Создание интраназальных лекарственных форм на базе фитокомпозиций, улучшающих мозговое кровообращение, их технология, стандартизация, экспериментально-теоретическое обоснование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Ковтун Елена Владимировна

• Ковтун Елена Владимировна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Ковтун Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ИНТРАНАЗАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Интраназальное применение лекарственных средств: преимущества и недостатки

1.1.1 Физиологические особенности интраназального транспорта

1.1.2 Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных средств при интраназальном введении

1.2 Состояние и перспективы использования интраназальных лекарственных препаратов системного действия

1.3 Назальные формы лекарственных средств системного действия

1.3.1 Основные факторы, учитываемые при разработке и производстве интраназальных лекарственных форм

1.4 Гингко билоба листья: химический состав, ассортимент препаратов, применение

1.5 Фармакологическое действие препаратов гинкго билоба листьев, результаты доклинических и клинических исследований

1.6 Гинкго билоба листьев экстракт: сведения о механизме действия основных групп биологически активных веществ

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Реактивы, оборудование и средства измерения

2.2.1 Реактивы

2.2.2 Оборудование и средства измерения

2.3 Методы исследования

2.3.1 Методы качественного и количественного анализа, использованные для выявления основных групп биологически активных веществ

2.3.2 Технологические методы исследования лекарственного растительного сырья

2.3.3 Технологические исследования интраназальных лекарственных форм

2.3.4 Биологические методы

2.3.5 Фармакологические исследования

2.3.6 Испытание на микробиологическую чистоту

2.3.7 Установление сроков годности

2.4 Дизайн исследования

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ПОЛНОТУ ИЗВЛЕЧЕНИЯ БАВ ИЗ ГИНКГО БИЛОБА ЛИСТЬЕВ В ПРОЦЕССЕ ЭКСТРАКЦИИ. ПОЛУЧЕНИЕ ЭКСТРАКТА ЖИДКОГО С ПРИМЕНЕНИЕМ УЗ ЭКСТРАКЦИИ

3.1 Определение товароведческих характеристик сырья гинкго билоба листьев

3.1.1 Исследование внешних признаков сырья

3.1.2 Определение основных групп экстрактивных веществ

3.1.3 Определение влажности сырья

3.1.4 Качественное определение флавоноидов в сырье гинкго билоба листьях

3.1.5 Количественное определение флавоноидов в сырье гинкго билоба листьях

3.2 Определение технологических параметров сырья гинкго билоба листьев

3.3 Получение гинкго билоба листьев экстракта жидкого

3.3.1 Определение оптимальной степени измельченности сырья

3.3.2 Предварительный выбор и определение оптимального экстрагента

3.3.3 Оценка эффективности извлечения, изучение стабильности извлечений при хранении

3.3.4 Выбор технологии получения гинкго билоба листьев экстракта жидкого

3.4 Нормирование качества гинкго билоба листьев экстракта жидкого

3.4.1 Качественное определение флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте жидком с помощью химических реакций и тонкослойной хроматографии

3.4.2 Разработка методики количественного определения суммы флавоноидов в пересчете на рутин, в жидком экстракте методом спектрофотометрии

3.4.3 Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте жидком

3.5 Интенсификация способа получения жидкого экстракта посредством воздействия ультразвука

Заключение по главе

ГЛАВА 4 ТЕХНОЛОГИЯ И ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ГИНКГО БИЛОБА ЛИСТЬЕВ ЭКСТРАКТОВ ГУСТОГО И СУХОГО

4.1 Разработка технологии получения густого экстракта

4.2 Нормирование качества гинкго билоба листьев экстракта густого

4.2.1 Определение флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте густом с помощью качественных реакций и тонкослойной хроматографии

4.2.2 Количественное определение содержания суммы флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте густом

4.3 Валидация разработанной методики определения количественного содержания суммы флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте густом в пересчете на рутин

4.4 Определение оптимальных условий и способа получения гинкго билоба листьев экстракта сухого. Разработка технологии получения сухого экстракта

4.4.1 Нормирование качества гинкго билоба листьев экстракта сухого

4.4.2 Установление подлинности гинкго билоба листьев экстракта сухого

4.4.3 Качественное определение флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте сухом с помощью тонкослойной хроматографии

4.4.4 Количественное определение содержания суммы флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте сухом

4.4.5 Валидация разработанной методики определения количественного содержания суммы флавоноидов в гинкго билоба листьев экстракте сухом в пересчете на рутин

Заключение по главе

ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА ИНТРАНАЗАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА

БАЗЕ ГИНКГО БИЛОБА ЛИСТЬЕВ ЭКСТРАКТА ГУСТОГО

5.1 Обоснование выбора основы для интраназального геля

5.2 Выбор оптимальных сочетаний фитокомпонентов и вспомогательных веществ для создания интраназального геля на основе методов молекулярного моделирования

5.3 Биофармацевтические исследования модельных гелевых композиций

5.4 Изучение структурно-механических показателей гелеобразователей, предложенных в качестве основы

5.4.1 Определение модельных составов для исследования структурно-механических свойств основы геля

5.5 Изучение стабильности образцов модельных гелей

5.5.1 Исследование микробиологической стабильности

5.5.2 Изучение термо- и коллоидной стабильности образцов модельных гелей

5.5.3 Изучение показателя «намазываемость» образцов модельных гелей

5.5.4 Изучение микробиологической стабильности полученных образцов модельных гелей

5.6 Разработка технологии получения интраназального геля

5.7 Нормирование качества интраназального геля с гинкго билоба листьев экстрактом густым

5.7.1 Качественное определение флавоноидов в интраназальном геле с гинкго билоба листьев экстрактом густым

5.7.2 Количественное определение содержания суммы флавоноидов в интраназальном геле с гинкго билоба листьев экстрактом густым

5.7.3 Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в геле с гинкго билоба листьев экстрактом густым

5.7.4 Определение стабильности разработанного назального геля в процессе хранения для установления сроков годности

5.8 Определение критических стадий производства назального геля

Заключение по главе

ГЛАВА 6 СОЗДАНИЕ ИНТРАНАЗАЛЬНЫХ КАПЕЛЬ НА ОСНОВЕ ГИНКГО БИЛОБА ЛИСТЬЕВ ЭКСТРАКТА СУХОГО

6.1 Методы исследования технологических свойств модельных композиций интраназальных капель

6.1.1 Определение типа эмульсии

6.1.2 Определение коллоидной стабильности

6.1.3 Определение термостабильности

6.1.4 Определение агрегативной устойчивости

6.1.5 Определение водородного показателя

6.1.6 Изучение биофармацевтических свойств модельных смесей

6.2 Технология получения интраназальных капель с гинкго билоба листьев экстрактом сухим

6.3 Нормирование качества интраназальных капель с гинкго билоба листьев экстрактом сухим

6.4 Изучение микробиологической стабильности полученных образцов модельных интраназальных капель

6.5 Определение стабильности разработанных интраназальных капель в процессе хранения для установления сроков годности

6.6 Определение критических стадий производства интраназальных капель

Заключение по главе

ГЛАВА 7 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ РАЗРАБОТАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

7.1 Теоретическое прогнозирование биологической активности методом молекулярного моделирования

7.2 Предварительная оценка возможности интраназальной доставки фитокомплекса

7.3 Проверка на отсутствие раздражающего действия и острой токсичности интраназального геля и капель с гинкго билоба листьев экстрактами

7.4 Подтверждение специфической активности

7.4.1 Дизайн исследования на моделированной ишемии головного мозга

7.4.2 Экспериментальная модель ишемии мозга

7.4.3 Методы оценки неврологического дефицита

7.4.4 Методы оценки изменения скорости локального мозгового кровотока

7.4.5 Методы оценки изменения про/антиоксидантного равновесия

7.5 Статистические методы

7.6 Результаты исследования

7.6.1 Влияние исследуемых ЛФ и референта на изменение неврологического дефицита у животных в условиях ишемии головного мозга

7.6.2 Влияние исследуемых ЛФ и референта на изменение скорости мозгового кровотока у животных в условиях ишемии головного мозга

7.6.3 Влияние исследуемых ЛФ и референта на изменение про/антиоксидантного баланса в гиппокампе животных в условиях ишемии головного мозга

Заключение по главе

Общее заключение

Перспективы дальнейшей разработки темы:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложения

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание интраназальных лекарственных форм на базе фитокомпозиций, улучшающих мозговое кровообращение, их технология, стандартизация, экспериментально-теоретическое обоснование»

Актуальность проблемы

Одной из важных медико-фармацевтических проблем является результативное лечение заболеваний, связанных с нарушением мозгового кровообращения. И хотя в настоящее время нет лекарственных препаратов, избирательного действия, существует целый ряд лекарственных средств, обладающих миотропной спазмолитической активностью, вызывающих расширение сосудов и улучшение кровообращения в различных органах и тканях и положительно влияющих на деятельность головного мозга, и поэтому вполне оправданно они используются при патологиях, связанных с мозговым кровообращением.

Тяжелый для всех период пандемии изменил фармакотерапевтические подходы к оценке различных фармакологических групп лекарственных средств. Борьба с заболеваниями сосудов вообще и с болезнями, вызванными нарушениями мозгового кровообращения, была перенесена в центральный угол этой сформировавшейся проблемы. И прежде всего основой этого стало, конечно, фармакотерапевтическое направление, связанное с лечением и профилактикой этой значимой группы заболеваний.

В этот период начала реализовываться новая концепция, связывающая все этапы фармацевтической разработки в единую непрерывную цепь, от теоретических расчетов, синтеза, фармакологических испытаний, дизайна состава лекарственных форм до этапа внедрения инновационных лекарственных средств и расширения промышленных «know how» и технологий на другие лекарственные формы.

И здесь, как всегда, впереди оказались возможности нашей отечественной неиссякаемой природы - нашего фитоарсенала. Среди этого немалого конкретного списка всегда выделялось такое растение, как гинкго билоба, на протяжении нескольких десятилетий поддерживающее ассортимент этой группы и вполне

способное заявить о себе, как об импортозамещающем объекте. Однако при всех столь привлекательных моментах и достаточно четкой положительной позиции лекарственных препаратов гинкго билоба листьев на мировом фармацевтическом рынке мало, а на российском - практически нет вообще. Причина здесь, в основном, технологическая, связанная с получением гинкго билоба листьев экстракта, а главное, с лекарственными формами, инновационность которых в этом случае просто необходима.

В качестве такой инновационной группы мы выбрали блок интраназальных ЛФ новизна и перспективность которых очевидны, их диапазон понятен и концентрируется в рамках их системного и целевого действия. Способ интраназального приема неинвазивен и практически приближен к внутривенному введению по результативности.

Сочетание активного комплекса гинкго билоба листьев и его предполагаемых интраназальных лекарственных форм способно решить проблему целевой доставки действующих веществ в головной мозг через проходящие в носовой полости обонятельный и тройничный нервы.

Создание данной интраназальной группы - залог адресной доставки перспективного лекарственного средства в организм с минимумом побочных эффектов. Совершенствование интраназальных лекарственных форм, их технологии, доказательство возможности и целесообразности трансфера в производство, масштабирование и выбор оптимальных технологических решений - актуально и будет востребовано на потребительском рынке.

Степень разработанности темы исследования

Исследования компонентов гинкго билоба имеют продолжительную историю и достаточно разнообразны; химический состав тщательно изучен рядом отечественных: Е.А. Катунина, С.Ю. Штрыголь, В.А. Куркин, Д.Г. Буланкин и зарубежных ученых X. Zhou, P.-C. Chan, Q. Xia, P.P. Fu, N. Wang, X.P. Ding в

период с 2000 по 2018гг. и, вновь обозначен в ГФ XIV с обоснованным акцентом на флавоноиды и терпеновые лактоны. Что касается технологических исследований, то они почти полностью посвящены стандартизированному сухому экстракту с подробным описанием экстракционного процесса.

Подробно освещены в литературе и фармакологические исследования гинкго билоба листьев экстракта жидкого, рассмотрен механизм его действия: Т.Е. Онбыш, Л.М. Макарова, В.Е. Погорелый, С.Г. Бурчинский, Д.В. Корчагина, Э.Б. Арушанян, А.С. Кадыков (2005-2015гг.). Многочисленны исследования и зарубежных ученых: R. Rossi, F. Basilico, A. De Palma, P. Mauri, H. Kuribara, S.T. Weintraub, T. Yoshihama, Y. Maruyama, X.F. Qin, S.M. Nabavi (2007-2013гг.). С другой стороны исследования интраназальных лекарственных формы и их разработка находится в начальной стадии, публикации немногочисленны: К.Г. Гуревич, Д. Маркс, Э.А. Бариев, A. Pires, A. Fortuna, D. Marx, G. Williams, M. Birkhoff (2000-2017гг.).

Однако оценка собственно способа дана; сам по себе путь проникновения в организм также оценен, и примеров приводится не так мало: это и пептиды, и кислоты - бензойная и салициловая, и ноотропы. Интерес к этим направлениям в литературе последних лет отчетливо виден: D. Madah-Amiria, T. Clausena, P. Lobmaiera, Э.А. Бериев, А.И. Бардаков, Н.А. Ляпунов, И.И. Краснюк, M. Parvathi P.K. Pandey, A.K. Sharma, C.D. Chapman (2005-2019 гг.), однако их совмещение, а именно включение компонентов гинкго в интраназальные ЛФ отсутствует, что еще раз подчеркивает необходимость рассматриваемой работы.

Цели и задачи исследования

Целью данного исследования является совершенствование технологии получения и осуществление масштабирования для гинкго билоба листьев экстракта, создание на его базе интраназальных лекарственных форм - геля и

капель с последующим технологическим обоснованием, стандартизацией и фармакологическим подтверждением.

Для реализации данной цели необходимо решить следующие задачи:

1. создать информационный блок на базе имеющихся литературных сведений в отношении интраназальных лекарственных форм и производства фитоэкстрактов соответствующей направленности действия;

2. разработать условия интенсификации технологического процесса получения гинкго билоба листьев экстрактов, выполнить и апробировать предложенную технологию;

3. создать интраназальный гель на основе полученного гинкго билоба листьев экстракта густого: провести его технологические исследования; разработать его состав, обосновать выбор вспомогательных комплекса с помощью биофармацевтических исследований in vitro;

4. создать интраназальную лекарственную форму - капли на базе гинкго билоба листьев экстракт сухого; предложить оптимальный состав вспомогательных веществ и разработать соответствующую технологическую схему;

5. теоретически обосновать создание интраназальных лекарственных форм, содержащих в качестве основного действующего компонента гинкго билоба листьев экстракт, используя методы компьютерного моделирования;

6. провести подробную стандартизацию предложенных лекарственных форм как в отношении их физико-химических и технологических свойств, так и в плане количественных показателей по содержанию действующих веществ;

7. провести комплекс доклинических исследований в отношении специфической фармакологической активности и безопасности разработанных лекарственных форм;

8. разработать и апробировать технологические НД на целевую продукцию.

Научная новизна исследования

Обосновано и экспериментально подтверждено создание интраназальных лекарственных форм на базе экстрактов гинкго билоба листьев улучшающих мозговое кровообращение. Сформулирован методологический подход в отношении выбора оптимального комплексного состава лекарственных форм и их фармакологической активности, используя цифровое моделирование и прогнозирование.

- впервые проведено совершенствование технологии получения гинкго билоба листьев экстракта жидкого, реализованы все необходимые условия его интенсификации с помощью ультразвука, экстракт нормирован в отношении его качества, соответствующие методики валидированы;

- впервые осуществлено совершенствование технологии получения гинкго билоба листьев экстракта сухого, экстракт нормирован в отношении его качества, соответствующие методики также валидированы;

- новизна технологии получения сухого экстракта подтверждена патентом Российской Федерации «Способ получения сухого экстракта из листьев гинкго билоба» (патент РФ № 2767255);

- впервые проведена фармацевтическая разработка инраназального геля: выбрана оптимальная композиция вспомогательных веществ, проведена реология и сконструирована технологическая схема;

- новизна технологии получения интраназального геля подтверждена патентом Российской Федерации «Фармацевтическая композиция для коррекции нарушений мозгового кровообращения интраназального применения» (патент РФ № 2787824 );

- впервые разработаны интраназальные лекарственные капли на базе интенсифицированного экстракта, представляющие собой эмульсию;

- проведены подробные биофармацевтические исследования in vitro по выбору вспомогательных веществ эмульсии, осуществлена ее стандартизация и составлена технологическая схема;

- впервые проведено фармакологическое подтверждение эффективности и безопасности полученных лекарственных форм.

Теоретическая значимость работы

В работе впервые применяется методология молекулярного моделирования в полуэмпирическом квантово-химическом приближении. Теоретические фрагменты работы по получению интраназальных лекарственных форм, а также возможности прогнозирования взаимодействия компонентов и выбора вспомогательных веществ с помощью компьютерного моделирования будут использоваться в учебном процессе ряда высших учебных заведений. Методологическая модель компьютерного прогнозирования может быть использована на любом этапе конструирования лекарственной формы.

Практическая значимость работы

Результаты разработки технологии получения гинкго билоба листьев экстрактов жидкого, густого оформлены в виде лабораторного и опытно-промышленного регламентов. Основная технологическая схема производства апробирована в условиях предприятия АО «Флора Кавказа» (КЧР, Урупский р-он, ст. Преградная).

Результаты разработки технологии получения интраназального геля с фитокомплексом гинкго билоба листьев оформлены в виде лабораторного и опытно-промышленного регламентов. Основная технологическая схема производства апробирована в условиях предприятия АО ФАРМ-СИНТЕЗ (г. Москва).

Результаты разработки технологии получения гинкго билоба листьев экстракта сухого и интраназальных капель с фитокомплексом гинкго билоба листьев, оформлены в виде лабораторного регламента. Основные технологические стадии производства апробированы в условиях предприятия ООО «Витаукт-пром» (республика Адыгея, Михайловский р-он).

Результаты разработки технологии интраназальных лекарственных форм, с экстрактами гинкго билоба листьев включены в курс лекций факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», отделение фармации.

Результаты разработки технологии получения мягких интраназальных лекарственных форм с экстрактами гинкго билоба листьев включены в курс лекций Северо-Осетинского государственного университета имени К. Л. Хетагурова.

Результаты диссертационной работы по разработке технологии интраназальных лекарственных форм с экстрактами гинкго билоба листьев включены в курс лекций химико-фармацевтического факультета ФГАОУ ВО «Северо-Кавказский федеральный университет», кафедра фармацевтической химии и технологии лекарств.

Результаты диссертационной работы по разработке технологии интраназальных лекарственных форм с экстрактами гинкго билоба листьев включены в учебный процесс кафедры фармацевтического естествознания Института фармации им. А.П. Нелюбина, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Методология и методы исследования

В основе настоящих исследований лежит поиск возможностей расширения отечественных лекарственных средств на базе российских природных сырьевых источников, в частности лекарственного растительного сырья. Методология исследования базируется на основных технологических, биофармацевтических, химических, фармакологических позициях, цифровом моделировании и

прогнозировании. Основывается на принципах разработки ICH Q8 и обеспечивает разработку интраназальных лекарственных форм, как мягких, так и жидких Основные экспериментальные исследования отвечают поставленным задачам.

Положения, выносимые на защиту

- результаты технологической интенсификации получения гинкго билоба листьев экстракта жидкого с учетом особенностей ультразвуковой экстракции;

- результаты разработки технологии интраназального геля, полученного на базе гинкго билоба листьев экстракта густого;

- результаты выбора вспомогательного комплекса и его биофармацевтические исследования, корреляция с результатами компьютерного прогнозирования по выбору вспомогательных веществ;

- результаты разработки технологической схемы и реологических исследований;

- результаты разработки состава интраназальных лекарственных капель с гинкго билоба листьев экстрактом сухим, особенности структуры капель -обоснование технологии эмульсии;

- результаты стандартизации полученных лекарственных форм, валидация методик;

- результаты фармакологического подтверждения эффективности и безопасности разработанных лекарственных форм;

- характеристика разработанных НД.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию современных технологических, химических и физико-химических методов, позволяющих получать воспроизводимые и однозначные результаты.

Результаты измерений обработаны математическим методом и являются статистически достоверными. Работа насыщена экспериментально, результаты отражены в каждой главе. Заключения, представленные после каждой главы, также подтверждают достоверность выполненных исследований.

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XIX Международной конференции по науке и технологиям Россия-Корея-СНГ, на 72-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», Пятигорск, 2017 г., на 73-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», Пятигорск, 2018 г., на Международной научно - практической конференции «Фармацевтическая наука XXI века: актуальные проблемы и перспективы их решений», Уфа, Башкирия 2022 г., на научной конференции: «Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований», Bengaluru, India, 2022 г., на XII Международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки», РСО-А, г. Владикавказ, 2022 г., на международной научно-практической конференция "Science and technology research-2023" г. Петрозаводск.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно определены основные направления исследования, сформулированы цели и задачи работы, осуществлен информационно-патентный поиск, включая выбор и обоснование диссертационной темы. Личным вкладом

является подготовка материалов для публикаций и выступлений на научных конференциях. Все фрагменты диссертации выполнялись с личным участием автора. Оформление диссертационной работы выполнено автором самостоятельно.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 38 работ, в том числе 20 в изданиях, рекомендуемых ВАК, по специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств (фармацевтические науки), 3 в индексируемых в базе данных Scopus и международных изданиях, 2 патента, 1 монография «Цифровая трансформация и искусственный интеллект в разработке биологически активных веществ и лекарственных форм».

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских

работ

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорского медико-фармацевтического института -филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.4.1. «Промышленная фармация и технология получения лекарств», а именно пунктам паспорта специальности:

п.1 - решение задач в области обращения лекарственных средств, обеспечивающих соблюдение надлежащих практик. Разработка инструментов,

методов и подходов к оценке безопасности, эффективности и качества лекарственных средств;

п.2 - проектирование и разработка технологий получения фармацевтических субстанций и лекарственных форм, утилизация производственных отходов с учетом экологической направленности. Стандартизация и валидация процессов и методик, продуктов и материалов. Оптимизация организационных и технологических процессов при разработке и получении лекарственных средств;

п.3 - исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств, их дизайн и изучение фармацевтических факторов, влияющих на биодоступность. Разработка и валидация биоаналитических методик. Исследование стабильности лекарственных средств;

п.4 - организация фармацевтической разработки. Трансфер (перенос) фармацевтических технологий и аналитических методик из научных лабораторий в промышленное производство;

п.8 - изучение, разработка и внедрение информационных технологий, систем интеллектуального анализа данных для моделирования, скрининга, прогнозирования, мониторинга и оптимизации научно - исследовательских и производственных процессов и материалов. Системы сбора и анализа массивов данных, документального обеспечения процессов. Цифровизация процессов, искусственный интеллект, нейросети, дополненная и виртуальная реальность и другие «сквозные» технологии в фармации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 342 страницах машинописного текста, содержит 79 рисунков и 78 таблиц. Включает разделы: введение, обзор литературы (глава 1), материалы и методы исследования (глава 2), 5 глав собственных исследований, общее заключение, список использованных сокращений, список литературы, приложения.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ИНТРАНАЗАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Интраназальное применение лекарственных средств: преимущества и

недостатки

Интраназальное применение - достаточно давно известный путь введения лекарственных средств в организм. Однако ранее он применялся для ликвидации местных конкретных симптомов, например, при заложенности носа в случае обычного ринита или воспаления, или аллергического ринита. Оказалось, что возможности интраназального пути введения намного выше: слизистую оболочку полости носа можно использовать в качестве неинвазивного пути для системного введения препаратов [1-3].

Все лекарственные препараты, вводимые интраназально, можно разделить на следующие группы:

- местного действия;

- системного применения (для всасывания в кровь);

- для целевой доставки в мозг (через проходящие в носу обонятельный и тройничный нервы);

- для действия на легкие, бронхи или дыхательную систему в целом.

В отношении лекарственных препаратов для местного лечения, примерами таких средств, являются деконгестанты, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды [2-4]. Но в последнее время интраназальное введение рассматривается как перспективный пусть введения лекарственных препаратов системного действия из различных фармакологических групп. Этот путь используется для проведения вакцинопрофилактики, лечения мигрени, остеопороза, половой дисфункции [5-7]. Кроме того, разработана вакцина против короновируса для интраназального введения.

Основными преимуществами интраназального применения ЛВ являются:

- простота выполнения процедуры введения, удобная для пациента, а также меньшая травматичность и трудоемкость по сравнению с инъекционным

введением, что позволяет повысить комплаентность пациентов, а также уменьшить расходы на лечение (интраназальное применение, как правило, не требует участия специального медицинского персонала);

- высокая биодоступность, обусловленная, в том числе отсутствием эффекта первого прохождения через печень и связанных с этим неблагоприятных реакций;

- возможность центрального действия лекарственных средств(например, лекарственные вещества из носовой полости могут непосредственно поступать в головной мозг);

- быстрота развития системного эффекта (в носовой полости может происходить активное всасывание ряда лекарственных веществ, которые подвергаются расщеплению в желудочно-кишечном тракте, и их максимальная концентрация в крови достигается достаточно быстро) [6-8]. Но главным преимуществом интраназального введения лекарственных

средств считается то, что этот путь неинвазивен, поэтому легко выполняется самими пациентами или лицами, осуществляющими за ними уход. Кроме того, этот способ введения характеризуется низкой вероятностью получения травм или передачи инфекций (гепатит Б, ВИЧ) [8-10].

Отмечается преимущества интраназального способа введения и тогда, когда необходимо быстро облегчить тяжелые симптомы, а пациент не может сделать инъекцию самостоятельно. Например, интраназальное применение триптанов при мигрени, фентанила для купирования приступов боли у онкологических больных и ондансетрона для подавления тошноты. Для таких случаев предусмотрены как монодозовые системы, так и многодозовые насосы с расчетными или блокировочными механизмами с целью снижения риска случайной передозировки или неправильного использования [1, 9].

Так, налоксон является предпочтительным методом лечения опиоидной передозировки, однако парентеральный способ связан с риском инфицирования вирусными инфекциями, весьма распространенными в среде наркозависимых лиц.

В качестве альтернативного способа его введения проводились исследования возможности интраназального использования. В исследованиях было установлено, что нет существенной разницы в клинической реакции между интраназальным и внутривенным введением налоксона, что очень важно для правильной оценки интраназального пути введения [9, 10].

Возможность введения лекарственных средств в обход желудочно-кишечного тракта позволяет использовать даже пептидные гормоны, которые разрушаются при пероральном способе введения. На рынке присутствуют интраназальные формы кальцитонина и десмопрессина. В стадии клинической разработки находятся даже предназначенные для интраназального применения инсулин и глюкагон [11-14]. Однако этому способу, как и любым другим, свойственны недостатки. К ним следует отнести:

- отличия физиологических процессов полости носа у различных людей;

- наличие заболеваний, при которых может снижаться биодоступность лекарственных средств вводимых интраназально;

- возможность раздражения или сенсибилизации слизистой носа, причиной которых является взаимодействие активных или вспомогательных веществ (ПАВ, консервантов) со слизистой, а также то, что частое использование лекарственного средства может привести к повреждению слизистой носа;

- интраназальная система доставки препаратов может быть использована преимущественно для лекарственных веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами (липофильностью, молекулярной массой), необходимыми для проникновения в системный кровоток в терапевтически эффективном количестве;

- невозможность обеспечения постоянной, без колебаний, концентрации препарата в крови и связанных с этим неблагоприятных реакций;

- вероятность того, что только небольшой процент лекарства может проникнуть в системный кровоток приводит к тому, что лишнее количество

лекарственного вещества должно быть введено в рецептуру, что в конечном итоге может привести к увеличению стоимость препарата; - некоторые вещества подвергаются гидролизу, окислению, изомеризации, полимеризации при интраназальном способе введения в носовой полости, что снижает их активность [1, 6, 15].

1.1.1 Физиологические особенности интраназального транспорта

Площадь слизистой носа у человека составляет около 150 см2. Она обильно снабжена кровеносными сосудами, что обеспечивает быструю абсорбцию большинства лекарственных средств, создает их высокую концентрацию в системном кровотоке и позволяет избежать эффекта первого прохождения препарата через печень, с которым приходится считаться при назначении лекарственных средств перорально [5-8].

Обоняние как сенсорная система, обеспечивающая наиболее жизненно необходимые функции организма, снабжена прямыми проекциями в те отделы мозга, которые формируют многие формы эмоциональных реакций, инстинктивного поведения, долговременную память, а также осуществляют эндокринный контроль. Таким образом, эта анатомическая структура представляет собой потенциальный маршрут для прямого доступа лекарства в кровь и центральную нервную систему (ЦНС) [14-16].

За последние десятилетия опубликовано более 100 исследований на животных, посвященных интраназальному транспорту в ткани мозга низкомолекулярных и высокомолекулярных (пептиды) веществ. Некоторые из этих исследований представлены в сравнительном варианте с внутривенным способом введения и показали преимущество интраназального пути, в том числе для транспорта веществ в ЦНС [17-19].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ковтун Елена Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гуревич, К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств/ К.Г. Гуревич // Качественная клиническая практика. - 2002. - №1.-С. 23-28.

2. Маркс, Д. Интраназальное введение лекарств - интересное прошлое и замечательное будущее / Д. Маркс, М. Биркхофф, Г. Вилльямс // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2015.- № 5.- С. 70-77.

3. Синева, Т.Д. Применение назальных лекарственных форм в педиатрической практике. Сообщение 1. Капли назальные / Синева Т.Д. // Вопр. практической педиатрии. - 2011.- Т. 6, №3. - С. 88-91.

4. Intranasal drug delivery: how, why and what for? / A. Pires, A. Fortuna, G. Alves, A. Falcao // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2009. - Vol. 12, № 3. - P. 288-311.

5. Marx, D. Intranasal drug administration - an attractive delivery route for some drugs / D. Marx, G. Williams, M. Birkhoff // Drug Discovery and Development -From Molecules to Medicine: / O. Vallisuta, S. Olimat. - London, 2015. - Ch. 13.

- P. 299-320.

6. Intranasal drug delivery system- a glimpse to become maestro / S. Upadhyay [et al.] // J. Applied Pharmaceutical Science. - 2011. - Vol. 01, № 3. - P. 34-44.

7. Лескова, Н. Кратчайший путь лекарства / Лескова Н. // В мире науки. - 2016.

- № 05/06. - С. 115-117.

8. Madah-Amiria, D. Rapid widespread distribution of intranasal naloxone for overdose prevention / D. Madah-Amiria, T. Clausena, P. Lobmaiera // Drug and alcohol dependence - 2017 - Vol. 173 - P. 17-23.

9. Обоснование выбора неинъекционного пути введения налоксона / Э.А. Бариев, А.И. Бардаков, Н.А. Ляпунов , И.И. Краснюк // Вест. ВГУ, Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2017. - № 1. - С. 133-137.

10. Бариев, Э.А. Обоснование перспективности разработки интраназальной лекарственной формы налоксона для лечения передозировки опиоидами / Э.А. Бариев, Н.А. Ляпунов, А.И. Бардаков //Здоровье и образование в XXI. -2017. - Т. 19, № 3. - С.9-10.

11.Манещина, О.А. Новые неинъекционные формы инсулинов / О.А. Манешина, С.Б. Ерофеева, М.В. Леонова // Лечеб. дело. - 2011. - №2 3. - C. 1724.

12. Зубаерова, Д.Х. Неинвазивные доставки инсулина / Х.Д. Зубаерова, Н.И. Ларионова // Биомедицинская химия. - 2008. - Т. 54, № 3. - С. 249-265.

13. Djupesland, P.G. The nasal approach to delivering treatment for brain diseases: an anatomic, physiologic, and delivery technology overview / P.G. Djupesland, J.C. Messina, R.A. Mahmoud // Therapeutic Delivery. -2014. -Vol. 5, № 6. - Р. 709733.

14. Parvathi, M. Intranasal drug delivery to brain: an overview / M. Parvathi // Intern. J. of research in pharmacy and chemistry. - 2012. - Vol. 2, № 3. - P. 889-895.

15.Кинев, М.Ю. Современное состояние отечественного фармацевтического рынка гелей: анализ и перспективы дальнейшей разработки / М.Ю. Кинев, А.Ю. Петров, В.А. Зырянов // Науч. ведомости БелГУ, Серия: Медицина. Фармация. - 2016. - № 26 (247). - С. 105-113.

16. Гладышева, О.С. Обонятельная система позвоночных животных как канал назального транспорта веществ в структуры мозга // О.С. Гладышева // Сенсорные системы - 2007. - Т. 21, №2. - С. 99-113.

17. Ruigrok, M.J.R. Emerging insights for translational pharmacokinetic and pharmacokinetic-pharmacodynamic studies: towards prediction of nose-to-brain transport in humans / M.J.R. Ruigrok, E.C.M. de Lange // The AAPS J. -2015. -Vol. 17, № 3. - P. 495-505.

18. Минина, Е.Н. Влияние малых доз даларгина на болевую чувствительность крыс при однократном и курсовом интраназальном введении / Е.Н. Минина, И.В. Черетаев // Успехи современной науки - 2016. - Т. 1, №8. - С. 202-207.

19. Порiвняльне експериментальне фармаколопчне вивчення налоксону при штраназальному та ш'екцшному введенш щурам / О.В.Тимченко, Л.О.Чайка, М.О.Ляпунов, Т.В.Андрiанова // Вюн. фармащ. - 2013 - Т. 3, №№ 75. - С. 75-78.

20. Pandey, P.K. Blood brain barrier: An overview on strategies in drug delivery, realistic in vitro modeling and in vivo live tracking / P.K. Pandey, A.K. Sharma, U. Gupta // Tissue Barriers. - 2016. - Vol. 4, №1 - P. 1-14.

21. Intranasal treatment of central nervous system dysfunction in humans / C.D. Chapman [et al.] // Pharm Res. - 2013. - №30. - Р. 2475-2484.

22. Сёмкина, О.А. Мази, гели, линименты и кремы, содержащие фитопрепараты (обзор) / О.А. Сёмкина // Хим.-фарм. журн. - 2005. - Т. 39, №7. - С. 30-36.

23. Relative vascular permeability and vascularity across different regions of the rat nasal mucosa: implications for nasal physiology and drug delivery / N.N. Kumar [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - № 6. - P. 31732.

24. Государственный реестр лекарственных средств: [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (дата обращения 09.01.2023).

25.Энциклопедия лекарственных препаратов РЛС [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/ (дата обращения: 09.01.2023).

26. Состав и биофармацевтические свойства назального спрея системного действия / Е.П. Безуглая и др.// Фармация - 2015. - № 7. - С. 35-39.

27.Пигарова, Е.А. Эффективность и сравнительный анализ потребительских качеств препарата Десмопрессин, интраназальные капли, в лечении пациентов с центральным несахарным диабетом / Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова, Л.Я. Рожинская // Ожирение и метаболизм. -2014. -№ 3. - C. 31.36.

28. Филатова, Е.Г. Имигран назальный спрей - использование в клинической практике / Е.Г. Филатова // Лечение заболеваний нервной системы. - 2007. -№1. - С. 8-13.

29. Рачин, А.П. Доказательная фармакоаналитика имиграна назального спрея /А.П. Рачин. //Эффективная фармакотерапия - 2009. - № 1. - С. 24-25.

30. Кинетика проникновения Семакса в мозг и кровь крыс при интраназальном введении / К.В. Шевченко [и др.] // Биоорганич. химия. - 2006. - Т. 32, №1. -С. 64-70.

31. Обзор современных стабилизаторов микробиологической устойчивости / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина, Е.С. Пантелеева // Хим. - фарм. журн. - 2019. - Т. 53, № 6. - С. 54-61.

32. Kikalishvili В. The fatty acid composition of peach oil and its biological activity / B. Kikalishvili // Georgian Med News. - 2013. - Vol. 218. - P. 82-85.

33. Иванова, Н.Е. Результаты применения препарата Семакс при когнитивных нарушениях в остром периоде ишемического инсульта и при хронической ишемии мозга / Н.Е. Иванова // Неврология и психиатрия. - 2012. - № 2. - С. 8-12.

34.Студеникин, В.М. Пептидный препарат для интраназального введения в педиатрии и психоневрологии / В.М. Студеникин // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 21. - С. 20-27.

35. Intranasal bioavailability of buprenorphine in rabbit correlated to sheep and man / K. Lindhardt, M. Bargger, K.H. Andreasen, E. Bechgaard //Int. J. Pharm. - 2001. -Vol. 217, № 1-2. - P.121-126.

36. An intranasally delivered peptide drug ameliorates cognitive decline in Alzheimer transgenic mice / Y.-S. Cheng [et al.] // EMBO Mol. Med. - 2017. - Vol 9, № 5. -P. 703-715.

37. Яхкинд, М.И. Наносистемы для интраназальной доставки лекарств / М.И. Яхкинд, К.Р. Таранцева // Изв. ПГПУ им. В.Г. Белинского. - 2012. - № 29. - С. 284-292.

38.Колыхалов, И.В. Пути повышения эффективности терапии болезни Альцгеймера / И.В. Колыхалов // Психиатрия. - 2014. - №1 - С. 44-48.

39. Optimization of combinational intranasal drug delivery system for the management of migraine by using statistical design / A. Kumar [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2015. - Vol. 70, № 4 - P. 140-151.

40.Mezina, E.A. Production of composite materials on base of chitosan and mechanoacoustically activated microcrystalline cellulose / E.A. Mezina, N.V. Losev, I.M. Lipatova // Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedenii. Seriya khimiya i khimicheskaya tekhnologiya. - 2015. - Vol. 58, №. 3. - P. 60-65.

41. Анурова, М.Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Хим. -фарм. журн. - 2015. - Т. 49, №9. - С. 39-46.

42. Слепнев, М.В. Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров: автореф. дис. ... канд. фармацевт. наук: 15.01.01 / Слепнев М.В. - СПб, 2005. - 25 с.

43. Роговина, С.З. Создание биоразлагаемой композиции полигидроксибутират-хитозан-рифампицин для контролируемого транспорта биологически активных веществ / С.З. Роговина.// Доклады академии наук. - 2010. - Т. 431, № 4. - С. 500-502.

44. Intranasal distribution and clearance of thermoreversible gel in an animal model / J.E. Choi [et al.] // Int. Forum Allergy Rhinol. - 2017. - Vol. 7, № 7. - P. 705-711.

45. Каримова, Р.Д. Получение мягких лекарственных форм на основе ацетата и сукцинамида хитозана / Р.Д. Каримова, Р.Ю. Лаздин, И.Р. Аллаяров // Вестн. Башкир. ун - та. - 2017. - Т. 22, №1. - С. 65 - 67.

46. Rao, M. Thermoreversible mucoadhesive in situ nasal gel for treatment of Parkinson's disease / M. Rao, D.K. Agrawal, C. Shirsath // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2017. - Vol. 43, № 1. - P. 142-150.

47. Фармакокинетическое обоснование концентрации и дозы налоксона гидрохлорида при фармацевтической разработке препарата Налоксон, спрей назальный / О. В. Тимченко [и др.] // Фармаком. - 2013. -№2. - С. 30-37.

48. Изучение интенсивности высвобождения амлодипина из различных основ-носителей назальных мазей / Фади Ал Зедан, В.В. Гладышев, Б.С. Бурлака, И.Л. Кечин // Актуальш питання фармацевтично! i медично! науки та практики. - 2012. - №1 (8). - С. 82-85.

49. Лисянская, А.П. Биофармацевтические исследования интраназальной мягкой лекарственной формы эналаприла малеатом / А.П. Лисянская, В.В. Гладышев, И.Л. Кечин // Актуальш питання фармацевтично! i медично! науки та практики. -2010.- Вып. 23, № 4. - С. 42-45.

50.Биофармацевтическое обоснование состава и анализ мягкой лекарственной формы с хлоропирамина гидрохлоридом / А.А.Чахирова [и др.] //Фармация.

- 2023.- Т. 72. № 8.- С. 39-44

51.Чахирова, А.А. Разработка состава и анализ суппозиториев антигеморроидального действия / А.А. Чахирова, Е.В. Ковтун, М.А. Огай, Э.Ф.Степанова, Н.Л.Нам // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2018. -Т. 4. № 4. - С. 52-59.

52. Разработка состава и исследование многокомпонентной мази противоотечного и анестезирующего действия / М.А. Огай [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2019. - № 1. С. - 147-152.

53. Полимерные материалы на основе хитозана с улучшенными механическими свойствами / А. О. Чернышенко [и др.] // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы 8 Междунар. конф.. - М., 2006.

- С. 150-153

54. Нагорна, Н. О. Вивчення консистентних властивостей штраназально!' лшарсько!' форми вшпоцетину / Н.О. Нагорна, В.В. Гладишев, Б.С. Бурлака // Запорожский медицинский журн. - 2014. - №5 (86) - С. 97-99.

55. Анурова, М.Н. Мягкие лекарственные формы: типы, характеристики, регламентация / М.Н. Анурова, Н.Б. Демина // Фармация. - 2014. - №8. - С. 44-48.

56. Бойченко, Н.Б. Мягкие лекарственные формы. Технология приготовления и особенности прописи рецептов: метод. указания [Электронный ресурс] / Н.Б. Бойченко, В.А. Колесников. - Красноярск, 2016. - 29 с.

57.Изучение консистентных свойств интраназальной лекарственной формы амлодипина / Фади Ал Зедан, В.В. Гладышев, Б.С. Бурлака, И.А. Бирюк // Запорож. мед. журнал. - 2012. - №1 (70) - С. 55-57.

58.Катунина, Е.А. Гинкго билоба: итоги полувекового опыта применения. Полимодальность эффектов гинкго билоба: экспериментальные и

клинические исследования / Е.А. Катунина // Неврология и ревматология. -2013. - №2. - С. 53-57.

59.US Pharmacopeia (USP) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.usp.org/ (дата обращения: 09.01.2023).

60. Штрыголь, С. Ю. Стандартизированный экстракт Ginkgo biloba: компоненты, механизмы действия, фармакологические эффекты, применение [Электронный ресурс] / С.Ю. Штрыголь, Д.В. Штрыголь, М.Е. Назаренко // Провизор. - 2005 - №4.

61. Флавоноиды листьев гинкго двухлопастного (Ginkgo biloba L.) / В.А. Куркин, Д.Г. Буланкин, Е.Д. Даева, Каденцев В.И. // Химия растительного сырья. -2012. - № 2. - С. 85-88.

62. Изучение флавоноидного состава фитоэкстрактов А.В. Локарев / [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2020. - № 1. - С. 97-104.

63. Ginkgo biloba L. extract protects against chronic cerebral hypoperfusion by modulating neuroinflammation and the cholinergic system / M.-S. Kim [et al.] // Phytomedicine. - 2016. - Vol. 23, № 12. - P. 1356-1364.

64. Куркин, В.А. Определение флавоноидов в сырье и препаратах гинкго билоба/ В.А. Куркин, Д.Г. Буланкин // Фармация. - 2011. - №2. -С. 12-14.

65. Kressmann, S. Pharmaceutical quality of different Ginkgo biloba brands / S. Kressmann, W E. Muller, H.H. Blume // J. Pharm. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54, № 5. - P. 661-669.

66.Бурчинский, С.Г. Препараты гинкго в современной стратегии нейропротекции: возможности и перспективы / С.Г. Бурчинский // Неврология. - 2011. - № 360. - С.29-34.

67. Бурчинский, С.Г. Возможности препаратов гинкго при психосоматической патологии / С.Г. Бурчинский // Новости медицины и фармации. - 2012. - № 384. - С. 29-34.

68.Бурчинский, С.Г. Ноотропная и вазотропная фармакотерапия в неврологии: сочетание препаратов или сочетанный эффект / С.Г. Бурчинский // Международный неврологический журнал. - 2015 - №7 (77). - С. 133-138.

69. Изучение нейротропной активности лекарственных препаратов на основе листьев гинкго билоба// Д.В. Корчагина [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - №10 -4. - С. 812-815.

70.American Herbal Pharmacopoeia® [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://herbal-ahp.org/ (дата обращения: 09.01.2023).

71.Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en (дата обращения: 09.01.2023).

72. European Pharmacopoeia. - 8th ed. - Strasburg: Council of Europe, 2013. - Vol. 1-2. - 3655 p.

73. Analytical methods for characterizing bioactive terpene lactones in Ginkgo biloba extracts and performing pharmacokinetic studies in animal and human / R. Rossi, F. Basilico, A. De Palma, P. Mauri // Biomedical Engineering, Trends, Research and Technologies: / S. Olsztynska, M. Komorowska. - Rijeka, 2011. - P. 363-382.

74. van Beek, T.A. Chemical analysis and quality control of Ginkgo biloba leaves, extracts, and phytopharmaceuticals / T.A. van Beek, P. Montoro // J. Chromatogr. A. - 2009 - № 1216. -Р. 2002-2032.

75. Quality control of flavonoids in Ginkgo biloba leaves by high-performance liquid chromatography with diode array detection and on-line radical scavenging activity detection / X.P. Ding [et al.] // J. Chromatogr. A. - 2009. - Vol. 13, № 11. - P. 2204-2210.

76. Chromatographic profiles and identification of new phenolic components of Ginkgo biloba leaves and selected products / L.Z. Lin, P. Chen, M. Ozcan, J.M. Harnly // J. Agric. Food Chem. - 2008. - Vol. 13, № 56(15). - P. 6671-6679.

77.Vascular contributions to cognitive impairment and treatments with traditional Chinese Medicine / X. Zhou [et al.] // Evid.-Based Complement. Alternat. Med. -2016. - Vol. 2016. - P. 9627258.

78. Chan, P.-C. Ginkgo biloba leave extract: biological, medicinal, and toxicological effects / P.-C. Chan, Q. Xia, P.P. Fu // J. Environ. Sci. Health C Environ. Carcinog. Ecotoxicol. Rev. -2007.- Vol. 25, № 3. - P. 211-244.

79. Ginkgo biloba leaf extract improves the cognitive abilities of rats with D-galactose induced dementia / N. Wang [et al.]// J. Biomed. Res. - 2013.- Vol. 27, № 1.- P. 29-36.

80.Технологические исследования интраназальных лекарственных форм с фитокомплексом гинкго билоба и возможности их стандартизации /Е.В.Ковтун, Д.О. Боков, А.Б. Саморядова, А.С. Чиряпкин // Фармация. 2023. - Т. 72. № 2. - С. 28-33.

81. Актуальные аспекты создания новых нейротропных фитопрепаратов / В.А. Куркин [и др.] // Мед. альманах - 2009. - № 1 (6). - С. 46-49.

82.Гинкго двулопастный - перспективный источник импортозамещающих ноотропных лекарственных препаратов / А.В. Куркина [и др.] // Традиционная медицина. - 2012. - № 5. - С. 261-265.

83. Онбыш, Т.Е. Механизмы реализации фармакологической активности гинкго билоба листьев экстракт / Т.Е. Онбыш, Л.М. Макарова, В.Е. Погорелый // Современные наукоемкие технологии. - 2005 - № 5. - С. 22-25.

84. Кадыков, А.С. Роль препарата билобил в лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова, Д.А. Гришина // Рус. мед. журн. - 2008. - Т.16, № 26. - С. 1736-1738.

85. Арушанян, Э.Б. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба / Э.Б. Арушанян, Е.Б. Бейер // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2008. - Т. 71, № 4. - С. 57-63.

86. Prospects for intranasal drug delivery systems with ginkgo biloba in the treatment of cerebral circulatory disorders / N.D Bunyatyan [et al.] // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2019. Т. 18. № 11. С. 2233-2240

87. Smith, J.V. Studies on molecular mechanisms of Ginkgo biloba extract / J.V. Smith, Y. Luo // Appl Microbiol Biotechnol. - 2004. - Vol. 64, № 4. - P. 465-72.

88. Protective effect of ginkgolide B against acute spinal cord injury in rats and its correlation with the Jak/STAT signaling pathway. / Y. Song // Neurochem. Res. -2013. - Vol. 38. - P. 610-619.

89. Камчатнов, П.Р. Комбинированное лечение пациентов с когнитивными нарушениями / П.Р. Камчатнов, Н.А. Михайлова, М.А. Евзельман // Нервные болезни. - 2016 - № 1. - С.22-27.

90. Nash, K.M. Current perspectives on the beneficial role of ginkgo biloba in neurological and cerebrovascular disorders / K.M. Nash, Z.A. Shah // Integr. M. Insights. - 2015. -№ 10. - P. 1-9.

91. Кузнецова, С.М. Экстракт гинкго билоба в стратегии лечения хронических сосудистых заболеваний головного мозга / С.М. Кузнецова, Д.В. Шульженко // Междунар. неврологич. журн. - 2015. - Т. 72, № 2. - С. 109-115.

92. An anxiolytic-like effect of Ginkgo biloba extract and its constituent, ginkgolide-A, in mice / H. Kuribara, S.T. Weintraub, T. Yoshihama, Y. Maruyama // J. Nat. Prod. - 2003. - Vol. 66, № 10. - P. 1333-1337.

93. Ginkgolide B prevents cathepsin-mediated cell death following cerebral ischemia/reperfusion injury / X.F. Qin [et al.] // Neuroreport. - 2014. - Vol. 25, №2 4. - P. 267-273.

94. Neuroprotective effects of ginkgolide B against ischemic stroke: a review of current literature / S.M. Nabavi [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2015. - Vol. 15, № 21. - P. 2222-2232.

95. Якусевич, В.В. Клинические и гемореологические эффекты препарата Ginkgo Biloba - мемоплант у пожилых пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией / В.В. Якусевич, И.А. Тихомирова, А.С. Петроченко // Гемореология и микроциркуляция: сб. материалов VI Междунар. конф. -Ярославль, 2007. - С. 41.

96. Neuroinflammation: modulation by flavonoids and mechanisms of action / J.P.E.Spencer, K. Vafeiadou, R.J. Williams, D. Vauzour // Mol. Aspects Med. -2012. - Vol. 33, № 1. - P. 83-97.

97. Ginkgolide A Ameliorates LPS-Induced inflammatory responses in vitro and in vivo / Y. Li [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 4. - 15 p.

98. Neuroprotective effects of bilobalide on cerebral ischemia and reperfusion injury are associated with inhibition of pro-inflammatory mediator production and down-regulation of JNK1/2 and p38 MAPK activation / M. Jiang [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2014. - Vol. 11. - P. 167.

99. Neuroprotective effects of bilobalide are accompanied by a reduction of ischemia-induced glutamate release in vivo / D. Lang [et al.] // Brain Res. - 2011. - Vol. 1425. - P. 155-163.

100. EGb 761 protects cardiac microvascular endothelial cells against hypoxia/reoxygenation injury and exerts inhibitory effect on the ATM pathway / C. Zhang [et al.] // J. Microbiol. Biotechnol. - 2017. - Vol. 27, № 3. - P. 584-590.

101. Gaby, A.R. Ginkgo biloba extract: a review / A.R. Gaby // Alt. Med. Rev. - 1996.

- Vol. 1, № 4. - P. 236-242.

102.Ginkgo biloba extract EGb761 attenuates brain death-induced renal injury by inhibiting proinflammatory cytokines and the SAPK and JAK-stat signaling / Y. Li [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - 10 p.

103. Ginkgo biloba on focal cerebral ischemia: a systematic review and meta-analysis / B. Yin, Y. Xu, R. Wei, B. Luo // Am. J. Chin. Med. - 2014. - Vol. 42, № 4. - P. 769-783.

104. Effect of Ginkgo biloba extract on apoptosis of brain tissues in rats with acute cerebral infarction and related gene expression / C. Wu [et al.] // Genet. Mol. Res.

- 2015.- Vol. 14, № 2. - P. 6387-6394.

105.Pharmacological characteristics of intranasal dosage forms containing ginkgo biloba extracts /E.V. Kovtun [et al.]// Research Results in Biomedicine.-2022.-V.8, №2.- P. 198-206.

106.Establishing natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic / N.A. Suliman [et al.] // Evid.-Based Complement. Alternat. Med. - 2016. - Vol. 2016. - 12 p.

107.Effect of Ginkgo biloba extract on experimental cardiac remodeling / W. Li [et al.] // BMC Complement. Altern. Med. - 2015. - Vol. 15. - 10 p.

108. Влияние экстракта листьев гинкго билоба EGb 761 в режиме монотерапии на субъективный ушной шум / Н.Л. Кунельская [и др.] // Медицинский совет.

- 2017. - №8. - C. 76-79.

109. Остроумова, О. Когнитивные функции - новая «мишень» для терапии у пациентов с гипертонической болезнью / О. Остроумова // Врач. - 2011. - №5.

- С. 54-57.

110. Егорова, Т.Е. Возможности применения танакана в офтальмологии. Обзор литературы / Т.Е. Егорова // Клиническая офтальмология - 2009. -Т. 10, № 4.

- С. 148.

111. Девликамова, Ф.И. Танакан при лечении легких (умеренных) когнитивных расстройств сосудистого генеза / Ф.И. Девликамова, С.К. Перминова // РМЖ.

- 2010 - Т. 18, № 26. - С.1610-1614.

112. Effects of Ginkgo biloba in dementia: systematic review and meta-analysis / S. Weinmann [et al.] // BMC Geriatr. - 2010. - Vol. 10. - 12 p.

113. Танакан® (EGb 761®) в терапии умеренных когнитивных нарушений (мультицентровое исследование) / Н.Н. Яхно [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - Т. 106, № 12. - С. 41-46.

114. Gauthier, S. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract Egb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials / S. Gauthier, S. Schlaefke // Clin. Interv. Aging. - 2014. - Vol. 9 - P. 20652077.

115. Effects of Ginkgo biloba extract Egb 761® on cognitive control functions, mental activity of the prefrontal cortex and stress reactivity in elderly adults with subjective memory impairment - a randomized double-blind placebo-controlled trial / S.M. Beck [et al.] // Hum. Psychopharmacol. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P.

227-242.

116. An overview of systematic reviews of Ginkgo biloba extracts for mild cognitive impairment and dementia / H.-F. Zhang [et al.] // Frontiers in Aging Neuroscience.

- 2016. -Vol. 8. - 14 p.

117. Левин, О.С. Применение экстракта Ginkgo biloba (EGb 761) для лечения когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии / О.С. Левин // Рос.мед.журн. - 2009. -Т. 17, № 20. - С. 1356-1360.

118. A randomized placebo-controlled trial of Ginkgo biloba for the prevention of cognitive decline / H.H. Dodge [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol.70. - P.1809-1817.

119. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer's dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study / M. Mazza, A. Capuano, P. Bria, S. Mazza // Eur. J. Neurol. - 2006.- Vol. l3, № 9. - P. 981-985.

120. Бурчинский, С.Г. Возможности препаратов гинкго билобы в стратегии фармакотерапии сосудистой деменции / С.Г. Бурчинский // Междунар. неврологич. Журн . - 2012 - T. 47, № 1. - С. 6-10.

121. Захаров, В.В. Билобил интенс - нейропротективный препарат растительного происхождения: спектр применения в неврологии / В.В. Захаров, И.С. Бакулин // Нервные болезни. - 2017 - №1. - С. 15-20.

122. Парфенов, В.А. Профилактика болезни Альцгеймера / В.А. Парфенов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. - № 3. - С. 8-13.

123. Efficacy and safety of Ginkgo biloba standardized extract in the treatment of vascular cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial / V. Demarin [et al.] // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2017. - Vol. 13.

- P. 483-490.

124. GuidAge study: a 5-year double blind, randomised trial of EGb 761 for the prevention of Alzheimer's disease in elderly subjects with memory complaints. i. rationale, design and baseline data / S. Andrieu [et al.] // Curr. Alzheimer Res. -2008. - Vol. 5., № 4. - P. 410-415.

125. Sasaki, K. Chemistry and biological activities of Ginkgo biloba / K. Sasaki, K. Wada, M. Haga // Studies in Natural Products Chemistry. - 2003. - Vol. 28. - P. 165-198.

126. Манькова, С.А. Оценка эффективности танакана при лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму / С.А. Манькова, О.Л. Лахман, П.Н. Дружинина // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 1 (39). - С. 68-71.

127. Разработка и исследование лекарственных форм с цетиризином/ Д. Магомедова [и др.] // Современная наука и инновации. - 2021. - № 2 (34). -С. -275-283

128. Хайруллин, И.Х. Когнитивные нарушения при сахарном диабете и артериальной гипертензии, возможность коррекции / И.Х. Хайруллин, Р.Г. Есин, О.Р. Есин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - Т. 8, №3. - С. 48-52.

129. Фармацевтическая разработка: инновационная лекарственная форма пирацетама/Е.В. Ковтун, Э.Ф. Степанова, М.М.И. Даду, Е.И. Морковин, А.А. Маркарян//Фармация. 2023. Т. 72. № 7. С. 37-42.

130.Разработка состава, технологии получения, биологические исследования лекарственного сиропа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом для профилактики и лечения гипоксических состояний / А.А. Ижагаев [и др.] // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5. № 2. - С. 43-51

131. Чухловина, М.Л. Когнитивные расстройства у лиц молодого возраста с опиоидной зависимостью и их коррекция / М.Л. Чухловина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - №3. - С. 45-47.

132. Разработка и биологические исследования сиропа и трансдермального геля с мексидолом /А.А. Ижагаев [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.-2021. -№ 1. С. - 98-107

133. Камчатнов, П.Р. Возможности применения экстракта гингко билоба (мемоплант) в неврологической практике / П.Р. Камчатнов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 5. - С. 51-56.

134. Sierpina, V.S. Ginkgo Biloba / V.S. Sierpina, B. Wollschlaeger, M. Blumenthal // Am. Fam. Physician. - 2003. - Vol. 68, № 1. - P. 923-926.

135. Мищенко, Т.С. Применение гинкго билоба листьев экстракт в лечении пациентов с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга / Т.С Мищенко., В.Н. Мищенко, И.А. Лапшина // Междунар. неврологич. журн. - 2015. - № 5 (75). - С. 130-134.

136. Donfrancesco, R. Ginkgo biloba in dyslexia: a pilot study / R. Donfrancesco, L. Ferrante // Phytomedicine. - 2007. - Vol. 14, № 6. - P. 367-370.

137. Esposito, M. Ginkgolide B complex efficacy for brief prophylaxis of migraine in school-aged children: an open-label study / M. Esposito, M. Carotenuto //Neurological Sciences. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 79-81.

138. Марута, Н.А. Применение Билобила Форте в лечении пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией / Н.А .Марута, И.А. Явдак // Междунар. неврологич. журн. — 2009. — № 4 (26). — С. 88-98.

139.Разработка и биологические исследования комплексного извлечения с мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью/ А.В. Локарев [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2019. - Т. 14. № 1. - С. 45-53.

140.The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research / N.P. du Sert [et al.] // PLoS Biol. - 2020. - Vol. 18(7). - 12 p.

141. Григорян, Э.Р. Методический подход к изучению отечественных препаратов на основе лекарственного растительного сырья / Э.Р. Григорян, С.А. Парфейников., М.С. Кошель // Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики: материалы Междунар. науч. практич. конф. - Владикавказ, 2014. - С.188-191.

142. Максютина, Н.П. Методы выделения и исследования флавоноидных соединений / Н.П. Максютина, В.И. Литвиненко // Фенольные соединения и их биологическая функция. - М., 1968. - С. 81-82.

143. Разработка и исследование фитоэкстрактов, содержащих флавоноиды/ Огай М.А., Ковтун Е.В., Чахирова А.А., Саморядова А.Б., Богатырева З.Н.// Научный результат. Медицина и фармация. - 2018. - Т. 4. № 2. - С. 90-103.

144. Актуальные проблемы стандартизации фитопрепаратов и растительного сырья для их производства / А.П. Богоявленский, П.Г. Алексюк, А.С. Турмагамбетова, В.Э. Березин // Фундаментальные исследования. - 2013. -№ 6, ч. 5. - С. 1184-1187.

145.Государственная фармакопея Российской Федерации: [Электронный ресурс]. - 14 изд. - Режим доступа: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php

146. Государственная фармакопея Российской Федерации: [Электронный ресурс]. - 15 изд. - Режим доступа: https: // pharmacopoeia. regmed.ru /pharmacopoeia /izdanie-15/

147. Евсеева, С.Б. Фитокомпоненты в составе косметических средств для коррекции темных кругов под глазами/ С.Б. Евсеева // Междунар. журн. прикл. и фундаментал. исслед. - 2015. - №10, ч. 1. - С. 118-122.

148.Изучение возможности создания интраназальных лекарственных форм с фитокомплексом гинкго двулопастного и их анализ Е.В. Ковтун, А.Б. Саморядова, Л.В. Погребняк, В.В. Верниковский, И.М. Привалов // Медико-фармацевтический журнал Пульс.- 2022. - Т. 24. № 9. -С. 3-8

149. Ермолаева, Е.О. Разработка новой промышленной технологии сухих растительных экстрактов / Е.О. Ермолаева, В.М. Позняковский // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 6. -С. 10-13.

150.Минина, С.А. Химия и технология фитопрепаратов: учебное пособие / С.А. Минина, И.Е. Каухова. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560 с.

151. Пономарёв, В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья / В.Д. Пономарёв - М.: Медицина, 1976. - 410 с.

152. Муравьев, И.А. Теоретические основы производства жидких экстрактов методом реперколяции с законченным циклом / И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшуков. - Пятигорск: Кн. изд-во, 1985. - 48 с.

153. Разработка инновационных вариантов экстракции на модели экстракта травы чабреца с целью создания на его основе лекарственной формы/ А.У. Гагуева [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2018. - № 3.- С. 250-255.

154. Разработка ресурсосберегающей технологии и норм качества на жидкие экстракты / Ю.Г. Пшуков [и др.] // Фармацевтическая наука и практика в новых социально-экономических условиях: науч. тр. - 1997. - Т. 36, ч 1. - С.

157-161.

155.Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / под ред. В.Л. Багировой, В.А. Северцева. - СПб.: СпецЛит, 2001. - 223 с.

156.Сomparative analysis of flavonoid content in extraction from complex medicinal plant raw materials using various extraction methods/ A.V. Locarev [et al.] //Modern Science and Innovations. - 2020. - № 2 (30).- С.

158-165.

157. Нужненко, Н.С. Повышение эффективности экстракции [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www. korolevpharm.ru / articles (дата обращения: 09.01.2023).

158. Ковтун, Е.В. Фармацевтическая разработка интенсифицированной технологии получения экстракта гинкго билоба с учетом выбора оптимального экстрагента /Е.В. Ковтун А.В. Погребняк// В сборнике: Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований. материалы XXX международной научно-практической конференции. Bengaluru. - 2022. - С. 81-84.

^Preparation of components of ultrasonic extract of ginkgo biloba, physico-chemical and pharmacological analysis and molecular design E.V. Kovtun [et al.] // Archiv EuroMedica. - 2022. - Т. 12. № 1. - С. 26-28.

160.Елапов, А.А. Применение ультразвука в экстракции биологически активных соединений из растительного сырья, применяемого или перспективного для применения в медицине / А.А. Елапов, Н.Н. Кузнецов, А.И. Марахова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10, № 4. - С. 96-116.

161.Study of the possibility of using ultrasound to intensify extraction methods/ Chakhirova A.A. [et al.] //Modern Science and Innovations. - 2021. - № 2 (34). -С. 180-186

162. Анурова, М.Н. Определение структурно-механических и биофармацевтических свойств гелей на основе интeрпoлимeрнoгo комплекса пoлимeтaкрилoвoй кислоты и пoлиэтилeнгликoля / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина // Человек и лекарство: сб. тезисов 21 Рос. нац. конгр. - М., 2016. - С. 186.

163.Малкин, А.Я. Реология: концепции, методы, приложения / А.Я. Малкин, А.И. Исаев// СПб: Профессия, 2007. - 560 с.

164. Осовская, И.И. Практическая вискозиметрия./И.И. Осовская, В.С. Антонова. - СПб.: ВШТЭ СПбГУПТД, 2018. - 78 с

165.Аркуша, А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: автореф. дис. ... канд. фармацевт. наук: 15.00.01 / А.А. Аркуша. - Харьков, 1982. - 23 с.

166. Исследование термостабильности смесей на основе синтетических полимеров и природных полисахаридов / С.З. Роговина, А.В, Грачев, К.В. Алексанян, Э.В, Прут // Химия раст. сырья. - 2010. - № 4. - С. 45-50.

167. Ганичева, Л.М. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов / Л.М. Ганичева, Г.П. Вдовина // Вестн. Волгоград. гос. мед. ун-та. - 2012. - №3 (43). - С. 3-9.

168.Ковтун, Е.В. Биофармацевтические исследования как способ выбора вспомогательных веществ для интраназальных лекарственных форм /Е.В. Ковтун //SCIENCE AND TECHNOLOGY RESEARCH. Петрозаводск, 2023. - С. - 121-125.

169.Фармакокинетика / Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. - Ростов н/Д: Феникс, 2001. - 384 с.

170.Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Р.У. Хабриев// М.: Медицина, 2005. - 832 с.

171.Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. - М.: Всерос. науч. центр по безопасности биол. актив. веществ, 2000. - 352 с.

172.Farkas, E. Permanent, bilateral common carotid artery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases / E. Farkas, P.G.M. Luiten, F. Bari // Brain Res. Rev. - 2007. -Vol. 54, № 1. - P. 162180.

173.A Murine Model of Ischemic Retinal Injury Induced by Transient Bilateral Common Carotid Artery Occlusion / D. Lee [et al.] // J. Vis. Exp. - 2020. - Vol. 165.

174.Чумаков, В.Н. Количественный метод определения активности цинк-, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале / В.Н.Чумаков, Л.Ф. Осинская // Вопр. мед.химии. - 1977. - № 5. - С. 712-716.

175.Тюренков, И.Н. Влияние гесперидина и флавицина на печеночный кровоток в норме и в условиях стимуляции и блокады синтеза эндогенного оксида азота / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, Е.Г. Доркина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006.- Т. 5, № 3.-С.84-87.

176.Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью ТБК / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии / под. ред. Ореховича В.Н. - М.: Медицина, 1977 - С. 44-46.

177. Rahman, I. Assay for quantitative determination of glutathione and glutathione disulfide levels using enzymatic recycling method / I. Rahman, A. Kode, S.K. Biswas // Nat. Protoc. - 2006. - Vol. 1, № 6. - 3159-3165.

178.McGraw, C.P. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment / C.P. McGraw, A.G .Pashayan, O.T. Wendel // Stroke. - 1976. - Vol. 7(5). - P. 485- 488.

179.Kielkopf, C.L. Bradford Assay for Determining Protein Concentration / C.L. Kielkopf, W. Bauer, I.L. Urbatsch // Cold Spring Harb. Protoc. - 2020. - Vol. 2020, № 4. - P. 136-138.

180.Meta-analysis of traditional Chinese patent medicine for ischemic stroke / B. Wu [et al.] // Stroke. - 2007.- Vol. 38 (6). - P. 1973-1979.

181.Мука, Б. Полимеры Carbopol™ в качестве функциональных гелеобразователей / Б. Мука, А. Зирко, М. Дёмин // Фармацевтическая отрасль. - 2018. - № 1. - С. 110-113.

182.Sareen, R. Carbopol based gels: characterization and evaluation / R. Sareen, S. Kumar, G.D. Gupta // Curr. Drug. Deliv. - 2011. - Vol. 8. - №4. - Р. 407-415.

183. Carbopol-incorporated thermoreversible gel for intranasal drug delivery / P. Balakrishnan [et al.] // Molecules. - 2015. - Vol. 20, № 3. - Р. 4124-4135.

184.Kim, U.-J. Solubilization of dialdehyde cellulose by hot water / U.-J. Kim, M. Wada, S. Kuga // Carbohydrate Polymers. - 2004. - Vol. 56, № 1. - P. 7-10.

185.Labarre, D. Biomedical and pharmaceutical polymers / D. Labarre, G. Ponchel, C. Vauthier. - France: Pharmaceutical Press, 2010. - 176 p.

186.Дашевская, Б.И. Использование полиэтиленоксидов в производстве мазей / Б.И. Дашевская, В.М. Бодня // Фармация. - 1975. -Т. 24, № 6. - С. 81-85.

187. Carbopol®* Ultrez 10 Polymer for Personal Care Applications (CTFA / INCI Name: carbomer) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.pharma.lubrizol.com_(дата обращения: 09.01.2023).

188.Современные подходы к разработке нормативного документа на гели косметические на основе карбопола [Электронный ресурс] / О.В. Гудзь, О.А. Худайкулова, Е.И. Яловенко, И.К. Савкова // Провизор. - 2000. - № 12.

189. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев [и др.] // Рос. хим. журн. - 2010. - № 6. - С. 87-93.

190.Беляев, Ю.В. Новые медицинские материалы на основе модифицированных полисахаридов (обзор) / Ю.В. Беляев / Хим.-фармац журн. -2000. - Т. 34, № 11. - С. 36-41.

191. Алексеев, К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: автореф. дисс. д-ра фармацевт. наук : 15.00.01 / К.В. Алексеев. - М., 1993. - 59 с.

192. О поверхностной активности растворов редкосшитого сополимера акриловой кислоты и тетраамилпентаэритрина / В.Н. Демишев [и др.] // Коллоид. журн. - 1981. - №1. - С. 148 - 150.

193.Изменение структуры целлюлозы, хитозана и их смесей при экструзионном размоле / Т.В, Смотрина [и др.] // Химия раст. сырья. - 2004. - №3. - С. 39-42.

194. Полимерные гели и их применение в офтальмологии /М.М. Бикбов, И.И. Хуснитдинов, Н.Н. Сигаева, Р.Р. Вильданова // Офтальмология, Практ. медицина. - 2017. - Т.2, № 9. - С.38-42.

195. Sarportdar, P.P. Effect of polyethlenglycol-400 on the penetration of drugs through human cadaver skin in vitro / P.P. Sarportdar, J.L. Gashill, R.P. Giannim // Pharm. Sci. - 2006. - Vol. 75, №1. - Р. 26-28.

196. Прокопчук, И. Р. Определение энергии активации деструкции полимеров по данным динамической термогравиметрии / И.Р. Прокопчук // Пластические массы. -1983. - № 10. - С. 24-25.

197. Films based on oxidized starch and cellulose from barley / Sh.L.M.E. Halal [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2015. - Vol. 133, № 20. - P. 644-653.

198. Тужиков, О.И. Получение альдегидов крахмала и целлюлозы./ О.И. Тужиков. - Волгоград: ВолгГТУ, 2016. - 16 с.

199. Ранозаживляющие средства на основе карбополов / Т.О. Лагвилава [и др.] // Изв. Санкт-Петербург. гос. технологич. ин-та. - 2013. - №18 (44). - С. 4752.

200. Каблов, В.Ф. Разработка и исследование полимерных материалов с функционально-активными компонентами / В.Ф. Каблов // Изв. ВолгГТУ.

Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. - 2017. - № 3 (198). - C. 7-28.

201.Панкрушева, Т.А. Создание рациональных лекарственных форм с использованием полимеров / Т.А. Панкуршева // Сб. науч. тр., посвящ. 30-летию фармац, фак-та Курского гос. мед. ун-та. - Курск, 1997. - С. 131.

202. Куценко, С.А. Обоснование вида гелеобразователя для мягкой лекарственной формы для лечения варикозного расширения вен / С.А. Куценко, В.А. Рубан, И.В. Ковалевская // Науч. ведомости БелГУ. Сер.: Медицина. Фармация. -2013. - № 25 (168), вып. 24/1. - С. 75-79.

203. Никитина, Е.А. Нетрадиционные методы улучшения микроциркуляции в эстетической медицине: современные достижения и перспективы / Е.А. Никитина // Пластич. хирургия и косметология - 2011. - № 3. - С. 451-470.

204. Сапожкова, М.Б. Разработка технологии получения противоварикозного геля / М.Б. Сапожкова, Калмыкова Т.П., С.Н. Суслина // Хим.- фармац. журн. - 2012. Т.46, №5. - С. 35-38.

205. Семкина, О.А. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) обзор / Семкина О.А. // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, №9. - С. 45-48.

206. Хитозан. - М.: Центр «Биоинженерия» РАН, 2013. - 593 с.

207. Гришин, А.А. Хитин и хитозан: Химия, биологическая активность, применение / А.А. Гришин, Н.В. Зорина, В.И. Луцкий // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. - 2014. - Т. 6, № 1. - С.29-34.

208. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. -360 с.

209. Гальбрайх, Л.С. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / Л.С. Гальбрайх // Соросовский образовательный журн. - 2001. - Т. 7, № 7. - С. 5156.

210. Фазовое состояние и реологические свойства системы хитозан - уксусная кислота - вода / Г.А. Вихорева, С.З. Роговина, О.М. Пчелко, Л.С. Гальбрайх //Высокомолекулярные соединения. - 2001. - Т. 43, № 6. - С. 1079-1084.

211. Антибактериальная активность водорастворимых низкомолекулярных хитозанов в отношении различных микроорганизмов / Д.В. Герасименко [и др.] // Прикладная биохимия и микробиология. - 2004. - Т. 40, № 3. - С. 301306.

212. Al-Sagheer, F.A. Visco-elastic properties of chitosan-titania nano-composites / F.A. Al-Sagheer, S. Merchant // Carbohydrate polymers. - 2011. - Vol. 85, № 2.

- С. 356-362.

213. Characterization and biocompatibility of chitosan nanocomposites/S. Hsu [et al.] //Colloids and surfaces B: Biointerfaces. - 2011. -Vol. 85, № 2. - С. 198-206.

214. Теоретическая и практическая разработка стоматологических пленок на основе хитозана / Е.В. Ковтун [и др.]//Фармация. -2023. Т.-72. № 5. С. 45-51.

215. Mucha, M. Thermal analysis of chitosan and its blends / M. Mucha, A. Pawlak // Thermochimica Acta. - 2005. - Vol. 427, №. 1-2. - P. 69-76.

216. Chitin, chitosan, oligosaccharides and their derivatives: biological activities and applications. - Boca Raton: CRC Press, 2011. - 95 р.

217. Quijada-Garrido, I. The role played by the interactions of small molecules with chitosan and their transition temperatures. Glass-forming liquids : 1, 2, 3-Propantriol (glycerol) // Carbohydrate Polymers. - 2007. - Vol. 68, №. 1. - P. 173186.

218. Термическое разложение природных полисахаридов: хитина и хитозана / Ю.А. Кучина [и др.] // Вестн. МГТУ. - 2015. - Т. 18, № 1. - С. 94-99

219. Формирование ориентационно-упорядоченных структур в растворах и пленках смесей целлюлозы с хитозаном / Д.Д. Гриншпан [и др.] // Изв. Нац. акад. наук Беларуси. Серия химич. наук. - 2014. - №. 1. - С. 96-100.

220. Chernyshova, E.B. Hydrophobization of chitosan-based films with acrolein / E.B. Chernyshova, A.S. Berezin, O.I. Tuzhikov // Russian J. of Applied Chemistry.

- 2017. - Vol. 90, №. 7. - Р. 1165-1170.

221. Влияние альдегидов на основе полисахаридов на свойства хитозановых пленок / Е.Б. Чернышова [и др.] // Изв. ВолгГТУ. Сер. Химия и технология

элементоорганич. мономеров и полимерных материалов. - Волгоград, 2016. -Т.191, № 12. - C. 138-142.

222. Куинь Ань Куен Тхи. Полимерная композиция на основе пенополиуретана и хитозана / Куинь Ань Куен Тхи, М.А. Иванова, Л.А. Зенитова // Вестн. Казан. технологич. ун-та. - 2017. - Т. 20, № 11. - С.32-35.

223. Аллам, А.Ю. Применение хитозана из креветки Penaeus semisulcatus, в качестве натурального антиоксиданта / Ю.А. Аллам, Н.В. Долганова // Товаровед продовольственных товаров. - 2017. - № 2. - С. 10-18.

224. Роговина, С. З. Биоразлагаемые смеси хитина и хитозана с синтетическими полимерами / С.З. Роговина, К.В. Алексанян, Э.В. Прут // Энциклопедия инженера-химика. - 2011. - № 6. - С. 32-38.

225.Компьютерное прогнозирование и контроль качества состава шампуня лекарственного с экстрактами ginkgobiloba l. и rosa odorata (andrews) sweet на основе квантово-химического расчета и элементов искуственного интеллекта / Е.В. Ковтун [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2024. - № 1 (43). - С. 49-59

226. Цифровая трансформация и искусственный интеллект в разработке биологически активных веществ и лекарственных форм/ Погребняк Л.В., Кульгав Е.А., Ковтун Е.В., Погребняк А.В.// Москва, 2022.

227. Enzymatic modification of chitosan by cinnamic acids: Antibacterial activity against Ralstonia solanacearum / C. Yang // Int. J. Biol Macromol. - 2016. - Vol. 87. - P. 577-585.

228.Ramachandran, S. Formulation and Characterization of Glutaraldehyde Cross-Linked Chitosan Biodegradable Microspheres Loaded with Famotidine / S. Ramachandran, S. Nandhakumar, M. D. Dhanaraju // Tropical J. of Pharmaceutical Research. - 2011. - Vol. 10, № 3. - Р. 309-316.

229. Investigation of interaction of chitosan with solid organic acids and anhydrides under conditions of shear deformation / S.Z. Rogovina, G.A. Vikhoreva, T. Akopova, I.N. Gorbacheva // J. of Applied Polymer Science. - 2000. - Vol. 76. -Р. 616-622.

230.Klamt, A. COSMO-RS for aqueous solvation and interfaces / A. Klamt // Fluid Phase Equilibria. - 2015. - Vol. 407. - P.152-158.

231. Parr, R.G. Electrophilicity Index. / R.G. Parr, L.V. Szentpaly, S. Liu // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - Vol. 121. - P.1922-1924.

232. Pogrebniak, L. Specific (by area) heat of hydration - a new molecular descriptor for evaluating component compatibility of dosage forms / L. Pogrebniak, A. Pogrebniak // Science in the modern information society: materials of 26 International scientific and practical conference. - Morrisville, 2021. - P.123-125.

233.Квантово-химический расчет как способ теоретического прогнозирования физико-химического взаимодействия компонентов интраназального геля/ Ковтун Е.В., [и др.] // Фармация. 2022. Т. 71. № 8. С. 34-39.

234.Демина, Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н.Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - №1 (2). - С. 8-13.

235.Алеева, Г.Н. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов / Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева, Р.Х. Хафизьянов // Хим.-фармац. журн. - 2009. - Т. 43, № 4. - С. 51-56.

236. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных средств/ К.В. Алексеев [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2012. - Т. 19, №4. - С. 43-48.

237. Cellulose-chitosan beads crosslinked by dialdehyde cellulose / U.-J. Kim [et al.] // Cellulose. - 2017. - Vol. 24, № 12. - P. 5517-5528.

238.Ковтун, Е.В. Исследование влияния структурно-механических показателей гелеобразователя хитозана на технологию мягких лекарственных форм, содержащих экстракт гинкго билоба / Е.В. Ковтун // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2022. - Т. 25. № 5. - С. 46-51.

239.Головко, Ю.С. Современные методы поиска новых лекарственных средств / Ю.С. Головко, О.А. Ивашкевич, А.С. Головко // Вестн. БГУ. Серия 2, Химия. Биология. География. - 2012. - № 1. - С. 7-15.

240. Изучение и подбор оптимальных реологических характеристик гелевых композиций пирацетама для интраназального применения/ Е.В. Ковтун [и др.] //Российский биотер. журнал. 2024. - Т. 23. № 3 -С.78-85.

241. Реологические исследования мягких лекарственных средств / Г.П. Кухтенко [и др.] // Медицина. - 2014. - № 1. - С. 6-9.

242. Enzymatic hydrolysis of chitosan-dialdehyde cellulose hydrogels / S. Kimura [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2011. - Vol. 83, № 4. - P. 1850-1853.

243. Synthesis, сharacterization, and antibacterial activity of cross-linked chitosan-glutaraldehyde / B. Li [et al.] // Mar. Drugs. - 2013. - Vol. 11, № 5. - P. 15341552.

244.Спрингфелтер, М. Мягкие лекарственные формы для наружного применения / М. Спрингфелтер// Фарм. отрасль.-2015. - № 5(52). - С. 16-21.

245. Хойеров, Я. Применение простых реологических исследований для сравнения текучести косметических загустителей / Я. Хойеров, П. Стерн // SOFW-Journal (русская версия). - 2001. - № 2. - С. 45-50.

246. Изучение реологических свойств назальной лекарственной формы каптоприла / Алмохамад Жумаа Абдуллах, В.В. Гладышев, Б.С. Бурлака, Н.Н. Малецкий // Запорож. мед. журн. - 2013. -№ 6 (81) - С. 80-82.

247. Хаджиева, З.Д. Определение реологических показателей и создание технологической схемы производства олеогеля / З.Д. Хаджиева, И.Н. Зилфикаров, Е.А. Теунова // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. - 2010. -№ 22 (93), вып. 12/2. - С. 58-61.

248. Сысуев, Б.Б. Структурно-механические свойства мазевых композиций с минералом бишофит / Б.Б. Сысуев // Вестник ВолГМУ. - 2006. - № 4 (20). -С. 46-48.

249. Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии /Шрамм.Г.- М.: КолосС, 2003. - 312 с.

250. Ramachandran, S. Formulation and Characterization of Glutaraldehyde Cross-Linked Chitosan Biodegradable Microspheres Loaded with Famotidine / S.

Ramachandran, S. Nandhakumar, M. D. Dhanaraju // Tropical J. of Pharmaceutical Research. - 2011. - Vol. 10, № 3. - Р. 309-316.

251. Genipin-crosslinked catechol-chitosan mucoadhesive hydrogels for buccal drug delivery / J. Xu [et al.] // Biomaterials. - 2015. - Vol. 37. - P. 395-404.

252. Factors affecting preparations of chitosan microcapsules for colonic drug delivery / K Huanbutta [et al.] // J. of Metals, Materials and Minerals. - 2017. -Vol. 18, №. 2. - P. 79-83.

253.Молчанова, Ю.Н. Реологические свойства гидрофильных основ мягких лекарственных форм / Ю.Н. Молчанова, А.А. Трубников // Фармация. - 2015. - № 7. - С. 39-42.

254. Advances in self-assembled chitosan nanomaterials for drug delivery / Y. Yang [et al.] // Biotechnology advances. - 2014. -Vol. 32, №. 7. - P. 1301-1316.

255. Enhanced water-solubility and antibacterial activity of novel chitosan derivatives modified with quaternary phosphonium salt / D. Zhu [et al.] // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. - 2016. - Vol. 61. - P. 79-84.

256. Luo, Y. Recent development of chitosan-based polyelectrolyte complexes with natural polysaccharides for drug delivery / Y. Luo, Q. Wang // Int. J. Biol. Macromol. - 2014. - Vol. 64. - P. 353-367.

257. Chemical modification of chitosan for efficient gene therapy / H.L. Jiang [et al.] // Advances in food and nutrition research. - 2014. - Vol. 73. - P. 83-101.

258. Chitosan as a Flocculant: An Approach to Improve its Solubility for Efficient Harvesting of Microalgae / A. Sajjad, R. Muhammad, G. Mujtaba, N. Rashid // Korean Chemical Engineering Research. - 2017. - Vol. 55, №. 4. - P. 530-534.

259.Wang, J. Chitosan-based biosorbents: modification and application for biosorption of heavy metals and radionuclides / J. Wang, C. Chen // Bioresour. Technol. - 2014. - Vol. 160. - P. 129-141.

260.Conductivity enhancement via chemical modification of chitosan based green polymer electrolyte / N. N. Mobarak [et al.] // Electrochimica Acta. - 2013. - Vol. 92. - P. 161-167.

261. Ихтиярова, Г.А. Новый перспективный метод получения хитина, хитозана из подмора пчел и его применение / Г.А. Ихтиярова, Ф.М. Нуритдинова, Н.Б. Муинова // Современные проблемы науки о полимерах: сб. материалов Междунар. конф.: тез. докл. - Ташкент, 2016. - С. 77-80.

262. Твердофазное взаимодействие хитозана с карбоксилсодержащими порфиринами в условиях высокого давления и сдвиговых деформаций / С.З. Роговина, А.Б. Соловьева, Н.А. Аксенова, А.А. Жаров // Высокомолекулярные соединения. Серия А. - 2004. -Т. 46, № 3. - С. 421-425.

263. Schiff bases: A short review of their antimicrobial activities / C.M. Silva [et al.] // J. of Advanced Research. - 2011. - Vol. 2, № 1. - P. 1-8.

264. Chemical modification of chitosan with pH-sensitive molecules and specific ligands for efficient DNA transfection and siRNA silencing / B. Singh // J. of nanoscience and nanotechnology. - 2014. - Vol. 14, №. 1. - P. 564-576.

265.ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств [Текст]. - Введ. 2010-01-01. - М.: Стандартинформ, 2010. - 133 с.

266. Chemical modification of chitosan for efficient gene therapy / H.L. Jiang, P.-F. Cui, R.-L. Xie, C.-S. Cho // Adv. Food Nutr. Res. - 2014. - Vol. 73. - P. 83-101.

267.Теоретическое обоснование физико-химического взаимодействия активных компонентов сухого экстракта гинкго билоба листьев и хитозана квантово-химическим методом расчета / Е.В. Ковтун [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2022. - Т. 25. № 12. - С. 32-36

268. Разработка составов и технологии гелей, содержащих фитокомпозиции Е.В. Ковтун. [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2023. - Т. 26. № 12. - С. 49-54

269. Kyzas, G.Z. Recent modifications of chitosan for adsorption applications: A critical and systematic review / G.Z. Kyzas, D.N. Bikiaris // Mar. Drugs. - 2015. -Vol. 13, №. 1. - P. 312-337.

270. Chemical modification of chitosan film via surface grafting of citric acid molecular to promote the biomineralization / Y. Liu [et al.] // Applied Surface Science. - 2016. - Vol. 370. - P. 270-278.

271.Enhanced water-solubility, antibacterial activity and biocompatibility upon introducing sulfobetaine and quaternary ammonium to chitosan / Y. Chen [et al.] // Carbohydr. Polym. - 2016. -Vol. 143. - P. 246-253.

272. Preparation of chitosan and water-soluble chitosan microspheres via spray-drying method to lower blood lipids in rats fed with high-102 fat diets / Y. Tao [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, №. 2. - P. 4174-4184.

273. Baran, T. Synthesis and characterization of water soluble O-carboxymethyl chitosan Schiff bases and Cu(II) complexes / T. Baran, A. Menteç, H. Arslan // Int. J. Biol Macromol. - 2015. - Vol. 72. - P. 94-103.

274. Yue, L. Carboxymethyl chitosan: A new water soluble binder for Si anode of Li-ion batteries / L. Yue, L. Zhang, H. Zhong // J. of Power Sources. - 2014. - Vol. 247. - P. 327-331.

275. Preparation of modified chitosan by salicylaldehyde / Y. Du [et al.] // International Conference on Electronic & Mechanical Engineering and Information Technology. - 2011. - Р. 2908-2911.

276. Synthesis and characterization of chitosan-based Schiff base compounds with aromatic substituent groups / J.F. Feng [et al.] / Iranian Polymer J. - 2011. - Vol. 20, № 2. - Р. 123-136.

277.Optical Properties of Crosslinked Chitosan Thin Film with Glutaraldehyde Using Surface Plasmon Resonance Technique / Y.W. Fen [et al.] // American J. of Engineering and Applied Sciences. - 2011. - Vol. 4, № 1. - Р. 61-65.

278. Исследование антимикробных свойств мембран, модифицированных хитозаном / В.В. Коновалова, А.А. Побегай, М.Т. Брык, А.Ф. Бурбан // Мембраны. - 2006. - Т. 32, № 4. - С. 56-61.

279.Кокорина, О.В. Особенности заживления ран после тонзиллэктомии с применением хитозана / О.В. Кокорина, А.Н. Касаткин, В.В. Дворянчиков // Вестн. рос воен.-мед. акад. - 2017. - Т. 58, № 2. - С. 13-18.

280. Перспективы применения пористой полимерной матрицы на основе хитозана для устранения перфорации базальной мембраны верхнечелюстной пазухи. Экспериментальное исследование / А.И. Яременко [и др.] // Ин -т стоматологии. - 2017. - Т.2, № 75. - С. 62-63.

281. Теоретическая и практическая разработка состава интраназальных лекарственных форм с действующим компонентом экстракта гинкго билоба / Е. В. Ковтун [и др.] //Фармация. - 2022. - Т. 71. № 7. - С. 25-31.

282. Структура и свойства хитозановых пленок и хитозансодержащих нитей, сформованных из уксуснокисл. спиртосодержащих растворов полимера / С.А. Успенский [и др.] // Химич. волокна. - 2010. - № 6. - С. 18-21.

283.Выбор и биофармацевтическое исследование вспомогательных композиций для некоторых интраназальных и трансдермальных лекарственных форм /

3.Ф. Степанова [и др.] //Медицинский вестник Башкортостана. - 2022. - Т. 17. № 2 (98).- С. 40-46

284. Интенсификация процесса получения пленок хитозана / О.С. Арзамасцев, С.Е. Артеменко, В.Ф. Абдуллин, С.В. Арзамасцев // Вестн. СГТУ. - 2011. - Т.

4, №2 (60). - С.112-114.

285. Бузинова, Д.А. Свойства пленок из хитозана разных химических форм / Д.А. Бузинова, А.Ю. Абрамов, А.Б. Шиповская // Изв. Сарат. ун -та. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. - 2011. - Т. 11. - №. 2. - С. 31-39.

286.Clemente, T.E. Soybean oil: genetic approaches for modification of functionality and total content / T.E. Clemente, E.B. Cahoon // Plant Physiol. - 2009. - Vol. 151, № 3. - P. 1030-1040.

287.Akkaya, M.R. Prediction of fatty acid composition of sunflower seeds by near-infrared reflectance spectroscopy / M.R. Akkaya // J. Food Sci. Technol. - 2018. -Vol. 55, № 6. - P. 2318-2325.

288.Хакимова, З.А. Изучение физико-химических свойств масел из косточек абрикоса и персика местного происхождения и использование их в рецептуре косметических кремов / З.А. Хакимова, Ф.К. Усманова, А.Т. Рузибаев // Universum: технические науки. - 2020. - № 8-2 (77). - С. 39-42.

289.Влияние додецилсульфата натрия на свойства межфазных адсорбционных слоёв желатины в стабилизированных ею эмульсионных плёнках / В.Н. Измайлова [и др.] // Коллоидн. журн. - 1997. - № 2. - С. 174-177.

290. Перегудова, Л.И. Коллоидно-химические свойства смеси поверхностно-активных веществ / Л.И. Перегудова, Н.Б. Урьев // Коллоидн. журн. - 1984. -№ 6. - С. 1166-1171.

291. Lieberman, H. Pharmaceutical Dosage Forms. - 2nd ed./ H. Lieberman, M. Rieger, G.S. Banker. - Boca Raton: CRC Press, 2010. - 552 p.

292. Lagaly, G. Dispersionen und Emulsionen. Eine Einführung in die Kolloidik feinverteilter Stoffe einschließlich der Tonminerale / G. Lagaly, O. Schulz, R. Zimehl. - Darmstadt: Springer-Verlag, 1997. - 560 р.

293. Соболева, О.А. Смешанные мицеллы и адсорбционные слои неионогенного поверхностно-активного вещества с катионным (мономерным и димерным) / О.А Соболева, М.В. Кривобокова // Вестн. Москов. ун-та. Сер. 2. Химия. -2004. -Т. 45, № 5. - С. 344-349.

294. Щукин, Е.Д. Успехи коллоидной химии и физико-химической механики: сб. науч. тр. / Е.Д. Щукин. - М.: Наука, 1992. - 230 с.

295. Щукин, Е.Д. Развитие учения П.А. Ребиндера о факторах сильной стабилизации дисперсных систем / Е.Д. Щукин // Коллоидн. журн. - 1997. -№ 2. - С. 270-284.

296. Anton, R. Anionicnonionic surfactant mixture to attain emulsion Insensivity to temperature / R. Anton, F. Mosquera, M. Oduber // Colloid Polym Sci. - 1995. -Vol. 98. - Р. 85-88.

297. David, E. The effect of colloidal particles on fluid-flijid interfacial properties and emulsion stability / E. David, M. Mukul // Advances in Colloid and Interface Science. - 1994. - P. l-63.

298. Heusch, R. Hydratkomplexe in wäßrigen Tensidsystemen Naturwissenschaften /. R. Heusch // Naturwissenschaften. -1992. - Vol. 79. - P. 450-456.

299. Myers, D. Surfaces, Interfaces, and Colloids. - 2nd ed./ D. Myers. - New York: Wiley-VCH, 1999. - 501 р.

300. Shinoda, K. The comparison between the PIT s ystem a nd t he HLB-Value system toemulsifier selection / K. Shinoda // Nippon Kagaku Kaishi. - 1968. - Vol. 89. - P. 435-442.

301. Sonntag, H. Coagulation and Stability of Disperse Systems / H. Sonntag, K. Strenge. - New York: Halsted, 1972. - 139 p.

302.Tarola, A.M. High performance liquid chromatography determination of fatty acids in drying oils following lipase action / A.M. Tarola, A.M. Girelli, S. Lorusso // J. Chromatogr. Sci. - 2012. - Vol. 50, № 4. - P. 294-300.

303. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. - 2006. - № 4. - С. 8-12.

304.Володина, Т.А. Обоснование оптимального состава композиций из растительных экстрактов с использованием биологического теста на парамециях /Володина Т.А.//Омский научный вестник. 2012. № 2 (114). С. 30-32.

305.Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters / J.J.P. Stewart // J. Mol. Model. - 2013. - Vol.19, № 1. - P.1-32.

УТВЕРЖДАЮ

Заместитель директора по научной работе ПМФИ ^^-уД. А. Коновалов

СОГЛАСОВАНО

Генеральный директор АО «С^ора Кавказа» Г, С. Кочкаров

ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ

на производство лекарственного средства ЭКСТРАКТ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО БИЛОБА ЖИДКИЙ

ПР- 96203653-043-2022

ГТР- 96203653-068-2022

АОиФлора Kiikid >

аб'»)Ю. И'-г. VpyitKüi в-и, о. ImiMA»»». V« Псдгсгнея д <2 * оггн ;эьв91гос!?7о, иньпгп зв5}зс:г»0Л»и0)б.г

li.iprDrjkci,» Г«1 АО iPtc:iiiki»|H«> • Cti»|»«>»'b Г /С «(TOiUllJObJJCCOO?« t/t »0:Ci810i05e«O3a7Ol RH М10П01

W»t flu 4-k»v«n» •, MIHI > Го#По < <jvb>r»

(mi'S!t--.<.!?, с m»!i: tnhjf u>« imi.it • , 014«« L$UI4 И CHjA»:«.«» |4 7 S 74 l 6-1 o-tu. »-Fl »II C.'Dlj).10M»l» kl.<«J» ru

Акт leviio.ioi нчсскон апробашш научной работы в лабораторно-проуштлуниых условиях

llpeiмет апробации: Технология получения экстракта гинкш билоба fGinkgo biloba L . сем. гинкговых Glnkgoaccue. ) листьев жидкого.

Кем предложен: доцентом кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии I Ытнгорскою медико-фармацсвтнчсским институт- филиала ВодгГМУ Минздрава России Еленой Владимировной Коэтуп, научный консультант - д.флг, профессор - Э.Ф. Степанова.

Где и кем был апробирован: 369260, КЧР, Урупский район, станица Прираднак, ул. Подгорная, 62 а, АО «Флора Кавказа».

Цель апробации: Расширение ассортимента и структуры выпускаемой продукции АО «Флоза Кавказа».

Ответственные та апробации: начальник галенового цеха ДО «Флора Кавказа» Кацубииа Н.В.

Результаты апробании: Проведенные работы покатали воспроизводимость предложенной технологии в условиях предприятия, представаенные материалы удовлетворяют требованиям промышленного производства.

Генеральный директор АО «Флора Кавказа»

Началышк 1аленового цеха

"и г

Т.С. Кочкаров Н. В. Кацубииа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

ПЯТИГОРСКИЙ МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ -ФИЛИАЛ ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

УТВЕРЖДАЮ Заместитель директора по научной работе ПМФИ -филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ , МЗ России У (У

Д.А.Коновалов

СОГЛАСОВАНО: енеральный директор Ар.Тарбузов

ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ

иа производство интраназальных капель с экстрактом листьев гинкго билоба

сухим

(наименование продукции) ЛР

(обозначение регламента)

Акт технологической anpo:).:>;u:i научной работы в лабораторно-

промышленных условиях.

Наименование разработки: технология получения интраназальных капель на основе экстракта гинкго билоба (Ginkgo biloba L., сем. гинкговых -Ginkgoaceae.) листьев сухого.

Кем предложена: доц. кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Коктуп Е.В., научный консультант проф. кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии проф. Степанова ->.Ф.

Где апробирована: апробирована в ООО «Витаукт-пром», Республика Адыгея, Майкопский район, станица Абадзехская, улица Клубная 59 а.

Цель апробации: расширение ассортимента выпускаемой продукции.

Результат апробации: настоящим актом подтверждаем, что осуществлена апробация разработанной в рамках научного исследования «Создание интраназальных лекарственных форм на базе фитокомпозиций, улучшающих мозговое кровообращение, их технология, стандартизация, экспериментально-теоретическое обоснование», технологии получения интраназальных капель с фитокомплексом гинкго билоба листьев. Проведенные работы показали воспроизводимость предложенной технологии в условиях предприятия.

генеральный директор ООО «Витаукт-пром»

Акт технологической априбинии научной работы и .шбораторно-нромыш. и'нпых условиях.

Наименование разработки, технология получения экстракта гинкго билоба (апк§оЫ1оЬа ¿., сем. гннкговых - Ginkgoaceae.) пнсгъев сухого.

Кем предложена: доц. кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Ковтун Е.В.. научный консультант проф.кафедры фармацевтической технологии, с курсом медицинской биотехнологии, проф.Степанова Э.Ф.

Где апробирована: апробиропаиа в ООО «Витаукт-пром», Республика Адыгея. Майкопский район, станица Абадзехская, улица Клубная 59 а.

Цель апробации: расширение ассортимента выпускаемой продукции.

Результат апробации: настоящим актом подтверждаем, что осуществлена апробация разработанной в рамках научного исследования «Создание интраназальных лекарственных форм на базе фитокомпозиций, улучшающих мозговое кровообращение, их технология, стандартизация, экспериментально-теоретическое обоснование», технологии получения экстракта гинкго билоба листьез сухого полученного УЗЭ. Проведенные работы показали воспроизводимость предложенной технологии в условиях предприятия.

генеральный директор ООО «Витаукт-пром»

А.Г. Гарбузов

СИНТЕЗ

Ф А Р M

Россия, 111024 г. Москва.

Кабельная 2-ая улица, дом 2, строение 46

тел: [phone]

факс: {495} 796-94-34

Е- mail Info @ pharm-sintez.ru

http: 11 www, pharm - sintez .ru

Акт темно логической апробации научной работы я ли бораторно-примытленных условиях.

Наичсносапчс разработки Технология получения интраназального геля на основе I у сто го экстракта листьев гинкго билоба (Ginkgo ЬНоЬа /.., сем гинксовых - Ginkgoaceae. I

Автор па ¡работки: Елена Владимировна Ковтун доцент кафедры фармацевтических технологий Плин юре кого медико-фармацевтического института.

Место проведен им апробации: АО «Фарм-Синтез» Москва

Время проведении апробации: 01.10.2022-15.11.2022

Результат апробации: Настоящим актом подтверждаем, что на предприятии АО «Фарм-Синтез» Москва проведена опытная наработка иитраназального геля на основе гу стот .жсфакга листьев гинкго билоба в соответствии с представленным разработчиком регламентом. Показана воспроизводимость технологического регламента и наших лабораторпо-промышлекных условиях.

В результате получен гель, удовлетворяющий требования проекта нормативной документации разработчика но ГФ РФ.

Ответственный за проведение апробации технологического процесса:

директор по производству АО «Фарм-Синтез», кандитат химических наук Федоров Владимир Егорович

директор по прои пюдству АО «Фарм-Синтез».

Федоров D.E.