Создание металлорганических магнитных наночастиц как потенциальных агентов адресной доставки противоопухолевых средств и исследование их физико-химических свойств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат биологических наук Кондрашина, Ольга Владимировна

• Кондрашина, Ольга Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кондрашина, Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Перечень использованных сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Молекулярная биофизика и ДНК-нанотехнология

1.2. Нанотехнология и конструирование новых фармацевтических препаратов для адресной доставки лекарств

1.3. Воздействие магнитного поля на живые организмы и его

применение в медицине

1.4. Макрофаги как носители в адресной доставке фармацевтических препаратов

1.5. Действие ионизирующей радиации на злокачественную опухоль

1.6. Нейтрон-захватывающая терапия и ее применение в медицине

52

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Изучение ДНК и ее фрагментов с помощью электрофореза в полиакриламидном геле

2.2.2. Образование ХЖКД двуцепочечной ДНК по методу

Ю.М. Евдокимова

2.2.3. Метод атомно-силовой микроскопии

2.2.4. Рентгенографический анализ ХЖКД [ДНК-Оё]

2.2.5. Нейтронно-активационный анализ образцов ХЖКД [ДНК-Оё]

2.2.6. Измерение магнитных свойств гадолиния в составе комплексов

ХЖКД [ДНК-Оа]

2.2.7. Атомно-эмиссионный анализ ХЖКД комплексов [ДНК-Оё]

2.2.8. Метод оптического кругового дихроизма

2.2.9. Методика выделения макрофагов

2.2.10. Исследование макрофагов с помощью флуоресцентной

наноскопии

2.2.11. Радикальная полимеризация метакрилатного гидрогеля

2.2.12. Статистическая обработка результатов экспериментов

/ГО

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Формирование комплексов ХЖКД двуцепочечной ДНК

3.2. Формирование комплекса ХЖКД с гадолинием

3.3. Исследование взаимодействия двухцепочечной линейной ДНК с

ионами Оё3+

3.4. Визуализация наночастиц ХЖКД комплексов [ДИК-вс!]

3.5. Рентгенографические спектры фаз ХЖКД комплекса [ДНК-Оё]

3.6. Определение концентрации гадолиния в ХЖКД комплекса

[ДНК- вё] с помощью магнитометрического метода

3.7. Определение концентрации гадолиния в ХЖКД [ДНК-Оё] методом

нейтрон-активационного анализа

3.8. Определение стабильности наночастиц ХЖКД [ДИК-вс!]

3.9. Оценка цитотоксичности наночастиц ХЖКД [ДИК-вё]

3.10. Моделирование диффузии магнитных наночастиц ХЖКД

[ДНК-Оё] в капиллярах опухоли

3.11. Иммобилизация наночастиц на мембранах макрофагов

3.12. Моделирование НЗТ с помощью наночастиц, иммобилизованных

на макрофагах

3.13. Разработка методики стандартизации и контроля качества

комплекса ХЖКД [ДНК-Gd] с помощью оптических методов

3.14. Разработка способа получения наночастиц на основе

ДНК и гадолиния

3.15.Методика определения пространственной упаковки комплекса

ХЖКД [ДНК-Gd] методом КД

Заключение

Выводы

Список литературы

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АСМ - атомно-силовая микроскопия; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

[ДНК-Gd] - комплексное соединение, образованное при взаимодействии молекул ДНК и ионов гадолиния;

Gd-НЗТ - нейтрон-захватывающая терапия при помощи атомов гадолиния;

КД - круговой дихроизм;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

НЗТ - нейтрон-захватывающая терапия;

ПЭГ - полиэтиленгликоль;

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТАЕ - буфер трис-ацетат-ЭДТА;

ТЕ - буфер трис-ЭДТА ;

трис - трис(гидроксиметил)аминометан;

ХЖКД - холестерическая жидкокристаллическая дисперсия;

ХЖКД ДНК - холестерическая жидкокристаллическая дисперсия, состоящая из молекул ДНК;

ХЖКД [ДНК-Gd] - холестерическая жидкокристаллическая дисперсия, состоящая из молекул ДНК, образовавших комплексное соединение с ионами гадолиния;

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание металлорганических магнитных наночастиц как потенциальных агентов адресной доставки противоопухолевых средств и исследование их физико-химических свойств»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей молекулярной биофизики и фармакологии является поиск новых эффективных лекарственных препаратов комбинированного действия, содержащих в своей структуре фрагменты с различными видами терапевтической и биологической активности. В настоящее время исследование молекулярных механизмов взаимодействия комплексных лекарственных препаратов с клетками патологического очага в организме человека, адресная доставка лекарств, позволяющая добиться повышения эффективности лечения с использованием уже существующих средств в клинической терапии, приобретают особую значимость в связи с широким распространением онкологических заболеваний [1].

Одним из наиболее используемых методов лечения опухоли является лучевая терапия, вызывающая дегенерацию опухолевой ткани или подавление роста злокачественных клеток. Однако применение ионизирующих излучений в онкологии может привести к негативным побочным воздействиям на здоровые ткани и системы органов человека в виде локальных и отдаленных последствий. Поэтому разрабатываются новые направления и модификации лучевой терапии. Они позволяют снизить риск облучения здоровых тканей, окружающих опухоль (строму), и увеличивать радиочувствительность опухолевых клеток. Есть основания полагать, что применение нейтрон-захватывающей терапии (НЗТ) позволит решить многие проблемы клинической радиотерапии и повысит процент выживаемости онкологических больных. НЗТ способна обеспечивать адресное воздействие ионизирующего излучения на злокачественное новообразование и определенный диапазон безопасности стромы [2].

НЗТ пока не применяется для лечения людей, но прошла успешные клинические испытания за рубежом и привлекает все больше внимания исследователей разных специальностей. Среди элементов, используемых в НЗТ, первое место занимает изотоп бора 10В. Однако возникает множество проблем, связанных с его транспортировкой в достаточной концентрации и стабильной локализации в течение определенного времени [3]. Кроме того, получаемые терапевтические эффекты при применении 10В не достаточны для полного уничтожения опухоли. Поэтому необходимо изучить возможности применения других элементов (в частности, редкоземельных) в качестве нейтрон-захватывающих нуклидов в НЗТ.

Известно, что гадолиний-157 обладает высоким градиентом накопления вещества в опухоли и максимальным сечением захвата тепловых нейтронов - 255 ООО барн (сечение захвата 10В - 3869 барн). Непосредственное же применение гадолиний-содержащих фармацевтических препаратов в НЗТ затруднено из-за высокой токсичности ионов гадолиния и значительности воздействия вторичного у-излучения на здоровые ткани, окружающие опухоль [4].

Идеи применения магнитных наночастиц для повышения клинической эффективности лекарств основаны на том, что вещества, созданные с помощью нанотехнологических подходов, отличаются по своим физико-химическим свойствам от соединений, полученных в традиционной лекарственной форме. Магнитные наночастицы можно позиционировать с помощью магнитного поля, а также бесконтактно управлять их перемещением в органах и тканях за счет воздействия внешнего магнитного поля. Магнитные наночастицы, используемые в терапевтических целях, могут состоять из ферро-, ферри- или супермагнитных металлов [5].

Магнитные наночастицы, покрытые иммуноспецифическими агентами, могут связываться с эритроцитами, бактериями или злокачественными клетками. Технология адресной доставки состоит в добавлении суспензии магнитных наночастиц с иммобилизованными антителами к клеткам-

7

переносчикам, например, макрофагам, выделенным из организма in vitro с последующим введением их в организм человека. Клетки транспортируют магнитные наночастицы в «мишени», а магнитное поле дополнительно фокусирует и локализует зону терапевтического воздействия [6].

До настоящего времени остаются недостаточно изученными модельные системы, имитирующие адресную доставку ионов гадолиния в очаг поражения при злокачественных новообразованиях. Не исследованы особенности процесса формирования комплексов гадолиния с холестерической жидкокристаллической дисперсией (ХЖКД) ДНК и возможности адресной транспортировки ионов гадолиния с помощью магнитных наночастиц и макрофагов в злокачественные опухоли.

Цель настоящей работы состояла в создании методов получения и исследования свойств наночастиц - носителей ионов Gd3+ как агентов адресной доставки противоопухолевых средств.

Задачи исследования:

1. Разработать модельные системы, имитирующие адресную доставку гадолиния в составе частиц ХЖКД комплекса [ДНК-Gd] к клеткам мишени.

2. Показать принципиальную возможность использования частиц

1

ХЖКД [ДНК-Gd] для НЗТ в качестве системы адресной доставки Gd в опухоль.

3. Разработать способ получения стандартного образца частиц ХЖКД [ДНК-Gd] и обосновать методы оценки качества получаемой системы.

4. Предложить и обосновать возможный механизм появления свойств полученных частиц ХЖКД [ДНК-Gd].

Научная новизна. Разработан способ получения ХЖКД ДНК с заданными характеристиками. Впервые получены наноскопические частицы ХЖКД ДНК, содержащие ионы редкоземельных элементов. Стратегия данного подхода принципиально отличается от классических способов создания подобных препаратов (на основе гадопентетовой кислоты и наночастиц на основе хитозана и др.). Частицы ХЖКД комплекса [ДНК-Ос!] сохраняют свои свойства в течение длительного времени (более 200 суток).

В результате выполнения данной работы был разработан новый стабильный биоматериал. Комбинация размера наночастиц при максимально известной на сегодняшний день локальной концентрации гадолиния в частицах (400 мг/мл) и их стабильности открывают путь к практическому применению этого нового биоматериала в качестве основы для Оё-НЗТ.

Научная и практическая значимость работы. Получен достаточно стабильный, не обладающий цитотоксичностью, комплекс [ДНК-Оё] с максимальной локальной концентрацией гадолиния. Свойства этого комплекса заметно отличаются от свойств классических холестериков ДНК. Локальная концентрация гадолиния в частице может достигать 400 мг/мл (т.е. до 30% от массы частицы), что делает ее уникальной по сравнению с существующими на сегодняшний день препаратами. Жидкокристаллические свойства наночастиц комплекса дают возможность доставлять гадолиний в ткань опухоли, а их магнитные свойства позволяют осуществлять активную диффузию Оё и удерживать его необходимое время с помощью сильного магнитного поля. Вследствие высокой локальной концентрации гадолиния его воздействие происходит точечно (радиус воздействия -100 мкм вокруг частицы), что максимально сохраняет здоровые ткани организма.

Концентрация гадолиния легко контролируется простыми оптическими методами. Эффективность применения данной наносистемы адресной доставки лекарственного вещества заметно превосходит эффективность препаратов с 10В и других препаратов на основе гадолиния.

Положения, выносимые на защиту:

1. Способ получения наночастиц ХЖКД комплекса [ДИК-вё] на основе молекул нуклеиновых кислот и ионов гадолиния Ос13+, связанного в составе частиц с заданными стабильными физико-химическими свойствами.

2. Стандартизация и контроль качества комплекса ХЖКД [ДНК-Оё] с помощью оптических методов.

3. Обоснование возможности использования комплекса ХЖКД [ДНК-Ос!] в качестве инструмента для НЗТ как системы адресной доставки гадолиния в ткань опухоли.

4. Возможность адресной доставки комплекса ХЖКД [ДНК-Оё], используя магнитное поле или клетки-переносчики.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых (Пугцино, 2005); П-ом Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005» (Москва, 2005); 4-ой Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование - 2010. Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе в журналах, входящих в список ВАК РФ, - 7.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Кондрашина, Ольга Владимировна

выводы

1. Методами атомно-эмиссионного спектрального анализа, атомно-силовой микроскопии, рентгенографического анализа, нейтронно-активационного анализа и флуоресцентной наноскопии проведены систематические исследования процессов взаимодействия водных растворов всЮз с линейными двухцепочечными ДНК и ХЖКД ДНК.

2. Разработан способ получения наночастиц на основе ХЖКД [ДНК-Ос1] с высоким содержанием ионов гадолиния (до 400 мг/мл). Препарат способен храниться в условиях лаборатории в течение 200 суток без изменения физико-химических свойств.

3. Показано, что при образовании наночастиц ионы гадолиния связываются с молекулами ДНК путем взаимодействия как с фосфатными группами, так и с азотистыми основаниями, нарушая регулярный характер вторичной структуры ДНК.

4. Обнаружено, что при образовании наночастиц значительно уменьшается растворимость двухцепочечных ДНК и появляется нескомпенсированный положительный заряд на поверхности комплекса, препятствующий его агрегации.

5. Предложена методика получения наночастиц на основе комплекса ХЖКД [ДНК-Оё], включающая обработку частиц ХЖКД исходной двухцепочечной ДНК водным раствором ОёС13.

6. Изучены магнитные свойства наночастиц, позволяющие осуществлять активную диффузию нейтрон-захватывающего нуклида гадолиния непосредственно в очаге злокачественной опухоли.

7. Осуществлена иммобилизация наночастиц путем адсорбции на макрофагах, определяющих активную адресную доставку ионов гадолиния в очаги поражения.

8. Обосновано применение наночастиц с локальной концентрацией гадолиния -400 мг/мл в качестве носителя для нейтрон-захватывающей терапии злокачественных новообразований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на изучение возможности применения гадолиния в качестве нейтрон-захватывающего нуклида. Одной из главных причин, сдерживающих применение гадолиния как перспективного вещества для НЗТ, является токсичность свободного гадолиния. Необходимость получения лекарственного соединения, обеспечивающего высокую концентрацию гадолиния в опухоли и значительное время локализации его после введения в очаг поражения, а также безопасность его применения предполагает ряд подходов к решению этой задачи.

В диссертационной работе предлагается метод получения наночастиц на основе ХЖКД комплекса [ДНК-Gd], основанный на обработке частиц ХЖКД исходной двухцепочечной ДНК водным раствором GdCl3. Показано, что гадолиний взаимодействует с двухцепочечной ДНК, связываясь как с ее фосфатными группами, так и с азотистыми основаниями. При этом происходят структурные изменения В-формы ДНК, о чем свидетельствуют изменения в спектрах кругового дихроизма исходной низкомолекулярной ДНК и наночастиц, полученных на основе комплекса ХЖКД ДНК и редкоземельного элемента гадолиния.

Существование независимых частиц подтверждает гипотезу о появлении некомпенсированного положительного заряда на частицах ХЖКД [ДНК-Gd]. Такая стабилизация пространственной структуры наночастиц ХЖКД, в свою очередь, препятствует агрегации и образованию однородной фазы комплекса [ДНК-Gd].

АСМ-изображение единичных наночастиц указывает на то, что при обработке GdCl3 растворимость двухцепочечных ДНК значительно уменьшается, возникает жесткая пространственная структура. Методом АСМ показано, что данная структура имеет форму, близкую к сферической, а найденный с помощью атомно-силового микроскопа диаметр близок к 500 нм. Наночастицы состоят из ~103 молекул ДНК, и на одну молекулу в среднем приходится 1,5 атома гадолиния. Наночастицы содержат 80% воды и 20% нуьслеозидов комплекса [ДНК-Gd]. Они сохраняют значительную

122 концентрацию гадолиния (-400 мг/мл) в течение 200 суток и могут быть иммобилизованы на макрофагах, выделенных из тканей человека, с целью адресной доставки в очаги поражения.

При изучении процесса транспорта наночастиц в локальные очаги поражения нами была предпринята попытка использовать парамагнитные свойства наночастиц и контролировать адресную доставку этого нейтрон-захватывающего нуклеотида с помощью сильного магнитного поля. Измерения магнитного момента наночастиц, содержащих ион гадолиния, показывают, что этот редкоземельный элемент прочно связан с молекулами ДНК.

Адсорбционная иммобилизация наночастиц на макрофагах белых мышей приводит к увеличению их стабильности и связана, в первую очередь, с принудительным замедлением движения в водной фазе и последующим направленным взаимодействием наночастиц с очагами поражения тканей.

Наши экспериментальные данные, результаты расчетов и анализ данных литературы позволяют рекомендовать наночастицы, созданные на основе ХЖКД комплекса [ДНК-Ос1], в качестве агента для нейтрон-захватывающей терапии.

Благодарность. Автор выражает особую благодарность доктору химических наук Ю.М. Евдокимову за предоставленную возможность проведения исследований на базе Института молекулярной биологии РАН им. В.А. Энгельгардта и ценные советы при выполнении и обсуждении диссертационной работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кондрашина, Ольга Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Neutron capture therapy with Gd-DTPA in tumor-bearing rats / V. F. Khokhlov [et al. ]. - N.Y.: Plenum Press, 1996. - P. 865-869

2. New Malignancies Among Cancer Survivors / R. E.Curtis [et al.]; National Cancer Institute // SEER Cancer Registries, 1973-2000. - Bethesda, MD, 2006.

3. Neutron capture therapy at the MEPhI reactor / K. N. Zaitsev [et al.] // J. Nuclear Energy Science and Technology. - 2004. - Vol. 1. - P. 83-101.

4. Brugger R. M. Evaluation of gadolinium 157 as a neutron capture therapy agent / R. M. Brugge, J. A. Shih // Strahlenthe. Onkol. - 1989. - Vol.165. - P. 153156.

5. Магнитные наночастицы: методы получения, строение и свойства / С. П. Губин [ и др.] // Успехи химии. - Т. 74, N 6. - С. 539-575.

6. Safenkova I. V. Correlation between the composition of multivalent antibody conjugates with colloidal gold nanoparticles and their affinity / I. V. Safenkova, A. V. Zherdev, В. B. Dzantiev // J. of Immunological Methods. - 2010. -Vol. 357, N 1-2.-P. 17-25.

7. Джаксон M. Б. Молекулярная и клеточная биофизика / М. Б. Джаксон. -М. : Мир, 2009. - 551 с.

8. Михайлов Г. А. Технология будущего: использование магнитных наночастиц в онкологии / Г. А. Михайлов, О. С. Васильева // Бюл. СО РАМН. -2008. -№3 (131).-С. 18-22

9. Кирпичников М. П. О развитии нанобиотехнологии / М. П. Кирпичников, К. В. Шайтан // Инновации. - 2007. - № 12. - С. 55-61

10. Targeted Nanoparticles That Deliver a Sustained, Specific Release of Paclitaxel to Irradiated Tumors / J. Ralph [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, Jun l.-P. 4550

11. Handbook of Particulate Drug Delivery: American Scientific Publishers / ed. M. N. V. Ravi Kumar. - 2008. - Vol.1 - P.750.

12. Exchange-coupled magnetic nanoparticles for efficient heat induction / Jae-Hyun Lee [et al.] // Nature Nanotechnology. - 2011 - Vol. 6. - P. 418-422.

13. Combined targeting of lentiviral vectors and positioning of transduced cells by magnetic nanoparticles / A. Hofmann [ et al. ] // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 44-49.

14. Pabo C. O. Protein-DNA recognition / C. O. Pabo , R. T. Sauer // Annu Rev. Biochem.- 1984. -Vol. 53.-P. 293-321.

15. Kaihatsu K. Recognition of chromosomal DNA by PNAs / K. Kaihatsu, B. A. Janowski, D. R. Corey // Chem. Biol. - 2004. - Vol. 11(6). - P. 749-758.

16. Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide / P. E. Nielsen [et al.] // Science. - 1991. - Dec. N 6.-P. 1497-1500.

17. Nielsen P. Peptide Nucleic Acids Methods in Molecular Biology / P. Nielsen. - London (UK): Humana Press, 2002. - Vol. 208. - 288 p.

18. Gan Wang. Peptide nucleic acid (PNA) binding-mediated gene regulation / Gan Wang, Xiaoxin S Xu // Cell Research. - 2004. - Vol. 14. - P. 111-116.

19. Nelson K. E. Peptide nucleic acids rather than RNA may have been the first genetic molecule / K. E. Nelson, M. Levy, S. L. Miller // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2000. - Vol. 97 (8). - P. 3868-3871.

20. Arghya Ray et Bengt Norden. Peptide nucleic acid (PNA): its medical and biotechnical applications and promise for the future / Bengt Norden et Arghya Ray // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, N9.-P. 1041-1060.

21. Huminiecki L. Gene therapy-vectors and strategies Postepy / L. Huminiecki // Biochem. - 1995. - Vol. 41(4). - P. 230-236.

22. Mohr L. Gene therapy: new developments / L. Mohr, M. Geissler // Praxis (Bern 1994). -2002. - Dec. 18; 91(51-52). - P. 2227-2235.

23. Antisense transcription in the mammalian transcriptome / S. Katayama [ et al.] // Science (N. Y.). - 2005. - Sept. 309 (5740). - P. 1564-1566.

24. A natural antisense transcript regulates Zeb2/Sipl gene expression during Snail 1-induced epithelial-mesenchymal transition /М. Beltran [et.al.] // Genes & development. - 2008. - March 22 (6). - P. 756-769.

25. Dean D. A. Peptide nucleic acids: versatile tools for gene therapy strategies / D. A. Dean // Adv Drug Deliv Rev. - 2000. - Nov. 15; 44(2-3):- P. 8195.

26. Phylactou L. A. Ribozyme and peptide-nucleic acid-based gene therapy / L. A. Phylactou // Adv Drug Deliv Rev. - 2000. - Nov 15; 44(2-3). - P. 97-108.

27. Dahm R. Friedrich Miescher and the discovery of DNA / R. Dahm // Dev Biol. - 2005. - 278 (2). - P. 274-288. PMID 15680349.

28. Hershey A. Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of bacteriophage / A. Hershey, M. Chase // J. Gen. Physiol. - 1952. - Vol. 36(1).-P. 39-56.

29. Abbreviations and Symbols for Nucleic Acids, Polynucleotides and their Constituents IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) Accessed 03 Jan 2006

30. Волькенштейн M. В. Молекулярная биофизика / M. В. Волькенштейн. - М.: Наука, 1975. - С. 483-548.

31. Berg J. Biochemistry / J. Berg, J. Tymoczko, L. Stryer. - N. Y. : W. H. Freeman and Company. - 2002.

32. Butler John M. Forensic DNA Typing / John M. Butler. - San Diego : Elsevier Academic Press, 2001. - P. 14-15.

33. Ghosh A. A glossary of DNA structures from A to Z / A. Ghosh, M. Bansal // Acta Crystallogr.- 2003. - Sec. D, 59. - P. 620-626

34. Lamola A A. Photochemistry and structure in nucleic acids / A. A. Lamola // Pure Appl Chem. - 1973. - Vol. 34(2). - P. 281-303.

35. Rich A. Z-,H,HK: the long road to biological function / A. Rich, S. Zhang // Nature Reviews Genetics. - 2003. - Vol. 4, N 7. - P. 566-573.

36. A DNA Nanomechanical Device Based on the B-Z Transition / C. Mao [ et al. ] //Nature. - 1999. - 397 (6715). - P. 144-146.

37. The dimensions of DNA in solution / M. Mandelkern [et al.] // J. Mol. Biol.- 1981.- 152(1).-P. 153-161.

38. Good L. Antisense inhibition of gene expression in bacteria by PNA targeted to mRNA / L. Good, P. E. Nielsen // Nat. Biotechnol. - 1998. - Apr. 16(4).-P. 355-358.

39. Good L. Peptide nucleic acid (PNA) antisense effects in Escherichia coli. / L. Good, P. E. Nielsen // J. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 1(1-2). - P. 111-116.

40. Nielsen P. E. Peptide nucleic acids as antibacterial agents via the antisense principle / P. E. Nielsen // Expert Opin Investig Drugs. - 2001. - Feb. 10(2).-P. 331-341.

41. Hatamoto M. Peptide nucleic acids (PNAs) antisense effect to bacterial growth and their application potentiality in biotechnology / M. Hatamoto, A. Ohashi // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2010. - March; 86(2). - P. 397-402.

42. Antisense antibiotics: a brief review of novel target discovery and delivery / H. Bai [ et al. ] // Curr. Drug. Discov. Technol. - 2010. - Jun 1;7(2). - P. 76-85.

43. Wu T. L. Viral delivery for gene therapy against cell movement in cancer / T. L. Wu, D. Zhou // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2011. - July 18;63(8). - P. 671-677.

44. Wilson D. R. Viral-mediated gene transfer for cancer treatment / D. R. Wilson // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2002. - Jun;3(2). - P. 151-164.

45. Robbins P. D. Viral vectors for gene therapy / P. D. Robbins, S. C. Ghivizzani // Pharmacol Ther. - 1998. - Oct; 80(1). - P. 35-47.

46. Fischer D. A. Non-viral gene transfer medicinal products. Therapy with synthetic vectors / D. Fischer, A. Fahr // Pharm Unserer Zeit. - 2011. - May. 40(3).-P. 212-219.

47. A DNA Nanomechanical Device Based on the B-Z Transition / C. Mao // Nature. - 1999. - 397 (6715). - P. 144-146.

48. Chen J. The Synthesis from DNA of a Molecule with the Connectivity of a Cube / J. Chen, N. C. Seeman //Nature. - 1991. - Vol. 350. - P. 631-633.

49. N. Seeman Nanotechnology and the Double Helix / N. Seeman // Scientific American. - 2007. - Sept. 17. - P. 30-39.

50. Рьібалкина M. Нанотехнологии для всех. Большое - в малом / М. Рьібалкина / - М. : Nanotechnology News Network, 2005. - 434 с.

51. Шека Е.Ф. Квантовая нанотехнология и квантовая химия / Е.Ф. Шека // Рос. хим. журн. - 2002. - Т. 46, № 5. - С. 15-21.

52. There's Plenty of Room at the Bottom by Richard Feynman, December 29th 1959 at the annual meeting of the American Physical Society at the California Institute of Technology (Caltech). http://www.zyvex.com/nanotech/feynman.html

53. Сергеев Г. Б. Нанохимия / Г. Б. Сергеев. - М. : Изд-во МГУ, 2003. -

288 с

54. Gleiter Н. Nanostructured Materials: state of art and perspectives / H. Gleiter // Nanostructured Materials. - 1995. - Vol. 6. - P. 3-14.

55. Integrated Parellel Bottom-up and Top-down Approach // Proceedings of The International Emergency Management Society's Fifth Annual Conference (TIEMS 98), May 19-22, Washington DC, USA (1998). - Washington DC, 1998. - P.l-12

56. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles / A. Ito [et al.] // J. of Bioscience and Bioengineering. - 2005. - V. 100. - P. 1-11.

57. Evans W. E. Pharmacogenomics - Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects / W. E. Evans, H. L. McLeod // New Engl. J. Med. - 2003. - P. 348358

58. G. Mittal. Impact of polymeric nanoparticles on oral pharmacokinetics: A dose-dependent case study with estradiol / Mittal G. and Ravi Kumar M. N. V. // Journal of Pharmaceutical Sciences - 2009. -Vol. 98 - P.3730-3734.

59. Семчиков Ю. Д. . Дендримеры - новый класс полимеров / Ю. Д. Семчиков // Соросовский образовательный журн. - 1998. -№ 12. - С. 45-51

60. Щукин Е. Д. Коллоидная химия : учеб. для студентов вузов / Е. Д. Щукин, А. В. Перцов, Е. А. Амелина. - М. : Высш. шк., 2006. - 444 с.

61. Барсуков JI. И. Липосомы / JI. И. Барсуков // Соросовский образовательный журн. - 1998. -№ 10. - С. 2-9.

62. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tumor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and active-loading gradients / R. M. Abra [et al.] // J. Liposome Res. - 2002. - Vol. 12. - P. 1-3.

63. Синтез магнитонаполненных полимерных микросфер для имму-номагнитометрического анализа / В. Р. Черкасов [ и др. ] // Высокомолекулярные соединения А. - 2006. - Т. 48, № 4. - С. 572-579

64. Baraton М. I. Synthesis, Functionalization and Surface Treatment of Nanoparticles / M. I. Baraton // Am. Sci. - Los-Angeles, 2002. P.74.

65. Взаимодействие физических и биологических объектов с электромагнитным излучением КВЧ-диапозона / В. И. Петросян [и др.] // Радиотехника и электроника. - 1995. - № 1. - С. 127-134

66. Реакция человеческого организма на факторы, связанные с изменениями солнечной активности / В. Н. Обридко [и др.] // Биофизика. -2001. - Т. 46, № 5. - С. 940-945.

67. Пресман А. С. Электромагнитные поля и живая природа / А. С. Пресман. - М. : Наука, 1968. - 288 с.

68. Савин А. В. Электромагнитная среда нашего обитания / А. В. Савин // Наука и жизнь. - 2002. - № 6. - С. 34-35

69. Краткая экологическая энциклопедия. - М., 1998. - Вып. 2 : Человек среди электромагнитных полей - с. 208.

70. Леднев В. В. Биоэффекты слабых комбинированных постоянных и переменных магнитных полей / В. В. Леднев // Биофизика. - 1996. - Т. 41, № 1.-С. 815-825.

71. Влияние геомагнитной активности на функциональное состояние организма / В. И. Ораевский [и др.] // Биофизика. - 1998. - Т. 43, № 5. - С. 819-826.

72. Данилов В. И. О воздействии магнитных полей на биологические объекты / В. И. Данилов // Биофизика. - 1990. - Т. 35, № 6. - С. 989-992.

73. Шишло М. А. О реакции биологических систем на магнитные поля / М. А. Шишло, С. X. Кубли, В. П. Нужный. - М. : Наука, 1978. - С. 81-102

74. Стрекова В. Ю. Митоз и магнитное поле / В. Ю. Стрекова // Проблемы космической биологии. - М. : Наука, 1973. - Т. 18. - С. 200-204.

75. Холодов Ю. А. Организм и магнитные поля / Ю. А. Холодов // Успехи физиол. наук. - 1982. -Т. 13, № 2. - С. 48-64.

76. Биофизические аспекты действия электромагнитных полей / Д.А. Усанов [и др.]. - Саратов : Изд-во Сарат. ун-та, 2007. - 200 с.

77. Влияние внешнего переменного магнитного поля на частоту сердцебиений пресноводного рачка - дафнию / Д. А. Усанов [и др.] // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2001. - № 8. - С. 57-61.

78. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы СанПиН 2.2.4.1191-03 "Электромагнитные поля в производственных условиях". Москва: Минздрав России - 2003.- с. 1.

79. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Магнитные поля. - Женева : Изд-во ВОЗ-Медицина, 1992. - 192 с.

80. Техника комплексной магнитотерапии в XXI веке / А. М. Беркутов [ и др. ] // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2001. - № 7. - С. 6-13.

81. Health and Safety Guide. Magnetic fields (EHC 69). Geneva: World Health Organisation,- 1997. inchem.org/documents/hsg/hsg/hsg027.htm

82. Холодов Ю. А. Мозг в электромагнитных полях / Ю. А. Холодов. -М. : Наука, 1982. - 123 с.

83. Соловьева Г. Р. Магнитотерапевтическая аппаратура / Г. Р. Соловьева. - М. : Медицина, 1991. - 176 с.

84. Розенцвейг Р. Феррогидродинамика / Р. Розенцвейг. - М. : Мир, 1989.-448 с.

85. Такетоми С. Магнитные жидкости / С. Такетоми, С.Тикадзуми. - М. : Мир, 1993.-272 с.

86. Grady К. О. Whither magnetic recording / К. О. Grady, R. L.White, P.J.Grundy//J. Magn. Magn. Mater. - 1998.-Vol. 886.-P. 177-181.

87. Ракитин Ю. В. Современная магнетохимия / Ю. В. Ракитин, В. Т. Калинников. - СПб. : Наука, 1994. - 400 с.

88. Першина А. Г. Использование магнитных наночастиц в биомедицине / А. Г. Першина, А. Э. Сазонов, И. В. Мильто // Бюл. сибирской медицины. - 2008. - № 2. - С. 70-78.

89. Drug loaded magnetic nanoparticles for cancer therapy / R. Jurgons [ et al. ] // J. Phys. Condens. Matter. - 2006. - Vol. 18. - P. 2893-2902.

90. Мильто И. В. Нацеливание наночастиц постоянным магнитным полем при внутреннем введении крысам нанопорошка / И. В. Мильто, О. И. Острикова // Материалы Международной 67-й научной студенческой конференции им. Н. И. Пирогова. - Томск, 2008. - С.32-36.

91. Lubbe A. S. Clinical applications of magneticdrug targeting / A. S. Lubbe, C. Alexiou, C. Bergemann // J. Surg. Res. - 2001. - Vol. 95. - P. 200-206.

92. Magnetic nanoparticles for drug delivery / M. Arruebo [ et al. ] // Nano Today. - 2007. - Vol. 2 (3). - P. 22-32.

93. Маянский A. H. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский Д. Н. - Новосибирск : Наука, 1989. - 344 с.

94. Иммунология инфекционного процесса / под ред. В. И. Покровского. - М. : Медицина, 1993. - 306 с.

95. Клиническая иммунология и аллергология : в 3 т. / пер. с нем.; под ред. JI. Йегера. - М. : Медицина, 1990. 304 с.

96. Иммунология : в 3 т. / пер. с англ.; под ред. У. Пола. - М. : Мир, 1988.-Т. 1.-472 с.

97. Метаболические характеристики опухоль-ассоциированных макрофогов и их роль в регуляции опухолевого роста / Д. В. Суменкова [и др.] // Сибирский онкологический журн. - 2009. - № 2 : Приложение. - С. 188-189.

98. Nanoparticle РЕТ-СТ Imaging of Macrophages in inflammatory Atherosclerosis / M. Nahrendorf [et al.] // Clinical Perspective. - 2008. - Vol. 117. -P. 379-387.

99. Tumor-associated macrophages are predominant carriers of cyclodextrin-based nanoparticles into gliomas / D. Alizadeh [et al.] // Nanomedicine. - 2010. - Vol. Apr.; 6(2). - P. 382-390.

100. Каплун А. В. Характеристика главных типов нано- и микрочастиц медицинского назначения / А. П. Каплун, В. И. Швец // Наноонкология : материалы II Всерос. науч. конф. с междунар. участием, Тюмень, 26-28 сент. 2010 г. - Тюмень, 2010. с. 684-710.

101. Khan W. Drug targeting to macrophages using paromomycin-loaded albumin microspheres for treatment of visceral leishmaniasis: an in vitro evaluation / W. Khan, N. Kumar // J. Drug Target. - 2011. - Vol. 19, N 4. - P. 239-250.

102. Basu M. K. Macrophage specific drug delivery in experimental leishmaniasis / M. K. Basu, S. Lala // Curr. Mol. Med. - 2004. - N 4(6). - P. 681689.

103. Magnetic nanoparticles for drug delivery / M. Arruebo [et al.] // Nano Today. - 2007. - N. 2 (3). - P. 22-32.

104. Uptake of gold nanoparticles in murine macrophage cells without cytotoxicity or production of pro-inflammatory mediators / Q. Zhang [et al.] // Nanotoxicology. - 2011. - Sep. 5(3). - P. 284-295.

105. Selective uptake of multi-walled carbon nanotubes by tumor macrophages in a murine glioma model / M. Van Handel [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2009. - Mar. 31; 208 (1-2). - P. 3-9.

106. Glucan particles for macrophage targeted delivery of nanoparticles / R. Ernesto [et al.] // J. Drug. Deliv. - 2012. -P. 11-55

107. Batrakova E. V. Cell-mediated drug delivery / E. V. Batrakova, H. E. Gendelman, A. V. Kabanov // Expert Opin. Drug. Deliv. - 2011. - Apr. 8(4). - P. 415-433.

108. Nanomedicine : Magnetic nanoparticles for drug delivery and hyperthermia - new chances for cancer therapy / C. Alexiou [et al.] // .Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. - 2010. - Bd. 53, N 8. - S. 839-845.

109. XX Magnetic chitosan nanoparticles as a drug delivery system for targeting photodynamic therapy / Y. Sun [et al.] // Nanotechnology. - 2009. - Vol. 20, N 13 (Apr.) P. 20-33.

110. Development of a macrophage-based nanoparticle platform for antiretroviral drug delivery / H. Dou [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108, N 8. - P. 2827-2835111. Macrophage specific drug delivery in experimental leishmaniasis / M.K. Basu, S. Lala // Curr. Mol. Med. - 2004. - Sep. 4(6). - P. 681-689. Review.

112. Methods development for blood borne macrophage carriage of nanoformulated antiretroviral drugs / S. Balkundi [et al.] // J. Vis. Exp. - 2010. -Dec. 9.-P. 46.

113. Macrophage Reprogramming by My colic Acid promotes a tolerogenic response al, in experimental asthma / J. E. Korf [et al.] // J. Respir. Crit. Care. Med.. - 2006. - Vol. 174. - P. 152-160.

114. Evidence for in vivo macrophage mediated tumor uptake of paramagnetic / fluorescent liposomes / D. D. Castelli [et al.] // NMR Biomed. -2009. - Dec. 22(10). - P. 1084-1092.

115. The role of tumor-associated macrophages in the delivery of liposomal doxorubicin to solid murine fibrosarcoma tumors / L. D. Mayer [et al.] // J. Pharmacol .Exp. Ther. - 1997. - Mar. 280 (3). - P. 1406-1414.

116. Доклад о состоянии здравоохранения в мире. - Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2002.- 17 с.

117. Билетов Б. В. Гипертермия в системе комплексного лечения злокачественных опухолей / Б. В. Билетов, JI. В. Мороз // Медицинская радиология. - 1987. - № 1. - С. 8-9.

118. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей / под ред. проф. Е. С. Киселевой. - М. : Медицина, 1996. - 121 с.

119. Ярмоненко С. П. Радиобиология человека и животных / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон. - М. : Высш. шк. , 2004. - 549 с.

120. Зедгенидзе Г. А. Проблема радиочувствительности раковых опухолей / Г. А. Зедгенидзе, В. И. Корогодин // Медицинская радиология. -1973.-№ 1.--С. 63-65.

121. Голдобенко Г. В. Актуальные проблемы радиационной онкологии и пути их решения / Г. В. Голдобенко, В. А. Костылев. - М., 1994. - 23 с.

122. Кишковский А. Н. Лучевая терапия неопухолевых заболеваний / А. Н. Кишковский, А. Л. Дударев. - М. : Медицина, 1977. - 176 с.

123. Радиохирургическое органосохранное лечение РМЖ / А. В. Важенин [и др.] // Вопросы онкологии. - 1995. - Т. 41, №2. - С. 100.

124. Вайнсон А. А. Радиорезистентность опухолей, обусловленная гипоксическими клетками, и разработка методов ее преодоления : Дис. на соиск. учен. степ. докт. биол. наук / А. А. Вайнсон. - М., 1981.

125. Клиническая рентгенорадиология. Руководство / под ред. Г. А. Зедгенидзе. - М. : Медицина, 1985. - Т. 5. - 496 с.

126. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. - М. : Медицина, 2000. - 350 с.

127. Лучевая и-химиотерапия в лечении опухолей головного мозга / В.

A. Хачатрян [и др.] // Материалы конференции нейрохирургов Северного Кавказа. - Краснодар, 1992.- С. 104-106.

128. Дударев А. Л. Лучевая терапия / А. Л. Дударев. - Л. : Медицина, 1988.- 192 с.

129. Изотов Б. М. Зависимость реакции кожи животных при локальном облучении от дозы и характера ее фракционирования / Б. М. Изотов // Мед. радиология.- 1981.-Т. 6, № 8.-С. 61-65.

130. Холин В. В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей / В. В. Холин. - Л. : Медицина, 1979. - 224 с.

131. O'Shea Е. Review of surface dose detectors in radiotherapy / E. O'Shea, P. Mc Cavana // J. of Radiotherapy in Practice. - 2003. - N 3. - P. 69-76.

132. Денисенко О. H. Дозиметрическое планирование внутриполостной нейтронной терапии на аппарате АНЕТ-В / О. Н. Денисенко, В. О. Сидорченко // XI Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов. - Таллин, 1984.-С. 708-709.

133. Геворкян В. С. Современные возможности внутритканевой лучевой терапии в комбинированном и комплексном лечении рака молочной железы центральной и медиальной локализации : дис. ... канд. мед. наук /

B.C. Геворкян. - М., 2008. - 121 с.

134. Афанасьев Г. Г. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия / Г. Г. Афанасьев, В.Я. Готлиб. - М. : Наука, 1978. - 302 с.

135. Даценко B.C. Комплексное лечение рака молочной железы/ Вопр. онкол-1979, N 4-С. 54-57.

136. Hall Е. J. Radiobiology for the radiologist / E.J. Hall. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - 546 p.

137. Mayles P. Handbook of Radiation therapy Physics: Theory and Practice / P. Mayles, J. C. Rosenwald, A. Nahum. - London : IOP Publishing, 2007. - 1432

P-

138. Alpha- versus Beta-Particle Radiopeptide Therapy in a Human Prostate Cancer Model / D. Wild [et al.] // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71, N 3. - P. 10091018.

139. Mayles P.Physics Aspects of Quality Control in Radiotherapy /Mayles P. et al. - York: IPEM, 1997-P.658.

140. Bomford С. K. Walter and Miller's Textbook of Radiation therapy / C. K. Bomford, I. H. Kunkler, J. Walter. - Elsevier Health Sciences, 2003. - 687 p.

141. Быстрые нейтроны в онкологии / под ред. проф. JI. И. Мусабаевой. - Томск : Изд-во HTJI, 2000. - 188 с.

142. Radiotherapy for advanced adenoid cystic carcinoma: neutrons, photons or mixed beam? / P. E. Huber [et al.] // Radiotherapy and Oncology. -2001. - Vol. 59, Is. 2. - P. 161-167.

143. Мусабаева JI. И. Дистанционная нейтронная терапия / JI. И. Мусабаева. - Томск : Изд-во Томск, ун-та, 1991. - 300 с.

144. Капчигашев С. П. Количественные закономерности размена энергии и радиационных эффектов при воздействии медленных тяжелых заряженных частиц на органические макромолекулы и клетки: дис. д-ра физ.-мат. наук / С. П. Капчигашев. - Обнинск, 1985.

145. Gabel D. Present status and perspectives of boron neutron capture therapy D. Gabel // Radiother Oncol. - 1994. - Mar. 30(3). - P. 199-205.

146. Mishima Y. Advances in neutron capture therapy / Y. Mishima. - 1997. -Vol. 1. - P. 10.

147. Sauerwein W. Principles and history of neutron capture therapy / W. Sauerwein // Strahlenther Onkol. - 1993. - Jan. 169 (1). - P. 1-6. Review.

148. Barth R. F. Boron neutron capture therapy for cancer / R. F. Barth [et al.] // Realities and prospects.Cancer. - 1992. - Dec. 15;70 (12). - P. 2995-3007.

149. Barth R. Boron neutron capture therapy of brain tumors: past history, current status, and future potential / R. Barth, A. Soloway, R. Brugger // Cancer Investigation. - 1996. - Vol. 14, N 6. - P. 534-550.

150. Boron neutron capture therapy (BNCT) as cancer treatment / H. Joensuu [et al.] // Duodecim. - 2011. - Vol. 127, N 16. - P. 1697-1703.

151. Barth R. F. Boron neutron capture therapy of cancer / R. F. Barth, A. H. Soloway, R. G. Fairchild // Cancer Res. - 1990. - Feb. 15; 50(4). - P. 1061-1070.

152. Carlsson J. Present status of boron neutron capture therapy / J. Carlsson, S. Sjoberg, B. Larsson // Acta Oncol. - 1992. - Vol. 31, N 8. - P. 803813.

153. Boron neutron capture therapy: principles and potential / R. Gahbauer [et al.] // Recent Results Cancer Res. - 1998. - Vol. 150. - P. 183-209.

154. Chemistry and biology of some low molecular weight boron compounds for boron neutron capture therapy / S. Sjoberg [et al.] // J. Neurooncol. - 1997. - May; 33(1-2). - P. 41-52.

155. Physical and tumor biological aspects and calculation model of dosage in boron neutron capture therapy / J. Rassow [et al.] // Strahlenther Onkol. - 1993. -Jan. 169(1).-P. 7-17.

156. Ivanov V. N. Dosimetry in studies concerning neutron-capture therapy / V. N. Ivanov // Med. Radiol. (Mosk). - 1972. - Jul. 17(7). - P. 85-93.

157. The requirements and development of neutron beams for neutron capture therapy of brain cancer / R. L. Moss [et al.] // J. Neurooncol. - 1997. -May. 33(1-2).-P. 27-40.

158. Hatanaka H. Neutron capture therapy in cancer / H. Hatanaka // Nihon Rinsho. - 1984. - Oct. 42 (10). - P. 2357-2374.

159. Hatanaka H. Boron-neutron capture therapy in brain tumors and other cancers—a radiosurgery / H. Hatanaka, K. Sano, H. Yasukochi // Gan To Kagaku Ryoho.- 1988. -Apr. 15(4Pt 2-2).-P. 1115-1123.

160 Wang .C.-K. Chris Thick beryllium target as an epithermal neutron source for neutron capture therapy / С. K. Chris Wang, B. R. Moore // Med. Phys. - 1994.-Vol. 21.-P. 1633.

161. The rational and requirements for the development of boron neutron capture therapy of brain tumors / A. H. Soloway [et al.] // J. of Neuro-Oncology. -1997.-Vol. 33.-P. 9-18.

162. Физические величины: справочник / А.П. Бабичев [и др.]; под ред. И.С. Григорьева, Е.З. Михайлова. -М. : Энергоатомиздат, 1991. - 248 с.

163. Rendina L. М. Can Lithium Salts Herald a New Era for Neutron Capture Therapy? / L. M. Rendina // J . Med. Chem. - 2010. - Sep 15.

164. Optimization of a neutron production target and a beam shaping assembly based on the 7LiI (P,N)7Be reaction for BNCT / A. A. Burlon [et al.] // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms. - 2005. - P. 144-156.

165. Development of high-activity 252Cf sources for neutron brachytherapy / R. C. Martin [et al.] // Appl. Radiat. Isot. - 1997. - Oct.-Dec. 48(10-12). - P. 1567-1570.

166. Martin R. C. Production, distribution and applications of californium-252 neutron sources / R. C. Martin, J. B. Knauer, P. A. Balo // Appl. Radiat. Isot. -2000. - Oct.-Nov. 53(4-5). - P. 785-792.

167. Cf-252 neutron capture therapy and teletherapy / Y. Maruyama [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1992. - Vol. 23, N 1. - P. 255.

168. 151 Eu isotope for neutron capture therapy? / J. G. Wierzbicki [et al.] // Abstracts of the 7th Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer. - Zurich, 1996. - G-10. P. 97.

169. Chemotherapy Plus Radiation Regimens in Osteosarcoma Ifosfamide, Cisplatin, or Methotrexate Followed by Samarium + Gemcitabin / P. Anderson [et al.] // Cancer Control. - 2008. - Vol. 15, N 1. - P. 38-46.

170. Locher G. Biological Effects and Therapeutic Possibilities of Neutrons / G. Locher//Am. J. Roentgenol. Radium Ther. - 1936. - Vol. 36, N 1.

171. Allen B. J. Neutron Capture Therapy with gadolinium 157 / B. J. Allen, B. J. McGregor, R. F. Martin // Strahlenthe. Onkol. - 1989. - Vol. 165. - P. 156158.

172. Shih J. L. Gadolinium as a neutron capture therapy agent / J. L. Shih, R. M. Brugger // Med. Phys. - 1992. - May-Jun. - P. 733-744.

173. Combination of boron and gadolinium compounds for neutron capture therapy. An in vitro study / A. Matsumura [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer. Res. -2005. - Mar. 24(1). - P. 93-98.

174. MRI-Guided Neutron Capture Therapy by Use of a Dual Gadolinium / Boron Agent Targeted at Tumour Cells through Upregulated Low-Density Lipoprotein Transporters / S. Geninatti-Crich [et al.] // Chemistry. - 2011. - Jul. 18; 17(30).-P. 8479-8486

175. Characteristics of Gadolinium-DTPA complex - A potential for NMR contrast agent / H. J. Weinmann [et al.] // American J. of Roentgenology. - 1984. -Vol. 142,N3.-P. 619-624.

176. Allen B. J. Therapy with gadolinium 157 / B. J. Allen, B. J. McGregor, R. F. Martin // Strahlenthe. Onkol. - 1989. - Vol. 165. - P. 156-158.

177. Allen B. J. Neutron capture therapy research in Australia / B. J. Allen //

Pigment Cell Res. - 1989. - Jul.-Aug. 2(4). - P. 235-239.

141

178. Brugger R. M. Evaluation of gadolinium-157 as a neutron therapy agent / R. M. Brugger, J. A. Shih // Strahlentherapie und Onkologie. - 1989. -Febr. / March. Vol. 165, N 2/3. - P. 153-156.

179. Carlo simulation of the response of ESR dosimeters added with gadolinium exposed to thermal, epithermal and fast neutrons / M. Marrale [et al.] // Appl. Radiat. Isot. - 2009. - Jul. 67. - P. 186-189.

180. Culbertson C. N. Computational assessment of improved cell-kill by gadolinium-supplemented boron neutron capture therapy / C.N. Culbertson, T. Jevremovic // Phys. Med. Biol.-2003.-Dec. 7; 48 (23).-P. 3943-3959.

181. Goorley T. Electron and photon spectra for three gadolinium-based cancer therapy approaches / T. Goorley, H. Nikjoo // Radiat. Res. - 2000. - Nov. 154 (5).-P. 556-563.

182. Goorley T. Calculated DNA damage from gadolinium Auger electrons and relation to dose distributions in a head phantom / T. Goorley, R. Zamenhof, H. Nikjoo // Int. J. Radiat. Biol. - 2004. - Nov.-Dec. 80(11-12). - P. 933-940.

183.. Induction of DNA double-strand breaks by 157Gd neutron capture / R. F. Martin [et al.] // Pigment Cell. Res. - 1989. - Jul.-Aug. 2 (4). - P. 330-332.

184. Induction of double-strand breaks following neutron capture by DNA-bound 157Gd. / R. F. Martin [et al.] // Int. J. Radiat .Biol. - 1988. - Aug. 54 (2). -P. 205-208.

185. Neutron capture therapy with gadolinium-157. /R.F. Martin [et al.] // Strahlenther. Onkol. - 1989.- Vol.165.- P. 156-157.

186. The biological effects of Auger electrons compared to alpha-particles and Li ions / B. H. Laster [et al.] // Acta Oncologica. - 1996. - Vol. 35 (7). - P. 917-923.

187. Brugger R. M. Evaluation of gadolinium 157 as a neutron capture therapy agent / R. M. Brugger, J. A. Shih // Strahlenthe. Onkol. - 1989. - Vol.165. -P. 153-156.

189. Мухин К. Н. Экспериментальная ядерная физика / К. Н. Мухин. -М. : Энергоатомиздат, 1983. - Т. 1. Физика атомного ядра.

190. Intruduction of double-stand breaks following neutron capture by DNA-bound 157Gd / F. M. Roger [et al.] // Int. J. Biol. - 1988. - Vol. 54, N 2. -P. 205-208.

191. A retrospective analysis of 140 dogs with oral malignant melanoma treated with external beam radiation / D. R. Proulx [et al.] // Vet. Radiol. & Ultrasound. - 2003. - Vol. 44. - P. 352-359.

192. Preliminary design of a Gd-NCT neutron beam based on compact D-T neutron source / N. Cerullo [et al.] // Radiat. Prot. Dosimetry. - 2005. - Vol. 116 (1-4 Pt 2).-P. 605-608.

193. Real-time measurement of low-energy-range neutron spectra on board the space shuttle STS-89 (S/MM-8) / H. Matsumoto [et al.] // Radiat. Meas. -2001.-Jun. 33 (3).-P. 321-333.

195. The requirements and development of neutron beams for neutron capture therapy of brain cancer / R. L. Moss [et al.] // J. of Neuro-Oncology. -1997.-Vol. 33.-P. 27-40.

196. C.-K. Ch. Wang A design study of an accelerator-based epithermal neutron capture therapy / C.-K. Ch. Wang, Th. E. Blue, R. A. Gahbauer // Strahlentherapie und Onkologie. - 1989. - Febr./March. Vol. 165, N 2/3. - P. 7578.

197. Gadolinium dosimetry, a problematic issue in the neutron capture therapy. Comparisonbetween experiments and computational simulation / D. Bufalino [et al.] // J. Phys. Conf. Ser. - 2006. - Vol. 41. - P. 195.

198. Preliminary design of a Gd-NCT neutron beam based on compact D-T neutron source / N. Cerullo [et al.] // Radiat. Prot .Dosimetry. - 2005. - Vol. 116 (1-4 Pt 2).-P. 605-608.

199. Гаранин Д. В. Использование экстракорпорально облученных

реплантатов для сохранных операций при спонтанных злокачественных

143

опухолях костей у собак : дис. канд. мед. наук / Д. В. Гаранин. - Москва,

2007.-123 с.

200. Арнопольская А. М. Нейтрон-захватная терапия меланомы слизистой оболочки ротовой полости собак : дисс. канд. ветеринар, наук / А. М. Арнопольская. - Москва, 2008. - 119 с.

201. Calcium phosphate-PEG-insulin-casein (CAPIC) particles as oral delivery systems for insulin / T. Marcel [et al.] // Int. J. Pharm. - 2004. - № 277.

202. Bauer. W. Methacrylic Acid and Derivatives./ W. Bauer [et.al.] // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry.- 2002,- London: Wiley-VCH, Weinheim. -2000 c.

203. Жидкокристаллические дисперсии и наноконструкции ДНК / Ю. М. Евдокимов [и др.] ; под ред. Ю.М. Евдокимова. - М. : Радиотехника,

2008. - 294 с.

204. Atomic force microscopy applied to study macromolecular content of embedded biological material / N. B. Matsko // Ultramicroscopy. - 2007. - Feb.-Mar; 107(2-3).-P. 95-105.

205. Веллюз JI. Оптический круговой дихроизм / Л. Веллюз. - М. : Мир, 1967. - 320 с.

206. Goldys Ewa М. Fluorescence Applications in Biotechnology and Life Sciences./ Ewa M. Goldys // London: Wiley-Blackwell -2009.- P.367

207. Tanke H. J. Fluorescence Microscopy (Microscopy Handbooks) / H.J. Tanke / /London: Springer.-1998.-P.144.

208. High-precision distance microscopy of 3D-nanostructures by a spatially modulated excitation fluorescence microscope / M. Hausmann [et al.] // Optical Biopsies and Microscopic Techniques.: Proc. SPIE 3197. - 1997 - P. 217-222.

209. Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications / P. Caravan [et al.] // Chem. Rev. - 1999. - Vol. 99.-P. 2315.

210. A multisite phase III study of the safety and efficacy of a new manganese chloride-based gastrointestinal contrast agent for MRI of the abdomen and pelvis / W. C. Small [et al.] // J. Magn. Reson. Imaging. - 1999. - Vol. 10. -P. 15-24.

211. Металлокомплексы нуклеиновых кислот в растворах / Ю.П. Гладков [и др.]. - Киев : Наук, думка, 1991. - 270 с.

210. Нечипуренко Ю. Д. Термодинамическая модель образования мостиков между нуклеиновыми кислотами в жидком кристалле / Ю. Д. Нечипуренко, С. А. Стрельцов, Ю. М. Евдокимов // Биофизика. - 2001. - Т. 46.-С. 428-435.

213. «Мостиковые» структуры между молекулами нуклеиновых кислот, фиксированными в структуре жидкого кристалла / Ю. Д. Нечипуренко [и др.] // Биофизика. - 2002. - Т. 47. - С. 600-606.

214. Молекулярные конструкции (суперструктуры) на основе двухцепочечных нуклеиновых кислот / Ю. М. Евдокимов [и др.] // Молекулярная биология. - 2003. - Т. 37. - С. 340-355.

215. Термодинамические модели, описывающие образование «мостиков» между молекулами нуклеиновых кислот в жидких кристаллах / Ю. Д. Нечипуренко [и др.] // Биофизика. - 2003. - Т. 48. - С. 635-643.

216. Евдокимов Ю. М. Жидкокристаллические формы нуклеиновых кислот / Ю. М. Евдокимов // Вестник РАН. - 2003. - № 8. -С. 712-721

217. Yevdokimov Yu. М. The liquid-crystalline phases of double-stranded nucleic acids in vitro and in vivo / Yu. M. Yevdokimov, S. G. Skuridin, V. I. Salyanov // Liq. Crystals. - 1988. - Vol. 3, № 11. P. 1443-1459.

218. Yevdokimov Yu. M. Liquid-crystalline dispersions of nucleic acids / Yu. M. Yevdokimov, S. G. Skuridin, G. В Lortkipanidze // Liq. Crystals. - 1992. -Vol. 12, № l.-P. 1-16.

219. Евдокимов Ю. М. Наиотехиология на основе нуклеиновых кислот / Ю. М. Евдокимов, М. А. Захаров, С. Г. Скуридин // Вестник РАН. - 2006. -Т. 76, №2.-С. 112-120.

220. Accumulation of MRI Contrast Agents in Malignant Fibrous Histiocytoma for Gadolinium Neutron Capture Therapy / T. Fujimoto [et al.] // A new option against cance : 13th International Congress on Neutron Capture Therapy. - Florence, 2008. - P. 261-264.

221. Shil J. A. Gadolinium as a neutron capture therapy agent / J. A. Shil, R. M. Brugger // Med. Phys. - 1992. - Vol. 19, № 3. - P. 709—722.

222. Boron and Gadolinium in the Neutron Capture Therapy of Cancer, in Bioinorganic Medicinal Chemistry / E. L. Crossley [et al.]. - Wiley-VCH Verlag GmbH & Co, KGaA, Weinheim, Germany, 2011.

223. Perspectives of Neutron Capture Therapy of Cancer with Gadolinium and cold Neutrons / T. Nawroth [et al.] // Conference of the German Biophysics Conference, Mainz, 2006.

224. Transdermal magnetic drug delivery system and method / A. Ostrow, J. Tannenbaum, M. Fenster - United States Patent Application 20020147424, 2003.

225. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine / Q. A. Pankhurst [et al.] // J. Phys. D: Appl. Phys. - 2003. - Vol. 36. - P. 167-181.

226. Purushotham S. Thermoresponsive magnetic composite nanomaterials for multimodal cancer therapy / S. Purushotham, R. V. Ramanujan. // Acta Biomaterialia. - 2010. - Vol. 6. - P. 502-510.

227. Moroz P. The effect of tumour size on ferromagnetic embolization hyperthermia in a rabbit liver tumour model / P. Moroz, S. K. Jones, B. N. Gray // Int. J. Hyperthermia. - 2002. - Vol. 18, № 2. - P. 129-140.

228. Zhang J. Magnetic drug-targeting carrier encapsulated with thermosensitive smart polymer: Core-shell nanoparticle carrier and drug release response / J. Zhang, R.D.K. Misra // Acta Biomaterialia. - 2007. - Vol. 3. - P. 838-850.

229. In vitro cellular accumulation of gadolinium incorporated into chitosan nanoparticles designed for neutron-capture therapy of cancer / F. Shikata [et al.] // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2002. - Vol. 53, № 1. - P. 57-63.

230. Gadolinium neutron-capture therapy using novel gadopentetic acid-chitosan complex nanoparticles: in vivo growth suppression of experimental melanoma solid tumor / H. Tokumitsu [et al.] // Cancer Lett. - 2000. - Vol. Mar. 31, №2.-P. 177-182.

231. Tokumitsu H. Chitosan-gadopentetic acid complex nanoparticles for gadolinium neutron-capture therapy of cancer: preparation by novel emulsion-droplet coalescence technique and characterization / H. Tokumitsu, H. Ichikawa, Y.Fukumori//Pharm Res. - 1999.-Vol. Dec 16, № 12.-P. 1830-1835.

232. Saha Т. K. Gadolinium diethylenetriaminopentaacetic acid-loaded chitosan microspheres for gadolinium neutron-capture therapy / Т. K. Saha, H. Ichikawa, Y. Fukumori // Carbohydr Res. - 2006. - Vol. Dec 11, № 17. - P. 2835-2841.

233. Кинетика лекарственных препаратов в мягких контактных линзах Сообщ. 1. Исследования in vitro / С. Э. Аветисов [и др.] // Вестник офтальмологии . - 1995. -№ 1. - С. 21-24.

234. Gumpelmayer Т. F. Diffusion properties of hydrophilic materials / Т. F. Gumpelmayer, G. W. Schwach // Am. J. Optom. - 1973. - Vol. 50. - P. 904.

235. Teruo M. Absorption of anti-cancer drugs through bladder epithelium / M. Teruo, H. Watanabe, T. Kobayashi. - Urology, 1986. - Vol. 27. - P. 148-152.

236. Имплантант для реконструктивно-восстановительной и пластической хирургии / Ю. А. Чеглаков [и др.] : Патент Рос. Федерации 2055544, 2006.

237. Особенности набухания гидрогелей полиэтиленоксида / К. С. Казанский [и др.] // Высокомолекулярные соединения, А. - 1993. - Т. 35, № 7. -С. 850-856.

238. Дубровский С. А. Термодинамические основы применения сильнонабухающих гидрогелей в качестве влагоабсорберов / С. А. Дубровский, К.С. Казанский // Высокомолекулярные соединения, А. - 1993. -Т. 35, № 10.-С. 1712-1721.

239. Гидрогели, полученные сополимеризацией макромономеров полиэтиленоксида с гидрофильным и гидрофобным метакрилатами / Г.В. Ракова [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Б. - 2002. - Т. 44, № 5. -С. 872-876.

240. Van Cotthem W. tool to improve agro-productivity, food security and poverty alleviation / W. van Cotthem // Ifa agriculture Conference Ingrated Soil conditioning for production agriculture and ecosystem servicesa, Kunming, China 27 Febr. - 2 March 2006.

241. Singh D. Soil conditioner helps to sustain yields / D. Singh, W. van Cotthem // Appropriate Technology. - 2002. - Vol. 29, № 3. - P. 59-60.

242 The human immune system: The lymphocyte story // New Scientist. - 1988. -P. 1605. Retrieved 2007-09-13.

243. Синтез и спектральные свойства комплексов фталоцианина европия / Г.А. Домрачеев [и др.] // Известия Академии наук, сер. хим. - 2008. -№ И.-С. 2476-2481.

244. Сливкин А. И. Контроль качества экстемпоральных лекарственных форм / А. И. Сливкин, Н. П. Садчикова. - Воронеж : Изд-во Воронеж, гос. ун-та, 2003. - 261 с.