Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса для лечения сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Великая, Екатерина Витальевна

• Великая, Екатерина Витальевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Великая, Екатерина Витальевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Пролонгированние - один из путей совершенствования 14 лекарственных форм.

1.2. Анализ пероральных пролонгированных лекарственных форм 15 изосорбида дин итрата.

1.3. Пероральные лекарственные формы ацилпроизводных 21 фенотиазина.

1.4. Использование современных технологий в создании пероральных 24 пролонгированных лекарственных форм.

1.5. Вспомогательные вещества, используемые в пролонгировании.

1.6. Интерполимерные комплексы - полимерные носители для 33 биологически активных соединений.

Выводы к главе 1.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Лекарственные вещества.

2.1.2. Вспомогательные вещества.

2.2. Методы исследования. 44 2.2.1. Физические методы исследования. 44 2:2.2. Физико-химические методы исследования.

2.2.3. Определение технологических характеристик таблетируемых 49 порошков и гранулятов.

2.2.4. Оценка качества пролонгированных препаратов для лечения 49 сердечно-сосудистых заболеваний.

2.2.5. Фармакокинетические исследования.

2.2.6. Статистические методы анализа.

Выводы к главе 2.

Глава 3. Исследование факторов, контролирующих высвобождение 54 лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1.

3.1. Изучение влияния доли полимера в таблетке на скорость 56 высвобождения лекарственного вещества.

3.2. Изучение влияния технологии получения на скорость 58 высвобождения лекарственного вещества из матричных таблеток.

3.3. Изучение влияния давления прессования на скорость 64 высвобождения лекарственного вещества из матричных таблеток.

3.4. Изучение влияния площади поверхности таблетки на скорость 67 высвобождения лекарственного вещества.

Выводы к главе 3.

Глава 4. Разработка состава, технологии и исследование таблеток 71 изосорбида динитрата пролонгированного высвобождения.

4.1. Разработка состава пролонгированных таблеток изосорбида 71 динитрата.

4.1.1. Выбор оптимального соотношения JIB - полимер.

4.2. Разработка технологии приготовления таблеток изосорбида 75 динитрата.

4.2.1. Изучение возможности использования метода прямого прессования 75 при получении таблеток изосорбида динитрата.

4.2.2. Получение таблеток изосорбида динитрата с предварительным 76 гранулированием.

4.2.3. Технологические схемы приготовления пролонгированных 80 таблеток изосорбида динитрата из субстанций на основе лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

4.3. Оценка показателей качества разработанных таблеток изосорбида 85 динитрата.

4.3.1. Применение метода УФ и видимой спектрофотометрии в анализе 85 разработанных таблеток изосорбида динитрата.

4.3.2. Применение метода ВЭЖХ в анализе разработанных таблеток 87 изосорбида динитрата.

4.3.3. Определения посторонних примесей в разработанных таблетках 97 изосорбида динитрата методом тонкослойной хроматографии. Выводы к главе 4.

Глава 5. Разработка состава, технологии и исследование матричных 104 таблеток ацилпроизводных фенотиазина.

5.1. Исследования взаимодействия лекарственных веществ с 104 компонентами матрицы.

5.2. Изучение механизма высвобождения АЦПФ из матричных таблеток 112 на основе КПН-1.

5.3. Разработка состава таблеток этмозина и этацизина 124 пролонгированного высвобождения.

5.3.1. Выбор оптимального соотношения JIB - полимер.

5.4. Разработка технологии приготовления матричных таблеток 127 этмозина и этацизина на основе КПН-1.

5.4.1. Изучение возможности использования метода прямого прессования 127 при производстве таблеток ацилпроизводных фенотиазина.

5.4.2. Получение таблеток этмозина и этацизина с предварительным 128 гранулированием.

5.4.3. Технологические схемы приготовления пролонгированных 130 таблеток этмозина и этацизина.

5.5. Оценка качества разработанных таблеток «Этмопэк» и «Этаципэк».

5.5.1. Определение условии проведения теста «Растворение» для 132 матричных таблеток этмозина и этацизина на основе КПН-1.

5.5.2. Определение посторонних примесей в разработанных таблетках этмозина и этацизина методом тонкослойной хроматографии. 5.5.3. Количественное определение этмозина и этацизина в разработанных таблетках. 5.6. Изучение стабильности пролонгированных таблеток «Этмопэк» и 153 «Этаципэк» в процессе хранения методом «ускоренного старения». Выводы к главе 5.

Глава 6. Изучение фармакокинетических показателей 159 разработанных препаратов.

6.1. Изучение фармакокинетических показателей разработанных 159 таблеток «Этмопэк».

6.2. Изучение фармакокинетических показателей разработанных 161 таблеток «Этаципэк».

6.3. Изучение фармакокинетических показателей разработанных 163 таблеток изосорбида динитрата.

Выводы к главе 6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса для лечения сердечно-сосудистых заболеваний»

Создание эффективных лекарственных препаратов обладающих минимальными побочными эффектами - одна из основных проблем фармацевтической технологии. В настоящее время ее решение осуществляется либо созданием принципиально новых субстанций, либо путем разработки новых лекарственных форм, обеспечивающих оптимальную терапевтическую эффективность, уже существующих и хорошо зарекомендовавших себя лекарственных веществ. Объемы и сроки исследований новой лекарственной формы значительно ниже, что делает этот путь экономически более выгодным. Среди современных лекарственных форм особое место занимают полимерные матричные системы, так как они способны обеспечить заданный профиль высвобождения лекарственных веществ в достаточно строгом диапазоне концентраций в крови. В связи с широким распространением среди населения всех стран заболеваний сердечно-сосудистой системы это требование фармакотерапии особенно важно при приеме антиангинальных и антиаритмических препаратов, к каким относятся изосорбида динитрат, этмозин и этацизин.

В настоящее время препараты этмозина и этацизина выпускаются в виде обычных таблеток, прием которых сопряжен с появлением пиковых концентраций в крови, ответственных за побочные эффекты. Пролонгированные препараты изосорбида динитрата для перорального применения на российском фармацевтическом рынке представлены только зарубежными производителями. В связи с этим очевидна актуальность разработки и создания отечественных препаратов содержащих этмозин, этацизин и изосорбида динитрат в форме полимерных матричных систем с заданными параметрами высвобождения.

Наиболее распространенными пероральными лекарственными формами являются таблетки. Они удобны в применении, стабильны в современных видах упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы. Существует много приемов обеспечения модифицированного высвобождения из этой лекарственной формы, одним из наиболее перспективных с экономической точки зрения является создание матричных таблеток. При этом особенное внимание следует уделить выбору полимерного носителя, обеспечивающего контролируемые параметры высвобождения лекарственного вещества из матрицы.

Среди отечественных полимеров, используемых в качестве матрицеобразующих компонентов, особый интерес представляют интерполимерные комплексы (ИПК), являющиеся продуктами взаимодействия химически комплементарных макромолекул - полианионов и поликатионов или доноров и акцепторов протонов. На основе композиционного полимерного носителя (КПН-1), представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля разработаны и внедрены в промышленное производство матричные таблетки пролонгированного действия: противоастматический препарат «Теопэк» и противоаритмический препарат «Хинилэк». Выбор ИПК в качестве материала для создания пероральных пролонгированных систем обусловлен, прежде всего, его биосовместимостью, стабильностью, рН-зависимой растворимостью и доступностью сырья для его производства, а также физико-химическими свойствами этого класса соединении, связанными с кооперативным характером взаимодействия химически кoмплeмe^^тapныx макромолекул и возникающим благодаря этим взаимодействиям уникальным возможностям для регулирования подачи биологически активных соединений. Таким образом, КПН-1 обладает рядом ценных свойств, что позволяет продолжать исследования по созданию новых лекарственных препаратов с регулируемой фармакокинетикой на его основе.

Целью настоящей работы является изучение механизмов регулирования кинетики высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток на основе композиционного полимерного носителя (КПН-1) и научно-обоснованная разработка состава и технологии матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с использованием данного полимера, обеспечивающих заданные параметры высвобождения лекарственных веществ и необходимые фармакокинетические характеристики. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Исследовать процессы и параметры взаимодействия лекарственных веществ и КПН-1 в лекарственной форме после ее получения и под воздействием сред в диапазоне физиологических значений рН. На основании этих исследований определить механизмы высвобождения и выявить факторы влияния, определяющие профиль высвобождения из матричных систем.

Изучить влияние фармацевтических факторов, контролирующих высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1 (доли полимера в таблетке, технологии получения, площади поверхности и т.д.).

Обосновать и разработать состав матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1.

Разработать технологии получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с контролируемым высвобождением.

Определить показатели качества и разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах.

Исследовать стабильность матричных таблеток в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов.

Изучить фармакокинетические показатели разработанных препаратов.

На основании результатов исследований разработать проекты нормативной документации на предложенные препараты.

Методы исследования. В работе использованы физико-химические, технологические и микробиологические методы исследования, а также математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных.

Научная новизна исследования. Изучено влияние состава, технологии и площади поверхности на профиль высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1. На основании проведенных исследований разработаны составы и технологии новых лекарственных препаратов: изосорбида динитрата с использованием двух видов субстанций - с лактозой и микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя, этмозина и этацизина, обладающих заданными параметрами высвобождения.

Изучено и экспериментально исследовано (методами потенциометрического титрования, ИК-спектроскопии и сканирующей электронной микроскопией) взаимодействие лекарственных веществ (этмозина и этацизина) с полимерным носителем КПН-1 в составе лекарственной формы, представляющей собой матричную систему. Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения лекарственных веществ из матрицы, изучены изменения, протекающие под действием сред с физиологическими значениями рН, соответствующие различным отделам ЖКТ. Показано, что структура лекарственной формы меняется при прохождении по ЖКТ. В результате, в кислой среде желудка за счет образования слоя гидрогеля из КПН-1 происходит торможение высвобождения этмозина и этацизина. В среде кишечника лекарственное вещество находится в двух состояниях: не связанном с матрицей (обеспечивающим быстрое высвобождение из лекарственной формы на первых этапах) и в виде комплекса с полимером (обеспечивающим дальнейшее медленное высвобождение препарата).

Определены показатели и нормы качества пролонгированных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата, учитывающие физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ и разработаны методики их контроля. На основании измерения критической концентрации мицелообразования проведен подбор концентрации ПАВа в среде растворения при проведении теста «Растворение». Определены оптимальные условия и разработаны методики анализа препаратов по тесту «Растворение». Изучены профили высвобождения in vitro действующих веществ из исследуемых лекарственных форм. Различия в кинетических характеристиках позволяют выделить три фазы этих профилей: незначительное высвобождение в кислой среде (первая фаза), активный выход лекарственного вещества (вторая фаза) и затем медленный (третья фаза) в среде с нейтральными значениями рН.

Впервые получены пролонгированные таблетки изосорбида динитрата с использованием субстанции с микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя.

Фармакокинетические исследования разработанных таблеток изосорбида динитрата показали, что они не уступают по своим параметрам препарату «Кардикет ретард» (Schwarz Pharma AG, Германия), хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке.

Степень новизны проведенных исследований подчеркивается заявками на изобретение: «Пролонгированный антиаритмический препарат этмозина и способ его получения» №2004115703 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиаритмический препарат этацизина и способ его получения» №2004115705 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения» №2004115704 от25мая 2004г.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

• Оптимальные составы и технологические схемы получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе отечественного полимерного носителя КПН-1.

• Методики определения качества исследуемых таблеток по показателю «Растворение».

• Методики определения примесей в разработанных таблетках.

• Методики количественного определения активных компонентов в разработанных таблетках этмозина, этацизина и изосорбида динитрата. ВЭЖХ методика количественного определения изосорбида динитрата и примесных продуктов в разработанных пролонгированных таблетках.

• Проекты фармакопейных статей на «Этмозина таблетки пролонгированные 0,2 г», «Этацизина таблетки пролонгированные 0,1 г», «Изосорбида динитрата таблетки пролонгированные 0,06г, 0,08г, 0,12 г».

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва 2003г.); XI Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва 2004 г.) и IIой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2004 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова (г. Москва 2004 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 заявки РФ.

Положения, выдвигаемые на защиту:

• Результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1;

• Результаты исследования процессов взаимодействия между лекарственными и вспомогательными веществами и его влияния на механизм высвобождения из лекарственной формы;

• Методы анализа и результаты определения показателей качества лекарственных форм;

• Результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных препаратов;

• Изучение фармакокинетических показателей разработанных препаратов.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998 - 2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной постановлением правительства РФ от 24 июня 1998 г №650, а также в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической технологии ММА им. И.М. Сеченова по теме: "Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработка технологии их получения" (государственный регистрационный номер темы 01.200.110544).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5-и глав экспериментальных исследований, —общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит страниц печатного текста, таблицы, рисунков. Библиографический указатель включает источника литературы, из которых на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Великая, Екатерина Витальевна

7. Результаты исследования фармакокинетических показателей разработанных препаратов этмозина, этацизина и изосорбида динитрата свидетельствуют об их пролонгированном высвобождении. При этом матричные таблетки АЦПФ на основе КПН-1 обладают более высокой по сравнению с обычными таблетками «Этмозин» и «Этацизин», выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия), биодоступностью. Разработанные таблетки изосорбида динитрата по своим фармакокинетическим параметрам не уступают препарату «Кардикет ретард» фирмы Schwarz Pharma AG (Германия), хорошо зарекомендовавшего себя на российском фармацевтическом рынке. Степень новизны отражают заявки на изобретения: «Пролонгированный антнаритмический препарат этмозина и способ его получения» №2004115703 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антнаритмический препарат этацизина и способ его получения» №2004115705 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения» №2004115704 от 25мая 2004г.

8. Разработанные методики оценки качества препаратов и установленные параметры качества положены в основу нормативных документов -проектов фармакопейных статей предприятия на «Этмозина таблетки пролонгированные 0,2 г», «Этацизина таблетки пролонгированные 0,1 г», «Изосорбида динитрата таблетки пролонгированные 0,06г, 0,08г, 0,12 г».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Великая, Екатерина Витальевна, 2005 год

1. Абрамзои А.А. Поверхностно-активные вещества. М.: ТОО НТР «Гиперокс», 1993.

2. Акифьев О.Н., Гниломедова Л.Е., Бундуле М.Ф., Солодина Н.П., Мунблит В.Я. Технологические аспекты разработки финигидина пролонгированного действия // Химико-фармацевтический журнал, 1994. -№11.-С. 51-54.

3. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. Перевод с английского. Под ред. проф. Б.А. Порай-Кошица. Москва -Ленинград: «Химия», 1964. 179 с.

4. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике М.: «Медицина». - 1974. -152с.

5. Андреева И.Н. Разработка технологии и исследование микрокапсулированных лекарственных форм теофиллина и эуфиллина пролонгированного действия: Автореф. дис. на соискание ученой степени к.ф.н. Пятигорск, 1991. - 22с.

6. Бабак В.Т. Коллоидная химия в технологии микрокапсулирования. 4.1. Свердловск: Уральский университет, 1991. — 171 с.

7. Батурина О.А., Михайлова О.А., Нечаева Е.Б., Пятин Б.М., Прокофьева В.И. Методы анализа и стандартизации таблеток метацизин, покрытых оболочкой // Фармация, 1999. №2. - С. 28 - 29.

8. Ю.Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Издательство иностранной литературы, 1963. - 590 с.

9. Белобородое В.Л. Комплексное химико-аналитическое и фармакокинетыческое исследование антиаритмических лекарственных средств — ацилпроизводных фенотиазина и дибензазепина: Дис. в виде научного доклада на соискание ученой степени д.ф.н. — М., 2001. 62с.

10. Белобородое В.Л., Залеская М.А., Тюкавкина Н.А. Количественное определение компонентов метацизина в биологических жидкостях // Химико-фармацевтический журнал, 2000. №12, - С. 41 - 44.

11. Белобородое В.Л., Тюкавкина Н.А., Косилова Е.Е., Колесник Ю.А. Связывание некоторых ацилпроизводных фенотиазина с белками плазмы крови // Фармация, 1989. №2. - С. 43 - 46.

12. Белоусов В.А. Проблемы прямого прессования: текучесть порошковых материалов (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал, 1987. №8. - С. 972 - 979.

13. Белоусов В.А. Влияние качества гранулята на технологические параметры таблетируемых материалов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал, 1981. №12. - С. 76 - 84.

14. Беляев Е.Ю. Новые медицинские материалы на основе модифицированных полисахаридов (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал, 2000. №11. - С. 36 - 41.

15. Березовская Л.Н., Сапожникова Е.М., Граковская JI.K. Лекарственные средства в твердых желатиновых капсулах // Химико-фармацевтический журнал, 1978. №10. - С. 87 - 96.

16. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. В двух томах, Москва, Санкт-Петербург: Бином и Невский диалект, 1998. 611 с.

17. Биодоступность этмозина при приеме внутрь / В.К. Пиотровский, Н.Н. Ромина, И.Н. Меркулова, Р.Д. Курбанов и др. // Химико-фармацевтический журнал, 1983. №8. - С. 912 - 916.

18. Биологическая активность нестехиометричных полиэлектролитных комплексов / A.M. Скородинская, В.А. Кеменова, B.C. Ефимов и др. // Химико-фармацевтический журнал, 1984. №3. - С. 283 — 287.

19. Бранд Дж., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. — М.: Издательство «Мир», 1967. 279 с.

20. Быстрова Н.И., Кеменова В.А., Зезин А.В., Кабанов В.А. Взаимодействие аминазина с полиметакриловой и полиакриловой кислотами в кислых средах // Химико-фармацевтический журнал, 1984. №4. — С. 464 - 467.

21. Вальтер М.Б. Проблемы прессования таблеток лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал, 1987. №9. — С. 1029 - 1034.

22. Васина В.В., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Арзамасцев А.П. Влияние различных факторов на стабильность и качество этацизина // Химико-фармацевтический журнал, 1987. №2. — С. 226 — 228.

23. Главатских С.А. Исследование возможности применения сорбентов в качестве лекарственных средств и основы для создания твердых лекарственных форм пролонгированного действия: Дис. на соискание ученой степени к.ф.н. Пермь, 1993. — 122с.

24. Голиков С.Н., Гурьянов Г.А., Козлов В.К. Пути и способы пролонгирования действия лекарственных средств (состояние вопроса и перспективы) // Фармакология и токсикология, 1989. №2. - С. 5 - 15.

25. Горгаслидзе Н.С. Исследование фармакокинетики этмозина хроматографическими методами: Дис. на соискание ученой степени к. ф. н. Тбилиси, 1988. - №3. - С. 23 - 25.

26. Городничев В.И., Осипов В.Ф., Балабудкин М.А., Неустроева Г.А. Влияние гранулометрического состава на энергетические показатели процесса прессования и качество таблеток // Химико-фармацевтический журнал, 1981.-№12.-С. 81 -84.

27. Грядунова Г.П., Лебеденко В.Я. Микрокапсулирование фармацевтических препаратов. Учебное пособие для студентов по курсу технологии лекарств заводского производства. Под ред. члена — корр. АМН СССР проф. А.И. Тенцовой. Издательство 1 ММИ, 1976.— 58с.

28. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., Егорова Н.А. Применение нитратов в медицине // Фарматека, 2002. №5. - С. 55 - 62.

29. Демина Н.Б. Разработка научных и экспериментальных основ получения лекарственных препаратов с использованием высокомолекулярных соединений: Дис. на соискание ученой степени д.ф.н. — М., 2003.

30. Денисов А.А. Разработка технологии и методов контроля таблеток пролонгированного действия (на примере таблеток Дифетура 0,05г): Автореф. дис. на соискание ученой степени к.ф.н. М, 2002. — 27с.

31. Егоров Н.В., Казакова Т.П., Шмарьян М.И. Систематический ход анализа при идентификации некоторых производных фенотиазина // Фармация, 1974.-.№5. С. 72-74.

32. Ершов Ю.А. Физическая и коллоидная химия. Конспекты лекций. Ч. 2. — М.: ММА им. И.М. Сеченова, 1993. 121 с.

33. Заявка ЕР № 0430287. Дозированный препарат с постепенным высвобождением активного компонента (1989) Реф. журн. изобретен, стран мира, вып. 8, №10, (1992).

34. Изучение взаимодействия в системах микрокристаллическая целлюлоза -лекарственные вещества / С.А. Муратова, Н.Д. Бурханова, С.М. Югай, Г.В. Никонович и др. // Химико-фармацевтический журнал, 2002. Т. 36. -№11.-С. 41 -43.

35. Интерполимерные комплексы — биосовместимые материалы и проблема тромборезистентности / А.Б.Зезин, Б.С. Эльцефон, А.Д. Рудман и др. // Химико-фармацевтический журнал, 1987 №7. - С. 788 - 801.

36. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Лекарственные средства, дйествующие на сердечнососудистую систему. Вып. 2. Перевод с английского / Гл. ред. М.Д. Машковский М.: РЦ «Фармединфо», 1997. - 388с.

37. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов Н/Д: Феникс, 2001. — 384с.

38. Катаева Н.Н. Создание и исследование ферментных препаратов на основе интерполимерных комплексов: Дис. на соискание ученой степени к.ф.н. — М.,2000.

39. Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы как депо биологически активных соединений. Дис. на соискание ученой степени д.х.н. в форме научного доклада. М., 1992. - 48с.

40. Кеменова В.А., Чучалин А.Г., Кабанов В.А. Новые формы лекарственных препаратов на основе интерполимерных комплексов / Первый Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы, 12 — 16 апреля 1992г. -М., 1992.-С.224.

41. Кирш Ю.Э. Лекарственные композиции продленного действия на полимерной основе: состав, строение и формы применения Обзор. // Химико-фармацевтический журнал, 1985. №9. — С. 1105 - 1111.

42. Кирш Ю.Э., Соколова Л.В. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения. (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал, 1983. №6. — С. 711—721.

43. Клиническая фармакокинетика и гемодинамика этацизина в остром периоде инфаркта миокарда / В.Л. Белобородое, А.В.Климов, Н.А. Тюкавкина, Н.В.Каверина и др. // Фармакология и токсикология, 1986. -№5. С. 32 - 35.

44. Косенко Н.В., Лебеденко В.Я., Махарадзе Р.В. Исследование микрокапсулирования этмозина и свойства микрокапсул // Фармация, 1986. -№3.-С. 23-25.

45. Кряжев В.Н., Погосов Ю.Л. Свойства ацетилфталилцеллюлозы // Химико-фармацевтический журнал, 1973. №5. — С. 43 —45.

46. Кубрак З.В., Бэ1кн1 С.Г. Визначения этацизину в бюлопчних рщинах // Фармацевтический журнал, 1989. №2. — С. 69 — 70.

47. Кубрак З.В., Попова В.И. Экстракционно-фотоколориметрическое определение этацизина // Фармацевтический журнал, 1989. №5. — С. 69 — 70.

48. Кубрак З.В., Попова В.И. Количественное определение этацизина методом УФ-спектрофотометрии // Фармацевтический журнал, 1992. -№1. С. 79-80.

49. Кубрак З.В., Попова B.I. Кшьюсне визначения этацизину методом УФ-спектрофотометрн // Фармацевтический журнал, 1992. №1. - С. 79 - 80

50. Курапов А.П. Фармакокинетика отечественных антиаритмических препаратов этмозина и этацизина: Дис. на соискание ученой степени к. м. н.-М, 1988.- 140 с.

51. Курбанов Р.Д., Мазур Н.А. Результаты длительного лечения этмозином больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Кардиология, 1983.-№11.-С. 51-55.

52. К фармакологии нового комбинированного антиаритмического препарата метацизина / Н.В. Каверина, Г.Г. Чичканов, Е.М. Бугрий, М.Б. Вититнова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998. №2. - С. 33-36.

53. К фармакологии этацизина / Н.В. Каверина, А.П. Сколдинов, З.П. Сенова, А.Н. Гриценко и др. // Фармакология и токсикология, 1985. №5. — С. 43 -49.

54. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: рукаводство для врачей. — 3-е изд., испр. и доп. Санкт-Петербург: «Издательство Фолиант», 2004. - 672 с.

55. Лебеденко В .Я., Грядунова Г.П. Новые аспекты применения микрокапсул // Фармация, 1983. №1. - С. 60 - 65.

56. Лигнина С.А., Савицкас А.Б. Таблетирование тримекаина пролонгированного действия // Химико-фармацевтический журнал, 1983. №5. - С. 596 - 600.

57. Лудипресс. Техническая информация. BASF, 1997.

58. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1. Изд. 13-е, новое. — Харьков: Торсинг, 1998. — 560с.

59. Меликянц Л.М., Кеменова В.А., Аксенова Н.И. Хинипэк новое антиаритмическое средство // Тезисы докладов II Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» 10 — 15 апреля 1995 года, Москва. - М.: РЦ «Фармединфо», 1995. - С.77.

60. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. — М.: «Медицина», 1989. -253с.

61. Метелица В.И. Клиническая фармакология нитратов // Фармакология и токсикология, 1989. №3. - С. 110 - 115.

62. Методические разработки к лабораторным занятиям по физической и коллоидной химии для студентов фарм. факультета. Ч. 2. М.: ММ А им. И.М. Сеченова, 1998. - 86 с.

63. Могилевич И.М., Мейя Н.В. Полимерные системы для регулируемого выделения лекарственных веществ (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал, 1989 №3. - С. 361 - 372.

64. Молохов В.И., Шугушев Х.Х. Механизмы действия и эффективность этацизина у больных с параксизмальной атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардией // Кардиология, 1986. №4. - С. 48 - 54.

65. Мустафин Р.И. Пероральные лекарственные препараты пролонгированного действия // Казанский медицинский журнал, 1995. -№3. С. 256-258.

66. Мустафин Р.И. Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерных комплексов: Дис. на соискание ученой степени к.ф.н. — М., 1991.

67. Мушкамбаров Н.Н. Физическая и коллоидная химия: Курс лекций. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 384 с.

68. Новые лекарственные формы изосорбида динитрата: проблемы объективной оценки у больных ишемической болезнью сердца / Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Козырева М.П. и др. // Фармакология и токсикология, 1991. №3. - С.53-56.

69. Нойберт Р. Модельные системы in vitro для оценки всасывания из желудочно-кишечного тракта // Фармация, 1992. №2. —С. 80 - 84.

70. Общая фармакопейная статья 42 0003 - 00 «Растворение» (2000).

71. Панов А. А., Уклистая Е.А. Толерантность к нитратам (Обзор литературы): Депонированная рукопись. — Астрахань, 1994. — 22с.

72. Патент РФ №2101009 (1991).

73. Патент РФ № 2076711. Антиаритмический препарат (1993); Бюл. изобрет. №10,(1997).

74. Патент РФ № 2097036. Бронхолитическое средство и способ его получения (1995); Бюл. изобрет. №33 (1997).

75. Патент РФ № 2070034. Противовоспалительный состав пролонгированного действия на основе диклофенака натрия и способ его получения (1992); Бюл. изобрет. №34 (1996).

76. Патент РФ №2036641. Способ получения таблеток хинидина сульфата пролонгированного действия (1992); Бюл. изобрет. №16 (1995).

77. Патент США № 1750684. Способ получения таблеток пролонгированного действия (1989); Official Gazette of the United States patent office, март 392(1), (1930).

78. Патснт США №5122384. Препарат органического нитрата для перорального введения один раз в день, который не вызывает толерантности к лекарству (1989) Official Gazette of the United States patent and trademark office, июнь 1139(3), (1992).

79. Патент США № 5151273. Фармацевтический препарат с замедленным выделением активного вещества (1991); Official Gazette of the United States patent and trademark office, сентябрь 1142(5), 1992.

80. Патент США № 5451409. Фармацевтическая система пролонгированного действия, содержащая матрицу на основе смеси полимеров гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы (1993); Official Gazette, Patents, сентябрь 1178(3), (1995).

81. Патент Великобритании № 2284763. Капсула, содержащая органический нитрат и ацетилсалициловую кислоту (1995); Реф. журн. изобретен, стран мира, вып. 8, №8, (1997).

82. Патент Германии № 4437442. Способ приготовления таблеток с покрытием (1994); Реф. журн. изобретен, стран мира, вып. 8, №23, (1997).

83. Патент Японии № 6074206. Лекарственный препарат отсроченного и пролонгированного действия и способ его изготовления (1994); Реф. журн. изобретен, стран мира, вып. 8 № 23, (1997).

84. Патент Германии № 19628617. Вспомогательное средство для непосредственного таблетирования (1998); Реф. журн. изобретен, стран мира, вып. 8, №3,(1999).

85. Патент ЕР № 838219. Препарат пролонгированного действия, содержащий коллаген и глюкозаминогликан (1997); European Patent Bulletin, №18, (1998).

86. Патент Японии № 2781442. Таблетки, содержащие гранулы (1998); Реф. журн. изобретен, стран мира, вып 8, № 15, (1999).

87. Патент ЕР № 852142. Диамины для лечения аритмии (1993); European Patent Bulletin, № 28, (1998).

88. Патент Японии № 2789115. Лекарственное средство с пролонгированным выделением, содержащее в качестве носителя растворимый порошок коллагена (1998); Реф. журн. изобретен, стран мира, вып. 8, № 17, (1999).

89. Поверхностные явления и поверхностно-активные вещества: справочник / А А. Абрамзон, Л.Е. Боброва, Е.Д. Щукина. Л.: Химия, 1984. 392 с.

90. Полимеры медицинского назначения / Под ред. проф. Сэноо Манабу. Перевод с японского М.К. Овечкина, Н.Ф. Митрофановой. — М.: «Медицина», 1981.-248с.

91. Применение интерполимерных комплексов в фармации / В.А. Кеменова, Р.И. Мустафин, К.В. Алексеев и др. // Фармация, 1991. № 1. — С. 67 - 72.

92. Прокофьева В.И., Кувырченкова И.С., Сенов П.Л. // Физико-химические методы анализа лекарств, 1984.— С. 147— 154.

93. Прокофьева В.И., Нечаева Е.Б., Васина В.В., Васильев А.П., Дашбалын Ц. Идентификация 10-ацилпроизводных фенотиазина по реакции окисления калия броматом в кислой среде // Фармация, 1989. -Ш.-С.40-42.

94. Прокофьева В.И., Чернова С.В., Каштанова В.В., Шаврвцкий В.Х., Гнеушев Е.И. Использование высокоэффективной хроматографии воценке чистоты этацизина // Химико-фармацевтический журнал, 1990. -№4.-С. 82-83.

95. Промышленная технология лекарств. В двух томах. Т. 2. / В И Чуешов, Н.Е. Чернов, J1.H. Хохлова, Л.И. Богуславская и др.- Харьков: МТК-Книга, НФАУ, 2002. 716 с.

96. Регистр лекарственных средств России / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. Ред. кол.: Ю.В. Буров, Г.Л. Вышковский, З.В. Дыбайло и др. М.: ИНФАРМХИМ, 1993. - 1006с.

97. Регистр лекарственных средств России 97 / 98. Издание пятое переработанное и дополненное / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. Ред. кол.: В.Л. Багирова, Г.Л. Вышковский, Е.Г. Лабанова и др. — М.: «Ремако», 1997. -880с.

98. Регистр лекарственных средств России — Энциклопедия лекарств. Издание восьмое, переработанное и дополненное / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. Ред. кол.: Г.Л. Вышковский, М.К. Евстигнеева, Е.Г. Лобанова, М.В. Румянцев. М.: «РЛС - 2001», 2000. - 1504с.

99. Ругенюс Ю., Супсене С., Пятраускене Б. Этацизин // Sveikatos apsauga, 1989. №3. - С. 32 - 35.

100. Русанов А.И. Мицеллообразование в растворах ПАВ. -. Санкт-Петербург: Химия, 1992. 280 с.

101. Саломатин Е.М. Применение УФ-спектроскопии для обнаружения производных фенотиазина при химико-токсикологическом исследовании биологического материала // Фармация, 1987. №5. - С. 34 - 40.

102. Селезнев Е.Ф., Коробков Е.С., Гринюк И.П. Разработка скелетных таблеток изониазида пролонгированного действия // Фармация, 1978. -№4. С. 24 - 26.

103. Сергин Е.Л., Назаров Б.В. Кинетические исследования in vitro по высвобождению барбамила и этаминал-натрия из инкапсулированныхгранул ионообменных солей анионитов АВ 17 - 8ч и АН - 31 // Химико-фармацевтический журнал, 1978. - №9. - С. 109-114.

104. Сливкин А.И. Фармакопейный анализ. — Воронеж : ВГУ, 1997. — 305 с.

105. Сонин Б.В., Горнов А.В., Назаров Б.В. Приготовление таблеток изониазида пролонгированного действия // Фармация, 1986. №5. — С. 26 -28.

106. Способы пролонгирования лекарственных средств: Учебно-методическая разработка для самоподготовки студентов фармацевтических институтов и факультетов / Под ред. проф. JI.A. Ивановой М., 1990. - 25с.

107. Сравнительное исследование экспериментальной фармакокинетики метацизина, этмозина и этацизина // Химико-фармацевтический журнал, 2001.-№6.-С. 5-9.

108. Тенцова А.И., Добротворский А.Е., Егорова С.Н. Технология матричных таблеток // Фармация, 1985. №4. - С. 82 — 84.

109. Тенцова А.И., Либерман С.Ф., Добротворский А.Е., Печенников В.М., Тихончук И.А. Получение и исследование таблеток фенкарола пролонгированного действия // Фармация, 1983. №5. - С. 25 —29.

110. Турилова А.И., Бердяев С.Ю., Гриценко А.Н., Сенова З.П. Связь между химической структурой и антиаритмическим действием этацизина и его аналогов // Фармакология и токсикология, 1990. №6. — С 20 — 21.

111. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. В двух томах. Том 1. Под ред. проф. И.М. Перцева и проф. И.А. Зупанца -Харьков: УкрФА, 1999.-464с.

112. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. В двух томах. Том 2. Под ред. проф. И.М. Перцева и проф. И.А. Зупанца -Харьков: НФАУ, 1999. 448с.

113. Ханина Г.И., Баткина З.В., Поспелова В.В., Дедух Н.Г. Медицинские капсулы // Фармация, 1974. №6. - С.67 — 70.

114. Харенко А.В., Кеменова В.А. Кинетика высвобождения лекарственных веществ из композиций на основе ИПК / Первый Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы, 12 -16 апреля 1992г. М., 1992. - С. 237.

115. Чепурная А.П., Кеменова В.А., Вакуленко Е.В. Комбипэк — новый противоастматический препарат // Тезисы докладов II Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» 10 — 15 апреля 1995 года, Москва. М.: РЦ «Фармединфо», 1995. - С. 117.

116. Шугушев Х.Х., Розенштраух Л.В. Влияние этмозина на функцию предсердно-желудочковой проводящей системы у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями // Кардиология, 1982.-№4.-С. 56-62.

117. Юдина Т.И. Создание устойчивых инъекционных форм препаратов антиаритмического действия, М. — 1988. — 194 с.

118. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease // Amer. J. Cardiology, 1996. V. 77. - P. 31 - 37.

119. Advances in Drug Deliveiy Systems: Proceedings of the Second International Symposium on Recent Advances in Drug Deliveiy Systems // J. Control. Release, 1985. V. 2. - P. 321 - 330.

120. Aiache J. -M., Aiache S., Renoux R. Initiation a la connaissance du medicament: 4e edition. Masson, Paris, 1989. — 338p.

121. Amdt S. // Pharrn. Ind., 1983. №4. - P. 441 - 442.

122. A systematic approach for optimizing the blending process of a direct-compression tablet formulation. Ruey-ching Hwang, Mary K. Gemoules and Darnel S. Ranlose, March, 1998. P. 158.

123. British Pharmacopeia, 2000.

124. British Pharmacopeia, 2002.

125. Demande de brevet d'invention № 8109189. Procede de fabrication de granules a partir d'un noyau que Ton entoure d'une envelope. 8.05.1981.

126. Demande de brevet d'invention № 8608842. Granules de biopolymere a dispersabilite et dissolution rapides. 19.07,1986.

127. Demande de brevet d'invention № 7929462. Appareil perfectionne pour la granulation et /ou l'enrobage en lit jaillissant. 30.11.1979.

128. Demande de brevet d'invention № 2666506. Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation (1990); Bulletin de la Propriete Industrielle, brevet d'invention, mars №11, (1992).

129. De Haan P., Lerk C.F. // Pharmaceutisch Weekblad Sc. Ed., 1984. V. 6. - P. 57 - 67.

130. Deng C., Luzzi L. Ibid. - P. 149 - 167.

131. Di Bianco R., Ronan J.A., Donohue D.J. et al. A new oral slow release form of isosorbide dinitrate. Effect on the hemodynamics and exercise capacity of patients with angina // Chest., 1983. V. 84. - P. 707 - 713.

132. Direct-compression. Caracteristics of granulated. Lactitol N., Anthony Armstrong. April, 1998. P. 84.

133. Dubernet C., Benoit J.P., Peppas N.A., Puisieux F. Ibuprofen loaded ethylcellulose microspheres: release studies and analisis of the matrix structure through the Higuchi model // Microencapsulation, 1990. - V. 7. - №4. - P. 555 -565.

134. Elkheshen S.A. Interaction of verapamil hydrochloride with carbopol 934 P and its effect on the release rate of the drag and the water uptake of the polymer matrix // Drug Development and Industrial Pharmacy. 2001. - V. 27. - № 9 - P. 925-934

135. El Khodairy K.A., Eshra A.G., Nada A.H., Mortada S.A.M. Preparation and in vitro evaluation of slow release ketoprofen microcapsules formulated into tablets and capsules // Microencapsulation, 1992. V. 9. - №3. - P. 365 -373.

136. European Pharmacopeia 3 Edition, 2000.

137. European Pharmacopeia 4th Edition, 2002.

138. Jagdish Singh, Dennis H. Robinson. Controlled release captopril microcapsules: effect of ethyl cellulose viscosity grade on the in vitro dissolution from microcapsules and tableted microcapsules // Microencapsulation, 1990. V. 7. - №1. - P. 67 - 76.

139. Jalil R., Nixon J.R. Biodegradable poly(lactic acid) and poly(lactide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties // Microencapsulation, 1990. V. 7. - №3. - P. 297 — 325.

140. Kattus A.A., Alvaro A.B., Zohman L.R., Coulson A.H. Comparison of placebo, nitroglycerin and isosorbide dinitrate for effectiveness of relief of angina and duration of action // Chest 1979. - V. 75. - P. 17 - 23.

141. Kattus A.A. Treadmill exercise protocols to demonstrate effectiveness of nitrate drugs in relief of angina pectoris; duration of action and degree of functional enhancement//Cardiology, 1981. V.68.-Suppl. 2.-P. 161-168.

142. Kiritani M., Watanabe A. — In: Microencapsulation: New techniques and application. Proceedings of the third international symposium of microencapsulation. Ed. Tomotsu Kondo. Tokio, 1979. — P. 349 - 355.

143. Kollidon SR. Technical information. BASF. 1999.

144. Krowefynski L. The development of pharmaceutical technology // Pharmasio, 1985. V. 10. - №5. - P. 346 - 349.

145. Leucuta S.E. Controlled release of nifedipine from gelatin microspheres and microcapsules in vitro kinetics and pharmacokinetics in man // Microencapsulation, 1990. V.7. - №2. - P. 209 - 217.

146. Mahmoud M. Ghorab, Hossein Zia, Louis A. Luzzi. Preparation of controlled release anticancer agents I: 5-fluorouracil ethyl cellulose microspheres // Microencapsulation, 1990. - V.7. - №4. — P. 447 — 454.

147. Microencapsulation. Ed. J.R. Nixon. New York, 1976.

148. Patent USA №3102845. Pharmaceutical tablet. 03.09.1963.

149. Patent USA № 4708874. Devices for the controlled release of active substances, as well as process for the preparation thereof. 24.11.1987.

150. Patent EP № 91/17743. Slow release pharmaceutical compositions to be orally administered, and metod for preparing same. 17.05.1990.

151. Price S., Palmieri A. Ibid. - P. 119 - 142.

152. Sheorey D.S., Dorle A.K. Preparation and in vitro evaluation of rosin microcapsules: solvent evaporation technique // Microencapsulation, 1990. V. 7.-P. 261-264.

153. Sheorey D.S., Dorle A.K. Release kinetics of drugs from rosin-glycerol ester microcapsules prepared by solvent evaporation technique // Microencapsulation, 1991. V. 8. - №2. - P. 243 - 246.

154. Udnojl V.N., Heng M.K. Hemodynamic effects of high-dose sustained-action oral isosorbide dinitrate in stable angina // Amer. J. Med., 1984. V.76. - №2. - P. 234-240.

155. United States pharmacopeia 23. National Formulary, 1995.

156. United States pharmacopeia 26. National Formulary, 2003.

157. Zhikai Zhong, Qipeng Guo. Interpolymer complexes and miscible blends of poly (N-vinyl-2-pyrroHdone) with novolac resin and the effect of crosslinking on the related behaviour // Polymer International, 1996. V. 41. -№3.-P. 315-322.

158. Yekta Ozer A., Atilla Hinkal A. Studies on the masking of unpleasant taste of beclamide: microencapsulation and tabletting // Microencapsulation, 1990. V. 7. - №3. - P. 327 - 339.