, Haynes DR. Mechanisms and control of pathologic bone loss in periodontitis.// Periodontology 2000,- 2010.-53.-(l).p.55-69.

62. Bartova J, Kratka-Opatrna Z, Prochazkova J, et al. Thl and Th2 cytokine profile in patients with early onset periodontitis and their healthy siblings.//Mediators of Inflammation.- 2000.-9(2).-p. 115-120.

63.Bostrom L, Linder L, Bergstrom J. Clinical expression of TNF-alpha in smoking-associated periodontal disease.//Journal of Clinical Periodontology.-1998.-25.-p.767-773.

64. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. //Nature.-2003.-423(6937).-p.337-342.

65. Bostanci N, Belibasakis GN. Porphyromonas gingivalis: an invasive and evasive opportunistic oral pathogen. //Microbiology Letters. -2012.-333(1).-pl-9.

66. Baker PJ, Dixon M, Evans RT, Dufour L, Johnson E, Roopenian DC. CD4+ T cells and the proinflammatory cytokines gamma interferon and interleukin-6 contribute to alveolar bone loss in mice.//Infection and Immunity.- 1999.-67(6).-p.2804-2809.

67. Bezerra MM, De Lima V, Alencar VBM, et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibition prevents alveolar bone loss in experimental periodontitis in rats.// Journal of Periodontology.- 2000.-71 (6).-p. 1009-1014.

68. Beklen A, Ainola M, Hukkanen M, Giirgan C, Sorsa T, Konttinen YT. MMPs, IL-1, and TNF are regulated by IL-17 in periodontitis. //Journal of Dental Research.- 2007.-86(4).-3p.47-351.

69. Benakanakere M, Kinane DF. Innate cellular responses to the periodontal biofilm. //Frontiers of Oral Biology. -2012.-l.-p.41-55.

70. Baker PJ, Evans RT, Roopenian DC. Oral infection with Porphyromonas gingivalis and induced alveolar bone loss in immunocompetent and severe combined immunodeficient mice. //Archives of Oral Biology. -1994.-39(12).-p.1035-1040.

71. Brohee D., Higuet N. In vitro stimulation of peripheral blood mononuclear cells by phytohaemagglutinin A induces CD45RA expression on monocytes. // Cytobios. -1992.-Vol. 71.-p. 105-111.

72. Buduneli N., Bicakci N., Keskinoglu A. Flow-cytometric analysis of lymphocyte subsets and mCD14 expression in patients with various periodontitis categories.// J. Clin. Periodontol. -2001,-v. 28.-p. 419^124.

73. Brunetti G, Oranger A, Mori G, et al. Trail is involved in human osteoclast apoptosis. //Annals of the New York Academy of Sciences. 2007.-1116.-p.316-322.

74. Belibasakis GN, Bostanci N. The RANKL-OPG system in clinical periodontology. //Journal of Clinical Periodontology. -2012.-39(3).-p.239-248.

75. Brunetti G, Colucci S, Pignataro P, et al. T cells support osteoclastogenesis in an in vitro model derived from human periodontitis patients. //Journal of Periodontology.-2005.-76(10).-p. 1675-1680.

76. Chappie IL, Milward MR, Dietrich T. The prevalence of inflammatory periodontitis is negatively associated with serum antioxidant concentrations. //J Nutr.- 2007.- Mar 1373.-p.657-664.

77. Cardoso CR, Garlet GP, Crippa GE, et al. Evidence of the presence of T helper type 17 cells in chronic lesions of human periodontal disease.//Oral Microbiology and Immunology. -2009.-24(l).-p.l-6.

78. Cooper PR, Palmer LJ, Chappie IL. Neutrophil extracellular traps as a new paradigm in innate immunity //Periodontol 2000.- 2013.-63(l).-p.165-197.

79. Crotti T, Smith MD, Hirsch R, et al. Receptor activator NF kB ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) protein expression in periodontitis. //Journal of Periodontal Research. -2003.-38(4).-p.380-387.

80. Chen G, Goeddel DV. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. //Science. -2002;.-296(5573).-p. 1634-1635.

81. Chang YC, Yang SF, Lai CC, Liu JY, Hsieh YS. Regulation of matrix metalloproteinase production by cytokines, pharmacological agents and periodontal pathogens in human periodontal ligament fibroblast cultures. //Journal of Periodontal Research.- 2002.-37(3).-p. 196-203.

82. Chiang C-Y, Kyritsis G, Graves DT, Amar S. Interleukin-1 and tumor necrosis factor activities partially account for calvarial bone resorption induced by local injection of lipopolysaccharide. //Infection and Immunity.- 1999.-67(8).-p.4231-4236.

83. Cullinan EB, Kwee L, Nunes P, et al. IL-1 receptor accessory protein is an essential component of the IL-1 receptor.//Journal of Immunology.-1998.-161(10).-p.5614-5620.

84. Delima AJ, Oates T, Assuma R, et al. Soluble antagonists to interleukin-1 (IL-1) and Tumor Necrosis Factor (TNF) inhibits loss of tissue attachment in experimental periodontitis. //Journal of Clinical Periodontology.- 2001.-28(3).-p.233-240.

85. Delima AJ, Karatzas S, Amar S, Graves DT. Inflammation and tissue loss caused by periodontal pathogens is reduced by interleukin-1 antagonists.//Journal of Infectious Diseases.- 2002.-186(4).-p.511-516.

86. Dunne A, O'Neill LAJ (2003) The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: signal transduction during inflammation and host defense. //Sci STKE.-2003.-p. 171.

87. Dennison DK, Van Dyke TE. The acute inflammatory response and the role of phagocytic cells in periodontal health and disease.//Periodontology 2000.-1997.-1997(14).-p.54-78.

88. Eastcott JW, Yamashita K, Taubman MA, Harada Y, Smith DJ. Adoptive transfer of cloned T helper cells ameliorates periodontal disease in nude rats.// Oral Microbiology and Immunology. -1994.-9(5).-p.284-289.

89.Ekhlassi S, Scruggs LY, Garza T, Montufar-Solis D, Moretti AJ, Klein JR. Porphyromonas gingivalislipopolysaccharide induces tumor necrosis factor-a and interleukin-6 secretion, and CCL25 gene expression, in mouse primary gingival cell lines: interleukin-6-driven activation of CCL2. //Journal of Periodontal Research.-2008.-43(4).-p.431-439.

90.Fracon RN, Teofilo JM, Satin RB, Lamano T. Prostaglandins and bone: potential risks and benefits related to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in clinical dentistry. //Journal of Oral Science.-2008.-50(3).-p.247-252.

91. Fokkema SJ, Loos BG, Van Der Velden U. Monocyte-derived RANTES is intrinsically elevated in periodontal disease while MCP-1 levels are related to inflammation and are inversely correlated with IL-12 levels.//Clinical and Experimental Immunology.- 2003.-131(3).-p.477-483.

92.Fingerle G., Pforte A., Passlick B., Blumenstein M., Strobel M., Ziegler-Heitbrock H.W. The novel subset of CD14+/CD16+blood monocytesis expanded in sepsis patients. //Blood. - 1993. - Vol. 82. - p. 3170-3176.

93.Fransson C, Mooney J, Kinane DF, Berglundh T. Differences in the inflammatory response in young and old human subjects during the course of experimental gingivitis. //Journal of Clinical Periodontology.-1999.-26(7).-p.453^460.

94.Graves DT. The potential role of chemokines and inflammatory cytokines in periodontal disease progression.//Clinical Infectious Diseases.-1999.-28(3).-p.482-490.

95.Graves D. Cytokines that promote periodontal tissue destruction. //Journal of Periodontology.-2008.-79(8).-p. 1585-1591.

96.Ge X, Rodriguez R, Trinh M, Gunsolley J, Xu P. Oral microbiome of deep and shallow dental pockets in chronic periodontitis. PLoS ONE. 2013.-8(6)p.65520.

97.Garlet GP, Cardoso CR, Silva TA, et al. Cytokine pattern determines the progression of experimental periodontal disease induced by Actinobacillus actinomycetemcomitans through the modulation of MMPs, RANKL, and their physiological inhibitors. //Oral Microbiology and Immunology. -2006.-21(1).-p. 12-20.

98.Galli C, Passeri G, Macaluso GM. FoxOs, Wnts and oxidative stress-induced bone loss: new players in the periodontitis arena. //Journal of Periodontal Research.- 2011.-46(4).-p.397—406.

99.Getka T., D.C.C. Alexander, W. Parker, G.A. Miller. Immunomodulatory and superantigen activities of bacteria associated with adult periodontitis.// J. Periodontal.-1996.- Vol.76(9).- P.909-917.

100. Garlet GP, Martins W, Jr., Fonseca BAL, Ferreira BR, Silva JS. Matrix metalloproteinases, their physiological inhibitors and osteoclast factors are differentially regulated by the cytokine profile in human periodontal disease. //Journal of Clinical Periodontology. 2004.-3 l(8).-p.671-679.

101. Graves DT, Oskoui M, Volejnikova S, et al. Tumor necrosis factor modulates fibroblast apoptosis, PMN recruitment, and osteoclast formation in response to P. gingivalis infection.// Journal of Dental Research.- 200 l.-80(10).-p. 1875-1879.

102. Gemmell E, Carter CL, Seymour GJ. Chemokines in human periodontal disease tissues. //Clinical and Experimental Immunology. -2001.-125(l).-p.134-141.

103. Gamonal J, Acevedo A, Bascones A, Jorge O, Silva A. Characterization of cellular infiltrate, detection of chemokine receptor CCR5 and interleukin-8 and RANTES chemokines in adult periodontitis. //Journal of Periodontal Research.- 2001.-36(3).-p. 194-203.

104. Gemmell E, Seymour GJ. Interleukin 1, interleukin 6 and transforming growth factor-beta production by human gingival mononuclear cells following stimulation with Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum.// Journal of Periodontal Research.- 1993.-28(2).-p. 122-129.

105. Gemmell E, Yamazaki K, Seymour GJ. Destructive periodontitis lesions are determined by the nature of the lymphocytic response. //Critical Reviews in Oral Biology and Medicine. -2002.-13(l).-p. 17-34.

106. Genco RJ. Current view of risk factors for periodontal diseases.//Journal of Periodontology. -1996.-67(10).-p. 1041-1049.

107. Graves DT, Delima AJ, Assuma R, Amar S, Oates T, Cochran D. Interleukin-1 and tumor necrosis factor antagonists inhibit the progression of inflammatory cell infiltration toward alveolar bone in experimental periodontitis. //Journal of Periodontology. -1998,-69( 12).-p. 1419-1425.

108. Hou L-T, Liu C-M, Liu B-Y, Lin S-J, Liao C-S, Rossomando EF. Interleukin-1 (3, clinical parameters and matched cellular- histopathologic changes of biopsied gingival tissue from periodontitis patients. //Journal of Periodontal Research. -2003.-38(3).-p.247-254.

109. Hayman L, Steffen MJ, Stevens J, Badger E, Tempro P, Fuller B, McGuire A, Al-Sabbagh M, Thomas MV, Ebersole JL. Smoking and periodontal disease: discrimination of antibody responses to pathogenic and commensal oral bacteria. //Clin Exp Immunol.-2011 Apr.-164(l).-p.ll8-26.

110. Hansson GK, Edfeldt K (2005) Toll to be paid at the gateway to the vessel wall. Arterioscler Thromb Vase Biol 25, 1085-1087. Hansson GK, Edfeldt K (2005) Toll to be paid at the gateway to the vessel wall. Arterioscler Thromb Vase Biol 25, p. 10851087.

111. Hasan U, Chaffois C, Gaillard C, Saulnier V, MerckE, Tancredi S, Guiet C, Briere F, Vlach J, Lebecque S, Trinchieri G, Bates EE. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cells and plasmacytoid dendritic cells, which activates gene transcription through MyD88.// J Immunol ,-2005.-174.-p.2942-2950.

112. Hanazawa S, Nakada K, Ohmori Y. Functional role of interleukin 1 in periodontal disease: induction of interleukin 1 production by bacteroides gingivalis lipopolysaccharide in peritoneal macrophages from C3H/HeN and C3H/HeJ mice. //Infection and Immunity. -1985.-50(1 ).-p.262-270.

113. Hanazawa S, Kawata Y, Takeshita A, et al. Expression of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) in adult periodontal disease: increased monocyte chemotactic activity in crevicular fluids and induction of MCP-1 expression in gingival tissues. //Infection and Immunity. -1993.-6l(12).-p.5219-5224.

114. Han X, Kawai T, Eastcott JW, Taubman MA. Bacterial-responsive B lymphocytes induce periodontal bone resorption.//Journal of Immunology.-2006.-176(1 ).-p.625-631.

115. Hatakeyama J, Tamai R, Sugiyama A, Akashi S, Sugawara S, Takada H Contrasting responses of human gingival and periodontal ligament fibroblasts to bacterial cell-surface components through the CD14/Toll-like receptor system. //Oral Microbiol Immunol. 2003.- 18.-p. 14-23.

116. Hans M, Hans VM. Toll-like receptors and their dual role in periodontitis: a review.// Journal of Oral Science. -2011.-53(3).-p.263-271.

117. Hung SL. Stimulatory effects of glucose and lipopolysaccharide of Porphyromonas gingivalis on the secretion of inflammatory mediators from human macrophages.//Journal of Periodontology. 2013

118. Hirsch HZ, Tarkowski A, Miller EJ, Gay S, Koopman WJ, Mestecky J. Autoimmunity to collagen in adult periodontal disease. //Journal of Oral Pathology. -1988.-17(9-10).-p.456—459.

119. Hatakeyama J, Tamai R, Sugiyama A, Akashi S, Sugawara S, Takada H Contrasting responses of human gingival and periodontal ligament fibroblasts to bacterial cell-surface components through the CD14/toll-like receptor system.// Oral Microbiol Immunol.-2003.- 18.-p. 14-23.

120. Hayashi F, Means TK, Luster AD. Toll-like receptors stimulate human neutrophil function. //Blood.2003.-102(7).-p.2660-2669.

121. Hernández M, Dutzan N, García-Sesnich J, et al. Host-Pathogen Interactions in Progressive Chronic Periodontitis, Journal of Dental Research.-2011;90(10).-p.ll64-1170.

122. Huang H, Zhao N, Xu X, et al. Dose-specific effects of tumor necrosis factor alpha on osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells. //Cell Proliferation. -2011 ;44(5).-p.420^427

123. Huang H, Zhao N, Xu X, et al. Dose-specific effects of tumor necrosis factor alpha on osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells. Cell Proliferation. -2011.-44(5).-p.420^427.

124. Hemmerle J, Frank RM. Bacterial invasion of periodontal tissues after experimental immunosuppression in rats.//Journal de Biologie Buccale. 1991.-19(4).-p.271-282.

125. Hayashi F, Means TK, Luster AD Toll-like receptors stimulate human neutrophil function. //Blood 102.-2003.-p. 2660-2669.Iwasaki A,

126. Jin Q, Cirelli JA, Park CH, et al. RANKL inhibition through osteoprotegerin blocks bone loss in experimental periodontitis.// Journal of Periodontology.- 2007.-78(7)p. 1300-1308.

127. Jovanovic DV, Di Battista JA, Martel-Pelletier J, et al. Modulation of TIMP-1 synthesis by antiinflammatory cytokines and prostaglandin E2 in interleukin 17 stimulated human monocytes/macrophages.// Journal of Rheumatology. -2001 ;28(4)p.712-718.

128. Jin MS, Kim SE, Heo JY, Lee ME, Kim HM, Paik SG, Lee H, Lee JO (2007) Crystal structure of the TLR1-TLR2 heterodimer induced by binding of a tri-acylated lipopeptide. //Cell 130, p. 1071-1082.

129. Jiang Y, Mehta CK, Hsu TY, Alsulaimani FF (2002) Bacteria induce osteoclastogenesis via an osteoblast-independent pathway. Infect Immun 70, 31433148.

130. Jin Q, Cirelli JA, ParkCH, et al. RANKL inhibition through osteoprotegerin blocks bone loss in experimental periodontitis. J Periodontol 2007;78:1300-1308.

131. .Kabashima H, Yoneda M, Nagata K, et all. The presence of chemokine receptor positive cells and chemokine cells in periapical granulomas. Cytokine.2001; 16 (2): 6266.

132. Kabelitz D (2007) Expression and function of Toll-like receptors in T lymphocytes. Curr Opin Immunol 19, 39-45.

133. Kelly MN, Kolls JK, Happel K, et al. Interteukin-17/interleukin-17 receptor-mediated signaling is important for generation of an optimal polymorphonuclear response against Toxoplasma gondii infection.//Infection and Immunity.-2005;73(l)p.617-621.

134. Kawai T, Matsuyama T, Hosokawa Y, et al. B and T lymphocytes are the primary sources of RANKL in the bone resorptive lesion of periodontal disease. //Am J Pathol.-2006; 169:p.987-998.

135. Kawai T, Paster BJ, Komatsuzawa H, et al. Cross-reactive adaptive immune response to oral commensal bacteria results in an induction of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL)-dependent periodontal bone resorption in a mouse model.// Oral Microbiol Immunol 2007.- p.22:208-215.

136. Kanaya S., Nemoto E., Ogawa T. Shimauchi H. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharides induce maturation of dendritic cells with CD14+CD16+ phenotype.//Eur. J. Immunol.- 2004. -v.34.-P. 1451-1460.

137. Kabashima H, Yoneda M, Nagata K, Hirofuji T, Maeda K. The presence of chemokine (MCP-1, MlP-la, MIP-1J3, IP-10, RANTES)-positive cells and chemokine receptor (CCR5, CXCR3)-positive cells in inflamed human gingival tissues. //Cytokine. -2002;20(2)p.70-77.

138. Kornman KS, Page RC, Tonetti MS. The host response to the microbial challenge in periodontitis: assembling the players. //Periodontologyio- 2000. 1997;1997(14)p.33-53.

139. Kline KA, Falker S, Dahlberg S, Normark S, Henriques-Normark B (2009) Bacterial adhesions in host-microbe interactions. //Cell Host Microbe 5.-p. 580-592.

140. Kinane DF, Lappin DF. Clinical, pathological and immunological aspects of periodontal disease.// Acta Odontologica Scandinavica. -200l.-59(3)p. 154-160.

141. Kawai T, Eisen-Lev R, Seki M, Eastcott JW, Wilson ME, Taubman MA. Requirement of B7 costimulation for Thl-mediated inflammatory bone resorption in experimental periodontal disease.//Journal of Immunology.- 2000.-164(4).-p2102— 2109.

142. Koide M, Suda S, Saitoh S, et al. In vivo administration of IL-1 beta accelerates silk ligature-induced alveolar bone resorption in rats. //Journal of Oral Pathology & Medicine.-1995.-24(9)p.420—434.

143. Kim M, Jun HK, Choi BK, Cha JH, Yoo YJ. Td92, an outer membrane protein of Treponema denticola, induces osteoclastogenesis via prostaglandin-E2-mediated RANKL/osteoprotegerin regulation. //Journal of Periodontal Research.-2010;45(6).-p.772-779.

144. Krieg AM (2002) CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects.// Annu Rev Immunol 20.-p.709-760.

145. Kornman KS. The interleukin-1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease. //Journal of Clinical Periodontology.-1997;24(l).-p.72-77.

146. Karimbux NY, Saraiya YM, Elangovan S, et al. Interleukin-1 gene polymorphisms and chronic periodontitis in adult whites: a systematic review and metaanalysis. //Journal of Periodontology.-2012;83( 11 ).-p. 1407-1419.

147. Kurti§ B, Tiiter G, Serdar M, et al. Gingival crevicular fluid levels of monocyte chemoattractant protein-1 and tumor necrosis factor-alpha in patients with chronic and aggressive periodontitis. //Journal of Periodontology.-2005;76(ll).-p.l849-1855.

148. LeGrand A, Fermor B, Fink C, et al. Interleukin-1, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-17 synergistically up-regulate nitric oxide and prostaglandin E2 production in explants of human osteoarthritic knee menisci. //Arthritis & Rheumatism.-2001 ;44(9).-p.2078-2083.

149. Listgarten MA. Pathogenesis of periodontitis.// Journal of Clinical Periodontology. 1986; 13(5).-p.418-430.

150. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (1996) The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophilia adults. Cell 86, 973-983.

151. Lerner UH (2004) New molecules in the tumor necrosis factor ligand and receptor superfamilies with importance for physiological and pathological bone resorption. Crit Rev Oral Biol Med 15.-p.64-81.

152. Lundberg K, Wegner N, Yucel-Lindberg T, Venables PJ. Periodontitis in RA-the citrullinated enolase connection. Nature Reviews Rheumatology.-2010;6(12):727-730.

153. Lang NP, Schatzle MA, Loe H. Gingivitis as a risk factor in periodontal disease. //Journal of Clinical Periodontology.-2009;36, supplement 10:p.3-8.

154. Lee HJ, Kang IK, Chung CP, Choi SM. The subgingival microflora and gingival crevicular fluid cytokines in refractory periodontitis. //Journal of Clinical Periodontology.-1995;22( 11 ).-p.885-890.

155. Laine ML, Farré MA, Garciagonzález MA, et al. Polymorphisms of the interleukin-1 gene family, oral microbial pathogens, and smoking in adult periodontitis. //Journal of Dental Research.-2001;80(8).-p. 1695-1699.

156. Lerner UH. Inflammation-induced bone remodeling in periodontal disease and the influence of post-menopausal osteoporosis. Journal of Dental Research. 2006;85(7).-p.596-607.

157. Lam J, Takeshita S, Barker JE, Kanagawa O, Ross FP, Teitelbaum SL. TNF-a induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. //Journal of Clinical Investigation.-2000.-106(12).-p.1481-1488.

158. Liu D, Xu JK, Figliomeni L, et al. Expression of RANKL and OPG mRNA in periodontal disease: possible involvement in bone destruction. //International Journal of Molecular Medicine.-2003; 11 (1 ).-p. 17-21

159. Lu HK, Chen YL, Chang HC, Li CL, Kuo MYP. Identification of the osteoprotegerin/receptor activator of nuclear factor-kappa В ligand system in gingival crevicular fluid and tissue of patients with chronic periodontitis.// Journal of Periodontal Research.-2006;41 (4)p.3 54-360.

160. Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. //New England Journal of Medicine.-2009;361(9).-p.848-898.

161. Mogi M, Otogoto J, OtaN, TogariA. Differential expression of RANKL and osteoprotegerin in gingival crevicular fluid of patients with periodontitis. // J Dent Res 2004;83.-p.l66-169.

162. Mizutani H, Ishihara Y, Izawa A, et al. Lipopolysaccharide of Aggregatibacter actinomycetemcomitansup-regulates inflammatory cytokines, prostaglandin E synthesis and osteoclast formation in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice. //Journal of Periodontal Research.- 2013.-p.15.

163. Murphy KM, Reiner SL. The lineage decisions of helper T cells.//Nature Reviews Immunology.-2002;2(12).-p.933-944.

164. Mahanonda R, Pichyangkul S. Toll-like receptors and their role in periodontal health and disease. //Periodontology 2000.- 2007;43(l).-p.41-55.

165. Muthukuru M, Jotwani R, Cutler CW (2005) Oral mucosal endotoxin tolerance induction in chronic periodontitis.// Infect Immun .-73.-p. 687-694.

166. Meyle J, Gonzales JR. Influences of systemic diseases on periodontitis in children and adolescents.Periodontology 2000. -2001;26(l).-p.92-112.

167. Moura da Silva G, Coutinho SB, Piscoya MD, Ximenes RA, Jamelli SR. Periodontitis as a risk factor for preeclampsia. // J Periodontol.-2012 Nov;83(ll).-p.1388.

168. Morandini ACF, Sipert CR, Gasparoto TH, et al. Differential production of macrophage inflammatory protein-la, stromal-derived factor-1, and IL-6 by human cultured periodontal ligament and gingival fibroblasts challenged with lipopolysaccharide from P. gingivalis.//Journal of Periodontology.-2010;81(2).-p.310-317.

169. Medzhitov R (2007) Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature 449, 819-826.

170. Medzhitov R (2004) Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat Immunol 5.-p. 987-995.

171. MacFarlane GD, Herzberg MC, Wolff LF, Hardie NA. Refractory periodontitis associated with abnormal polymorphonuclear leukocyte phagocytosis and cigarette smoking. //Journal of Periodontology.-1992;63(ll).- p.908-913.

172. Matsumoto C, Oda T, Yokoyama S, et al. Toll-like receptor 2 heterodimers, TLR2/6 and TLR2/1 induce prostaglandin E production by osteoblasts, osteoclast formation and inflammatory periodontitis. //Biochemical and Biophysical Research Communications.-2012;428( 1 ).-p. 110-115.

173. Mori G, Brunetti G, Colucci S, et al. Alteration of activity and survival of osteoblasts obtained from human periodontitis patients: role of TRAIL. //Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents.-2007;21(3-4).-p.l05-114.

174. Nibali L, Tatarakis N, Needleman I, et al. Clinical review: association between metabolic syndrome and periodontitis: a systematic review and meta-analysis.//Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2013;98(3)p.913-920.

175. Newman MG, Takei HH, Klokkevold PR, Carranza FA //Carranza's clinical periodontology. -2006.-10th ed, Saunders, St Louis, p.259-274.

176. Nishikawa M, Yamaguchi Y, Yoshitake K, Saeki Y. Effects of TNFalpha and prostaglandin E2 on the expression of MMPs in human periodontal ligament fibroblasts. //Journal of Periodontal Research.-2002;37(3).-p. 167-176.

177. Nanbara H, Wara-Aswapati N, Nagasawa T, et al. Modulation of Wnt5a expression by periodontopathic bacteria. PLoS ONE. -2012;7(4).-p.34434.

178. Nociti FH Jr, Foster BL, Barros SP, Darveau RP, Somerman MJ (2004) Cementoblast gene expression is regulated by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide partially via toll-like receptor-4/MD-2.// J Dent Res .-2004.-83.-p. 602-607.

179. O'Neill LA When signaling pathways collide: positive and negative regulation of toll-like receptor signal transduction. // Immunity 29.-2008.-p. 12-20.

180. Ohlrich EJ, Cullinan MP, Seymour GJ. The immunopathogenesis of periodontal disease. //Australian Dental Journal.- 2009;54(supplement 1):S2-S10.

181. Oldstone MBA. Molecular mimicry and autoimmune disease.//Cell.-1987;50(6).-p.819-820.

182. Okui T, Aoki Y, Ito H, et al. The presence of IL-17+/FOXP3+ double-positive cells in periodontitis. //Journal of Dental Research.-2012;91(6).-p.574-579.

183. Offenbacher S. //Periodontal diseases: pathogenesis. Annals of Periodontology. 1996.-1 (1 ).-p.821-878

184. Ohyama H, Kato-Kogoe N, Kuhara A, et al. The involvement of IL-23 and the Th 17 pathway in periodontitis. //Journal of Dental Research. -2009;88(7).-p.633-638.

185. Oda T, Yoshie H, Yamazaki K. Porphyromonas gingivalis antigen preferentially stimulates T cells to express IL-17 but not receptor activator of NF-kB ligand in vitro. //Oral Microbiology and Immunology.-2003;18(l).-p.30-36.

186. Pollreisz A, Huang Y, Roth GA, et al. Enhanced monocyte migration and proinflammatory cytokine production by Porphyromonas gingivalis infection. //Journal of Periodontal Research.- 2010;45(2).-p.239-245.

187. Pihlstrom BL, Tabak L. The National Institute of Dental and Craniofacial Research: research for the practicing dentist. //Journal of the American Dental Association. -2005;136(6).-p.728-737.

188. Pfizenmaier K, Wajant H, Grell M. Tumor necrosis factors.- 1996. //Cytokine and Growth Factor Reviews.- 1996;7(3).-p.271-277.

189. Piscoya MD, Ximenes RA, Silva GM, Jamelli SR, Coutinho SB. Periodontitis-associated risk factors in pregnant women. //Clinics (Sao Paulo).-2012;67(l).-p.27-33.

190. Page RC. The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontal disease. //Journal of Periodontal Research.-1991;26(3).-p.230-242.

191. Page RC, Schroeder HE. Pathogenesis of inflammatory periodontal disease: a summary of current work. //Laboratory Investigation.-1976;34(3).-p.235-249.

192. Park YD, Kim YS, Jung YM, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide regulates interleukin (IL)-17 and IL-23 expression via SIRT1 modulation in human periodontal ligament cells. //Cytokine.-2012.-60(l)p.284-293.

193. Page RC, Offenbacher S, Schroeder HE, Seymour GJ, Kornman KS. Advances in the pathogenesis of periodontitis: summary of developments, clinical implications and future directions. //Periodontology 2000.-1997;1997(14)p.216-248.

194. Piscoya MD, Ximenes RA, Silva GM, Jamelli SR, Coutinho SB. Maternal periodontitis as a risk factor for prematurity. //Pediatr Int. -2012 Feb.-54(l).-p.68-75.

195. Rogers JE, Li F, Coatney DD, et al. Actinobacillus actinomycetemcomitans Lipopolysaccharide-mediated experimental bone loss model for aggressive periodontitis. //Journal of Periodontology.-2007;78(3).-p.550-558.

196. Reinhardt RA, Masada MP, Kaldahl WB, et al. Gingival fluid IL-1 and IL-6 levels in refractory periodontitis. //Journal of Clinical Periodontology.-1993;20(3).-p.225-231.

197. Rogers JE, Li F, Coatney DD, et al. A p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor arrests active alveolar bone loss in a rat periodontitis model. //J Periodontal.-2007.-78.-p. 1992-1998.

198. Ritchlin CT, Haas-Smith SA, Li P, Hicks DG, Schwarz EM. Mechanisms of TNF-a- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis. //The Journal of Clinical Investigation.- 2003.-1 ll(6).-p.821-831.

199. Sweier DG, Shelburne PS, Giannobile WV, Kinney JS, Lopatin DE, Shelburne CE. Immunoglobulin G (IgG) class, but Not IgA or IgM, antibodies to peptides of the Porphyromonas gingivalis chaperone HtpG predict health in subjects with periodontitis by a fluorescence enzyme-linked immunosorbent assay.// Clin Vaccine Immunol.-2009 Dec;16(12)p.

200. Stashenko P, Jandinski JJ, Fujiyoshi P, Rynar J, Socransky SS. Tissue levels of bone resorptive cytokines in periodontal disease.// Journal of Periodontology.-1991.-62(8).-p.504-509.

201. Sugawara M, Yamashita K, Yoshie H, Hara K. Detection of, and anti-collagen antibody produced by, CD5-positive B cells in inflamed gingival tissues. //Journal of Periodontal Research. -1992;27(5)p.489^198.

202. Scheres N, Laine ML, de Vries TJ, Everts V, van Winkelhoff AJ. Gingival and periodontal ligament fibroblasts differ in their inflammatory response to viable Porphyromonas gingivalis.//Journal of Periodontal Research.-2010.-45(2).-p.262-270.

203. Seguier S, Gogly B, Bodineau A, Godeau G, Brousse N. Is collagen breakdown during periodontitis linked to inflammatory cells and expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human gingival tissue.//Journal ofPeriodontology-. 2001.-72(10).-p.l398-1406.

204. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, et al. Thl7 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction.// Journal of Experimental Medicine.- 2006.-203(12).-p.2673-2682.

205. Scheven BAA, Milne JS, Hunter I, Robins SR Macrophage-inflammatory protein-1 a regulates preosteoclast differentiation in vitro. //Biochemical and Biophysical Research Communications. 1-999.-254(3).-p.773-778.

206. Silva TA, Garlet GP, Fukada SY, Silva JS, Cunha FQ. Chemokines in oral inflammatory diseases: apical periodontitis and periodontal disease. //Journal of Dental Research.- 2007.-86(4).-p.306-319.

207. Teng Y-TA, Mahamed D, Singh B. Gamma interferon positively modulates Actinobacillus actinomycetemcomitans- specific RANKL+ CD4+ Th-cell-mediated alveolar bone destruction in vivo. //Infection and Immunity. -2005.-73(6).-p.3453-3461.

208. Teng Y-TA, Nguyen H, Gao X, et al. Functional human T-cell immunity and osteoprotegerin ligand control alveolar bone destruction in periodontal infection. //Journal of Clinical Investigation.-2000.-106(6).-p.59-67.

209. Tang Y, Sun F, Li X, Zhou Y, Yin S, Zhou X. Porphyromonas endodontalis lipopolysaccharides induce RANKL by mouse osteoblast in a way different from that of Escherichia coli lipopolysaccharide.//Journal of Endodontics.-2011.-3 7(12).-p.1653-1658.

210. Taubman MA, Kawai T, HanX. The new concept of periodontal disease pathogenesis requires new and novel therapeutic strategies. //J Clin Periodontol 2007,-34.-p.367-369.

211. Tew JG, El Shikh ME, El Sayed RM, Schenkein HA. Dendritic cells, antibodies reactive with oxLDL, and inflammation.//Journal of Dental Research. 2012.-91(1).-p.8-16.

212. Takeda K, Akira S (2005) Toll-like receptors in innate immunity.//Int Immunol .-2005.-p.17, 1-14

213. Tabeta K, Yamazaki K, Akashi S, Miyake K, Kumada H, Umemoto T, Yoshie H Toll-like receptors confer responsiveness to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in human gingival fibroblasts. //Infect Immun 68.-2000.-p.3731-3735.

214. Tonetti MS, Van Dyke TE. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease: consensus report of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases.//Journal of Clinical Periodontology.-2013.-40, supplement 14:S24-S29.

215. Taubman M.A., Kawai T. Involvement of T-lymphocytes in periodontal disease and in direct and indirect induction of bone resorption. // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. -(2001).-Vol. 12.-P. 125-135.

216. Tsai CC, Ho YP, Chen CC. Levels of interleukin-1 beta and interleukin-8 in gingival crevicular fluids in adult periodontitis. Journal of Periodontology.-

1995;66(10).-p.852-859.

217. Takeichi O, Haber J, Kawai T, Smith DJ, Moro I, Taubman MA. Cytokine profiles of T-lymphocytes from gingival tissues with pathological pocketing. //Journal of Dental Research.- 2000.-79(8).-p.l548-1555.

218. Trinchieri G. Cytokines acting on or secreted by macrophages during intracellular infection (IL-10, IL-12, IFN-y)//Current Opinion in Immunology. -1997.-9(1 ).-p. 1723.

219. Trevani AS, Chorny A, Salamone G, Vermeulen M, Gamberale R, Schettini J, Raiden S, Geffner J(2003) Bacterial DNA activates human neutrophils by a CpG-independent pathway. //Eur J Immunol 33.-p. 3164-3174.

220. Tebloeva, L.M., Revazova, Z.E., Fabrikant, K.G., Dmitieva, L.A., Gurevich, K.G. Differencese in immune response to Porphyromonas gingivalis. //J. Conp. Dental Pract..-2014.- V. 15. N. 5. p. 49-51.

221. Votta BJ, White JR, Dodds RA, et al. CKbeta-8 [CCL23], a novel CC chemokine, is chemotactic for human osteoclast precursors and is expressed in bone tissues. //Journal of Cellular Physiology.-2000.-183(2).-p. 196-207.

222. Vaziri H, Naserhojjati-Roodsari R, Tahsili-Fahadan N, et al. Effect of simvastatin administration on periodontitis-associated bone loss in ovariectomized rats. J Periodontol 2007.-78.-p. 1561 -1567.

223. Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Thl7: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties. Immunity.-2006.-24(6)p.677-688.

224. Wara-Aswapati N, Surarit R, Chayasadom A, Boch JA, Pitiphat W. RANKL upregulation associated with periodontitis and Porphyromonas gingivalis. // Journal of Periodontology. -2007.-78(6).-p. 1062-1069.

225. Warner RL, Bhagavathula N, Nerusu KC, Lateef H, Younkin C, Johnson KJ, Varani J. Matrix metalloproteinases in acute inflammation: induction of MMP-3 and

MMP-9 in fibroblasts and epithelial cells following exposure to proinflammatory mediators in vitro. //Exp Mol Pathol 76.2004.-p.l89-195.

226. Wassenaar A, Reinhardus C, Thepen T, Abraham-Inpijn L, Kievits F. Cloning, characterization, and antigen specificity of T-lymphocyte subsets extracted from gingival tissue of chronic adult periodontitis patients. //Infection and Immunity. -1995.-63(6).-p.2147-2153.

227. Wheeler TT, McArthur WP, Magnusson I, et al. Modeling the relationship between clinical, microbiologic, and immunologic parameters and alveolar bone levels in an elderly population. //Journal of Periodontology. -1994.-65(l).-p.68-78.

228. Wang J, Qi J, Zhao H, et al. Metagenomic sequencing reveals microbiota and its functional potential associated with periodontal disease.//Scientific Reports.-2013.-p.31843

229. Williams RC, Jeffcoat MK, Kaplan ML. Flurbiprofen: a potent inhibitor of alveolar bone resorption in beagles. //Science. -1985.-227(4687).-p.640-642.

230. Weaver CT, Hatton RD. Interplay between the Thl7 and TReg cell lineages: a(co)evolutionary perspective. //Nature Reviews Immunology. -2009.-9(12).-p.883-889.

231. Wood G.S., Freudenthal P.S., Edinger A., Steinman R.M., Warnke R.A. CD45 epitope mapping of human CDla+ dendritic cells and peripheral blood dendritic cells. // Am. J. Pathol. - 1991.-Vol. 138(6).-p. 1451-1459.

232. Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Thl7: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties.// Immunity. -2006.-24(6).-p.677-688.

233. Yu JJ, Ruddy MJ, Wong GC, et al. An essential role for IL-17 in preventing pathogen-initiated bone destruction: recruitment of neutrophils to inflamed bone requires IL-17 receptor-dependent signals. //Blood.-2007.-109(9).-p.3 794-3 802.

234. Yarilina A, Xu K, Chen J, Ivashkiv LB. TNF activates calcium-nuclear factor of activated T cells (NFAT)cl signaling pathways in human macrophages. //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2011.-108(4).-p.1573-1578.

235. Yu JJ, Ruddy MJ, Wong GC, et al. An essential role for IL-17 in preventing pathogen-initiated bone destruction: recruitment of neutrophils to inflamed bone requires IL-17 receptor-dependent signals. //Blood.-2007.-109(9).-p.3794-3802.

236. Zhang J, Kashket S, Lingstrom P. Evidence for the early onset of gingival inflammation following short-term plaque accumulation. //Journal of Clinical Periodontology.- 2002.-29( 12).-p. 1082-1085.

237. Zadeh HH, Nichols FC, Miyasaki KT. The role of the cell-mediated immune response to Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in periodontitis. //Periodontology 2000.-1999.-20(l).-p.239-288.

238. Ziegler-Heitbrock H.W.L., Strobel M., Kieper D., Fingerle G., Schlunck T., Petersmann I., Ellwart J., Blumenstein M., Haas J.G. Differential expression of cytokines in human blood monocytes. //Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 503-511.

239. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Heterogeneity of human blood monocytes: the CD14+CD16+ subpopulation. // Immunol. Today. - 1996. - Vol. 17. - P. 424-428.

240. Ziegler-HeitbrockL. The CD14+CD16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation. J. Leukoc. -//Biol.-2007.-81.-p. 584-592.

241. Ziegler-Heitbrock H.W.L., Ulevitch R.J. CD14: Cell surface receptor and differentiation marker. // Immunol. Today. - 1993. - Vol. 14. - P. 121-125.

242. Zauli G, Rimondi E, Nicolin V, Melloni E, Celeghini C, Secchiero P. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) blocks osteoclastic differentiation induced by RANKL plus M-CSF. Blood.-2004.-104(7).-p.2044-2050.

243. Ziegler-Heitbrock H.W.L., Strobel M., Kieper D., Fingerle G., Schlunck T., Petersmann I., Ellwart J., Blumenstein M., Haas J.G. Differential expression of cytokines in human blood monocytes. // Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 503-511

ПРИЛОЖЕНИЯ

Анкета оценки социального статуса пациента

1. ФИО_

2. Ваше образование:

2.1. Высшее

2.2. Неоконченное высшее

2.3. Среднее (включая среднее специальное)

2.4. Иное, уточните_

3. Считаете ли Вы себя практически здоровым? (да/нет)

4. Обращались за последний год хотя бы 1 раз к врачу в связи с острыми заболеваниями или обострениями хронических? (да/нет)

5. Как часто Вы болеете острыми респираторными заболеваниями?

5.1. Практически не болею

5.2. Только во время эпидемии

5.3. Несколько раз в год вне зависимости от эпидемии

5.4. Иное, уточните_

6. Болеете ли Вы хроническими заболеваниями?

6.1. Да, уточните какими_

6.2. Нет

7. Вопросы для женщин.

7.1. Дата последней менструации_

7.2. Были ли у Вас аборты/выкидыши? (да/нет)

Анкета оценки поведенческих факторов риска СШБ1 1. Общая оценка здоровья.

1.1. Как бы Вы сказали о своем здоровье, что оно: (Прочитайте)

1

а. Очень хорошее

б. Хорошее 2

в. Удовлетворительное 3

г. Плохое 4

Не знаю 7

Отказался (ась) отвечать 9

2. Антропометрия

2.1. Сколько Вы весите?

Полных кг _

Не знаю, 7 7 7

Отказался (ась) отвечать 9 9 9

2.2. Какой у Вас рост?

Полных см

Не знаю, 7 7 7

Отказался (ась) отвечать 9 9 9

3. Курение

3.1. За свою жизнь Вы выкурили более 100 сигарет (5 пачек)?

а. Да 1

б. Нет. (Переходите к вопросу 4.1.) 2

Не знаю.

Отказался (ась) отвечать.

7 9

3.2. В настоящее время Вы курите каждый день, иногда или совсем не

курите?

а. Каждый день 1

б. Не каждый день, иногда. 2

в. Совсем не курю. (Переходите к вопросу 4.1.) 3

Отказался (ась) отвечать. (Переходите к вопросу 4.1.) 9

3.3. Сколько лет Вы курите?

Число лет (Если курит менее 12 месяцев, отметить 00) _

Не знаю 7 7

Отказался (ась) отвечать. 9 9

3.4. Сколько в среднем сигарет/папирос в день Вы курите?

Число сигарет/папирос _

Не знаю 7 7

Отказался (ась) отвечать. 9 9 3.5. Вы хотели бы бросить курить?

а. Да. 1

б. Нет. 2

Не знаю. 7

Отказался (ась) отвечать. 9

3.6. В течение последнего года советовал ли Вам кто-либо из следующих людей бросить курить?

(Прочитайте все категории ответов. Возможны несколько вариантов

ответов.)

а. Врач 1

б. Другой медицинский работник 2

в. Члены семьи 3

г. Другие 4

д. Никто 5

Не знаю 7

Отказался (ась) отвечать. 9

3. 7. В течение последних 12-ти месяцев пытались ли Вы бросить курить?

а. Да. 1

б. Нет. 2

4. Артериальная гипертония

4.1. Говорил ли Вам когда-нибудь врач или другой медицинский работник, что у Вас повышенное артериальное давление?

а. Да

б. Нет

Не знаю 7

Отказался (ась) отвечать 9

4.2. Знаете ли Вы цифры своего артериального давления?

а. Да 1

б. Нет (Переходите к вопросу 2

4.5.)

Не знаю (Переходите к вопросу 4.5.)

Отказался (ась) отвечать (Переходите к вопросу 4.5.)

4.3. Какое у Вас систолическое (верхнее) артериальное давление?

4.4. Какое у Вас диастолическое

(нижнее) артериальное___мм. рт. ст.

давление?

4.5. Принимали ли Вы последние 2 недели лекарства, понижающие артериальное давление?

а. Да 1

б. Нет 2

Нет 7

Отказался (ась) отвечать 9

5. Физическая активность

5.1. Какой из перечисленных ниже уровней физической активности наиболее точно определяет вашу физическую нагрузку во время работы:

9

мм. рт. ст.

(Прочитайте)

а. В основном сижу

1

б. В основном хожу 2

в. Поднимаю и переношу небольшие тяжести 3

г. Занимаюсь тяжелой физической работой 4

д. Я не работаю 5

Не знаю 7

Отказался (ась) отвечать 9

5.2. Сколько минут в день Вы ходите пешком в свободное от работы время, включая ходьбу до места Вашей работы и обратно? (в мин/день)

Время в минутах ___

Не знаю 7 7 7

Отказался (ась) отвечать 9 9 9

5.3. Как часто в свободное от работы время у Вас бывает физическая нагрузка продолжительностью не менее 20-30 минут такая, чтобы появилась небольшая одышка или выступил пот, например, работа по дому или на даче, быстрая ходьба, занятия физкультурой, и т. п.?

а. В день

б. В неделю

в. В месяц _

г. Редко или совсем не занимаюсь 1 1

д. Я не могу заниматься физической активностью из-за 2 2 болезни или инвалидности

Не знаю 7 7

Отказался (ась) отвечать 9 9

5.4. За последнюю неделю в будний день сколько времени, в среднем, Вы провели сидя? Включите время, проведенное за рабочим столом, в гостях или транспорте, сидя или лежа за чтением или просмотром телепередач.

Часов__минут__в день

Не знаю 7 7

Отказался (ась) ответить 9 9

5.5. В течение последнего года советовал ли Вам кто-либо из следующих людей увеличить свою физическую активность?

(Прочитайте. Возможны несколько вариантов ответов)

а. Врач 1

б. Другие медицинские работники 2

в. Члены семьи 3

г. Другие 4

д. Никто 5

Не знаю 7

Отказался (ась) отвечать. 9

6. Пищевые привычки.

6.1. Как часто Вы едите свежие фрукты?

а. В день

б. В неделю

в. В месяц

г. В год

д. Никогда (Переходите к вопросу 6.3)

Не знаю (Переходите к вопросу 6.3)

Отказался (ась) отвечать (Переходите к вопросу 6.3)

9 9

7 7

6.2. Сколько граммов свежих фруктов, в среднем, Вы съедаете за один приём?

6.3. Как часто Вы едите овощи в любом виде (не считая картофеля)?

а. В день __