Современные возможности комплексного лечения декомпенсированной ишемии нижних конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Ха Хоай Нам

• Ха Хоай Нам
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ха Хоай Нам

ВВЕДЕНИЕ............................................................................. 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 14

1.1 Актуальные вопросы критической ишемии нижних конечностей..... 14

1.1.1 Распространенность патологии............................................. 14

1.1.2 Прогноз и исход заболевания................................................ 16

1.2. Современные классификации хронической ишемии нижних конечностей............................................................................ 17

1.2.1 Используемые классификации хронической ишемии нижних конечностей............................................................................ 17

1.2.2 Преимущества современной системной классификации ША........................................................................................ 20

1.3. Результаты реваскуляризации пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей........................................................... 22

1.4. Понятие «неоперабельные» пациенты с декомпенсированной ишемией нижних конечностей...................................................... 23

1.5 Методы консервативного лечения пациентов с декомпенсированной хронической ишемией нижних конечностей.................................... 24

1.5.1 Стандартная консервативная терапия при хронической ишемии нижних конечностей.................................................................. 24

1.5.2 Фармакотерапия при декомпенсированной ишемии нижних конечностей............................................................................ 25

1.5.3 Местное лечение трофических нарушений у пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей.......................... 26

1.5.4 Адекватная разгрузка нижней конечности............................... 28

1.6 Место терапевтического ангиогенеза в лечении хронической ишемии нижних конечностей............................................................................................................28

1.6.1 Применение стволовых клеток............................................... 30

1.6.2 Использование генно-инженерных технологий....................... 31

1.6.3 Исследования, посвященные изучению гентерапевтической

конструкции VEGF165............................................................... 32

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ.................................................... 34

2.1 Характеристика клинического материала................................... 34

2.2 Измерение площади трофических дефектов............................... 39

2.3 Ультразвуковые методы исследования...................................... 40

2.4 Ангиография артерий нижних конечностей.............................. 43

2.5 Методика статистической обработки материала........................ 43

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ «НЕОПЕРАБЕЛЬНЫХ» ПАЦИЕНТОВ С ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ................................................ 46

3.1 Результаты стандартной консервативной терапии и лечения с использованием препаратов группы ПГЕ1 у «неоперабельных» больных

на протяжении 6 месяцев............................................................ 46

3.2 Сравнение результатов стандартной консервативной терапии и лечения с использованием препаратов группы ПГЕ1 у «неоперабельных»

больных в течение одного года наблюдения.................................... 51

3.3. Резюме..................................................................................... 56

ГЛАВА IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ «НЕОПЕРАБЕЛЬНЫХ» ПАЦИЕНТОВ С ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ.. 57

4.1 Особенности лечения больных методом генной терапии............... 57

4.2 Новый способ введения генного препарата при окклюзии дистального артериального русла.................................................. 58

4.3 Результаты комплексного лечения с включением генной терапии в течение одного года наблюдения.................................................... 60

4.4 Резюме............................................................................. 64

ГЛАВА V. СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СТАНДАРТНОЙ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ «НЕОПЕРАБЕЛЬНЫХ» ПАЦИЕНТОВ С ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ

КОНЕЧНОСТЕЙ...................................................................... 66

5.1. Эффективность стандартной консервативной терапии и

комплексного лечения с включением генной терапии......................... 66

5.2 Эффективность стандартной консервативной терапии с использованием препаратов группы ПГЕ1 и комплексного лечения с

включением генной терапии......................................................... 72

5.3. Резюме............................................................................. 78

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................ 79

ВЫВОДЫ............................................................................... 85

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................... 86

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................ 87

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................... 88

ПРИЛОЖЕНИЕ........................................................................ 103

ВВЕДЕНИЕ

Последние 15 лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в мире [95]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от ССЗ умирает 17,9 миллионов человек, что составляет 31% смертей от всех причин. Заболевания периферических артерий -это синдромы, связанные с поражением экстракраниальных, висцеральных и почечных артерий, брюшной аорты и артерий конечностей. Они представляют собой частое проявление ССЗ и предсказывают 2-6-кратное увеличение риска острого сосудистого события в виде инсульта и инфаркта [30, 38].

Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) составляет почти 20% от общего количества пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Заболевания артерий нижних конечностей (ЗАНК) чаще всего связаны с атеросклерозом [30, 69]. На 1 января 2018 г. население РФ составило 146 млн 880 тыс. человек. Клинически выраженное атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей, по данным отечественных исследователей, наблюдается у 2-3 % населения [17, 25], что составляет около 3 млн человек [19, 33]. Распространенность ХИНК у лиц в возрасте старше 70 лет в Российской Федерации на протяжении с 1990г по 2016г. неуклонно увеличивается [108].

Основным проявлением ХИНК является перемежающаяся хромота. У большей части больных с малосимптомным течением ХИНК, атеросклероз периферических артерий медленно прогрессирует, и через 5 лет, у части пациентов (от 5 до 10%), переходит в стадию критической ишемии нижних конечностей (КИНК) [47, 64, 67]. Критическая ишемия нижних конечностей представляет собой конечную стадию ХИНК и определяется следующими клиническими симптомами: боли в конечности в состоянии покоя, появление трофических изменений (язв или некрозов) в ее дистальных отделах. По материалам межобщественного согласительного документа по ведению пациентов с заболеванием периферических артерий (TASC II) (2007) [96], распространенность КИНК достаточно высока, и регистрируется в среднем от 500 до 1000 на 1 миллион человек (0,05 - 0,1%).

Критическая ишемия конечностей - это тяжелое, прогрессирующее, хроническое состояние, которое часто приводит к ампутации и смерти. В течение года после установления диагноза КИНК 20% пациентов умирают, у 35% выполняются ампутации, и только оставшиеся 45% живут без ампутации [57, 96]. КИНК входит в первую десятку причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в России и в мире. По результатам исследования Mustapha J.A. et al. (2018), смертность в течение 4 лет после диагностики КИНК составила 54%, что выше, чем после диагностики большинства видов рака [94]. Смертность от ХИНК у больных старше 70 лет в Российской Федерации с 1990г по 2017г., неуклонно увеличивается и является значительно более высокой, по сравнению со средним мировым уровнем (47,96 и 13,03 на 100.000 населения, соответственно) [108].

В Российской Федерации, по данным Зудина А.М. с соавт. (2014), ежегодно по поводу ХИНК выполняется от 20.000 до 40.000 высоких ампутаций, что выше, чем в других странах [11]. Харазов А.Ф. с соавт. (2016), приводят следующие цифры: за 2014г в регионах РФ с общей численностью населения 48 млн. чел. было выполнено 7.816 «высоких» ампутаций. В пересчете на население РФ (146 млн. чел.), это количество составляет 24 тысячи аналогичных операций [31].

Основным методом радикального лечения КИНК является хирургическое вмешательство - открытая реваскуляризация, либо эндоваскулярное лечение. Несмотря на эволюцию в плане усовершенствования технических моментов открытых операций (частого использования бедренно-дистальных реконструкций, формирования дистального анастомоза в изолированный сегмент подколенной артерии или даже в единственную берцовую артерию), развития и широкого внедрения эндоваскулярных вмешательств, за последнее десятилетие даже в специализированных отделениях сосудистой хирургии не сократилось количество выполняемых высоких ампутаций [3, 20]. По данным Becker F. et al. (2011), у большой группы пациентов с КИНК (от 20 до 30%) нет возможности выполнения реваскуляризации из-за следующих причин: несостоятельность дистального артериального русла конечности, распространенности трофических нарушений и/или тяжести сопутствующей патологии [47, 54, 96, 105]. Группа больных,

которым по различным причинам нет возможности выполнить реваскуляризацию, определяется в понятие «неоперабельный» пациент с декомпенсированной ишемией нижних конечностей. «Неоперабельные» пациенты стали наиболее распространенным показанием для вторичных ампутаций, на долю которых приходится почти 60% всех выполненных ампутаций в специализированных отделениях сосудистой хирургии [96].

Основной целью лечения пациентов с КИНК является предотвращение потери конечности, снижение смертности, улучшение качества жизни (купирование ишемических болей в конечности и заживление трофических дефектов). Однако стандартная консервативная терапия (СКТ) не влияет на частоту ампутации и заживление трофической язвы [38]. Вопрос о применении препаратов группы простагландина Е1 (ПГЕ1) в качестве альтернативного лечения для спасения конечностей у больных с КИНК до сих пор окончательно не решен.

Одним из новых направлений в лечении больных с КИНК является применение генно-инженерных технологий, которые вызывают стимуляцию неоангиогенеза в ишемизированных конечностях. В TASC II выделено конкретное положение об использовании генной терапии при ХИНК. Данный согласительный документ относит эти современные методики к категории перспективных способов лечения. Американская кардиологическая ассоциация, относит методы генной терапии к классу IIb - нуждающихся в тщательной проверке с осуществлением плацебо - контролируемых исследований [74]. В российских «Национальных рекомендациях...» [30], применение гентерапевтических конструкций так же отнесено к классу доказательности IIb. В отличие от хирургического вмешательства, которое восстанавливает кровоток по магистральным артериям, новые методы генной терапии нацелены на улучшение микроциркуляции в тканях.

Генная терапия в лечении больных с ХИНК применяется в России с начала 2000-х годов [36]. К настоящему времени накоплен определенный клинический материал, говорящий о высокой эффективности лечения препаратом на основе плазмиды с геном VEGF165 больных с ХИНК II-III степени по Фонтейну-А.В. Покровскому в различные сроки наблюдения [5,6,7,32,35,61,62,63]. Но есть только

одна публикация по опыту лечения больных с КИНК с трофическими изменениями, где анализируются результаты лечения пациентов с диабетической стопой [13]. Имеет ли генный препарат потенциал для заживления язвы и предотвращения ампутации у больных с КИНК атеросклеротического генеза? Не проводилось исследований оценки влияния генной терапии на результаты лечения пациентов с КИНК с использованием показателей выживаемости в качестве конечной точки.

Отечественные ученые и практические врачи в своей работе с больными с ХИНК используют классификацию Фонтейна в модификации А.В. Покровского (1979)[26]. Разделение больных по стадиям заболевания помогает в выборе оптимальной лечебной тактики. Но для пациентов с трофическими нарушениями выделена только одна IV стадия. Хотя спектр трофических изменений у больных очень разнообразен: от небольшой трофической язвы на пальце до глубокого некроза стопы с переходом в гангрену. Зарубежные сосудистые хирурги предпочитают классификацию Rutherford R. (1997) [111], с разделением пациентов с декомпенсацией кровообращения на две группы: с наличием язвы или гангрены. Однако, во многих публикациях отмечается значительное различие в частоте ампутации между пациентами с V (язва) и VI (гангрена) стадиями заболевания по классификации R.Rutherford [50, 100, 105, 125]. Поэтому возникает необходимость в создании и применении новой классификации, которая может детально распределить больных с КИНК на подгруппы, дать дополнительную возможность изучения эффективности различных методов лечения (как консервативных, так и хирургических). Это должно привести к дифференцированному, индивидуальному подходу к лечению каждого пациента.

Для решения этих вопросов целесообразно использовать современную международную классификацию WIfI (W-wound - язва, I-ischemia - ишемия, fI-foot infection - инфекция стопы), которая создана Североамериканским обществом сосудистых хирургов в 2014 году [92]. В РФ не проводились исследования с применением классификации WIfI для оценки эффективности различных методов консервативного лечения у КИНК с трофическими нарушениями.

Цель исследования

Определить оптимальные методы консервативной терапии у «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей с трофическими нарушениями в сроки наблюдения до 1 года.

Задачи исследования

1. Дать оценку результатов стандартной консервативной терапии «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей с различными по тяжести трофическими нарушениями в течение 1 года с применением международной системной классификации WIfI.

2. Определить целесообразность включения препарата на основе плазмиды с геном VEGF165 в комплексное консервативное лечение аналогичной группы больных.

3. Сравнить эффективность различных методов консервативной терапии у «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей с трофическими нарушениями в течение 1 года.

Научная новизна

1. Впервые, для детализации распространенности и глубины трофических нарушений, наличия местной инфекции, при декомпенсированной хронической ишемии нижних конечностей использовалась системная классификация WIfI, что дало возможность поиска индивидуальной тактики лечения.

2. Впервые создан новый метод цифровой визуализации на основе программного обеспечения для смартфонов Image Meter для измерения площади трофических изменений (заявка на патентное изобретение №2019102557).

3. Впервые, комплекс консервативного лечения «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза с трофическими нарушениями, дополнен внутримышечным введением препарата на основе гена VEGF165 и проведена оценка эффективности этого лечения.

4. Разработан новый оригинальный метод введения генного препарата под ультразвуковым контролем при окклюзии магистральных артерий нижних конечностей (заявка на патентное изобретение №2018120816).

5. Четко определена подгруппа больных, у которых генная терапия препаратом на основе плазмиды с геном VEGF165 эффективна.

6. Впервые проведено сравнение эффективности стандартного консервативного лечения и его сочетания с генной терапией у данной группы больных в течение 1 года наблюдения.

Теоретическая и практическая значимость работы:

1. Использование в научной работе и врачебной практике системной классификации WIfI должна помочь широкому кругу специалистов, занимающихся лечением разнородной группы больных с критической ишемией нижних конечностей с наличием трофических изменений, в плане прогноза степени риска высокой ампутации и целесообразности выполнения реваскуляризации. Классификация WIfI дает возможность проведения рандомизированных и научных исследований для оценки эффективности как хирургических, так и консервативных методов лечения.

2. Применение разработанного метода цифровой визуализации на основе программного обеспечения для смартфонов Image Meter для измерения площади трофических изменений дает возможность четко и быстро определить размеры трофических дефектов, тем самым позволяет правильно распределить больных по системной классификации WIfI на подгруппы для выработки оптимальной лечебной тактики.

3. Использование препаратов группы ПГЕ1 у «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей достоверно уменьшает частоту ампутации (р=0,02) и увеличивает выживаемость без ампутации (р=0,02) при сроке наблюдения до 6 месяцев, но только у подгруппы больных при комбинации WIfI 130. На протяжении 1 года наблюдения, применение ПГЕ1 не влияет на частоту ампутаций (р=1,0) и выживаемость без ампутации (р=0,73) во всех исследованных подгруппах по WIfI.

4. Разработанный новый метод введения генного препарата под контролем ультразвукового исследования, позволяет достигать оптимальной коллатеральной реваскуляризации ишемизированных мышц нижних конечностей в обход зоны артериальной окклюзии.

5. У «неоперабельных» больных с декомпенсированной ишемией нижних конечностей с трофическими нарушениями в подгруппе 130 по WIfI (при небольшом поверхностном некрозе/язве на пальце стопы размерами менее 10 см2, без инфекции), применение препарата на основе плазмиды с геном VEGF165 в комплексном лечении эффективно и приводит к следующим результатам: заживление трофических дефектов отмечается у 88% больных, выживаемость без ампутации составляет 94%, сохранность конечности - 100%. Для остальных подгрупп пациентов генная терапия мало эффективна, хотя отдельные клинические наблюдения заживления больших трофических дефектов отмечены.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота ампутации, заживление язвы и выживаемость без ампутации у «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей в сроки наблюдения до одного года коррелируют с комбинациями

Однако, достоверных различий по общей смертности между подгруппами по не выявлено.

2. При лечении «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей, необходимо использовать комплексный подход, включающий в себя: тщательный уход за раной, использование раневых повязок с учетом стадии раневого процесса, профилактику инфекции, при наличии признаков инфекции - антибактериальная терапия с учетом чувствительности флоры, вакуумную терапию, адекватную разгрузку нижней конечности, стабилизацию уровня глюкозы в крови при наличии сахарного диабета, нормализацию артериального давления при артериальной гипертензии различного генеза, улучшение перфузии крови в нижней конечности всеми возможными медикаментозными препаратами.

3. Применение генной терапии наиболее целесообразно по принципу превентивного лечения на стадии перемежающейся хромоты, не дожидаясь появления трофических изменений.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс Основные положения диссертации внедрены в практику работы ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», ГБУЗ ЯО «ЯОКГВВ - МЦ «Здоровое долголетие», ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Виноградова» ДЗМ. Результаты исследований используются для чтения лекций и проведения занятий на кафедре факультетской хирургии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», с курсантами кафедры хирургии ИПДО ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные возможности комплексного лечения декомпенсированной ишемии нижних конечностей»

Апробация работы

Основные положения работы доложены на: на IX Международной научно-технической конференции молодых ученых (Кантхо, Вьетнам, 24.01.2018); на заседании регионального отделения Вьетнамского общества хирургов (Ханой, Вьетнам, 19.03.2018); на XXVI Международной конференции Азиатского общества сердечно-сосудистой и торакальной хирургии (Москва, 26.05.2018); на XXXIV Международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Ярославль, 14.09.2018); на Межрегиональной научно-практической конференции «Хирургия: классики и современники» (Нижний Новгород, 29.11.2018); на межкафедральном заседании кафедр факультетской и госпитальной хирургии Российского Университета дружбы народов, кафедры хирургии ИПДО Ярославского государственного медицинского университета с приглашением врачей хирургического профиля ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Виноградова» ДЗМ (Москва, 05.02.2019).

Публикации: Основные положения диссертации отражены в 11 работах в центральной печати, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных работ (4 статьи входят в SCOPUS, 1 - в Web of Science). В иностранной печати опубликовано 2 печатные работы.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 109 печатных страницах и состоит из следующих разделов: список сокращений, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, клиническая часть с изложением и оценкой результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 37 отечественных и 93 зарубежных источника, приложения. Материал иллюстрирован 37 рисунками и 39 таблицами.

Работа выполнена на базе кафедры факультетской хирургии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (зав. кафедрой д.м.н. профессор А.Е. Климов, ректор д.ф.-м.н. академик В.М. Филиппов); кафедры хирургии ИПДО ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» (зав. кафедрой д.м.н. доцент И.Н. Староверов, ректор профессор А.В. Павлов), отделения сосудистой хирургии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (зав. отделением д.м.н. доцент И.Н. Староверов, директор В.В. Тубашов); хирургического отделения ГБУЗ ЯО «ЯОКГВВ - МЦ «Здоровое долголетие» (зав. отделением к.м.н. Н.И. Власенко, главный врач М.Ю. Осипов); ООО «Медицинский центр диагностики и профилактики» г. Ярославль (директор к.м.н. Т.В. Крюкова), отделения гнойной хирургии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Виноградова ДЗМ» (зав. отделением к.м.н. Д.В. Ромашов, главный врач д.м.н. О.В. Шарапова).

Выражаю искреннюю признательность и благодарность за помощь и содействие при выполнении настоящего исследования:

- научному руководителю, доктору медицинских наук, доценту Юрию Валентиновичу Червякову;

- заведующему кафедрой факультетской хирургии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» доктору медицинских наук, профессору Алексею Евгеньевичу Климову;

- заведующему кафедрой хирургии ИПДО ЯГМУ доктору медицинских наук, доценту Илье Николаевичу Староверову;

- заведующему отделением хирургии ГБУЗ ЯО «ЯОКГВВ - МЦ «Здоровое долголетие», кандидату медицинских наук Николаю Ивановичу Власенко.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность проблемы критической ишемии нижних конечностей

1.1.1 Распространенность патологии

Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) чаще всего связана с атеросклеротическим поражением магистральных артерий ног. Основные факторы риска ее развития следующие: курение, диабет, гипертония и гиперхолестеринемия [30, 69]. В 2010 году в мире было зарегистрировано 202 миллиона пациентов с ХИНК, 69,7% из них в странах с низким и средним уровнем дохода, в том числе 54,8 миллиона в Юго-Восточной Азии, 45,9 миллиона в западной части Тихого океана. За последнее десятилетие число людей с заболеваниями периферических артерий увеличилось на 28,7% в странах с низким и средним уровнем дохода и на 13,1% в странах с высоким доходом [69].

В Соединенных Штатах в 2013 году проведено скрининговое исследование по изучению распространенности ХИНК. Оно включало более 3 миллионов респондентов в возрасте от 40 до 99 лет. Участникам проводилось исследование лодыжечно-плечевого индекса на обеих ногах, ультразвуковое исследование сонных артерий и брюшной аорты. ХИНК была выявлена у 3,6% обследованных лиц [51]. Согласно данным исследования «Глобальное бремя болезней» (GBD, 2016г), ХИНК редко встречается у лиц моложе 40 лет, значительно увеличивается по распространенности после 40 лет, достигая максимальных значений в возрасте старше 70 лет (13.355 на 100.000 населения) [108]. Данные по распространенности ХИНК представлены на рисунке 1.

ХИНК может протекает с клиническими симптомами или асимптомно. Большинство людей с ХИНК, выявленных при неинвазивной диагностике, являются бессимптомными. Это связано с более легкой стадией заболевания, достаточной компенсацией за счет коллатерального кровотока и/или ограниченным уровнем активности среди пожилых людей [38].

Рисунок 1. Динамика распространенности ХИНК в возрасте старше 70 лет в мире с 1990г

до 2016г.

Несмотря на кажущееся отсутствие симптомов, ХИНК несет значительный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Важность диагностики ХИНК у бессимптомных лиц, связана с выявлением и лечением факторов риска атеросклероза.

В течение 5 лет после выявления признаков ХИНК, от 5 до 10% пациентов переходят в стадию критической ишемии нижних конечностей (КИНК) [47, 64, 96]. КИНК определяется клиническими симптомами болей в конечности в состоянии покоя; язвы, некроза или гангрены дистальных отделов нижней конечности при наличии объективных гемодинамических признаков артериальной недостаточности. Независимыми факторами, приводящими к КИНК, являются курение, диабет, пожилой возраст и хроническая почечная дисфункция [68].

Статистические данные о распространенности КИНК часто выводятся из двух косвенных показателей: общая распространенность высоких ампутаций и естественное течение КИНК. Считается, что от 70 до 90% ампутаций имеют сосудистую причину. По данным Nehler M.R. (2014г.), в США c 2003 по 2008 год, было проведено 9.728.538 госпитализаций по различным причинам, из них

I.056.951 были связаны с ХИНК и 124.986 с КИНК [95]. По современным литературным обзорам, распространенность ХИНК составляет приблизительно

II,8% взрослого населения; распространенность КИНК - 1,3% [46, 95].

1.1.2 Прогноз и исход заболевания

В соглашении TASC II указано, что в течение ближайшего года наблюдения у 20-25% пациентов с КИНК будет выполнена первичная ампутация, у 50 - 60% выполняются сосудистые реконструкции (хирургические и/или эндоваскулярные), а 25% больных проходят лечение консервативно. В течение года после установления диагноза КИНК, 20% пациентов умирают, 35% живут, но требуют ампутации, а оставшиеся 45% живут без ампутации [96, 21]. По данным Непомнящая О.В., Ивченко О.А. (2014г.), в России, КИНК привела к стойкой нетрудоспособности 3,5% больных от общего числа лиц с инвалидностью [24].

Результаты последнего анализа Mustapha J.A. et al. (2018) подтверждают плохой прогноз при КИНК. Из 36,5 млн. госпитализации по базе данных MEDICARE в США, зарегистрированных в 2011 году, у 72 199 пациентов установили диагноз КИНК. В течение четырех лет наблюдения, они перенесли в среднем в 1,9 раза больше хирургических вмешательств на одного пациента, чем лица без КИНК и имели в дальнейшем неблагоприятный прогноз. Согласно исследованию, GBD (2016), смертность при ХИНК продолжает расти: в 2015 году зарегистрировано 52.000 смертей, что в 2 раза больше, чем в 1990 году (см. рисунок 2) [108]. В США ежегодно проводится около 150 тысяч ампутаций по поводу КИНК [72]. Частота высокой ампутации из-за КИНК в Германии в 2014 составила 16,1 на 100.000 населения, что в пересчете на население Германии (83,3 млн.) составляет 13.400 операций [83].

Рисунок 2. Динамика мировой смертности при ХИНК с 1990г до 2016г.

Уровень современных эндоваскулярных и гибридных технологий позволяет значительно улучшить результаты хирургического лечения ранее «неоперабельных» больных. Однако значимого снижения количества высоких ампутаций в последние годы в РФ не отмечено [28, 29].

1.2 Современные классификации хронической критической ишемии нижних конечностей

1.2.1 Используемые классификации КИНК

Разделение больных по стадиям заболевания помогает в выборе оптимальной лечебной тактики. Для этого применяются различные клинические классификации. Трофические изменения при КИНК чрезвычайно разнообразны: от небольшой трофической язвы или некроза на пальце до глубокого некроза стопы с флегмоной. На основании многочисленных исследований вытекает вывод о том, что пациенты

с IV степенью хронической ишемии по Фонтейну-А.В. Покровскому достаточно разнородны. Они должны быть детально проанализированы и распределены на подгруппы, т.к. имеют различный риск ампутации.

Первое формальное определение «критическая ишемия нижних конечностей» предложено Bell P. et al. в 1982 году. Термин «критическая ишемия конечностей» рекомендуется использовать для всех пациентов без сахарного диабета с хронической ишемической болью в покое с давлением на уровне лодыжек менее 50 мм.рт.ст., или язвами, или гангреной с давлением на уровне лодыжек менее 70 мм.рт.ст. Авторы подчеркнули, что пациенты страдающие сахарным диабетом (СД) имеют разнообразную клиническую картину невропатии, ишемии и сепсиса, еще более затрудняют определение, и желательно, чтобы эти пациенты были исключены или должны были определены в отдельную группу [49].

В «Национальных рекомендациях по лечению больных с ЗАНК» (2013), приводится следующая формулировка «критической ишемии конечности» - это «...синдром декомпенсации хронической артериальной недостаточности конечности вследствие ЗАНК, основными клиническими признаками которого являются боль в покое, не купируемая наркотическими анальгетиками и/или наличие язвенно-некротического процесса стопы, как правило, на фоне показателей:

• ЛАД 50-70 мм.рт.ст. (или ЛПИ меньше 0,4);

• пальцевого АД 30-50 мм.рт.ст.

• транскутанного напряжения кислорода 30-50 мм.рт.ст [30, 126].

Однако, термин КИНК частично теряет свою актуальность в связи с тремя основными причинами. Во-первых, значение «критический» означает: для того, чтобы избежать потери конечности, лечение должно проводиться неотложно, в срочном порядке, в то время как некоторые пациенты могут сохранить свои ноги без ампутации в течение длительного периода времени, даже при отсутствии реваскуляризации [40, 60, 64]. Во-вторых, постоянно растет преобладание диабета над атеросклерозом при КИНК, что присутствует 50-70% наблюдений [30, 70].

Этот фактор тоже говорит об отсутствии срочности в лечебных мероприятиях. В-третьих, риск ампутации, зависит не только от тяжести ишемии, но также от размеров и глубины раны и распространенности инфекции. [43, 44, 59, 66, 103, 107]. Поэтому, в современных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества сосудистых хирургов (2017), используется другая терминология: угрожающая хроническая ишемия нижних конечностей (Chronic limb threatening ischaemia) вместо КИНК (critical limb ischemia) [95].

Для улучшения лечения этой группы пациентов, необходимо понять, какие факторы непосредственно влияют на неблагоприятный исход в виде высокой ампутации. Все ли пациенты с КИНК нуждаются в реваскуляризации? Если проводить реваскуляризацию, то какая вероятность того, что пациенты в дальнейшем могут избежать ампутации?

Классификации Фонтейна-А.В. Покровского и Rutherford R., основаны на субъективном восприятии пациента (боли при ходьбе или ночные боли) и не позволяют адекватно представить размеры и глубину язвы, дать характеристику тяжести инфекции [91, 106]. Различные недостатки есть и в классификациях TASC II (2007) [96], системе Bollinger (2007) [53] и морфологической классификации Graziani (2007) [77]. В классификациях UT (1998) [44] и PEDIS (2004) [114] акценты делаются на перфузию, степень и размер язвы, глубину и потерю ткани, инфекцию и субъективные ощущения больного. Но они не разделяют больных с гангреной и язвой. Но наличие гангрены значительно увеличивает риск ампутации по сравнению с наличием язвы. Классификация Wagner (1981) [128] выделяет и язву и гангрену, но не дифференцирует их по тяжести инфекции и степени ишемии. Клиническая классификация Общества инфекционных заболеваний Америки (IDSA) (2012) [87] была разработана для оценки тяжести инфекции. При ее использовании была подтверждена корреляция степени инфекции и риска ампутации, но она не учитывает размер, глубину язвы и состояние перфузии. Ни одна из представленных классификаций не является достаточно всеобъемлющей, чтобы обеспечить точную стратификацию пациента с детализацией обширности и глубины некротического поражения, определения наличия или отсутствия

инфекции тканей, их тяжести, степени ишемии тканей. Их рутинное применение не может ответить на вопросы о степени риска ампутации и целесообразности выполнения реваскуляризации.

Поэтому, необходима новая классификация, которая может детально распределить больных КИНК на подгруппы по основным параметрам, которые увеличивают риски ампутации.

1.2.2 Преимущества современной системной классификации WШ

Для разделения больных на подгруппы предлагаем использовать современную международную системную классификацию WIfI, которая создана Североамериканским обществом сосудистых хирургов [92]. В дальнейшем классификация WIfI была одобрена и вошла в рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества сосудистых хирургов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий (2017) [38].

Классификация WIfI проста в использовании и построена по аналогии с классификацией стадии рака (ТИМ). Есть возможность для ее интерактивного применения - Североамериканское общество сосудистых хирургов выпустило приложение к классификации WIfI: SVSiPG для смартфона.

Целевая группа больных, которых необходимо рассматривать согласно этой классификации:

1. пациенты с любой степенью хронической ишемии нижних конечностей;

2. наличие трофических изменений (язва и/или некроз) на дистальных отделах нижних конечностей (сроки образования дефектов тканей свыше двух недель);

3. гангрена любой части стопы;

4. больные с «ишемической» и «нейроишемической» формами диабетической стопы.

Она не предназначена для пациентов с острой ишемией конечности различной этиологии; язвами на фоне системных заболеваний, васкулитов, хронической венозной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, дерматозами и радиацией. В классификации отдельно детально разбираются три ее

основополагающих раздела. Все разделы делятся на 4 степени (от 0 до 3). Каждой степени соответствует определенная клиническая картина. Перевод системной классификации WIfI представлен в таблице 1.

Таблица 1. Системная классификация WIfI

Компонент Баллов Описание

0 Нет язвы. Только боли в конечности в покое

1 Небольшая поверхностная язва (<10 см2), без гангрены

Глубокая язва (<10 см2) с вовлечением костей, суставов и/или

W 2 сухожилий или гангрена менее трех пальцев стопы

(Wound-язва) Обширная глубокая язва, язва на полную толщину пятки,

3 возможно с вовлечением пяточной кости. Обширная гангрена

давление в берцовых Пальцевое давле-

ЛПИ артериях (мм.рт.ст.) ние* (мм.рт.ст.)

I (Ischemia -ишемия ) 0 > 80 > 100 > 60

1 0,60-0,79 70-100 40-59

2 0,40-0,59 50-70 30-39

3 < 0,39 < 50 < 30

Отсутствие симптомов инфицирования или наличие только 1 из 5

признаков местной инфекции кожи, подкожно-жировой

клетчатки: 1.местный отек; 2.гиперемия до 2 см в диаметре вокруг

0 язвы; З.местное повышение температуры; 4.умеренная болезненность тканей в зоне трофических изменений; 5.гнойное

отделяемое с поверхности язвы

fI (foot infection-инфекция) 1 Не менее 2 признаков местной инфекц ии кожи, подкожно-

жировой клетчатки

2 Признаки гнойного поражения кожи, подкожно-жировой клетчатки с вовлечением костей, суставов и/или сухожилий (остеомиелит, артрит, абсцесс, фасциит, флегмона) но без клиники синдрома системного воспалительного ответа

3 Клиника синдрома системного воспалительного ответа

1.3 Результаты реваскуляризации пациентов с КИНК

Как было представлено выше, пациенты с КИНК имеют неблагоприятный прогноз, что требует срочного выбора лечебной тактики для сохранения конечности и жизни. Реваскуляризация является самым эффективным методом лечения у пациентов с КИНК [30, 45, 74]. Тем не менее, остается нерешенным вопрос о предпочтительном виде реваскуляризации: открытая реконструкция (ОР) либо эндоваскулярное лечение (ЭЛ) [39, 42]. Современная медицина в развитых странах имеет общую тенденцию, которая заключается в увеличении числа ЭЛ, и снижение количества ОР [28, 29, 75]. Отсутствие консенсуса относительно оптимального лечения КИНК обусловлено недостаточными качественными данными. Несмотря на то, что существует множество исследований, сравнивающих ОР и ЭЛ, большинство из них имеют ограничения, связанные с их ретроспективным характером, неполным контролем за показаниями, потенциальными конфликтами, предвзятостью и неполным наблюдением.

Было проведено всего одно завершенное рандомизированное клиническое исследование (РКИ)- BASIL (2005), сравнивающее ОР и ЭЛ у пациентов с КИНК [54]. В РКИ включено 452 пациентов с КИНК из 27 больниц Великобритании. Пациенты были разделены на две группы: группа 1 - ОР (n = 228), группа 2- ЭЛ (n = 224). Конечная точка: выживаемость без ампутации (ВбА), которая складывается из двух компонентов: смертность и ампутации. ВбА рекомендуется в качестве золотого стандарта конечной точки в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях. ВбА у пациентов ОР через 1 год составила 68%, а через 3 года - 57%; у пациентов ЭЛ она была 71% и 52% соответственно. Не получено достоверных различий по ВбА между двумя методами лечения. Аналогичный результат получен у многих авторов [93, 115]. По данным Schindewolf M. (2018), годовые результаты показывают высокую эффективность ОР и ЭЛ: частота сохраненной конечности составляет 91,5% и 93,7%; ВбА - 90,5% и 87,2%, соответственно [115]. При анализе 7900 пациентов с КИНК после ОР и ЭЛ, 3-летняя выживаемость была ниже, чем других авторов (70% против 78%) [119]. Материалы проспективного многоцентрового исследования CRITISCH

(анализ работы 27 сосудистых центров) (2016) [52], где проводилась оценка всех доступных методов лечения 1200 пациентов с КИНК, также подтверждают, что ЭЛ не уступает ОР. Анализируя отдельно общую выживаемость и частоту сохраненных конечностей, обе когорты показали сравнимые результаты (81% против 84% и 90% против 85% соответственно).

Вопрос о том, что является золотым стандартом лечения пациентов с КИНК, все еще находится в стадии обсуждения. Операция шунтирования связана с обнадеживающей в отношении проходимости шунта и отсутствия ампутации в долгосрочной перспективе, особенно в случае использования аутовены [38]. С другой стороны, восстановление после ЭЛ происходит быстрее, чем после операции шунтирования, а минимально инвазивный характер этой процедуры предотвращает любые дополнительные осложнения, связанные с раной и анестезией. Результаты испытаний РКИ BASIL 2 и BEST-CLI [90, 102], несомненно, представят убедительные доказательства в пользу того или иного метода лечения. Однако из-за задержек и трудностей в наборе, первые результаты ожидаются после 2019 года.

В настоящее время, в практику все чаще входят так называемые «гибридные операции», когда у пациента при «многоэтажном» поражении артериального русла, в одной операционной, одновременно, используются преимущества обоих хирургических методов лечения. Уже сейчас, эти операции составляют от 5% до 21% от общего количества сосудистых реконструкций [30]. Возможно, в дальнейшем, уже не будет необходимости сравнивать преимущества ОР и ЭЛ, а оба метода будут представлять общую хирургическую операцию.

1.4 Понятие «неоперабельные» пациенты с декомпенсированной ишемией нижних конечностей

Реваскуляризация является методом выбора для лечения КИНК. Однако далеко не всем пациентам, возможно выполнить хирургическое лечение. По данным ряда РКИ, у части пациентов (от 20% до 30%), нет возможности выполнения реваскуляризации [47, 54, 96, 105]. По исследованию BASIL (2005), у

154 из 452 пациентов с КИНК (34%), не было возможности выполнения ни открытой, ни эндоваскулярной операции [54]. Эти данные подтверждаются Reinecke H. et al. (2015), которые провели ретроспективное исследование больных с ХИНК в Германии в течение 2009-2011г. [105]. Исследованием было охвачено 41.882 пациента. Больных с I, II и III стадиями по Rutherford было 51% (n=21.187), IV стадия - 13% (n=5.353), V стадия - 17% (n=6.916), VI стадия - 20% (n=8.416). К группе больных с КИНК относятся пациенты с IV, V и VI стадиями. В сроки до 2х лет у больных с IV, V и VI стадиями заболевания выполнено 4.298 (21%) высоких ампутации конечности. У 37% (n=1.571) из них, ампутация выполнялась без ангиографии и попытки реваскуляризации; у 18% (n=810) после ангиографического исследования. Еще у 45% (n=1.917) ампутация выполнена после попытки эндоваскулярной или открытой реконструкции. Таким образом, количество «неоперабельных» пациентов составило не менее 20%.

Понятие «неоперабельный» пациент определено сосудистыми и эндоваскулярными хирургами, анестезиологами и кардиологами. Оно основано на анатомии поражения артериального русла (например, неудовлетворительное состояние «путей оттока», «многоэтажное» поражение магистральных сосудов), отсутствие пригодной для шунтирования аутовены, тяжелые сопутствующие заболевания, приводящие к высокому риску любой реваскуляризации, а также пациенты, у которых ранее были неудачные попытки хирургических вмешательств. «Неоперабельный» пациент с КИНК имеет крайне неблагоприятный прогноз, как в плане сохранности конечности, так и жизни.

1.5 Методы консервативного лечения больных с декомпенсированной ишемией нижних конечностей

1.5.1 Стандартная консервативная терапия больных с хронической ишемией нижних конечностей

Согласно «Национальным рекомендациям...» (2013), все пациенты с КИНК получают такую же стандартную консервативную терапию (СКТ), как при любой стадии ХИНК. Она состоит из следующих рекомендаций: отказ от курения,

использование дозированной нагрузочной ходьбы, применение статинов и дезагрегантов. Необходим прием антигипертензионных препаратов при наличии артериальной гипертензии и сахароснижающих препаратов при сахарном диабете, могут использоваться периферические вазодилататоры (пентоксифиллин, цилостазол), при необходимости обезболивающие препараты.

1.5.2 Фармакотерапия при декомпенсированной ишемии нижних конечностей

«Национальными рекомендациями...» (2013), в качестве препаратов первой линии у больных с КИНК, рекомендованы препараты группы Простагландина Е1 (ПГЕ1) в дозировках (от 40 до 60 мкг в/в капельно №15-20) для снижения ишемических болей и улучшения заживления язвы (Класс 11В, уровень доказательности А) [30]. ПГЕ1 обладают фармакологической активностью на уровне эндотелиальных клеток, клетках гладкой мускулатуры сосудов и тромбоцитах, которые могут благоприятно повлиять на течение КИНК. К положительным действиям относятся следующие: ингибирование активации тромбоцитов, адгезия и агрегация, вазодилатация, эндотелиальная цитопротекция сосудов и ингибирование активации лейкоцитов.

Вопрос о применении ПГЕ1, в качестве альтернативного лечения для спасения конечностей у пациентов с КИНК, ещё остается открытым [41]. Проведено несколько ретроспективных исследований, которые демонстрируют эффективность ПГЕ1 для снижения частоты ампутации в данной группе больных [24, 27, 40, 43, 80, 84]. Однако, качество исследований невелико, в связи с высоким риском предвзятости (не РКИ или мета-анализ). Первый Кокрановский мета-анализ [109], по применению ПГЕ1 у пациентов с КИНК, включал 20 РКИ с 2.724 участниками. ПГЕ1 показал положительный результат с уменьшением частоты высокой ампутации на 31% по сравнению с плацебо (RR = 0,69, 95% ДИ: 0,52-0,93). Не было статистически значимого влияния на смертность в обеих группах больных.

Существует и прямо противоположное мнение. Другой Кокрановский мета-анализ - У1ейо V. е1 а1., (2018), включающий 33 РКИ с 4.477 пациентами, показал,

что использование ПГЕ1 не влияет на частоту ампутации у пациентов с КИНК по сравнению с плацебо (RR 0.97, 95% ДИ от 0,86 до 1,09) и смертность от ССЗ (RR 0,81, 95% ДИ от 0,81 до 1,58) [73, 85, 127].

Все представленные исследования проводили оценку результатов лечения всей кагорты пациентов с КИНК, т.е. с III и IV стадиями по Фонтейну-А.В. Покровскому. Но имеется большое отличие по частоте ампутации среди пациентов с III и IV степенями хронической ишемии и необходимо раздельно оценивать их результаты лечения. Единственное РКИ (2017) изучившее эффективность ПГЕ1 у пациентов с IV стадией, показало, что нет достоверного различия в частоте ампутации по сравнению с контрольной группой [85]. Но эти данные получены при использовании классификации КИНК по Фонтейну-А.В. Покровскому, т.е. без детализации распространенности трофических нарушений на стопе, без оценки тяжести местной инфекции. Ни одно исследование в РФ и в англоязычной литературе не использовало классификацию WIfI для оценки влияния ПГЕ 1 у пациентов с КИНК с трофическими нарушениями.

До настоящего времени отсутствуют публикации о сравнительных результатах выживаемости без ампутации у пациентов с КИНК при использовании ПГЕ1. Конечная точка по выживаемости без ампутации складывается из двух компонентов: смертность и ампутации, которые позволяют более всесторонне оценивать последствия лечения. Считаем целесообразным использовать критерий «выживаемость без ампутации» в качестве стандартной конечной точки в исследованиях пациентов с КИНК для комплексной оценки эффективности различных методов лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ха Хоай Нам, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аракелян, В.С. Клеточные технологии в комплексном лечении больных с заболеваниями периферических сосудов/ В.С. Аракелян, О.А. Демидова // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, сердечно-сосудистые заболевания. -2018. - Т 19. N1. - С.63-74.

2. Белоусов, Е.Ю. Опыт использования ангиогенной терапии в лечении больных с хронической ишемией нижних конечностей/ Е.Ю. Белоусов, В.В. Сорока, С.П. Нохрин, А.Н. Рязанов // Трудный пациент. -2014. - Т 10. N 12. - С.40-43.

3. Бокерия, Л.А. Лечение ХИНК с использованием ангиогенеза/ Л.А. Бокерия, М.В. Еремеева, А.С. Аракелян, О.А. Демиодова // Клиническая физиология регионарного кровообращения. -2013. - N 1. - С.55-60.

4. Гавриленко, А.В. Комплексное лечение больных с критической ишемией нижних конечностей в сочетании с сахарным диабетом/ А.В. Гавриленко, Д.А. Воронов, А.Э. Котов, Д.А. Лоиков // Анналы хирургии. -2014. - N 3. - С.41-46.

5. Деев, Р.В. Отдаленные результаты применения р1-УЕОБ 165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза/ Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2015. - Т 8. N 4. - С.43-49.

6. Деев, Р.В. Результаты применения гентерапевтического препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: 1 год наблюдений/ Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова -2011. - Т 6. N 4. - С.20-25.

7. Демидова, О.А. Клинический случай применения стимулятора ангиогенеза у пациентки с хронической критической ишемией нижних конечностей/ О.А. Демидова, В.С. Аракелян, М.В. Еремеева, Л.А. Бокерия // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, сердечно-сосудистые заболевания. -2015. - Т 16. N 1. - С.59-63.

8. Дибиров, М.Д. Роль метаболической терапии в ускоренном лечении хронических ран и трофических язв/ М.Д. Дибиров, Р.У. Гаджимурадов, О.Х. Халидов и др. // Инфекции в хирургии. -2017. - T 15. N 1. - С.6-9.

9. Дибиров, М.Д. Современный подход к лечению гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы/ М.Д. Дибиров, Р.У. Гаджимурадов, Ф.Ф. Хамитов и др. // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. -2016. - N 2. - C.60-70.

10. Зудин, А.М. Кардиосинхронизированная последовательная антеградная пневмокомпрессия в лечении больных с мультифокальным атеросклерозом / А.М. Зудин, М.А.Засорина, М.А. Орлова, А.Г. Багдасарян // Ангиология и сосудистая хирургия. -2014. - T 20. - С.36-43.

11. Зудин, А.М. Эпидемиологические аспекты хронической критической ишемии нижних конечностей/ А.М. Зудин, М.А. Засорина, М.А. Орлова // Хирургия. -2014. - N 10. - С.91-95.

12. Калинин, Р.Е. Возможности комбинированного подхода к лечению пациентов с критической ишемией нижних конечностей при фоновом сахарном диабете / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Р.В. Деев и др. // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова. -2018. - T 13. N 2. - С. 12-17.

13. Калинин, Р.Е. Генная индукция ангиогенеза у неоперабельных пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Р.В. Деев и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. -2018. - T 24. N 2. - С.33-40.

14. Калинин, Р.Е. Эффективность препарата для терапевтического ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом и критической ишемией нижних конечностей/ Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, А.С. Пшенников и др. // Казанский медицинский журнал. -2016. - T 97. N 5. - С.674-680.

15. Каргин, В.Д. Терапевтический ангиогенез в лечении хронической ишемии конечностей/ В.Д. Каргин, С.С. Бессмельцев, В.Е. Солдатенков и др. // MEDLINERU Российский биомедицинский журнал. -2013. - T 14. N 1. - С.135-147.

16. Кательницкий, И.И. Количественная оценка состояния сосудистого русла у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей на фоне

применения методики терапевтического ангиогенеза/ И.И. Кательницкий, И.И. Кательницкий // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2013. -T 8. N4. - С. 88-90.

17. Кательницкий, И.И. Результаты современных методов восстановления кровотока при критической ишемии у больных с атеросклеротическим поражением артерий голени/ И.И. Кательницкий, А.М. Мурадов, О.А. Алуханян // Кубанский научный медицинский вестник. -2016. - N 5. - С.76-80.

18. Кательницкий, И.И. Эффективность комбинированного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей/ И.И. Кательницкий // Кубанский научный медицинский вестник. -2014. - N 1. - С.99-101.

19. Кошкин, В.М. Консервативная терапия больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. современные представления/ В.М. Кошкин, Н.А. Сергеева, М.Р. Кузнецов // Медицинский совет. -2015. - N 8. - С.6-9.

20. Макаревич, П.И. Терапевтический ангиогенез с применением факторов роста: современное состояние и перспективы развития/ П.И. Макаревич, К.А. Рубина, Д.Т. Дыйканов и др. // Кардиология. -2015. - T 8. - С.59-71.

21. Мжаванадзе, Н.Д. Становление и развитие метода терапевтического ангиогенеза в российской сердечно-сосудистой хирургии/ Н.Д. Мжаванадзе, Р.Е. Калинин, А.А. Исаев, Р.В. Деев // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2015. - T 8. N 6. - С.91-97.

22. Мизин, А.Г. Критическая ишемия нижних конечностей и ишемические формы синдрома диабетической стопы/ А.Г. Мизин, О.В. Удовиченко, С.А. Терёхин. М.: Litres, 2018. - 168 с.

23. Муллин, Р.И. Комбинированное лечение трофической язвы пяточной области с использованием вакуум-терапии в сочетании с прямой генной терапией: клинический случай/ Р.И. Муллин, Р.Ф. Масгутов, И.И. Салафутдинов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2013. - T 8. N 3. - С. 125-128.

24. Непомнящая, О.В. Оценка тяжести инвалидности у больных в стадии критической ишемии при атеросклеротическом поражении магистральных артерий

в отдаленном периоде после альтернативных методов консервативной терапии/ О.В. Непомнящая, О.А. Ивченко // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. -2014. - N 2. - С. 17-20.

25. Никульников, П.И. Консервативное лечение пациентов по поводу критической ишемии нижних конечностей/ П.И. Никульников, А.В. Ратушнюк, А.В. Ликсунов // Клиника хирургии. -2013. - N 7. - С.76-77.

26. Покровский, А.В. Заболевания аорты и ее ветвей.//. -1979. - T 2 - 324 c.

27. Покровский, А.В. Применение генерического простагландина Е1 ВАП 20® у больных с критической ишемией нижних конечностей: Проспективное исследование/ А.В. Покровский, А.В. Чупин, П.Ю. Паршин и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. -2013. - T 19. N 2. - С. 17-23.

28. Покровский, А.В. Состояние сосудистой хирургии в России в 2010 году/ А.В. Покровский, В.Н. Гонтаренко // Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов. -2011. - T 15 - 41 с.

29. Покровский, А.В. Состояние сосудистой хирургии в России в 2016 году/ А.В. Покровский, В.Н. Гонтаренко // Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов. -2017. - T 23 - 76 с.

30. Российский согласительный документ. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей/ ред. совет:

А. В. Покровский // Ангиология и сосудистая хирургия. -2013. - T 19. N 2. - 75 с.

31. Харазов, А.Ф. Распространенность симптомной ишемии нижних конечностей в Российской Федерации/ А.Ф. Харазов, А.О. Каляев, А.А. Исаев // Хирургия. -2016. - N.7. - С.58-61.

32. Червяков, Ю.В. Отдаленные результаты лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей методами непрямой реваскуляризации и генотерапии/ Ю.В. Червяков Ю.В., И.Н. Староверов, О.Н. Власенко и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. -2016. - T 22. N 1. - С.36-37.

33. Червяков, Ю.В. Пятилетние результаты консервативной терапии больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии/ Ю.В.

Червяков, О.Н. Власенко // Пермский медицинский журнал. -2017. - T 34. N5. -C.20-27.

34. Червяков, Ю.В. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты/ Ю.В. Червяков, И.Н. Староверов, Е.Г. Нерсесян и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. -2012. - T 18. N 3. - С. 19-27.

35. Швальб, П.Г. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIb-III фаза клинических испытаний)/ П.Г. Швальб , А.В. Гавриленко, Р.Е. Калинин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2011. - T 6. N.3. - С.76-83.

36. Шевченко, Ю.Л. Клеточные технологии в сердечно-сосудистой хирургии/ Ю.Л. Шевченко, С.А. Матвеев. Москва. Медицина.- 2005. - 160 с.

37. Юдин, М.А. Оценка системного распределения и ангиогенного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей/ М.А. Юдин, И.Л. Плакса, Н.Д. Мжаванадзе и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2015. - T 19. N 4. - С.33-42.

38. Aboyans, V. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS)/ V. Aboyans, J.B. Ricco, M.L. Bartelink et al // Eur. Heart. J. -2018. - Vol 39. N 9. - P.763-816.

39. Abu Dabrh, A.M. Bypass surgery versus endovascular interventions in severe or critical limb ischemia/ A.M. Abu Dabrh, M.W. Steffen, N. Asi et al. // J. Vasc. Surg. -2016. - Vol 63. N 1. - P.244-253.

40. Abu Dabrh, A.M. The natural history of untreated severe or critical limb ischemia/ A.M. Abu Dabrh, M.W. Steffen, C. Undavali // J. Vasc. Surg. -2015. - Vol 62. N 6. -P.1642-1651.

41. Abu Dabrh, A.M. Nonrevascularization-based treatments in patients with severe or critical limb ischemia/ A.M. Abu Dabrh, M.W. Steffen, N. Asi et al. // J. Vasc. Surg. -2015. - Vol 62. N 5. - P.1330-1353.

42. Almasri, J. A. Systematic review and meta-analysis of revascularization outcomes of infrainguinal chronic limb-threatening ischemia/J. Almasri, J. Adusumalli, N. Asi et al // J. Vasc. Surg. -2018. - Vol 68. N 2. - P.624-633.

43. Armstrong, D.G. Juggling risk to reduce amputations: The three-ring circus of infection, ischemia and tissue loss-dominant conditions/ D.G. Armstrong, J.L. Mills // Wound Medicine. -2013. - N1. - P.13-14.

44. Armstrong, D.G. Validation of a diabetic wound classification system/ D.G. Armstrong, L.A. Lavery, L.B. Harkless // DIABETES CARE. -1998. - Vol 21. N 5. -P.855-859.

45. Armstrong, E.J. Risk of major amputation or death among patients with critical limb ischemia initially treated with endovascular intervention, surgical bypass, minor amputation, or conservative management/ E.J. Armstrong, M.P. Ryan, E.R. Baker et al. // J. Med. Econ. -2017. - Vol 20. N 11. - P. 1148-1154.

46. Baser, O. Prevalence, incidence, and outcomes of critical limb ischemia in

the US medicare population/ O. Baser, P. Verpillat, S. Gabriel et al // Vascular disease management. -2013. - Vol 10. N 2. - P.26-36.

47. Becker, F. Chapter i: definitions, epidemiology, clinical presentation and prognosis/ F. Becker, E.H. Robert, J.B. Ricco et al // European journal of vascular and endovascular surgery. -2011. - Vol 42. - P.4-12.

48. Beegle, J.R. Preclinical evaluation of mesenchymal stem cells overexpressing VEGF to treat critical limb ischemia/ J.R. Beegle, N.L. Magner, S. Kalomoiris et al // Mol. Ther. Methods. Clin. Dev. -2016. - Vol 3. - P.1-9.

49. Bell, P. The definition of critical limb ischemia of a limb. /P. Bell P, D. Charlesworth, R.G. DePalma // Br. J. Surg. -1982. - N 69. - P.2-12.

50. Benoit, E. Improved amputation-free survival in unreconstructable critical limb ischemia and its implications for clinical trial design and quality measurement/ E. Benoit, T.F. O'Donnell, G. D. Kitsios, M.D Iafrati // J. Vasc. Surg. -2012. - Vol 55. N 3. - P.781-789.

51. Berger, J.S. Modifiable risk factor burden and the prevalence of peripheral artery disease in different vascular territories/ J.S. Berger, J. Hochman, I. Lobach et al // J. Vasc. Surg. -2013. - Vol 58. N3. - P.673-681.

52. Bisdas, T. Endovascular therapy versus bypass surgery as first-line treatment strategies for critical limb ischemia: Results of the interim analysis of the CRITISCH registry/ T. Bisdas, M. Borowski, K. Stavroulakis et al // JACC. Cardiovasc. Interv. -2016. - Vol 9. N 24. - P.2557-2565.

53. Bollinger, A. Semiquantitative assessment of lower limb atherosclerosis from routine angiographic images/ A. Bollinger, K. Breddin, H. Hess et al // Atherosclerosis. -1981. - N 38. - P.339-346.

54. Bradbury, A.W. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg (BASIL): multicentre, randomised controlled trial/ A.W. Bradbury, C.V. Ruckley, F.G. Fowkes et al // The Lancet. -2005. - N 366. - P. 1925-1934.

55. Cardinal, M. Serial surgical debridement: a retrospective study on clinical outcomes in chronic lower extremity wounds/ M. Cardinal, D.E. Eisenbud, D.G. Armstrong et al // Wound Repair Regen. -2009. - Vol 17. N 3. - P.306-311.

56. Carstens, M.H. Non-reconstructable peripheral vascular disease of the lower extremity in ten patients treated with adipose-derived stromal vascular fraction cells/ M.H. Carstens, A. Gomez, R. Cortes et al // Stem. Cell. Res. -2017. - N 18. - P.14-21.

57. Conte, S.M. Peripheral arterial disease/ S.M. Conte, P.R. Vale // Heart. Lung. Circ. -2018. - Vol 27. N 4. - P.427-432.

58. Cossman, D.V. Comparison of contrast arteriography to arterial mapping with color-flow duplex imaging in the lower extremities/ D.V. Cossman, J.E. Ellison, W.H. Wagner et al // Journal of vascular surgery. -1989. - Vol 10. N 5. - P.522-529.

59. Cull, D.L. An early validation of the society for vascular surgery lower extremity threatened limb classification system/ D.L. Cull, G. Manos, M.C. Hartley et al // J. Vasc. Surg. -2014. - Vol 60. N 6. - P.1535-1541.

60. Darling, J.D. Predictive ability of the Society for Vascular Surgery Wound, Ischemia, and foot Infection (WIfl) classification system after first-time lower extremity revascularizations/ J.D. Darling, J.C. McCallum, P.A. Soden et al // J. Vasc. Surg. -2017.

- Vol 65. N 3. - P.695-704.

61. Deev, R. Results of 5-year follow-up study in patients with peripheral artery disease treated with PL-VEGF165 for intermittent claudication/ R. Deev, I. Plaksa, I. Bozo et al // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. -2018. - Vol 12. N 9. - P.237-246.

62. Deev, R. Results of an International Postmarketing Surveillance Study of pl-VEGF165 Safety and Efficacy in 210 Patients with Peripheral Arterial Disease/R. Deev, I. Plaksa, I. Bozo, A. Isaev // Am. J. Cardiovasc. Drugs. -2017. - Vol 17. N 3. - P.235-242.

63. Deev, R.V. pCMV-vegf165 Intramuscular Gene Transfer is an Effective Method of Treatment for Patients With Chronic Lower Limb Ischemia/ R.V. Deev, I.Y. Bozo, N.D. Mzhavanadze et al // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. -2015. - Vol 20. N 5. - P.473-482.

64. Dieter, R.S. Critical limb ischemia: acute and chronic/ R.S. Dieter, R.A. Dieter, R.A. Dieter III, A. Nanjundappa Switzerland: Springer, 2017. - 662 p

65. Dumont, I. Offloading: How and Why? The Ransart boot/ I. Dumont // JSM Foot and Ankle. -2018. - Vol 2. N 3. - P.1-7.

66. Fabiani, I. Critical limb ischemia: A practical up-to-date review/ I. Fabiani, E. Calogero, N.R. Puglies et al // Angiology. -2018. - Vol 69. N 6. - P.465-474.

67. Farber, A. Chronic Limb-Threatening Ischemia/A. Farber // N. Engl. J. Med. -2018.

- Vol 379. N 2. - P.171-180.

68. Farber, A. The current state of critical limb ischemia: A systematic review/A. Farber, R.T. Eberhardt // JAMA. Surg. -2016. - Vol 151. N 11. - P.1070-1077.

69. Fowkes, F. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis/ F. Fowkes, D. Rudan, I. Rudan et al // The Lancet. -2013. - Vol 382. N 11. - P. 1329-1340.

70. Freisinger, E. Impact of diabetes on outcome in critical limb ischemia with tissue loss: a large-scaled routine data analysis/ E. Freisinger, N.M. Malyar, H. Reinecke, H. Lawall // Cardiovasc. Diabetol. -2017. - Vol 16. N 1. - P.41-51.

71. Fujita, Y. Stem cell-based peripheral vascular regeneration/ Y. Fujita, A. Kawamoto // Adv. Drug. Deliv. Rev. -2017. - Vol 120. - P.25-40.

72. Gardner, S.J. Amputation as a last resort/ S.J. Gardner, C. Huang, S. Hardy et al // Endovascular today. -2011. - N 10. - P.38-44.

73. Gaspar, L. Contribution of prostaglandin E1 treatment in patients with critical limb ischemia/ L. Gaspar, A. Komornikova, P. Kruzliak et al // J. Clin. Exp. Med. -2016. - Vol 9. N 2. - P.3227-3231.

74. Gerhard, H. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines/ H. Gerhard, H.L. Gornik, C. Barrett et al // Circulation. -2017. - Vol 135. N 12. - P.686-725.

75. Goodney, P.P. Fifteen-year trends in lower limb amputation, revascularization, and preventive measures among medicare patients/ P.P. Goodney, M.Tarulli, A.E. Faerber et al // JAMA. Surg. -2015. - Vol 150. N 1. - P.84-86.

76. Gorenoi, V. Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease (Review)/ V. Gorenoi, M.U. Brehm, A. Koch, A. Hagen // Cochrane. Database. Syst. Rev. -2017. - Vol. N.6. - P. 1-95.

77. Graziani, L. Vascular involvement in diabetic subjects with ischemic foot ulcer: a new morphologic categorization of disease severity/ L. Graziani, A. Silvestro, V. Bertone et al // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. -2007. - Vol 33. N 4. - P.453-460.

78. Iyer, S.R. Therapeutic angiogenesis for peripheral artery disease: Lessons learned in translational science/ S.R. Iyer, B.H. Annex // JACC. Basic. Transl. Sci. -2017. - Vol 2. N 5. - P.503-512.

79. Jones, R.E. Management of Chronic Wounds-2018/ R.E. Jones, D.S. Foster, M.T. Longaker // JAMA. -2018. - Vol 320. N 14. - P.1481-1482.

80. Jose, T. Patient reported outcomes of infusional prostaglandin e1 in peripheral arterial disease/ T. Jose, A. Joy, J.S. Kurien // Journal of Cardiology & Cardiovascular Therapy. -2017. - Vol 8. N 5. - P.1-3.

81. Kitrou, P. Gene-based therapies in patients with critical limb ischemia/ P. Kitrou, D. Karnabatidis, E. Brountzos et al // Expert. Opin. Biol. Ther. -2017. - Vol 17. N 4. -P.449-456.

82. Ko, S.H. Therapeutic angiogenesis for critical limb ischemia/ S.H. Ko, D.F. Bandyk // Semin. Vasc. Surg. -2014. - Vol 27. N 1. - P.23-31.

83. Kroge, K. Lower Limb Amputation in Germany/ K. Kroge, C. Berg, F. Santosa et al // Dtsch. Arztebl. Int. -2017. - Vol 114. N 7. - P.130-136.

84. Kurien, J.S. Effectiveness of Prostaglandin E1 in the Pain Management of Patients with Critical Limb Ischaemia- a Prospective Observational Study/ J.S. Kurien, S.E. Ulahannan, S.A. Varghese et al // Journal of Evidence Based Medicine and Healthcare. -2017. - Vol 4. N 67. - P.4011-4014.

85. Lawall, H. Efficacy and safety of alprostadil in patients with peripheral arterial occlusive disease fontaine stage iv: Results of a placebo controlled randomised multicentre trial (ESPECIAL)/ H. Lawall H, A. Pokrovsky, P. Checinski et al // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. -2017. - Vol 53. N. 4. - P.559-566.

86. Lindeman, J.H.N. No clinical benefit of intramuscular delivery of bone marrow-derived mononuclear cells in nonreconstructable peripheral arterial disease: Results of a phase-iii randomized-controlled trial/ J.H.N. Lindeman, J.J. Zwaginga, L.G. Kallenberg et al // Ann. Surg. -2018. - Vol 268. N 5. - P.1-6.

87. Lipsky, B.A. 2012 Infectious Diseases Society of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections/ B.A. Lipsky, A.R. Berendt, P.B. Cornia et al // Clin. Infect. Dis. -2012. - Vol 54. N 12. - P.132-173.

88. Madaric, J. Characteristics of responders to autologous bone marrow cell therapy for no-option critical limb ischemia/ J. Madaric, A. Klepanec, M. Valachovicova et al // Stem. Cell. Res. Ther. -2016. - Vol 7. N 1. - P.116-124.

89. Mayor, J.M. The correlation of the society for vascular surgery wound, ischemia, and foot infection threatened limb classification with amputation risk and major clinical outcomes/ J.M. Mayor, J.L. Mills // Indian journal of vascular and endovascular surgery. -2018. - Vol 5. - P.83-86.

90. Menard, M.T. The BEST-CLI trial: a multidisciplinary effort to assess whether surgical or endovascular therapy is better for patients with critical limb ischemia/ M.T. Menard, A. Farber // Semin. Vasc. Surg. -2014. - Vol 27. N 1. - P.82-84.

91. Mills, J.L. The application of the society for vascular surgery wound, ischemia, and foot infection (WIfl) classification to stratify amputation risk// J. Vasc. Surg. -2017. - Vol 65. N.3. - P.591-593.

92. Mills, J.L. The society for vascular surgery lower extremity threatened limb classification system: Risk stratification based on wound, ischemia, and foot infection (WIfl)/ J.L. Mills, M.S. Conte, D.G. Armstrong et al // J. Vasc. Surg. -2014. - Vol 59. N 1. - P.220-234.

93. Mustapha, J.A. Determinants of long-term outcomes and costs in the management of critical limb ischemia: A population-based cohort study/ J.A. Mustapha, B.T. Katzen, R.F. Neville et al // Journal of the American Heart Association. -2018. - Vol 7. N 16. - 121.

94. Mustapha, J.A. Disease burden and clinical outcomes following initial diagnosis of critical limb ischemia in the medicare population/ J.A. Mustapha, B.T. Katzen, R.F. Neville et al // JACC. Cardiovasc. Interv. -2018. - Vol 11. N 10. - P.1011-1012.

95. Nehler, M.R. Epidemiology of peripheral arterial disease and critical limb ischemia in an insured national population/ M.R. Nehler, S. Duval, L. Diao et al // J. Vasc. Surg. -2014. - Vol 60. N 3. - P.686-695.

96. Norgren, L. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (tasc ii)/ L. Norgren, W.R. Hiatt, J.A. Dormandy et al // J. Vasc. Surg. -2007. - N 45. - P.1-63.

97. O'Meara, S. Antibiotics and antiseptics for venous leg ulcers/ S. O'Meara, D. Al-Kurdi, Y. Ologun et al // Cochrane. Database. Syst. Rev. -2014. - N 1. - P.1-194.

98. Ouma, G.O. Therapeutic angiogenesis in critical limb ischemia/ G.O. Ouma, B. Zafrir, E.R. Mohler et al // Angiology. -2014. - Vol 64. N 6. - P.466-480.

99. Pan, T. Therapeutic efficacy of CD34(+) cell-involved mononuclear cell therapy for no-option critical limb ischemia: A meta-analysis of randomized controlled clinical trials/ T. Pan, Z. Wei, Y. Fang et al // Vasc. Med. -2018. - Vol 23. N 3. - P.219-231.

100. Peeters, W.S.M. Bone marrow derived cell therapy in critical limb ischemia: A meta-analysis of randomized placebo controlled trials/ W.S.M. Peeters, M. Teraa, G.J. de Borst et al // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. -2015. - Vol 50. N 6. - P.775-783.

101. Ponemone, V. Safety and effectiveness of bone marrow cell concentrate in the treatment of chronic critical limb ischemia utilizing a rapid point-of-care system/ V. Ponemone, S. Gupta, D. Sethi et al // Stem. Cells. Int. -2017. - Vol 2017. - P.1-16.

102. Popplewell, M.A. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg - 2 (BASIL-2) trial: study protocol for a randomised controlled trial/M.A. Popplewell, H. Davies, H. Jarrett et al // Trials. -2016. - Vol 17. - P.1-11.

103. Quilici, M.T. Risk Factors for Foot Amputation in Patients Hospitalized for Diabetic Foot Infection/ M.T. Quilici, D.F. Fde, S. Vieira et al // J. Diabetes. Res. -2016. - Vol 2016. N.2. - P. 1-9.

104. Randhawa, M.S. Prevalence of tibial artery and pedal arch patency by angiography in patients with critical limb ischemia and noncompressible ankle brachial index/ M.S. Randhawa, G.W. Reed, K. Grafmiller et al // Circ. Cardiovasc. Interv. -2017. - N 10. -P.1-6.

105. Reinecke, H. Peripheral arterial disease and critical limb ischaemia: still poor outcomes and lack of guideline adherence/ H. Reinecke, M. Unrath, E. Freisinger et al // Eur. Heart. J. -2015. - Vol 36. N 15. - P.932-938.

106. Robinson, W.P. Society for Vascular Surgery Wound, Ischemia, foot Infection (WIfI) score correlates with the intensity of multimodal limb treatment and patient-centered outcomes in patients with threatened limbs managed in a limb preservation center/ W.P. Robinson, L. Loretz, C. Hanesian et al // J. Vasc. Surg. -2017. - Vol 66. N 2. - P.488-498.

107. Roth-Albin, I. Outcomes Following Advanced Wound Care for Diabetic Foot Ulcers: A Canadian Study/ I. Roth-Albin, S. H. C. Mai, Z. Ahmed et al // Can. J. Diabetes. -2017. - Vol. 4 N.1. - P.26-32.

108. Roth, G.A. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015/ G.A. Roth, C. Johnson, A. Abajobir et al // J. Am. Coll. Cardiol. -2017. - Vol 70. N 1. - P.1-25.

109. Ruffolo, A.J. Prostanoids for critical limb ischaemia (Review)/A.J. Ruffolo, M. Romano, A. Ciapponi // Cochrane. Database. Syst. Rev. -2010. - N 1. - P.1-30.

110. Runge, M.S. Principles of molecular cardiology USA: Humana Press, 2005. - 875

P

111. Rutherford, R.B. Recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia: Revised version/ R.B. Rutherford, J.D. Baker, C. Ernst et al // J. Vasc. Surg. -1997. - N 26. - P.517-538.

112. Samura, M. Therapeutic strategies for cell-based neovascularization in critical limb ischemia/ M. Samura, T. Hosoyama, Y. Takeuchi et al // J. Transl. Med. -2017. - Vol 15. N 1. - P.49-59.

113. Sanada, F. Gene therapy in peripheral artery disease/ F. Sanada, Y. Taniyama, Y. Kanbara et al // Expert. Opin. Biol. Ther. -2017. - Vol 15. N 3. - P.381-390.

114. Schaper, N.C. Diabetic foot ulcer classification system for research purposes: a progress report on criteria for including patients in research studies/ N.C. Schaper // Diabetes. Metab. Res. Rev. -2004. - Vol 20. N 1. - P.90-95.

115. Schindewolf, M. Efficacy Outcomes of Endovascular Versus Surgical Revascularization in Critical Limb Ischemia: Results From a Prospective Cohort Study/ M. Schindewolf,T. Fuss, H. Fink, et al // Angiology. -2018. - Vol 69. N 8. - P.677-685.

116. Sidawy, A.N. Rutherford Vascular sergery and endovascular therapy/ A.N. Sidawy, B.A. Perler. Elsevier, 2018. - 8762 p

117. Singer, A.J. Evaluation and management of lower-extremity ulcers/ A.J. Singer, A. Tassiopoulos, R.S. Kirsner // N. Engl. J. Med. -2017. - Vol 377. N 16. - P.1559-1567.

118. Singh, G.D. Non-compressible ABIs are associated with an increased risk of major amputation and major adverse cardiovascular events in patients with critical limb

ischemia/ G.D. Singh, E.J. Armstrong, S.W. Waldo et al // Vasc. Med. -2017. - Vol 22. N 3. - P.210-217.

119. Siracuse, J.J. Comparison of open and endovascular treatment of patients with critical limb ischemia in the Vascular Quality Initiative/ J. J. Siracuse, M.T. Menard, M.H. Eslami et al // J. Vasc. Surg. -2016. - Vol 63. N 4. - P.958-965.

120. Suissa, D. Negative-pressure therapy versus standard wound care: a meta-analysis of randomized trials/ D. Suissa, A. Danino, A. Nikolis // Plast. Reconstr. Surg. -2011. -Vol 128. N 5. - P.498-503.

121. Sultan, S. Stem cell smart technology, where are we now and how far we have to go?/ S. Sultan, E.P. Kavanagh, R. Michalus., N. Hynes // Vascular. -2018. - Vol 26. N 2.

- P.216-228.

122. Sun, X. Meta-analysis on autologous stem cell transplantation in the treatment of limb ischemic/ X. Sun, J. Ying, Y. Wang et al // Int. J. Clin. Exp. Med. -2015. - Vol 8. N 6. - P.8740-8748.

123. Suzuki, J. Current therapies and investigational drugs for peripheral arterial disease/ J. Suzuki, M. Shimamura, H. Suda et al // Hypertens. Res. -2016. - Vol 39. N 4.

- P. 183-191.

124. Teraa, M. Effect of repetitive intra-arterial infusion of bone marrow mononuclear cells in patients with no-option limb ischemia: the randomized, double-blind, placebo-controlled Rejuvenating Endothelial Progenitor Cells via Transcutaneous Intra-arterial Supplementation (JUVENTAS) trial/ M. Teraa, R.W. Sprengers, R.E. Schutgens et al // Circulation. -2015. - Vol 131. N 10. - P.851-860.

125. Tsuchiya, T. Clinical characteristics of patients with Rutherford category IV, compared with V and VI/ T. Tsuchiya, O. Iida, T. Shiraki et al // SAGE. Open. Med. -2015. - N 3. - P.1-9.

126. Uccioli, L. Critical limb ischemia: current challenges and future prospects/ L. Uccioli, M. Meloni, V. Izzo et al // Vasc Health Risk Manag. -2018. - Vol 14. - P. 63-74.

127. Vietto, V. Prostanoids for critical limb ischaemia (review)/ V. Vietto, J.V. Franco, V. Saenz et al // Cochrane. Database. Syst. Rev. -2018. - Vol 1. - P.1-124.

128. Wagner, F.W. The Dysvascular Foot: A System for Diagnosis and Treatment/ F.W. Wagner // Foot & Ankle. -1981. - Vol 2. N 2. - P.64-122.

129. Walter, D.H. Intraarterial administration of bone marrow mononuclear cells in patients with critical limb ischemia: a randomized-start, placebo-controlled pilot trial (PROVASA)/D.H. Walter, H. Krankenberg, J.O. Balzer et al // Circ. Cardiovasc. Interv. -2011. - Vol 4. N 1. - P.26-37.

130. Wang, S.K. Rationale and design of the marrowstim pad kit for the treatment of critical limb ischemia in subjects with severe peripheral arterial disease (mobile) trial investigating autologous bone marrow cell therapy for critical limb ischemia/ S.K. Wang, L.A. Green, R.L. Motaganahalli et al // J. Vasc. Surg. -2017. - Vol 65. N 6. - P.1850-1857.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1

Классификация ТГ Клинические примеры

При небольшом поверхностном некрозе/язве на пальце стопы размерами менее 10 см2 без инфекции, больной соответствует комбинации 130 (см. рисунок 26, клинические примеры 1 и 2), при наличии двух и более признаков инфекции -комбинация 131 (см. рисунок 27, клинические примеры 3 и 4). При глубокой язве стопы с вовлечением костей, суставов или сухожилий без признаков инфекции -комбинация 230 (см. рисунок 28, клинические примеры 5 и 6), при тех же местных изменениях в сочетании с инфекцией легкой степени - комбинация 231 (см. рисунок 29, клинические примеры 7 и 8).

Рисунок 26. Клинические примеры 1 и 2. Комбинация 130 по '111.

Рисунок 27. Клинические примеры 3 и 4. Комбинация 131 по 'Ш.

Рисунок 28. Клинические примеры 5 и 6. Комбинация 230 по '111.

Рисунок 29. Клинические примеры 7 и 8. Комбинация 231 по '111.

Приложение 2

Фотодокументация динамики заживления трофических дефектов после проведения комплексного лечения с использованием генной терапии через 1 год после начала лечения при различных комбинациях по '111

Рисунок 30. Больная. Ф. 1949 г.р. Комбинация 130

Рисунок 31. Больной Б. 1946г.р. Комбинация 130

Рисунок Зб. Больной С. 1969 г.р. Комбинация 230

Рисунок 37. Больной Н. 1970 г.р. Комбинация 230

Kihi Ь Щь