Создание методологических подходов к разработке и стандартизации in situ систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бахрушина Елена Олеговна

• Бахрушина Елена Олеговна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Бахрушина Елена Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общая характеристика лекарственных средств в форме in situ систем

1.2. Многообразие стимулочувствительных in situ полимеров

1.2.1. Термочувствительные in situ полимеры

1.2.1.1. Блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида

1.2.1.2. Поли(молочная)со-гликоликолевая кислота и ее производные

1.2.1.3. N-замещенные полиакриламиды

1.2.1.4. Ксилоглюкан

1.2.1.5. Производные целлюлозы

1.2.1.6. Производные хитозана

1.2.2. Фазочувствительные in situ полимеры

1.2.3. Ион-селективные in situ полимеры

1.2.3.1. Каррагинаны

1.2.3.2. Пектин

1.2.3.3. Геллановая камедь

1.2.3.4. Другие полимеры

1.2.4. рН-чувствительные in situ полимеры

1.2.4.1. Хитозан

1.2.4.2. Цеолиты

1.2.4.3. Карбомеры

1.2.5. Фоточувствительные in situ полимеры

1.2.6. Влагочувствительные in situ полимеры

1.3. Современные разработки лекарственных средств в форме in situ систем

1.3.1. In situ системы в офтальмологии

1.3.2. In situ системы для интраназального введения

1.3.3. In situ системы для применения в гинекологии

1.3.4. In situ системы для лечения язвы желудка

1.3.5. In situ системы для раневой терапии

1.3.6. In situ системы для применения в онкологии

1.3.7. In situ системы в хирургии

1.3.8. In situ системы для стоматологического применения

1.3.9. Подкожное введение in situ систем

1.4. Клинические исследования лекарственных средств в форме in situ систем

1.5. Проблемы разработки лекарственных средств в форме in situ систем

1.6. Подход «качество через дизайн» к разработке лекарственных средств в форме in

situ систем

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты и материалы исследования

2.1.1. Активные фармацевтические ингредиенты

2.1.2. Вспомогательные ингредиенты

2.1.3. Реактивы

2.2. Методы приготовления образцов, реактивов и сред

2.2.1. Получение гелей полоксамеров

2.2.2. Получение фазочувствительных матриц

2.2.3. Получение ион-селективных гелей

2.2.4. Получение растворов солей хитозана

2.2.5. Приготовление раствора агара для in vitro моделирования

2.2.6. Приготовление раствора полиакрилата

2.2.7. Приготовление искусственных сред и буферных растворов

2.2.8. Стерилизация

2.2.9. Получение твердых дисперсий

2.3. Методы исследования

2.3.1. Изучение рН

2.3.2. Изучение мукоадгезии

2.3.3. Реологические характеристики

2.3.4. Прочность in situ имплантатов

2.3.5. Диализ через полупроницаемую мембрану

2.3.6. Изучение температуры образования in situ гелей

2.3.7. Изучение стимулочувствительности in situ систем

2.3.8. Изучение осмотической активности

2.3.9. Стерильность

2.3.10. Апирогенность

2.3.11. Микробиологическая чистота

2.3.12. Тест хориоаллантоисной мембраны куриного яйца

2.3.13. Количественное определение

2.3.14. Дифференциальный анализ

2.3.15. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. МЕТОДОЛОГИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ IN SITU

СИСТЕМ

3.1. Общие методологические подходы к фармацевтической разработке in situ систем

3.2. Частные методологические подходы к фармацевтической разработке in situ систем. 100 3.2.1 Термочувствительные in situ системы

3.2.1.1. Специфика группы термочувствительных in situ систем

3.2.1.2. Методология разработки термочувствительных in situ систем

3.2.1.3. Обоснование базы термочувствительных матриц

3.2.1.4. Инструментальные методы исследований термочувствительных in situ систем

3.2.1.5. Экспериментальное обоснование методологии разработки

термочувствительных in situ систем

3.2.1.6. Роль дополнительных ингредиентов в термочувствительных характеристиках in

situ систем на основе полоксамера

3.2.2. Фазочувствительные in situ системы

3.2.2.1. Специфика группы фазочувствительных in situ систем

3.2.2.2. Методология разработки фазочувствительных in situ систем

3.2.2.3. Обоснование Стратегии двенадцати факторов

3.2.2.4. Инструментальные методы исследования основных параметров

фазочувствительных in situ систем

3.2.3. Ионселективные in situ системы

3.2.3.1. Специфика группы ионселективных in situ систем

3.2.3.2. Методология разработки ионселективных in situ систем

3.2.3.3. Обоснование базы ионселективных матриц

3.2.3.4. Инструментальные методы исследования основных параметров

ионселективных in situ систем

3.2.4. рН-чувствительные in situ системы

3.2.4.1. Специфика группы рН-чувствительных in situ систем

3.2.4.2. Методология разработки pH-чувствительных in situ систем

3.2.4.3. Инструментальные методы исследования основных параметров рН-

чувствительных in situ систем

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ТЕРМОЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФОРМЕ IN SITU СИСТЕМ

4.1. Фармацевтическая разработка интравитреального имплантата

цефуроксима

4.2. Фармацевтическая разработка вагинального in situ геля хлоргексидина биглюконата

4.3. Фармацевтическая разработка термочувствительного глазного геля лидокаина

гидрохлорида

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ФАЗОЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФОРМЕ IN SITU СИСТЕМ

5.1. Фармацевтическая разработка фазочувствительного имплантата альвеолярной

лунки, содержащего кеторолака трометамин

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ИОНСЕЛЕКТИВНЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФОРМЕ IN SITU СИСТЕМ

6.1. Фармацевтическая разработка ионселективного адъюванта для интраназальной

доставки вакцин

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 7. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА РН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФОРМЕ IN SITU СИСТЕМ

7.1.Фармацевтическая разработка противовирусного интраназального лекарственного

средства рибавирина

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Акты внедрения результатов диссертационной работы в

образовательный процесс

Приложение Б. Акт внедрения результатов диссертационный работы в научные

исследования и процессы разработки ООО «Оралсенсор»

Приложение В. Акт внедрения результатов диссертационный работы в

производственный процесс ООО «Бергус»

Приложение Г. Заявка на регистрацию патента

Приложение Д. Некоторые клинические исследования препаратов в форме in situ

систем

Приложение Е. Результаты контроля качества серий образцов лекарственных средств «Цефуроксим, термочувствительный имплантат 1 мг/мл» и «Цефуроксим-ТД,

термочувствительный имплантат 1 мг/мл»

Приложение Ж. Результаты контроля качества серий образцов лекарственного средства

«Хлоргексидина биглюконат, термочувствительный вагинальный

Приложение З. Результаты контроля качества серий образцов лекарственного средства

«Лидокаина гидрохлорид, термочувствительный гель 20 мг/мл»

Приложение И. Результаты контроля качества серий образцов лекарственного средства

«Кеторолака трометамин, стоматологический имплантат, 90 мг»

Приложение К. Результаты контроля качества серий образцов лекарственного средства «Рибавирин, термочувствительный интраназальный гель, 10 мг/мл»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание методологических подходов к разработке и стандартизации in situ систем»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Стимулочувствительные системы доставки лекарств, претерпевающие фазовый переход на месте применения (in situ), являются современной формой совершенствования биофармацевтических и потребительских характеристик лекарственных препаратов в общемировой практике. Применение in situ систем в медицине позволяет снижать инвазивность манипуляций без потери эффективности, увеличивать время пребывания препаратов местного действия на слизистой за счет направленного образования и повышения мукоадгезии, ведет к снижению побочных эффектов за счет локального высвобождения, определяемого особенностями места всасывания.

In situ системы входят в число фронтирных направлений мировой фармацевтической науки, однако в Российской Федерации еще не достаточно известны. Вместе с тем, согласно Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года (утверждена распоряжением Правительства Российской Федерации от 7 июня 2023 г. № 1495-р), внедрение технологических инноваций и ускорение научно-технологического развития фармацевтической промышленности России являются приоритетными задачами.

Основными препятствиями на пути внедрения in situ систем в мировую клиническую практику являются:

• отсутствие подходов к разработке и производству лекарственных средств в форме in situ систем;

• незнание определяющих технологических факторов влияния на качество стимулочувствительных систем;

• отсутствие обобщенных подходов к научному обоснованию выбора вспомогательных веществ, которые определяют физико-химические свойства систем, и, в результате - их эффективность;

• отсутствие общеизвестных подходов к формированию перечня необходимых показателей качества (поскольку в ведущих фармакопеях мира эти системы не описаны), что приводит к пониманию необходимости формирования перечня нефармакопейных показателей качества, отвечающих за ключевые физико-химические характеристики;

• сложность стандартизации подобных систем и недостаток гармонизации используемых методик контроля их качества;

• значительные риски при масштабировании производственных процессов, высокая чувствительность селективности систем к условиям хранения и производства, компонентам состава;

• потребность в направленном синтезе стимулочувствительных полимеров и др.

Многие из этих проблем могут быть решены путем создания единой методологии

фармацевтической разработки in situ систем, учитывающей опыт, основанный на компиляции опубликованных результатов их исследований по всему миру.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день известно значительное количество опубликованных исследований лекарственных средств в форме in situ систем доставки в международных базах данных (более 30,000 публикаций), а также более двадцати зарегистрированных за рубежом (Египет, Индия, Иран, Ирак, Испания, Израиль, США) клинических исследований на стимулочувствительные препараты. Вместе с тем в мире существует крайне ограниченное количество зарегистрированных лекарственных препаратов на основе in situ технологии - при этом на территории Российской Федерации подобные препараты не зарегистрированы, не разрабатываются и не производятся.

Известные исследования in situ систем затрагивают создание систем с чувствительностью к различным стимулам, однако итоги их разрознены, не гармонизированы между собой, из-за чего полученные позитивные результаты и предложенные техники исследования пока не находят широкого применения. Большинство исследователей в этой области используют собственные синтезированные стимулочувствительные полимеры, что создает значительные препятствия при попытке масштабирования и трансфера технологии, а также регистрации препаратов. При этом, имеющиеся, одобренные для фармацевтического применения in situ полимеры во многих исследованиях не изучаются по ряду важнейших биофармацевтических параметров, что не позволяет сделать однозначное заключение о целесообразности их применения.

При этом необходимо отметить, что именно отсутствие четкого методологического подхода к проведению разработки, сформированного с учетом современных требований к качеству препарата, закладываемого на этапе проектирования состава, зачастую приводит к неудовлетворительным результатам при попытке регистрации и вывода на рынок в качестве лекарственных препаратов in situ систем, благополучно прошедших клинические исследования.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования являлась разработка методологических основ создания лекарственных средств в форме in situ систем, чувствительных к различным стимулам, и принципов их стандартизации.

Для достижения цели определены следующие задачи:

1. Разработать методологические подходы к созданию in situ систем с чувствительностью к различным наиболее часто применяемым стимулам фазового перехода: температуре, рН-среды, ионному составу биологической жидкости, инверсии растворителя.

2. На основания анализа литературных данных выявить перспективные полимеры для создания термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

3. Изучить физико-химические и биофармацевтические свойства полимерных композиций (мукоадгезивные свойства, температура фазового перехода, стабильность стимулочувствительности при хранении и после стерилизации) с целью определения принципов составления композиций стабильных полимерных матриц для термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

4. Изучить влияние физико-химических свойств активных ингредиентов, принадлежащих к различным классам биофармацевтической классификационной системы (БКС), на физико-химические и биофармацевтические характеристики полимерных матриц in situ систем.

5. Определить и научно/экспериментально обосновать требования к составлению целевого профиля качества in situ систем с чувствительностью к температуре, рН-среды, ионному составу биологической жидкости, инверсии растворителя.

6. На основе теоретических знаний и экспериментальных данных разработать перечень показателей качества (фармакопейных и нефармакопейных), обязательных для термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем с учетом контекста использования: пути введения, длительности действия и пр. Обосновать общие диапазоны нормальных значений для выбранных показателей качества.

7. Разработать стабильные технологические цепочки для производства термочувствительного интравитреального имплантата цефуроксима, термочувствительного глазного геля лидокаина гидрохлорида, термочувствительного вагинального геля хлоргексидина биглюконата, фазочувствительного имплантата кеторолака трометамина для помещения в альвеолярную лунку, ионселективного адъюванта для интраназальной доставки вирусоподобных частиц, интраназальной мультичувствительной системы доставки рибавирина.

8. Выявить группы рисков, оказывающих влияние на получение и качество, стабильность создаваемых термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

9. Разработать модели физиологических условий места применения для in vitro испытаний разрабатываемых in situ систем - для интраназального, вагинального применения, интравентрикулярного введения, а также для имплантатов, помещаемых в альвеолярную лунку.

10. Изучить физико-химические характеристики, определить показатели качества разработанных термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных лекарственных in situ систем, оценить на соответствие целевым требованиям, изучить их стабильность.

11. Составить проекты спецификаций для разработанных лекарственных средств.

Научная новизна

Новизну работы включают результаты обобщения мирового опыта и результатов собственных исследований разработаны методологические принципы создания стимулочувствительных лекарственных средств в форме in situ систем, основанные на направленном подборе матрицы в зависимости от характеристик активного ингредиента и условий места введения, включающие обязательное долгосрочное определение стабильности стимулочувствительности, помимо основных биофармацевтических характеристик.

В диссертационной работе на основании изучения физико-химических и биофармацевтических свойств полимерных композиций, включающие полоксамеры, камеди, производные хитозана, целлюлозы, сополимеры поли (молочной-со-гликолевой кислоты) и отбеленный шеллак, сформулированы критические характеристики матриц для термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем. Установлены зависимости выделенных критических характеристик от факторов технологического процесса (автоклавирования - для термочувствительных и ионселективных систем; температуры нагревания для фазочувствительных композиций) и состава стимулочувствительных матриц.

Экспериментально определено влияние класса БКС активного ингредиента на температуру гелеобразования матрицы in situ системы. Показано, что субстанции, обладающие низкой растворимостью (II и IV классы БКС) не могут быть введены в состав термочувствительных композиций на основе полоксамеров без потери стимулочувствительных свойств. Для веществ I и III класса БКС определено существенное влияние введения на температуру фазового перехода композиций, содержащих только термочувствительный

компонент - полоксамер 407, при этом добавление полиэтиленгликолей и полоксамеров с иной молекулярной массой позволяло получать стабильные по показателю температуры гелеобразования в течение 48 недель составы.

Определены основные показатели качества, в том числе впервые обоснованы обязательные нефармакопейные показатели качества стимулочувствительных систем, такие как: температура гелеобразования, время гелеобразования, прочность геля, мукоадгезия для термочувствительных систем; механические параметры прочности, пористости, деградации для фазочувствительных образуемых in situ имплантатов; селективность гелеобразования стимулу, мукоадгезия, реологические свойства для ионселективных систем; время и селективность гелеобразования, прочность геля, мукоадгезия, набухание и биодеградация для рН-чувствительных композиций.

Новизну также включает использование реологического метода с использованием ротационного вискозиметра с коаксиальными цилиндрами в определении температуры и фазового перехода, а также вязкости и тиксотропности термочувствительных in situ систем. Для изучения мукоадгезии образцов in vitro впервые предложена и апробирована модифицированная методика ротационной вискозиметрии с использованием как муциновой, так и безмуциновой модели.

На основании всестороннего изучения опубликованных исследований и собственных результатов впервые были сформулированы и проранжированы риски, возникающие при разработке стимулочувствительных систем. В зависимости от вида стимула возникают риски, связанные с растворимостью или химической формой активного вещества, низкой мукоадгезией, недостаточной вязкостью и механической прочностью образующейся системы, потерей стимулочувствительности ввиду ряда факторов.

Сконструированы и апробированы оригинальные модели физиологических условий места введения разработанных средств (стекловидного тела глаза, альвеолярной лунки зуба, носовой полости, вагинальной полости), показана их перспективность для предварительного изучения важных биофармацевтических характеристик создаваемых in situ систем. Научная новизна подтверждена публикациями в высокорейтинговых мировых журналах (Scopus, Web of Science Q1-Q2), а также поданными заявками на патент.

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложенные методологические основы разработки систем доставки в форме термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем могут являться основой для создания стимулочувствительных препаратов для применения в

различных сферах клинической практики, вне зависимости от фармакологического действия и вида активного компонента.

Теоретическую значимость имеют представленные в работе результаты изучения вспомогательных веществ в составе композиции, стерилизации и условий хранения, а также активного ингредиента, влияющих на физико-химические и биофармацевтические свойства (таких как мукоадгезивная способность, температура фазового перехода, стабильность стимулочувствительности и прочее) полимерных матриц in situ систем различного характера.

Результаты изучения мукоадгезивных характеристик полимерных композиций, а также предложенный метод изучения с помощью анализа реологических параметров и кривых течения могут быть имплементированы в методологию фармацевтической разработки мукоадгезивных систем, в том числе и не обладающих стимулочувствительностью.

Разработаны лекарственные средства в форме in situ систем:

• «Цефуроксим, термочувствительный имплантат 1 мг/мл», «Цефуроксим-ТД, термочувствительный имплантат 1 мг/мл»

• «Хлоргексидина биглюконат, термочувствительный вагинальный гель 15 мг/мл»

• «Лидокаина гидрохлорид, термочувствительный гель 20 мг/мл»

• «Кеторолака трометамин, стоматологический имплантат, 90 мг»

• «Рибавирин, термочувствительный интраназальный гель, 10 мг/мл».

Разработан ионселективный адъювант для интраназальной доставки вирусоподобных частиц, который можно также использовать в качестве основы для введения через носовую полость веществ как синтетического, так и биотехнологического происхождения.

Апробированы принципы составления композиций полимерных матриц-носителей для термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

Сформулированные требования к in situ системам, заложенные в основу целевых параметров качества, и разработанные перечни показателей качества для стандартизации (в том числе, нефармакопейные, но обязательные) термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем могут использоваться в дальнейших исследованиях R&D лабораторий.

Сформирован и проанализирован пул полимерных композиций для создания термочувствительных составов - «база термочувствительных матриц» - подобраны оптимальные сочетания ингредиентов для различных условий и путей введения, учитывающие параметры стабильности температуры фазового перехода, устойчивости к стерилизации, мукоадгезии.

Сформирован и проанализирован пул полимеров для создания ионселективных композиций - «база ионселективных матриц» - с учетом параметров стимулочувствительности, вязкости до и после фазового перехода, стабильности после стерилизации и мукоадгезии.

Использование стандартного оборудования при определения реологических характеристик полимерных матриц и готовых in situ систем для изучения in vitro мукоадгезии образцов, температуры фазового перехода, структурно-механических свойств образуемых in situ гелей и имплантатов, селективности фазового перехода стимулу и др. параметров, расширяет возможности исследований в области создания лекарственных средств в форме in situ систем.

Сформулирована и апробирована «Стратегия двенадцати факторов» - методология разработки лекарственных средств на основе полимерных in situ систем с модифицированным высвобождением, для которых важным параметром является преодоление взрывного высвобождения активного ингредиента.

Методология и методы исследования

Методологической базой настоящего исследования стали работы по изучению стимулочувствительных систем зарубежных ученых - Bernkop-Schnürch A., Alexandridis P., Phaechamud T., Jarry C., Siepmann J., Miyazaki S., Sapino S. др., а также труды отечественных исследователей, посвященные современным аспектам методологии фармацевтической разработки.

Экспериментальные работы проводились согласно методологии, изложенной в руководстве ICH Q8 Pharmaceutical Development. Оценку фармакопейных характеристик проводили согласно статьям Государственной Фармакопеи Российской Федерации XV издания (2023 год) и Фармакопеи Евразийского Экономического Союза (2020 год). Проекты спецификаций составлялись согласно требованиям Решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 года №151 «Об утверждении Руководства по составлению нормативного документа по качестве лекарственного препарата». Оценку стабильности разработанных лекарственных средств проводили согласно требованиям Решения Евразийской Экономической Комиссии от 10 мая 2018 года № 69 «Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций».

В работе использовались современные высокоточные и селективные методы определения технологических характеристик, а также собственные оригинальные валидированные методики определения биофармацевтических показателей in situ систем, а именно: ротационная вискозиметрия, пенетрометрия, ионометрия, спектрофотометрия в УФ-области, высокоэффективная жидкостная хроматография; методы потока и отрыва, реологический метод

для изучения мукоадгезии, методы равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и диффузии в агаровый слой - для установления высвобождения активных ингредиентов из лекарственных средств.

Экспериментальные работы выполнены на сертифицированном оборудовании кафедры фармацевтической технологии Института фармации им. А.П. Нелюбина, Научно-образовательного исследовательского центра «ФАРМА-ПРЕМИУМ», Центра фармацевтической разработки ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), лаборатории доклинических исследований ФГАОУ ВО Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), отдел фармацевтического анализа.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в изучении научной литературы по теме диссертационного исследования, анализе современных разработок систем доставки в форме in situ систем и клинических исследований подобных лекарственных средств. Определены цели и задачи исследования, выбран и обоснован дизайн фармацевтической разработки для различных стимулочувствительных систем доставки in situ. На основе результатов собственных исследований и анализа научной литературы автором проведена оценка рисков, возникающих при проведении фармацевтической разработки термочувствительных, фазочувствительных, ионселективных и рН-чувствительных систем; предложена методология фармацевтической разработки in situ систем, формирующихся под действием различных стимулов. Автором было установлено и изучено влияние класса БКС активного ингредиента на термочувствительные свойства систем на основе полоксамеров; разработаны концепции «баз матриц», позволяющие исследователям выбирать устойчивую комбинацию полимеров, обладающую не только стабильной стимулочувствительностью, но и желаемыми биофармацевтическими параметрами.

Автором было предложено использование in vitro моделирования для создания биорелевантных условий определения показателей качества in situ систем, а также разработаны модели носовой полости, вагинальной полости, альвеолярной лунки и стекловидного тела. Автор принимал участие в получении, обсуждении, статистической обработке всех полученных экспериментальных данных; ведущая роль в компиляции результатов и написании пятидесяти научных работ по теме диссертационного исследования принадлежит лично автору.

Положения, выносимые на защиту

• Методологические аспекты фармацевтической разработки термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

• Перечень натуральных и синтетических стимулочувствительных полимеров, целесообразных для использования в составе термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

• Принципы составления композиций стабильных полимерных матриц для термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

• Результаты изучения влияния физико-химических свойств активных ингредиентов, принадлежащих к различным классам биофармацевтической классификационной системы, на физико-химические и биофармацевтические характеристики полимерных матриц in situ систем.

• Перечень показателей качества (фармакопейных и нефармакопейных), обязательных для термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

• Технология производства разработанных лекарственных средств: «Цефуроксим, термочувствительный имплантат 1 мг/мл», «Цефуроксим-ТД, термочувствительный имплантат 1 мг/мл», «Хлоргексидина биглюконат, термочувствительный вагинальный гель 15 мг/мл», «Лидокаина гидрохлорид, термочувствительный гель 20 мг/мл», «Кеторолака трометамин, стоматологический имплантат, 90 мг», «Рибавирин, термочувствительный интраназальный гель, 10 мг/мл».

• Анализ рисков, влияющих на качество термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем.

• Результаты разработки и внедрения в процессы скрининга биорелевантных in vitro моделей носовой и вагинальной полости, стекловидного тела и альвеолярной лунки для определения нефармакопейных показателей качества стимулочувствительных систем в условиях, приближенных к in vivo.

• Результаты изучения показателей качества термочувствительных, рН-чувствительных, ионселективных, фазочувствительных in situ систем в процессе хранения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств, а конкретно пунктам 2, 3, 4.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов подтверждается тем, что все исследования проводились минимально в пяти повторностях, полученный массив экспериментальных данных обрабатывался с помощью методов математической статистики для получения достоверных результатов. Все исследования были проведены на сертифицированном оборудовании, среди которого: ротационный вискозиметр с коаксиальными цилиндрами Lamy Rheology RM 200 с программным обеспечением RheoTex (Lamy Rheology, Франция), пенетрометр QUANTACHROME PNR 12 (Anton Paar, Австрия), спектрофотометр Agilent Cary 60 (Agilent Technologies Inc., США), хроматограф Agilent1260 Infinity II (Agilent Technologies Inc., США).

Основные положения работы и результаты диссертационного исследования доложены на российских и зарубежных научных конференциях различного уровня: всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» Ярославль, 25-26 апреля 2019 года; XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 8-11 апреля 2019; 8th The International Conference «Social Science and Humanity» 23-29 March, London; IV международном симпозиуме Innоvatiоns in life stienœs, г. Белгород, 25-27 мая 2022 г; II Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики», Кемерово, 20 мая 2022 г; научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы фармации», Самара, 11-12 ноября 2022 года; The 3rd China-Russia International Symposium for Young Scholars 2022 13 декабря 2022 года; Международной конференции «Фармация. Вызовы времени», 15 декабря 2022, Витебск, Беларусь; The 6th Pharmacy Updates Congress. and the 5th Annual Conference of IPharmS. February 21-23, 2023; Конференции, посвященной памяти выдающегося отечественного ученого в области технологии лекарств Юрия Карловича Сандера Сандеровские чтения, Санкт-Петербург, 27.01.2023; Международном конгрессе «Разработка и регистрация лекарственных средств», Москва, 2-3 февраля 2023 года; Semmelweis International Students' Conference, 2023, 11.02.2023 Semmelweis University, Hungary; X Международной научно-практической конференции «Инновационные научные исследования в современном мире» Уфа, 2023; V Международном симпозиуме Innovations in life sciences, Белгород, 2023; III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики», Кемерово, 26.05.2023; 9-ой Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2023» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Актуальные вопросы разработки и исследования новых лекарственных средств»

Воронежский государственный университет, Воронеж, 14.09.2023; Конгрессе «Химико-фармацевтические и биологические препараты: фармацевтическая и клиническая разработка согласно правилам ЕАЭС», Москва, 22 сентября 2023 года; The 4rd China-Russia International Symposium for Young Scholars 2023, 13 декабря 2023 года; Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы развития фармацевтического производства лекарственных препаратов», посвященной 55-летию кафедры фармацевтической технологии КГМУ, Курск, 13.12.2023; Международном конгрессе «Разработка и регистрация лекарственных средств», Москва, 22 февраля 2024 года; «Фармацевтической неделе качества» Москва, 4 июня 2024 года.

Апробация диссертационной работы состоялась 7 июня 2024 года на межинститутском заседании кафедр фармацевтической технологии, фармацевтического естествознания, аналитической, физической и коллоидной химии, научно-образовательного исследовательского центра «ФАРМА-ПРЕМИУМ» Института фармации имени А.П. Нелюбина, кафедры промышленной фармации Института профессионального образования, Центра фармацевтической разработки и инновационных лекарственных форм Института трансляционной медицины и биотехнологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава РФ (Сеченовский Университет).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бахрушина Елена Олеговна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева, П.И. Разработка теста «растворение» для вагинальных суппозиториев // Сборник материалов конференции «Молодая фармация - потенциал будущего». Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ, 2021. - С.101 -105.

2. Анурова, М.Н., Вопросы моделирования слизистой оболочки влагалища для определения биоадгезии вагинальных гелей методом потока in vitro / М.Н. Анурова, А.С. Кашперко, Е.О. Бахрушина // Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - Т.20. - №5. - С. 99.

3. Бахрушина, Е.О. Self-системы как гастроэнтеральные in situ препараты / Е.О. Бахрушина, А.Н. Осьминина, К.С. Лавров // Наука и инновации. - 2021. - №4. - С. 19-25.

4. Бахрушина, Е.О. Влагочувствительные in situ системы в комплексной терапии атопического дерматита / Е.О. Бахрушина, К.С. Лавров, И.Д. Щербакова // Медико-фармацевтический журнал "ПУЛЬС". - 2023. - № 25(5). - С.12-17. DOI:10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-5 -12 -17

5. Бахрушина, Е.О. Имплантаты как таргетные системы доставки лекарственных веществ (обзор) / Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. -Т. 56. № 3. - С. 42-49.

6. Бахрушина, Е.О. Основные аспекты разработки термореверсивных поликомплексов полоксамеров / Е.О. Бахрушина, Д.С. Никифорова, Н.Б. Демина // Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - Т. 20. - №5. - С.103 -107.D0I:10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5 -103 -106

7. Бахрушина, Е.О. Оценка биофармацевтических показателей нового интраназального противовирусного препарата на основе in situ системы / Е.О. Бахрушина, А.С. Ивкина, Т.В. Табанская // Медико-фармацевтический журнал "ПУЛЬС". - 2023. - Т. 25. - № 4. -С. 6-11.

8. Бахрушина, Е.О. Применение in vitro моделирования для проведения фармацевтической разработки in situ систем / Е.О. Бахрушина // Медико-фармацевтический журнал "ПУЛЬС". - 2022. - Том 24. - №6. - С. 137. DOI:10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-6 -137 -142.

9. Бахрушина, Е.О. Создание интратуморального in situ имплантата с берберином бисульфатом. Медико-фармацевтический журнал "ПУЛЬС" / Е.О. Бахрушина, Е.Д. Моисеев, А.А. Моисеева // 2023. - 25(3). - с.48-53. DOI: 10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-3-48-53.

10. Биофармацевтические аспекты дизайна интраназальных лекарственных форм / Н.Б. Демина, Е.О. Бахрушина, А.И. Бардаков, И.И. Краснюк // Фармация. - 2019. - Т. 68. - № 3. - С. 12-17.

11. Биофармацевтическое изучение стоматологического геля берберина бисульфата / А.Г. Пальвинский, Е.О. Бахрушина, П.А. Холина, И.И. Краснюк // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2022. - 25(3). - С.10-14. D0I:10.29296/25877313-2022-03-00

12. Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида: перспективы применения в отечественной медицине и фармации / Е.О. Бахрушина, В.С. Пыжов В.С., П.С. Сахарова [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023. - №13(2-1). - c.333-344. DOI:10.30895/1991- 2919-2023-530.

13. Влияние жирных растительных масел на фазы воспаления в эксперименте / Е.Е. Зацепина, Ю.В. Усманский, И.А. Савенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=6815 (дата обращения 06.11.2023)

14. Гастропротекторное действие некрахмального полисахарида пектата кальция в эксперименте / С.Г. Крылова, Л.А. Ефимова, Е.П. Зуева М.Ю. [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145. № 6. - С. 678-681.

15. Гели in situ как современный способ интраназальной доставки вакцин / Е.О. Бахрушина, И.Б. Михел, В.М. Кондратьева [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2022. - №67(5). D0I:10.36233/0507-4088 -139.

16. Дезинтегранты и их влияние на растворение субстанций разных классов по биофармацевтической классификационной системе / И.Е. Смехова, В.А. Вайнштейн, Ю.М. Ладутько [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №4. - С.62-72.

17. Изучение вклада полоксамера 188 и полиэтиленгликолей в термореверсивные свойства in situ систем / Е.О. Бахрушина, М.В. Помыткина, А.А. Попова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2022. - Т.25. - №10. - С. 20-25.

18. Изучение мукоадгезии гидрогелей методом ротационной вискозиметрии / Е.О. Бахрушина, В.М. Кондратьева, А.И. Ходенок [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2023. - Т. 57. № 3. - С. 35-44. DOI: 10.30906/0023 -1134-2023-57-3-35-44

19. Икласова, А.Ш. Пектин: состав, технология получения, применение в пищевой и фармацевтической промышленности / А.Ш. Икласова, З.Б. Сакипова, Э.Н. Бекболатова // Вестник КазНМУ - 2018. - №3. URL: https://cyberleninka.m/artide/n/pektin-sostav-tehnologiya-polucheniya-primenenie-v-pischevoy-i-farmatsevticheskoy-promyshlennosti (дата обращения: 10.08.2022).

20. Иммуноадъюванты, классификация и их применение в фармацевтическом производстве / Д.В. Васильева, М.С. Григорьева, Е.В. Ворфоломеева [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - №3. - c.80-88.

21. Интраназальное введение как способ доставки лекарств в головной мозг (обзор) / Н.Н. Порфирьева, И.И. Семина И.И., Р.И. Мустафин, В.В. Хуторянский // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - №10(4). - c.117 -127. DOI:10.33380/2305-2066-2021 -10-4 -117 -127

22. Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки (обзор) / Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина, М.М. Шумкова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - 10(4). - С.54-63. D0I:10.33380/2305-2066-2021-10-4-54-63

23. Исследование динамики температуры роговицы после операции факоэмульсификации по данным инфракрасной термографии // Е.И. Герасимова, О.Б. Наймарк, И.А. Пантелеев [и др.] // Российский журнал биомеханики. - 2011. - №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ISSledovanie-dinamiki-temperatury-rogovitsy-posle-operatsii-fakoemulsifikatsii-po-dannym-infrakrasnoy-termografii (дата обращения: 26.11.2023).

24. Красников, А.А. Синтез и исследование физико-химических свойств цеолитоподобных имидазолатных каркасов / А.А. Красников, Е.С. Львова, И.А. Курзина // Вестник Томского государственного университета. Химия. - 2020. - №19. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sintez-i-ISSledovanie-fiziko-himicheskih-svoystv-tseolitopodobnyh-imidazolatnyh-karkasov (дата обращения: 17.12.2023).

25. Кунельская, Н.Л. Основные компоненты назального секрета. Мукоактивные средства во врачебной практике / Н.Л. Кунельская, А.В. Артемьева-Карелова // Лечебное дело. -2013. - №3. URL: https://cyberleninka.ru/artide/n/osnovnye-komponenty-nazalnogo-sekreta-mukoaktivnye-sredstva-vo-vrachebnoy-praktike (дата обращения: 07.08.2024).

26. Малкин, А.Я. Реология: концепции, методы, приложения / А.Я. Малкин, А.И. Исаев. - СПб.: Профессия. - 2007. - 557 с.

27. Определение осмотической активности офтальмологических гелей /М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №3(24) -С.36-40.

28. Оптимизация сроков деградации и физико-механических свойств противоспаечных мембран на основе биодеградируемых полимеров / М.В. Насонова, Ю.И. Ходыревская, А.Л. Немойкина [и др.] // Вестник КемГУ - 2015. - №2. - 1 (62). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/optimizatsiya-srokov-degradatsii-i-fiziko-mehanicheskih-svoystv-

protivospaechnyh-membran-na-osnove-biodegradiruemyh-polimerov (дата обращения: 28.05.2023).

29. Пальвинский, А.Г. Разработка термореверсивного стоматологического геля с берберином / А.Г. Пальвинский, Е.О. Бахрушина, Ж.М. Козлова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020. - №4 (9). - С.88-92. D0I:10.33380/2305-2066-2020-9-4-88-92.

30. Пилипенко, Ю.М. Стимул-чувствительные системы доставки лекарств на основе полисахаридов: специальность 1.4.7. «Высокомолекулярные соединения»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук / Пилипенко Юлия Михайловна; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Санкт-Петербургский государственный университет. - Санкт-Петербург. 2021. - 23 с.

31. Применение подхода Quality-by-Design для обоснования состава и технологии двухкомпонентных суппозиториев / И.Е. Смехова, Л.В. Шигарова, П.И. Андреева [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - №11(4). - С.142 -149. D0I:10.33380/2305-2066-2022 -11-4 -142 -149

32. Пыжов, В.С. Синтез со-полимеров PLGA-PEG для создания термореверсивной системы доставки лекарств / В.С. Пыжов, Е.О. Бахрушина // Innovations in life sciences. Сборник материалов V Международного симпозиума. Белгород. - 2023. - С. 373-374.

33. Разработка in situ имплантата для лечения воспалительных заболеваний слезного канала с использованием методов in vitro моделирования / Е.О. Бахрушина, М.А. Ермачкова, А.И. Дубова [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2022. - №4. - С.83-89.

34. Разработка in situ интраназальной системы на основе формиата хитозана / Е.О. Бахрушина, И.Б. Михел, В.С. Пыжов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2022. - Том 174, №9. - С. 324-328.

35. Разработка и апробация in vitro модели носовой полости для стандартизации систем доставки in situ. / Е.О. Бахрушина, Д.С. Шуликина, И.Б. Михел [и др.] // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2023. - №4. - С.83-91.

36. Разработка и изучение антибактериальных in situ покрытий для обработки имплантатов / Е.О. Бахрушина, А.А. Попова А.А., М.В. Помыткина [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - №12(3). - с. 49-57. DOI: 10.33380/2305-2066-2023 -12-3-49-57

37. Разработка метода стандартизации низкомолекулярных пектинов / Е.В. Хожаенко, Р.Ю. Хотимченко, В.В. Ковалев [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2014. -№ 2 (56). - С. 83-87.

38. Разработка термореверсивного вагинального геля с бактериофагами / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина [и др.] // Биофармацевтический журнал. - 2019. - №2(11). - С.30-33.

39. Ретроспективный анализ производства и промышленного применения блок-сополимеров полиэтиленоксида и полипропиленоксида / Е.О. Бахрушина, В.С. Пыжов, П.С. Сахарова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2024. - №13(1). D01:10.33380/2305-2066-2024 -13 -1 -1400

40. Рыбалкина, О.Ю. Перспективы использования некрахмальных полисахаридов в комплексной терапии злокачественных опухолей / О.Ю. Рыбалкина, М. Ю. Хотимченко // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 1. - С. 100-101.

41. Сахарова, П.С. In vitro моделирование для оценки биофармацевтических показателей фазозависимых стоматологических in situ имплантатов / П.С. Сахарова, Е.О. Бахрушина, И.И. Краснюк // Медико-фармацевтический журнал "ПУЛЬС". - 2022. - Том 24. -№8. - с.31-35. D0I:10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-8-31-35.

42. Сахарова, П.С. Поли(1-лактид-со-гликолид) и шеллак в разработке фазочувствительных IN SITU имплантатов / П.С. Сахарова, В.С. Пыжов, Е.О. Бахрушина, // Аспирантский вестник Поволжья. - 2022. - №22(4). - 51-57. DOI: 10.55531/20722354.2022.22.4.51-57

43. Селифонов, А.А. Кинетические параметры изменения оптических свойств ткани слизистой десны при иммерсии в глицерине: исследования ex vivo / А.А. Селифонов, В.В. Тучин, В.В. // Молекулярная медицина. - 2021. - №3. URL: https://cyberleninka.m/artide/n/kineticheskie-parametry-izmeneniya-opticheskih-svoystv-tkani-slizistoy-desny-pri-immersii-v-glitserine-ISSledovaniya-ex-vivo (дата обращения: 17.08.2023).

44. Селифонов, А.А. Разработка персонифицированного подхода при выявлении патологических участков слизистой оболочки полости рта на основе определения проницаемости десны к метиленовому синему/ А.А. Селифонов, В.В. Тучин, В.В. // Молекулярная медицина. -2021. - №1. URL: https://cyberíeninka.m/artide/n/razrabotka-personifitsirovannogo-podhoda-pri-vyyavlenii-patologicheskih-uchastkov-slizistoy-obolochki-polosti-rta-na-osnove (дата обращения: 17.08.2023).

45. Хотимченко, М.Ю. Лечебные и профилактические эффекты альгината кальция при экспериментальной почечной недостаточности / М.Ю. Хотимченко, О.В. Пятчина, Е.А. Коленченко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 107-108.

46. Хотимченко, М.Ю. Оценка возможности применения каррагинана для адресной доставки противоопухолевых лекарственных средств / М.Ю. Хотимченко, О.А. Шокур, Н.Е. Ламаш // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - № 2 (40). - С. 59-62.

47. Фармакология некрахмальных полисахаридов / Ю.С. Хотимченко, И.М. Ермак, А.Е. Бедняк [и др.] // Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук. - 2005. - №1. URL: https://cyberleninka.rU/article/n/farmakologiya-nekrahmalnyh-polisaharidov (дата обращения: 13.02.2024).

48. Шестопалов, А.В. Содержание муцинов (muc 5 ac, muc 6) и трефоилового пептида-3 (tff-3) в эндометрии и цервико-вагинальном секрете у женщин с физиологической беременностью / А.В. Шестопалов, Ю.А. Мирошниченко, А.Н. Рымашевский // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 12 (1). - С. 104-106; URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33045 (дата обращения: 03.08.2023).

49. Abd El-Hack, M.E. Antimicrobial and antioxidant properties of chitosan and its derivatives and their applications: A review / M.E. Abd El-Hack, M.T. El-Saadony, M.E. Shafi // Int J Biol Macromol. - 2020. - №164. - P.2726-2744. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.08.153

50. Abd El-Hady, M.M. Antibacterial Properties and pH Sensitive Swelling of Insitu Formed Silver-Curcumin Nanocomposite Based Chitosan Hydrogel / M.M. Abd El-Hady, S.E. Saeed, // Polymers (Basel). - 2020 Oct 23. - Vol. 11 - №12. - P.2451. DOI: 10.3390/polym12112451.

51. Aboud, H.M. Novel in situ gelling vaginal sponges of sildenafil citrate-based cubosomes for uterine targeting / H.M. Aboud, AH. Hassan, A.A. Ali // Drug Deliv. - 2018 Nov. - №25(1). -P.1328 -1339. DOI: 10.1080/10717544.2018.1477858.

52. Adepu, S. Controlled Drug Delivery Systems: Current Status and Future Directions / S. Adepu, S. Ramakrishna // Molecules. - 2021 Sep 29. - Vol. 19. - №26. - P.5905. DOI: 10.3390/molecules26195905.

53. Agrawal, M. Stimuli-responsive in situ gelling system for nose-to-brain drug delivery / M. Agrawal, S. Saraf, SK. Dubey A. Puri // J Control Release. - 2020 Nov 10 - №327. - P.235-265. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.07.044.

54. Ahmed, Y. Endophthalmitis following open-globe injuries / Y. Ahmed, AM. Schimel, A. Pathengay // Eye (Lond). - 2012 Feb. - Vol.2. - №26. - р.212-7. DOI: 10.1038/eye.2011.313.

55. Akesson, B. Experimental exposure of male volunteers to N-methyl-2-pyrrolidone (NMP): acute effects and pharmacokinetics of NMP in plasma and urine / B. Akesson, K. Paulsson // Occup Environ Med. - 1997 Apr. - Vol.4. - №54. - P.236-40. DOI: 10.1136/oem.54.4.236.

56. Alexandridis, P. Poly (ethylene oxide)-poly (propylene oxide)-poly (ethylene oxide) block copolymer surfactants in aqueous solutions and at interfaces: Thermodynamics, structure,

dynamics, and modelling / P. Alexandridis, T.A. Hatton // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Aspects.

- 1995. - №96. - P. 1-46.

57. Alexis, F. Factors affecting the degradation and drug-release mechanism of poly (lactic acid) and poly [(lactic acid)-co- (glycolic acid)] / F. Alexis // Polymer International. - 2004. - Vol.1. -№54. - P.36-46. D01:10.1002/pi.1697

58. Allam, A. Betaxolol-loaded niosomes integrated within pH-sensitive in situ forming gel for management of glaucoma / A. Allam, M. Elsabahy, M. El Badry // International Journal of Pharmaceutics. - 2021. - №598. - P.120380. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.120380

59. Allam, A. Vancomycin-loaded niosomes integrated within pH-sensitive in-situ forming gel for treatment of ocular infections while minimizing drug irritation / A. Allam, M.A. El-Mokhtar, M. Elsabahy // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2019. - Vol.8. - №71. - P.1209-1221. DOI: 10.1111/jphp.13106.

60. Allyn, M.M. Considerations for Polymers Used in Ocular Drug Delivery / M.M. Allyn, R.H. Luo, E.B. Hellwarth // Front Med (Lausanne). - 2022 Jan 28. -№ 8. - P.87644. DOI: 10.3389/fmed.2021.787644

61. Amato, A. Antimicrobial activity of catechol functionalized chitosan versus Staphylococcus epidermidis / A. Amato, L.M. Migneco, A. Martinelli // Carbohydrate Polymers. - 2018.

- №179. - P.273-281.

62. Anurova, M.N. Review of Contemporary Gel-Forming Agents in the Technology of Dosage Forms / M.N. Anurova, E.O. Bakhrushina, N.B. Demina // Pharmaceutical Chemistry Journal.

- 2015. - №49 (9)6 - P. 627-634.

63. Anurova, M.N. Development of Composition and Technologies of Dental Gel of Meloxicam / M.N. Anurova, E.O. Bakhrushina, N.B. Demina // Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. - 2020Apr. - №8(D). - P.88-3. DOI: 10.3889/oamjms.2020.4541

64. Arisaka, Y. A heparin-modified thermoresponsive surface with heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor for maintaining hepatic functions in vitro and harvesting hepatocyte sheets / Y. Arisaka, J. Kobayashi, O. Ohashi // Regen Ther. - 2016. - №3. - P. 97 -106. DOI: 10.1016/j.reth.2016.03.003

65. Asha, P. Intra Nasal in situ Gelling System of Lamotrigine Using Ion Activated Mucoadhesive Polymer / P. Asha, K.M. Fathima, C.N. Sreeja // Open Med Chem J. - 2017 Dec 29. -№11. - P.222-244. DOI: 10.2174/1874104501711010222

66. Astaneh, R. Changes in morphology of in situ forming PLGA implant prepared by different polymer molecular weight and its effect on release behavior / R. Astaneh, M. Erfan, H. Moghimi // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2009. - Vol. 1. - №98. - P. 135-145. D01:10.1002/jps.21415

67. Atridox (doxycycline hyclate) periodontal label. - URL: https://fda.report/DailyMed/2550dbc0-8bdd-4bca-81d5-eec77ee6fbd5 (Дата обращения 21.07.2023)

68. Auel, T. Ex Vivo Visualization of Distribution of Intravitreal Injections in the Porcine Vitreous and Hydrogels Simulating the Vitreous / T. Auel, L.P. Scherke, S. Hadlich // Pharmaceutics. -2023 Feb 27. - Vol. 3. - №15. - P. 786. DOI: 10.3390/pharmaceutics15030786.

69. Auel, T. The EyeFlowCell: Development of a 3D-Printed DISSolution Test Setup for Intravitreal Dosage Forms / T. Auel, L. Großmann, L. Schulig // Pharmaceutics. - 2021 Sep 3. - Vol. 9.

- №13. - P.1394. DOI: 10.3390/pharmaceutics13091394.

70. Augusthy, A.R. Design and evaluation of an in situ forming implant system of an antiinflammatory drug / A.R. Augusthy, S. Chandran, K.V. Vipin. // Indo Am J Pharm Res. - 2017. - Vol.4.

- №4. - рр.983-994.

71. Avitabile, T. Biocompatibility and biodegradation of intravitreal hyaluronan implants in rabbits /T. Avitabile, F. Marano, F. Castiglione // Biomaterials. - 2001 Feb. - Vol.3 - №22. - P.195-200. DOI: 10.1016/s0142-9612(00)00169 -1.

72. Bachhav, S.S. Nose-to-Brain Delivery of Diazepam from an Intranasal Aqua-Triggered In-Situ (ATIS) Gelling Microemulsion: Monitoring Brain Uptake by Microdialysis / S.S. Bachhav, V. Dighe, N. Mali // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. - 2020 Dec. - Vol.6. - №45. - P.785-799. DOI: 10.1007/s 13318-020-00641-5.

73. Badiee, P. Ocular implant containing bevacizumab-loaded chitosan nanoparticles intended for choroidal neovascularization treatment / P. Badiee, R. Varshochian, M. Rafiee-Tehrani // J Biomed Mater Res A. - 2018 Aug. - Vol. 8. - №106. - P.2261-2271. DOI: 10.1002/jbm.a.36424.

74. Bakhrushina E. Main problems in the pharmaceutical development and manufacture of drugs on the basis of IN SITU systems // European Journal of Biomedical and Life Sciences. - 2022. -№3. URL: https://ppublishing.org/archive/publication/284-main-problems-in-the-pharmaceutical-developmen (дата обращения 13.04.2024)

75. Bakhrushina, E. A Comparative Study of Methods for Measuring the Spreadability of Dermatological Gels / E. Bakhrushina, M. Anurova, M. Zavalny // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2022. - Vol.14. - №1. - P.164 -168. DOI: 10.22159/ijap.2022v14i1.41267

76. Bakhrushina, E. Comparative Study of the Mucoadhesive Properties of Polymers for Pharmaceutical Use / E. Bakhrushina, M. Anurova, N. Demina // Open Access Maced J Med Sci. - 2020 Sep 30. - №8(A). - P.639-645. DOI:10.3889/oamjms.2020.4930

77. Bakhrushina, E.O. Burst Release from in situ Forming PLGA-Based Implants: 12 Effectors and Ways of Correction / E.O. Bakhrushina, P.S. Sakharova, P.D. Konogorova // Pharmaceutics. - 2024. - Vol.16. - №1. - Р.115. DOI:10.3390/pharmaceutics16010115

78. Bakhrushina, E.O. Development of the Composition of the Biopolymer Base for Nasal Gel / E.O. Bakhrushina, N.B. Demina, I.I. Krasnyuk // Drug Research. - 2020. - №01. DOI: 10.1055/a -1070-9052

79. Bakhrushina, E.O. Implantation of in situ Gelling Systems for the Delivery of Chemotherapeutic Agents / E.O. Bakhrushina, I.B. Mikhel, L.M. Buraya // Gels. - 2024. - №10. - P.44. DOI:10.3390/gels10010044

80. Bakhrushina, E.O. Main aspects of pharmaceutical development of in situ immunobiological drugs for intranasal administration / E.O. Bakhrushina, I.B. Mikhel, V.M. Kondrateva // Current pharmaceutical biotechnology. - 11 Oct. 2023. - Vol.11. - №25. - P. 1394-1405 DOI:10.2174/0113892010260017231002075152

81. Bakhrushina, E.O. New Biopharmaceutical Characteristics of in situ Systems Based on Poloxamer 407 / E.O. Bakhrushina, E.V. Novozhilova, MM. Shumkova // Gels. - 2023. - №9. -P.508. DOI: 10.3390/gels9070508

82. Bakhrushina, E.O. Optimizing Abiraterone Delivery through Intratumoral in situ Implant: A Prospective Pharmaceutical Development Approach / E.O. Bakhrushina, L.M. Buraya, E.D. Moiseev // SciPhar. - 2023. - Vol. 2. - №2. - P.37-45.

83. Bakhrushina, E.O. Spray Film-Forming Systems as Promising Topical in situ Systems: A Review / E.O. Bakhrushina, M.M. Shumkova, F.S. Sergienko // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2023.

- № 31. - P.154-169. DOI:10.1016/j.jsps.2022.11.014

84. Bakhrushina, E.O. Study of the effect of active pharmaceutical ingredients of various classes of bcs on the parameters of thermosensitive systems based on poloxamers / E.O. Bakhrushina, A.I. Khodenok, V.S. Pyzhov // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2023. Vol. 31. - №10. - P. 101780. DOI:10.1016/ j. jsps.2023.101780

85. Bakhrushina, E.O. Thermosensitive Intravitreal in situ Implant of Cefuroxime Based on Poloxamer 407 and Hyaluronic Acid / E.O. Bakhrushina, A.I. Dubova, M.S. Nikonenko // Gels. - 2023.

- №9. - P.693. DOI: 10.3390/gels9090693

86. Bakhrushina, E.O. Biopharmaceutical study of binary poloxamer systems as in situ drug delivery systems poloxamer polycomplexes: the study / E.O. Bakhrushina, E.V. Novozhilova, A.S. Kashperko // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2022. - Vol 14. - №3. - P.162 -165.

87. Bakhshi R. The effect of additives on naltrexone hydrochloride release and solvent removal rate from an injectable in situ forming PLGA implant / R. Bakhshi, E. Vasheghani-Farahani, H. Mobedi // Polym Adv Technol. - 2006. - Vol. 17. - №5. - P.354-359.

88. Ball, J.P. Intranasal delivery of a bivalent norovirus vaccine formulated in an in situ gelling dry powder / J.P. Ball, M.J. Springer, Y. Ni // PLoS One. - 2017 May 181. - Vol. 5. - №25. - P. e0177310. DOI: 10.1371/journal.pone.0177310.

89. Bandyopadhyay, S. QbD-Oriented Development of Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS) of Valsartan with Improved Biopharmaceutical Performance / S. Bandyopadhyay, S. Beg, O P. Katare // Curr Drug Deliv. - 2015. - Vol.12. - №5. - P.544-63. DOI: 10.2174/1567201812666150227125639.

90. Barati, M. Controlled-release in-situ gel forming formulation of tramadol containing chitosan-based pro-nanogels / M. Barati, S. Mohammadi, L. Pourtalebi Jahromi// Int J Biol Macromol. - 2018 Oct 15. - №118(Pt B). - P.1449 -1454. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.06.152.

91. Bardocci, A. Lidocaine 2 % gel versus lidocaine 4 % unpreserved drops for topical anesthesia in cataract surgery: a randomized controlled trial / A. Bardocci, G. Lofoco, S. Perdicaro, // Ophthalmology. - 2003 Jan. - Vol.110. - №1. - P.144-9. DOI: 10.1016/s0161-6420(02)01562-2.

92. Bariev E.A. A study of acute toxicity of intranasal naloxone / E.A. Bariev., I.I. Krasnyuk, M.N. Anurova // Drug Research. - 2019. - №69. DOI: 10.1055/a-0899-4948

93. Bassand, C. How agarose gels surrounding PLGA implants limit swelling and slow down drug release / C. Bassand, J. Verin, M. Lamatsch // J Control Release. - 2022 Mar. - №343. - P.255-266. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.01.028.

94. Batycky, R.P. A theoretical model of erosion and macromolecular drug release from biodegrading microspheres / R.P. Batycky, J. Hanes, R. Langer // J Pharm Sci. - 1997 Dec. - Vol.86. -№12. - P.1464-77. DOI: 10.1021/js9604117.

95. Beard, M.C. Autoclaving of Poloxamer 407 hydrogel and its use as a drug delivery vehicle / M.C. Beard, L.H. Cobb, C.S. Grant // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2021 Mar. -Vol.109 - №3. - P.338-347. DOI: 10.1002/jbm.b.34703.

96. Beaucourt, S. Ribavirin: a drug active against many viruses with multiple effects on virus replication and propagation. Molecular basis of ribavirin resistance / S. Beaucourt, M. Vignuzzi // Current opinion in virology. - 2014. - № 8. - P. 10 -15.

97. Beg, S. Formulation by design approach for development of ultrafine self-nanoemulsifying systems of rosuvastatin calcium containing long-chain lipophiles for hyperlipidemia management / S. Beg, O P. Katare, B. Singh // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2017 Nov 1. - №159. -P.869-879. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2017.08.050.

98. Beg, S. QbD-Based Development of Cationic Self-nanoemulsifying Drug Delivery Systems of Paclitaxel with Improved Biopharmaceutical Attributes / S. Beg, R. Kaur, R.K. Khurana // AAPS PharmSciTech. - 2019 Feb 21. - Vol.20. - №3. - P.118. DOI: 10.1208/s12249-019 -1319-x.

99. Beg, S. QbD-based systematic development of novel optimized solid self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of lovastatin with enhanced biopharmaceutical performance / S. Beg, P S. Sandhu, R.S. Batra // Drug Deliv. - 2015. - Vol.22. - №6. - P. 765-84. DOI: 10.3109/10717544.2014.900154.

100. Bernkop-Schnurch, A. Thiolated chitosans / A. Bernkop-Schnurch, M. Hornof, D. Guggi, D // Eur J Pharm Biopharm. - 2004. - Vol.57. - №1. - P.9 -17. D01:10.1016/s0939-6411(03)00147-4

101. Bhuiyan, M.H. Optimization of thermoresponsive chitosan/p-glycerophosphate hydrogels for injectable neural tISSue engineering application / M.H. Bhuiyan, A.N. Clarkson, M.A. Ali // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2023 Apr. - №224. - p.113193. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2023.113193.

102. Bialik, M. Achievements in Thermosensitive Gelling Systems for Rectal Administration / M. Bialik, M. Kuras, M. Sobczak // Int J Mol Sci. - 2021 May 23. - Vol.22. - №11. - P.5500. DOI: 10.3390/ijms22115500.

103. Bigucci, F. Chitosan salts coated with stearic acid as colon-specific delivery systems for vancomycin / F. Bigucci, B. Luppi, A. Musenga// Drug Deliv. - 2008 Jun. - Vol.15. - №5. - P.289-93. DOI: 10.1080/10717540802006468.

104. Bindal, A. Effect of steam sterilization on the rheology of polymer solutions / A. Bindal, G. Narsimhan, S.L. Hem// Pharm Dev Technol. - 2003 Aug. - Vol.8. - №3. - P.219-28. DOI: 10.1081/pdt -120022151.

105. Birmingham, A. The Topographical Anatomy of the Spleen, Pancreas, Duodenum, Kidneys: Illustrated by a Cast of these Viscera hardened in situ // J Anat Physiol. - 1896 Oct. - №31(Pt 1). - P.95 -113.

106. Bode C. Coloring of PLGA implants to better understand the underlying drug release mechanisms / C. Bode, H. Kranz, F. Siepmann// Int J Pharm. - 2019 Oct 5. - № 569. - P.118563. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118563.

107. Bode, C. Often neglected: PLGA/PLA swelling orchestrates drug release: HME implants / C. Bode, H. Kranz, A. Fivez// J Control Release. - 2019 Jul 28. - №306. - P.97 -107. DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.05.039.

108. Bonacucina, G. Thermosensitive Self-Assembling Block Copolymers as Drug Delivery Systems / G. Bonacucina, M. Cespi, G. Mencarelli. // Polymers. - 2011. - №3. - P.779-811. D01:10.3390/polym3020779

109. Borghi-Pangoni, F.B. Thermosensitive gel based on cellulose derivative for topical delivery of propolis in acne treatment / F.B. Borghi-Pangoni, J. Bassi da Silva, R.S. Dos Santos // Pharm Dev Technol. - 2022. - Vol.27. - №4. - P.490-501. DOI:10.1080/10837450.2022.2080221

110. Brachi, G. Intratumoral injection of hydrogel-embedded nanoparticles enhance retention in glioblastoma / G. Brachi, J. Ruiz-Ramirez, P. Dogra // Nanoscale. - 2020 Dec 8. - Vol.46. - №12. -P.23838-23850. DOI: 10.1039/d0nr05053a.

111. Brodbeck, K.J. Phase inversion dynamics of PLGA solutions related to drug delivery: part II. The role of solution thermodynamics and bath-side mass transfer / K.J. Brodbeck, J.R. DesNoyer, A.J. McHugh // J. Control. Release. - 1999. - №62. - P.333-344.

112. Brodbeck, K.J. Sustained release of human growth hormone from PLGA solution depots / K.J. Brodbeck, S. Pushpala, A.J. McHugh// Pharm. Res. - 1999. - №16. - P.1825-1829.

113. Brunner, A. pH and osmotic pressure inside biodegradable microspheres during erosion / A. Brunner, K. Mader, A. Gopferich // Pharm. Res. - 1999. - №16. - P.847- 853.

114. Budai P. Comparative evaluation of HET-CAM and ICE methods for objective assessment of ocular irritation caused by selected pesticide products / P. Budai, É. Kormos, I. Buda// Toxicol In Vitro. - 2021. - №74. - P.105150. DOI: 10.1016/j.tiv.2021.105150

115. Budhian, A. Controlling the in vitro release profiles for a system of haloperidol-loaded PLGA nanoparticles / A. Budhian, S.J. Siegel, K.I. Winey // Int J Pharm. - 2008 Jan 4. - Vol346. - №12. -P.151-9. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2007.06.011.

116. Bulbake, U. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review / U. Bulbake, S. Doppalapudi, N. Kommineni// Pharmaceutics. - 2017. - Vol. 9. - №2. - P.12. DOI:10.3390/pharmaceutics9020012

117. Butreddy, A. PLGA/PLA-Based Long-Acting Injectable Depot Microspheres in Clinical Use: Production and Characterization Overview for Protein/Peptide Delivery / A. Butreddy, R.P. Gaddam, N. Kommineni // Int J Mol Sci. - 2021 Aug 18. - Vol. 22. - №16. - P.8884. DOI: 10.3390/ijms22168884.

118. Buya, A.B. Self-Nano-Emulsifying Drug-Delivery Systems: From the Development to the Current Applications and Challenges in Oral Drug Delivery / A.B. Buya, A. Beloqui, P.B. Memvanga // Pharmaceutics. - 2020 Dec 9. - Vol.12. - №12. - P.1194. DOI: 10.3390/pharmaceutics12121194.

119. Cao, Z. Novel injectable progesterone-loaded nanoparticles embedded in SAIB-PLGA in situ depot system for sustained drug release / Z. Cao, X. Tang, Y. Zhang // Int J Pharm. - 2021 Sep 25. - №607. - P.121021. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.121021.

120. Cao. L. Egg-box model-based gelation of alginate and pectin: A review / L. Cao, W. Lu, A. Mata// Carbohydr Polym. - 2020 Aug 15. - №242. - P.116389. DOI: 10.1016/j.carbpol.2020.116389.

121. Cárdenas, G. Chitosan composite films. Biomedical applications / G. Cárdenas, P. Anaya, C. von Plessing // J Mater Sci Mater Med. - 2008 Jun. - Vol.19. - № 6. - P.2397-405. DOI: 10.1007/s10856-007-3275-3.

122. Chee, W.J.Y. Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health / W.J.Y. Chee, S.Y. Chew, L.T.L. Then // Microb Cell Fact. - 2020 Nov 7. - Vol.19. - №1. - P.203. DOI: 10.1186/s12934-020-01464-4

123. Chen, I.C. Investigation and characterization of factors affecting rheological properties of poloxamer-based thermo-sensitive hydrogel // Polymers. - 2022. - №14. - P.5353. DOI:10.1016/S0065-2660(05)53009-8.

124. Chen, L. Effects of Molecular Weight and Its Distribution of PEG Block on Micellization and Thermogellability of PLGA-PEG-PLGA Copolymer Aqueous Solutions / L. Chen, T. Ci, L. Yu// Macromolecules. - 2015. - Vol.48. - №11. - 3.3662-3671. DOI: 10.1021/acs.macromol.5b00168

125. Chen, Y. Glucose-triggered in situ forming keratin hydrogel for the treatment of diabetic wounds / Y. Chen, Y. Li, X. Yang // Acta Biomater. - 2021 Apr 15. - №125. - P.208-218. DOI: 10.1016/j.actbio.2021.02.035.

126. Choi, J.R. Recent advances in photo-crosslinkable hydrogels for biomedical applications / J.R. Choi, K.W. Yong, J.Y. Choi// Biotechniques. - 2019. - Vol.66. - №1. - P.40-53. D0I:10.2144/btn-2018-0083

127. Costello, M.A. Drug release mechanisms of high-drug-load, melt-extruded dexamethasone intravitreal implants / M.A. Costello, J. Liu, B. Chen // Eur J Pharm Biopharm. - 2023 Apr 8. - Vol.187. - P.46-56. DOI: 10.1016/j.ejpb.2023.04.003.

128. Cozzolino, F. The Membragel Straumann liquid membrane. 2012. URL: The Membragel Straumann liquid membrane | Dr. Fabio Cozzolino | Zerodonto (дата обращения 21.07.2023)

129. Crowe, T.P. Evaluation of Recent Intranasal Drug Delivery Systems to the Central Nervous System / T.P. Crowe, W.H. Hsu// Pharmaceutics. - 2022 Mar 12. - Vol.14. - №3. - P.629. DOI: 10.3390/pharmaceutics14030629.

130. de la Torre, C. In situ-Forming Gels Loaded with Stimuli-Responsive Gated Mesoporous Silica Nanoparticles for Local Sustained Drug Delivery / C. de la Torre, C. Coll, A. Ultimo // Pharmaceutics. - 2023 Mar 26. - Vol.15. - №4. - P.1071. DOI: 10.3390/pharmaceutics15041071.

131. de Moura Ferraz, L.R. ZIF-8 as a promising drug delivery system for benznidazole: development, characterization, in vitro dialysis release and cytotoxicity / L.R. de Moura Ferraz, A.E.G.A. Tabosa, D.D.S. da Silva Nascimento // Sci Rep. - 2020. - Vol.10. - №1. - Р.16815. DOI:10.1038/s41598-020-73848-w

132. deBethizy, J.D. Unique purified hydrated-gelatin diet for feeding dietary fiber to Wistar rats / J.D. deBethizy, J.C. Street // Lab Anim Sci. - 1984 Feb. - Vol.34. -№1. - P.44-8.

133. Dedeloudi, A. Recent Advances in the Excipients Used in Modified Release Vaginal Formulations / A. Dedeloudi, A. Siamidi, P. Pavlou // Materials (Basel). - 2022 Jan 3. - Vol.15. - №1. - P.327. DOI: 10.3390/ma15010327.

134. Degala, S. Comparison of intravenous tramadol versus ketorolac in the management of postoperative pain after oral and maxillofacial surgery / S. Degala, A. Nehal // Oral Maxillofac Surg. -2018 Sep. -Vol.22. - №3. - P.275-280. DOI: 10.1007/s10006-018-0700-3.

135. Díaz, A.G. Immune response induced by conjunctival immunization with polymeric antigen BLSOmp31 using a thermoresponsive and mucoadhesive in situ gel as vaccine delivery system for prevention of ovine brucellosis / A.G. Díaz, D.A. Quinteros, S.E. Gutiérrez // Vet Immunol Immunopathol. - 2016 Oct 1. - №178. - P.50-6. DOI: 10.1016/j.vetimm.2016.07.004.

136. Ding, H. Preparation and application of pH-responsive drug delivery systems / H. Ding, P. Tan, S. Fu // J Control Release. - 2022 Aug. - №348. - P.206-238. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.05.056.

137. Do, MP. Mechanistic analysis of PLGA/HPMC-based in-situ forming implants for periodontitis treatment / M P. Do, C. Neut, H. Metz // Eur J Pharm Biopharm. - 2015 Aug. - № 94. -P.273-83. DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.05.018.

138. Dong, W.Y. Stability of poly (D, L-lactide- co-glycolide) and leuprolide acetate in in-situ forming drug delivery systems / W.Y. Dong, M. Koerber, V. Lopez Esguerra // J. Control. Release.

- 2006. - №115. - P.158-167.

139. Du, S. Covalent Chitosan-Cellulose Hydrogels via Schiff-Base Reaction Containing Macromolecular Microgels for pH-Sensitive Drug Delivery and Wound Dressing // Macromolecular Chemistry and Physics. - 2019. - P.1900399. DOI:10.1002/macp.201900399

140. Dual crosslinked pullulan-gelatin cryogel scaffold for chondrocyte-mediated cartilage repair: Synthesis, characterization and in vitro evaluation / R. Anand, N. Nimi, V.P. Sivadas, [et al.] // Biomed. Mater. - 2021. - №17. - P.015001.

141. Duceac, I.A. All-polysaccharide hydrogels for drug delivery applications: Tunable chitosan beads surface via physical or chemical interactions, using oxidized pullulan / I.A. Duceac, L. Verestiuc, A. Coroaba // Int. J. Biol. Macromol. - 2021. - №181. - P.1047-1062.

142. Duceac, I.A. Chitosan Schiff-Base Hydrogels-A Critical Perspective Review / I.A. Duceac, S. Coseri // Gels. - 2022 Nov 28. - Vol.8. - №12. - P.779. DOI: 10.3390/gels8120779.

143. Dukovski, B.J. Lipid/alginate nanoparticle-loaded in situ gelling system tailored for dexamethasone nasal delivery / B.J. Dukovski, I. Plantic, I. Cuncic// Int J Pharm. - 2017 Nov 30. -Vol.533. - №2. - P.480-487. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.05.065.

144. Dunn, R.L., Tipton, A.J., Southard, G.L. Biodegradable polymer composition, US Patent [5599552], 1997.

145. Dunne, M. Influence of particle size and dISSolution conditions on the degradation properties of polylactideco-glycolide particles / M. Dunne, O.I. Corrigan, Z. Ramtoola // Biomaterials.

- 2000. - №21. - P.1659-1668.

146. Duque, L. Improving release completeness from PLGA-based implants for the acid-labile model protein ovalbumin / L. Duque, M. Körber, R. Bodmeier // Int J Pharm. - 2018 Mar 1. -Vol.538. - №1-2. - P.139 -146. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.01.026.

147. Durand, M.L. Bacterial and Fungal Endophthalmitis // Clin Microbiol Rev. - 2017 Jul. -Vol.30. - №3. - P.597-613. DOI: 10.1128/CMR.00113 -16.

148. Durgun, M.E. Optimization of the Micellar Based in situ Gelling Systems Posaconazole with Quality by Design (QbD) Approach and Characterization by In Vitro Studies / M.E. Durgun, B. Mesut, M. Hacioglu // Pharmaceutics. - 2022 Feb 27. - Vol.14. - №3. - P.526. DOI: 10.3390/pharmaceutics14030526.

149. Dutta, P. Xyloglucan as green renewable biopolymer used in drug delivery and tISSue engineering / P. Dutta, S. Giri, T.K. Giri // Int J Biol Macromol. - 2020 Oct 1. - №160. - P.55-68. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.05.148.

150. Eggleston M. Clinical review of ribavirin // Infect Control. - 1987 May. - Vol.8. - №5.

- P.215-8. DOI: 10.1017/s0195941700065978.

151. El Khatib, M. Fabrication and Plasma Surface Activation of Aligned Electrospun PLGA Fiber Fleeces with Improved Adhesion and Infiltration of Amniotic Epithelial Stem Cells Maintaining their Teno-inductive Potential / M. El Khatib, A. Mauro, R. Wyrwa// Molecules. - 2020 Jul 11. -Vol.25.

- №14. - p.3176. DOI: 10.3390/molecules25143176.

152. El Taweel, M.M. Intranasal Zolmitriptan-Loaded Bilosomes with Extended Nasal Mucociliary Transit Time for Direct Nose to Brain Delivery / M.M. El Taweel, M.H. Aboul-Einien, M.A. Kassem// Pharmaceutics. - 2021 Nov 1. - Vol. 11. - №13. - P.1828. DOI: 10.3390/pharmaceutics13111828.

153. Elberskirch, L. A HET-CAM based vascularized intestine tumor model as a screening platform for nano-formulated photosensitizers / L. Elberskirch, R. Le Harzic, D. Scheglmann. // Eur J Pharm Sci. - 2022. - №168. - P.106046. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.106046

154. Eldeeb, A.E. Dual-Drug Delivery via Zein in situ Forming Implants Augmented with Titanium-Doped Bioactive Glass for Bone Regeneration: Preparation, In Vitro Characterization, and In Vivo Evaluation / A.E. Eldeeb, S. Salah, M. Mabrouk// Pharmaceutics. - 2022 Jan 24. - Vol.14. - №2.

- P.274. DOI: 10.3390/pharmaceutics14020274.

155. Eldesouky, L.M. Cyclosporine Lipid Nanocapsules as Thermoresponsive Gel for Dry Eye Management: Promising Corneal Mucoadhesion, Biodistribution and Preclinical Efficacy in Rabbits / L.M. Eldesouky, R.M. El-Moslemany, A.A. Ramadan // Pharmaceutics. - 2021 Mar 9. - Vol.13. - №3.

- P.360. DOI: 10.3390/pharmaceutics13030360.

156. Elgendy, H.A. Syringeable atorvastatin loaded eugenol enriched PEGylated cubosomes in-situ gel for the intra-pocket treatment of periodontitis: statistical optimization and clinical assessment / H.A. Elgendy, A.M.A. Makky, Y.E. Elakkad // Drug Deliv. - 2023 Dec. - Vol.30. - №1. - P.2162159. DOI: 10.1080/10717544.2022.2162159.

157. Eligard® URL: https://www.vidal.ru/drugs/eligard_21576#composition (дата

обращения 22.04.2022)

158. El-Kamel, A. Thermally reversible in situ gelling carbamazepine liquid suppository / A. El-Kamel, M. El-Khatib // Drug Delivery. - 2006. - №13. - P. 143-148.

159. Elmowafy, E. in situ composite ion-triggered gellan gum gel incorporating amino methacrylate copolymer microparticles: a therapeutic modality for buccal applicability / E. Elmowafy, M. Cespi, G. Bonacucina // Pharm Dev Technol. - 2019 Dec. - Vol.24. - №10. - P. 1258 -1271. DOI: 10.1080/10837450.2019.1659314.

160. Erdodi, G. Amphiphilic conetworks: definition, synthesis, applications / G. Erdodi, J.P. Kennedy// Progress in polymer science. - 2006. - Vol.31. - №1. - P.1 -18.

161. Farno, M. Low-energy electron beam sterilization of solid alginate and chitosan, and their polyelectrolyte complexes / M. Farno, C. Lamarche, C. Tenailleau // Carbohydr Polym. - 2021 Jun 1. -№261. - P.117578. DOI: 10.1016/j.carbpol.2020.117578.

162. FDA https://www.fda.gov/media/78985/download (дата обращения 20.07.2022)

163. Federer, C. Thiolated Chitosans: A Multi-talented Class of Polymers for Various Applications / C. Federer, M. Kurpiers, A. Bernkop-Schnurch // Biomacromolecules. - 2021. - Vol.22. - №1. - P.24-56. DOI: 10.1021/acs.biomac.0c00663

164. Feld, J.J. Ribavirin revisited in the era of direct-acting antiviral therapy for hepatitis C virus infection / J.J. Feld, I.M. Jacobson, M.S. Sulkowski // Liver Int. - 2017 Jan. - Vol.37. - №1. - P.5 -18. DOI: 10.1111/liv.13212.

165. Foglio Bonda, A. Shellac Gum/Carrageenan Alginate-Based Core-Shell Systems Containing Peppermint Essential Oil Formulated by Mixture Design Approach / A. Foglio Bonda, A. Candiani, M. Pertile // Gels. - 2021 Oct 3. - Vol.7. - №4. - P.162. DOI: 10.3390/gels7040162.

166. Ford Versypt, A.N. Mathematical modeling of drug delivery from autocatalytically degradable PLGA microspheres—a review / A.N. Ford Versypt, D.W. Pack, R.D. Braatz // J Control Release. - 2013 Jan 10. - Vol.165. - №1. - P.29-37. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.10.015.

167. Fredenberg, S. Encapsulated zinc salt increases the diffusion of protein through PLG films / S. Fredenberg, M. Reslow, A. Axelsson // International Journal of Pharmaceutics. - 2009. -Vol.370. - №1-2. - P.47-53. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2008.11.017

168. Fredenberg, S. The mechanisms of drug release in poly (lactic-co-glycolic acid)-based drug delivery systems—A review / S. Fredenberg, M. Wahlgren, M. Reslow // International Journal of Pharmaceutics. - 2011. - Vol.415. - №1-2. - P.34-52. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.05.049

169. Gagliano, C. Measurement of the Retention Time of Different Ophthalmic Formulations with Ultrahigh-Resolution Optical Coherence Tomography / C. Gagliano, V. Papa, R. Amato // Curr Eye Res. - 2018. - Vol.43. - №4. - P.499-502. DOI:10.1080/02713683.2017.1418893

170. Galante, R. About the Sterilization of Chitosan Hydrogel Nanoparticles / R. Galante, C.F. Rediguieri, I S. Kikuchi // PLoS One. - 2016 Dec 21. - Vol.11. - №12. - P.e0168862. DOI: 10.1371/journal.pone.0168862.

171. Gao, M. Preparation and characterization of curcumin thermosensitive hydrogels for intratumoral injection treatment / M. Gao, H. Xu, C. Zhang // Drug Dev Ind Pharm. - 2014 Nov. -Vol.40. - №11. - P.1557-64. DOI: 10.3109/03639045.2013.838579.

172. Garg, B. Long-chain triglycerides-based self-nanoemulsifying oily formulations (SNEOFs) of darunavir with improved lymphatic targeting potential / B. Garg, S. Beg, R. Kaur, // J Drug Target. - 2018 Mar. - Vol.26. - №3. - P.252-266. DOI: 10.1080/1061186X.2017.1365875.

173. Gasmi, H. Does PLGA microparticle swelling control drug release? New insight based on single particle swelling studies / H. Gasmi, F. Danede, J. Siepmann // J Control Release. - 2015 Sep 10. - №213. - P.120 -127. DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.06.039.

174. Gebreel, R.M. Development and Characterization of PLGA Nanoparticle-Laden Hydrogels for Sustained Ocular Delivery of Norfloxacin in the Treatment of Pseudomonas Keratitis: An Experimental Study / R.M. Gebreel, N.A. Edris, H.M. Elmofty// Drug Des Devel Ther. - 2021 Feb 5. -№15. - P.399-418. DOI: 10.2147/DDDT.S293127.

175. Gengm, L. Iron-based and BRD4-downregulated strategy for amplified ferroptosis based on pH-sensitive/NIR-II-boosted nano-matchbox / L. Gengm, Lu mT, H. Jingm // Acta Pharm Sin B. -2023. - Vol.13. - №2. - P.863-878. DOI: 10.1016/j.apsb.2022.05.011

176. Ghahremankhani, A.A. PLGA-PEG-PLGA tri-block copolymers as in situ gel-forming peptide delivery system: effect of formulation properties on peptide release / A.A. Ghahremankhani, F. Dorkoosh, R. Dinarvand // Pharm Dev Technol. - 2008. - Vol.13. - №1. - P.49-55. DOI: 10.1080/10837450701702842.

177. Gholizadeh, H. Smart thermosensitive chitosan hydrogel for nasal delivery of ibuprofen to treat neurological disorders / H. Gholizadeh, Sh. Cheng, M. Pozzoli // Expert Opin Drug Deliv. -2019 Apr. - Vol.16. - №4. - P.453-466. DOI: 10.1080/17425247.2019.1597051.

178. Gilbert, J.C. The effect of solutes and polymers on the gelation properties of pluronic F -127 solutions for controlled drug delivery / J.C. Gilbert, J.L. Richardson, M.C. Davies, // Journal of Controlled Release. - 1987. - №5. - P.113 -118.

179. Giri, K. Nanoarchitectured Polysaccharide-Based Drug Carrier for Ocular Therapeutics Editor(s): Alina Maria Holban, Alexandru Mihai Grumezescu. Nanoarchitectonics for Smart Delivery and Drug Targeting // William Andrew Publishing. - 2016. P. 119 -141, ISBN 9780323473477, DOI: 10.1016/B978-0-323-47347-7.00005-7.

180. Gnanasammandhan, M.K. Near-IR photoactivation using mesoporous silica-coated NaYF4: Yb, Er/Tm upconversion nanoparticles / M.K. Gnanasammandhan, N.M. Idris, A. Bansal // Nat Protoc. - 2016. -Vol.11. - №4. - P.688-713. D01:10.1038/nprot.2016.035

181. Gomaa, E. Development of depot PLGA-based in-situ implant of Linagliptin: Sustained release and glycemic control / E. Gomaa, N.G. ElSSa, T.M. Ibrahim. // Saudi Pharm J. - 2023 Apr. -Vol.31. - №4. - P.499-509. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.02.002.

182. Grela, K.P. Stability evaluation of thermosensitive drug carrier systems based on Pluronic F -127 polymer / K.P. Grela, D.M. Marciniak, J. Pluta // Acta Pol Pharm. - 2014 Jan-Feb. - Vol. 71. -№1. - P. 167-80.

183. Gugleva, V. Formulation and Evaluation of Hybrid Niosomal in situ Gel for Intravesical Co-Delivery of Curcumin and Gentamicin Sulfate / V. Gugleva, V. Michailova, R. Mihaylova // Pharmaceutics. - 2022 Mar 30. - Vol.14. - №4. - P.747. DOI: 10.3390/pharmaceutics14040747.

184. GuhaSarkar, S. Urothelium-adherent, ion-triggered liposome-in-gel system as a platform for intravesical drug delivery / S. GuhaSarkar, P. More, R. Banerjee // J Control Release. -2017 Jan 10. - №245. - P.147 -156. DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.11.031.

185. Guo, M. Cellulose-based thermosensitive supramolecular hydrogel for phenol removal from polluted water / M. Guo, J. Wang, C. Zhang // Environ Res. - 2022. - №214(Pt 2). - P.113863. DOI: 10.1016/j.envres.2022.113863

186. Gupta, H. An alternative in situ gel-formulation of levofloxacin eye drops for prolong ocular retention / H. Gupta, M. Aqil, RK. Khar // J Pharm Bioallied Sci.- 2015. - Vol.7. - №1. - P.9 -14. DOI:10.4103/0975-7406.149810

187. Gupta, S. Carbopol/Chitosan Based pH Triggered in situ Gelling System for Ocular Delivery of Timolol. Maleate / S. Gupta, S.P. Vyas // Sci. Pharm. - 2010. - №78. - P.959-976.

188. Guzman-Sepulveda, J.R. In Situ characterization of structural dynamics in swelling hydrogels / J.R. Guzman-Sepulveda, J. Deng, J.Y. Fang. // Soft Matter. - 2016 Jul 6. - Vol. 27. - №12. - P.5986-94. DOI: 10.1039/c6sm00782a.

189. Haider, M. In situ -Forming Microparticles for Controlled Release of Rivastigmine: In Vitro Optimization and In Vivo Evaluation / M. Haider, I. Elsayed, I.S. Ahmed // Pharmaceuticals (Basel). - 2021 Jan 14. - Vol.14. №1. - P.66. DOI: 10.3390/ph14010066.

190. Hamoudi-Ben Yelles, M.C. PLGA implants: How Poloxamer/PEO addition slows down or accelerates polymer degradation and drug releasy / M.C. Hamoudi-Ben Yelles, V. Tran Tan, F. Danede // J Control Release. - 2017 May 10. - №253. - P.19-29. DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.03.009.

191. Han, L.Y. In vitro and in vivo effects of ribavirin on human respiratory epithelium //Thorax. - 1990. - Vol. 45. - №. 2. - P. 100 -104.

192. Hao, J. Effects of Zeolite as a Drug Delivery System on Cancer Therapy: A Systematic Review / J. Hao, I. Stavljenic Milasin, Z. Batu Eken // Molecules. - 2021. - Vol.26. - №20. - P.6196. D01:10.3390/molecules26206196

193. Haripriya, A. Endophthalmitis Reduction with Intracameral Moxifloxacin Prophylaxis: Analysis of 600 000 Surgeries // Ophthalmology - 2017. - Vol. 124. - №6. - P.768-775. DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.01.026

194. Harish, N.M. Formulation and Evaluation of in situ Gels Containing Clotrimazole for Oral Candidiasis / N.M. Harish, P. Prabhu, R.N. Charyulu // Indian J Pharm Sci. - 2009 Jul. - Vol.71. -№4. - 3.421-7. DOI: 10.4103/0250-474X.57291.

195. Hassan, E.E. A simple rheological method for the in vitro assessment of mucin-polymer bioadhesive bond strength / E.E. Hassan, J.M. Gallo // Pharm Res. - 1990. - Vol.7. - №5. - P.491-495. D0I:10.1023/a:1015812615635

196. Hebert, M.F. What is the clinical role of aerosolized ribavirin? / M.F. Hebert, B.J. Guglielmo // DICP. - 1990 Jul-Aug. - Vol.24. - №7-8. - P.735-8. DOI: 10.1177/106002809002400717.

197. Henein, C. Hydrodynamics of Intravitreal Injections into Liquid Vitreous Substitutes / C. Henein, S. Awwad, N. Ibeanu // Pharmaceutics. - 2019 Aug 1. - Vol.11. - №8. - P.371. DOI: 10.3390/pharmaceutics11080371.

198. Higgins, T.S. Intranasal Antiviral Drug Delivery and Coronavirus Disease 2019 (COVID -19): A State-of-the-Art Review / TS Higgins, TS, Wu, AW, Illing, EA. // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2020 Oct. -Vol.163. - №4. - P.682-694. DOI: 10.1177/0194599820933170.

199. Hirose, M. Creation of designed shape cell sheets that are noninvasively harvested and moved onto another surface / M. Hirose, O.H. Kwon, M. Yamato// Biomacromolecules. - 2000. - Vol.1.

- №3. - P.377-381. DOI:10.1021/bm0002961

200. Hiruta, Y. Design and synthesis of temperature-responsive polymer/silica hybrid nanoparticles and application to thermally controlled cellular uptake / Y. Hiruta, R. Nemoto, H. Kanazawa // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2017. - №153. - P.2-9. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2017.01.052

201. Hopkins, K.A. Noninvasive characterization of in situ forming implant diffusivity using diffusion-weighted MRI / K.A. Hopkins, N. Vike, X. Li // J Control Release. - 2019 Sep 10. - №309.

- P.289-301. DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.07.019.

202. Hu, J. Thermosensitive PNIPAM-Based Hydrogel Crosslinked by Composite Nanoparticles as Rapid Wound-Healing Dressings / J. Hu, X. Liu, Q. Gao // Biomacromolecules. -2023. - Vol. 24. - №3. - P.1345 -1354. DOI: 10.1021/acs.biomac.2c01380

203. Hu, K.L. Hydrophilic nasal gel of lidocaine hydrochloride. 2nd communication: Improved bioavailability and brain delivery in rats with low ciliotoxicity / K.L. Hu, N. Mei, L. Feng // Arzneimittelforschung. - 2009. - Vol.59. - № 12. - P.635-40. DOI: 10.1055/s-0031 -1296452.

204. Huang, C.L. Modulating drug release from poly (lactic-co-glycolic acid) thin films through terminal end-groups and molecular weight / C.L. Huang, S. Kumar, J.J. Tan // Polymer Degradation and Stability. - 2013. - Vol. 98. -№2. - P.619-626.

205. Huang, X. On the importance and mechanisms of burst release in matrix-controlled drug delivery systems / X. Huang, C.S. Brazel// J. Control. Release. - 2001. - №73. - P.121-136.

206. Irimia, T. Chitosan-Based in situ Gels for Ocular Delivery of Therapeutics: A State-of-the-Art Review / T. Irimia, C.E. Dinu-Pirvu, M.V. Ghica // Mar Drugs. - 2018 Oct 9. - Vol.16. - №10.

- P.373. DOI: 10.3390/md16100373.

207. Itoh, K. In situ gelling pectin formulations for oral drug delivery at high gastric pH / K. Itoh, T. Hirayama, A. Takahashi // Int J Pharm. - 2007 Apr 20. - Vol.335. - №1-2. - P.90-96. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2006.10.042.

208. Ivanova, R. Effect of pharmaceutically acceptable glycols on the stability of the liquid crystalline gels formed by Poloxamer 407 in water / R. Ivanova, B. Lindman, P. Alexandridis // J Colloid Interface Sci. - 2002 Aug 1. - Vol.252. - №1. - P.226-35. DOI: 10.1006/jcis.2002.8417.

209. Jacob, S. Emerging Role of Hydrogels in Drug Delivery Systems, TISSue Engineering and Wound Management / S. Jacob, A.B. Nair, J. Shah // Pharmaceutics. - 2021 Mar 8. - Vol.13. -№3.

- P.357. DOI: 10.3390/pharmaceutics13030357.

210. Jafari, H. Highly efficient sunitinib release from pH-responsive mHPMC Chitosan core-shell nanoparticles / H. Jafari, G.R. Mahdavinia, B. Kazemi // Carbohydr Polym. - 2021 Apr 15. - №258.

- P.117719. DOI: 10.1016/j.carbpol.2021.117719.

211. Jäger, M. The Implant Proteome-The Right Surgical Glue to Fix Titanium Implants in situ / M. Jäger, A. Latosinska, M. Herten // J Funct Biomater. - 2022 Apr 15. - Vol.13. - №2. - P.44. DOI: 10.3390/jfb13020044.

212. Jain, R.A. Controlled release of drugs from injectable in situ formed biodegradable PLGA microspheres: effect of various formulation variables / R.A. Jain, C.T. Rhodes, A.M. Railkar // Eur J Pharm Biopharm. - 2000. - Vol. 50. - №2. - P.257-262.

213. Jalalvandi, E. In situ -forming and pH-responsive hydrogel based on chitosan for vaginal delivery of therapeutic agents / E. Jalalvandi, A. Shavandi // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2018. -Vol.29. - №11. - P.6166. DOI:10.1007/s10856-018-6166-x

214. Jarry, C. Effects of steam sterilization on thermogelling chitosan-based gels / C. Jarry, C. Chaput, A. Chenite // J Biomed Mater Res. - 2001. -Vol. 58. - №1. - P.127-35. DOI: 10.1002/1097-4636(2001)58:1<127: aid-jbm190>3.0.co;2-g.

215. Jarry, C. Irradiating or autoclaving chitosan/polyol solutions: effect on thermogelling chitosan-beta-glycerophosphate systems / C. Jarry, J.C. Leroux, J. Haeck // Chem Pharm Bull (Tokyo).

- 2002 Oct. - Vol.50. - №10. - P.1335-40. DOI: 10.1248/cpb.50.1335.

216. Jeganathan, S. In situ forming implants exposed to ultrasound enhance therapeutic efficacy in subcutaneous murine tumors / S. Jeganathan, E. Budziszewski, P. Bielecki // J Control Release. - 2020 Aug 10. - №324. - P. 146 -155. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.05.003.

217. Jiang, G. PLGA Nanoparticle Platform for Trans-Ocular Barrier to Enhance Drug Delivery: A Comparative Study Based on the Application of Oligosaccharides in the Outer Membrane of Carriers / G. Jiang, H. Jia, J. Qiu // Int J Nanomedicine. - 2020 Nov 24. - №15. - P.9373-9387. DOI: 10.2147/IJN.S272750.

218. Joiner, J.B. Effects of Drug Physicochemical Properties on in-Situ Forming Implant Polymer Degradation and Drug Release Kinetics / J.B. Joiner, A. Prasher, I.C. Young // Pharmaceutics.

- 2022 Jun 1. - Vol.14. - №6. - P.1188. DOI: 10.3390/pharmaceutics14061188.

219. Jumelle, C. Advances and limitations of drug delivery systems formulated as eye drops / C. Jumelle, S. Gholizadeh, N. Annabi // J Control Release. - 2020 May 10. - №321. - P.1-22. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.01.057.

220. Kamali, H. Comparison of in-situ forming composite using PLGA-PEG-PLGA with in-situ forming implant using PLGA: in-vitro, ex-vivo, and in-vivo evaluation of naltrexone release / H. Kamali, E. Khodaverdi, F. Hadizadeh // J Drug Deliv Sci Technol. - 2019 - №50. - P.188-200.

221. Kang, J. Comparison of the effects of Mg (OH)2 and sucrose on the stability of bovine serum albumin encapsulated in injectable poly (d, l-lactide-co-glycolide) implants / J. Kang, S.P. Schwendeman // Biomaterials. - 2002. - №23. - P.239-245.

222. Kang, J. Pore closing and opening in biodegradable polymers and their effect on the controlled release of proteins / J. Kang, S.P. Schwendeman // Mol. Pharm. - 2007. - Vol.4. - №1. -P.104-118.

223. Kanwar, N. In situ Forming Depot as Sustained-Release Drug Delivery Systems / N. Kanwar, V.R. Sinha // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. - 2019. - Vol.36. - №2. - P.93-136. DOI: 10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.2018025013.

224. Karavasili, C. PLGA/DPPC/trimethylchitosan spray-dried microparticles for the nasal delivery of ropinirole hydrochloride: in vitro, ex vivo and cytocompatibility assessment / C. Karavasili, N. Bouropoulos, L. Sygellou // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2016 Feb. - №59. - P.1053 -1062. DOI: 10.1016/j.msec.2015.11.028.

225. Karp, F. in situ Formed Implants, Based on PLGA and Eudragit Blends, for Novel Florfenicol Controlled Release / F. Karp, L.N. Turino, I.M. Helbling // J Pharm Sci. - 2021 Mar. -Vol. 110. - №3. - P.1270 -1278. DOI: 10.1016/j.xphs.2020.11.006.

226. Kashperko, A.S. Dental use of ketorolac tromethamine: status and future perspectives / A.S. Kashperko, E.O. Bakhrushina, P.S. Sakharova // International Journal of Applied Pharmaceutics.

- 2023. - Vol.15. - №2. - P.45-51. https://DOI.org/10.22159/ijap.2023v15i2.46862

227. Katona, G. Development of IN SITU Gelling Meloxicam-Human Serum Albumin Nanoparticle Formulation for Nose-to-Brain Application / G. Katona, B. Sipos, M. Budai-Szücs // Pharmaceutics. - 2021 May 1. - Vol.13. - №5. - P.646. DOI: 10.3390/pharmaceutics13050646.

228. Kaul, L. A Thermosensitive, Chitosan-Based Hydrogel as Delivery System for Antibacterial Liposomes to Surgical Site Infections / L. Kaul, C.E. Grundmann, M. Köll-Weber // Pharmaceutics. - 2022 Dec 18. - Vol.14. - №12. - P.2841. DOI: 10.3390/pharmaceutics14122841.

229. Kempe, S. In situ forming implants - an attractive formulation principle for parenteral depot formulations / S. Kempe, K. Mäder // J Control Release. - 2012 Jul 20. - Vol.161. - №2. - P.668-79. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.04.016.

230. Kesavan, K. Preparation and in vitro antibacterial evaluation of gatifloxacin mucoadhesive gellan system / K. Kesavan, G. Nath, J. Pandit // DARU: journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences. - 2010. - Vol.18. - №4. - P.237.

231. Khaing, E.M. Lime Peel Oil-Incorporated Rosin-Based Antimicrobial in situ Forming Gel / E.M. Khaing, J. Mahadlek, S. Okonogi // Gels. - 2022 Mar 8. - Vol.8. - №3. - P.169. DOI: 10.3390/gels8030169.

232. Khalifa, A.A. The promising role of bacteriophage therapy in managing total hip and knee arthroplasty related periprosthetic joint infection, a systematic review / A.A. Khalifa, S.M. Hussien // J Exp Orthop. - 2023 Feb 14. - Vol. 10. - №1. - P.18. DOI: 10.1186/s40634-023-00586-z.

233. Khallaf, A.M. Exploring a Novel Fasudil-Phospholipid Complex Formulated as Liposomal Thermosensitive in situ Gel for Glaucoma / A.M. Khallaf, R.M. El-Moslemany, M.F. Ahmed // Int J Nanomedicine. - 2022 Jan 11. - №17. - P.163 -181. DOI: 10.2147/IJN.S342975.

234. Khotimchenko, M. Influence of pectin substances on strontium removal in rats / M. Khotimchenko, E. Khozhaenko, E. Kolenchenko // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol 4. - №2. - P.269-273.

235. Kim, H.Ch. Two-photon absorption triggered drug delivery from a polymer for intraocular lenses in presence of an UV-absorber / H.CH. Kim, S. Härtner, M. Behe // J Biomed Opt.

- 2006 May-Jun. - Vol.11. - №3. - P.34024.DOI: 10.1117/1.2209564.

236. Kim, U.J. Protein adsorption of dialdehyde cellulose-crosslinked chitosan with high amino group contents / U.J. Kim, Y.R. Lee, T.H. Kang // Carbohydr. Polym. - 2017. - №163. - P.34-42.

237. Kis, N. Investigation of Silicone-Containing Semisolid in situ Film-Forming Systems Using QbD Tools / N. Kis, A. Kovacs, M. Budai-Szücs // Pharmaceutics. - 2019 Dec 7. - Vol. 11. -№12. - P.660. DOI: 10.3390/pharmaceutics11120660.

238. Klose, D. How porosity and size affect the drug release mechanisms from PLGA-based microparticles / D. Klose, F. Siepmann, K. Elkharraz // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - Vol.314. - №2. - P. 198-206. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2005.07.031

239. Kovacs, A. QbD-Based Investigation of Dermal Semisolid in situ Film-Forming Systems for Local Anaesthesia / A. Kovacs, N. Kis, M. Budai-Szücs // Drug Des Devel Ther. - 2020 Nov 18. -№14. - P.5059-5076. DOI: 10.2147/DDDT.S279727.

240. Koval'skii, I.V. Studies of the Solubility of Rutin from Solid Dispersions / IV. Koval'skii, I.I. Krasnyuk (jr), I.I. Krasnyuk// Pharm Chem J. - 2014. - №47. - P.612-615 DOI:10.1007/s11094-014 -1020-z

241. Kranz, H. Myotoxicity studies of injectable biodegradable in-situ forming drug delivery systems / H. Kranz, G.A. Brazeau, J. Napaporn // International Journal of Pharmaceutics. -2001.-Vol.212.-№1.-P.11 -18.

242. Kulka, K. Chitosan Based Materials in Cosmetic Applications: A Review / K. Kulka, A. Sionkowska // Molecules. - 2023. - Vol.28. - №4. - P.1817. DOI:10.3390/molecules28041817

243. Kulkarni, J.A. Pharmacodynamic and pharmacokinetic investigation of cyclodextrin-mediated asenapine maleate in situ nasal gel for improved bioavailability / J.A. Kulkarni, A.M. Avachat // Drug Dev Ind Pharm. - 2017 Feb. - Vol.43. №2. - P.234-245. DOI: 10.1080/03639045.2016.1236808.

244. Kurniawansyah, I.S. in situ ophthalmic gel forming systems of poloxamer 407 and hydroxypropyl methyl cellulose mixtures for sustained ocular delivery of chloramphenicole: optimization study by factorial design / I.S. Kurniawansyah, T. Rusdiana, I. Sopyan // Heliyon. - 2020 Nov 13. - Vol. 6. - №11. - P. e05365. DOI: 10.1016/j.heliyon. 2020.e05365.

245. Kusnierek, W. Smoking as a Risk Factor for Dry Socket: A Systematic Review / W. Kusnierek, K. Brzezinska, K. Nijakowski // Dent J (Basel). - 2022 Jul 1. - Vol. 10. - №7. - P.121. DOI: 10.3390/dj 10070121.

246. Lam, D.S. Randomized double-masked controlled trial comparing pain scores with and without the use of supplementary 2 % lidocaine gel in LASIK / D.S. Lam, R.W. Law, A.S. Ng // Am J Ophthalmol. - 2012 Apr. - Vol.153. - №4. - P.627-31. - 631. - e1-3. DOI: 10.1016/j.ajo.2011.08.040.

247. Laun X. Influence of poly(lactide-co-glycolide) type on the leuprolide release from in situ forming microparticle systems / X. Laun, R. Bodmeier // J Control Release. - 2006. - №110. -P.266-272.

248. Lee, J.Y. In vivo efficacy of paclitaxel-loaded injectable in situ -forming gel against subcutaneous tumor growth / J.Y. Lee, K S. Kim, Y.M. Kang // Int J Pharm. - 2010 Jun 15. -392. - №12. - P.51-6. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2010.03.033.

249. Lei, X. Preparation and In Vitro and In Vivo Evaluation of Rectal in situ Gel of Meloxicam Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin Inclusion Complex /X. Lei, G. Zhang, T. Yang // Molecules. - 2023 May 15. - Vol.28. - №10. - P.4099. DOI: 10.3390/molecules28104099.

250. Lertsuphotvanit, N. Borneol-based antisolvent-induced in situ forming matrix for crevicular pocket delivery of vancomycin hydrochloride / N. Lertsuphotvanit, W. Santimaleeworagun, W. Narakornwit // Int J Pharm. - 2022 Apr 5. - №617. - P.121603. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121603.

251. Lewis, M J. Physical Properties of Foods and Food Processing Systems. Weinheim, Federal Republic of Germany: VCH; Chichester, West Sussex: E. Horwood. 1987. Paperback ISBN: 9781855732728. eBook ISBN: 9781845698423

252. Leyva-Gómez, G. Approaches in Polymeric Nanoparticles for Vaginal Drug Delivery: A Review of the State of the Art / G. Leyva-Gómez, E. Piñón-Segundo, N. Mendoza-Muñoz // Int J Mol Sci. - 2018 May 23. - 19. - №6. - P.1549. DOI: 10.3390/ijms19061549.

253. Li, C. Recent progress in drug delivery / C. Li, J. Wang, Y. Wang // Acta Pharm Sin B. -2019 Nov. - Vol.9(6). - №1145. - P.1162. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.08.003.

254. Li, F. Characterisation of 2-HP-ß-cyclodextrin-PLGA nanoparticle complexes for potential use as ocular drug delivery vehicles / F. Li, Y. Wen, Y. Zhang// Artif Cells Nanomed Biotechnol. - 2019 Dec. - Vol.47. - №1. - P.4097-4108. DOI: 10.1080/21691401.2019.1683567.

255. Li, L. Mapping neutral microclimate pH in PLGA microspheres / L. Li, S.P. Schwendeman // J. Control. Release. - 2005. - №1121. - P.163-173.

256. Li, L. Mapping neutral microclimate pH in PLGA microspheres / L. Li, S.P. Schwendeman // J. Control. Rel. - 2005. - №101. - P.163-173.

257. Li, R. Injectable and in situ -Formable Thiolated Chitosan-Coated Liposomal Hydrogels as Curcumin Carriers for Prevention of In Vivo Breast Cancer Recurrence / R. Li, Z. Lin, Q. Zhang // ACS Appl Mater Interfaces. - 2020 Apr 15. - Vol.12. - №15. - P.17936 -17948. DOI: 10.1021/acsami.9b21528.

258. Li, S. Comparison of the Axes and Positions of the Uterus and Vagina Between Women with and Without Pelvic Floor Organ Prolapse/ S. Li, X. Wen, Z. Gao // Front. Surg. - 2022. - №9. -P.760723. DOI: 10.3389/fsurg.2022.760723

259. Li, X. A Novel pH- and Salt-Responsive N-Succinyl-Chitosan Hydrogel via a One-Step Hydrothermal Process / X. Li, Y. Wang, A. Li // Molecules. - 2019 Nov 20. - Vol.24. - №23. - P.4211. DOI: 10.3390/molecules24234211.

260. Li, Z. pH-Sensitive nanogels for drug delivery in cancer therapy / Z. Li, J. Huang, J. Wu // Biomater Sci. - 2021 Feb 9. - Vol.9. - №3. - P.574-589. DOI: 10.1039/d0bm01729a.

261. Lie, L. pH Sensitive Methacrylated Chitosan Hydrogels with Tunable Physical and Chemical Properties / L. Lie, K.M. Bratlie // Biochemical Engineering Journal. - 2017. - №132. - P. 1820-1831. DOI: 10.1016/j.bej.2017.12.012

262. Lim, Y.W. Challenges and Complications of Poly (lactic-co-glycolic acid)-Based Long-Acting Drug Product Development / Y.W. Lim, W.S. Tan, K.L. Ho // Pharmaceutics. - 2022. - Vol.14.

- №3. - P.614; D0I:10.3390/pharmaceutics14030614

263. Lima, K.M. Poly-DL-lactide-coglycolide microspheres as a controlled release antigen delivery system / K.M. Lima, J.M. Rodrigues Júnior // Braz J Med Biol Res. - 1999. - Vol.32. - №2. -P.171- 180. DOI: 10.1590/s0100-879x1999000200005.

264. Lin, H.R. Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery / H.R. Lin, K.C. Sung // Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society. - 2000.

- Vol. 69. - №3. - P. 379-388.

265. Lin, T. Effectiveness and safety of 0.15 % ganciclovir in situ ophthalmic gel for herpes simplex keratitis - a multicenter, randomized, investigator-masked, parallel group study in Chinese patients / T. Lin, L. Gong, XH. Sun // Drug Des Devel Ther. - 2013 Apr 29. - №7. - P.361-8. DOI: 10.2147/DDDT.S42624.

266. Lin, X. A novel risperidone-loaded SAIB-PLGA mixtures matrix depot with a reduced burst release: effect of solvents and PLGA on drug release behaviors in vitro/in vivo / X. Lin, S. Yang, J. Gou // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2012. - №23. - P.443-455.

267. Linse, P. Temperature-dependent micellization in aqueous block copolymer solutions / P. Linse, M. Malmsten // Macromolecules. - 1992. - Vol. 20. - №25. - P. 5434-5439.

268. Liu, H. Cosolvent effects on the drug release and depot swelling in injectable in situ depot-forming systems / H. Liu, S.S. Venkatraman // J. Pharm. Sci. - 2012. - №101. - P. 1783 -1793. D0I:10.1002/jps.23065

269. Liu, J. In situ forming hydrogel of natural polysaccharides through Schiff base reaction for soft tISSue adhesive and hemostasis / J. Liu, J. Li, F. Yu // International Journal of Biological Macromolecules. - 2020. - №147. - P.653-666. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.01.005 10.1016/j.ijbiomac.2020.01.005

270. Liu, Q. In vitro and in vivo study of thymosin alpha1 biodegradable in situ forming poly(lactide-co-glycolide) implants / Q. Liu, H. Zhang, G. Zhou // Int. J. Pharm. - 2010. - №397. - P. 122 -129, D0I:10.1016/j.ijpharm.2010.07.015

271. Liu, W. Design of Chitosan Sterilization Agents by a Structure Combination Strategy and Their Potential Application in Crop Protection / W. Liu, Y. Qin, P. Li // Molecules. - 2021 May 28. -Vol.26. - №11. - P.3250. DOI: 10.3390/molecules26113250.

272. Liu, X. In vitro BMP-2 peptide release from thiolated chitosan-based hydrogel / X. Liu, B. Yu, Q. Huang // Int J Biol Macromol. - 2016 Dec. - №93(Pt A). - P.314-321. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2016.08.048.

273. Liu, Y. Creation of a standardized geometry of the human nasal cavity / Y. Liu, M.R. Johnson, E.A. Matida// J Appl Physiol (1985). - 2009 Mar. - №106(3). - P.784-95. DOI: 10.1152/japplphysiol.90376.2008.

274. Liu, Y. In vivo retention of poloxamer-based in situ hydrogels for vaginal application in mouse and rat models / Y. Liu, F. Yang, L. Feng // Acta Pharm Sin B. - 2017 Jul. -Vol.7. - №4. -P.502-509. DOI: 10.1016/j.apsb.2017.03.003.

275. Lu, X. Non-ionic, thermo-responsive DEA/DMA nanogels: synthesis, characterization, and use for DNA separations by microchip electrophoresis / X. Lu, M. Sun, A.E. Barron // J Colloid Interface Sci. - 2011. - Vol.357. - №2. - P.345-353. DOI: 10.1016/j.jcis.2011.01.079

276. Lu, Y. Sucrose acetate isobutyrate as an in situ forming system for sustained risperidone release / Y. Lu, Y. Yu, X. Tang // J. Pharm. Sci. - 2007. - №96. - P.3252-3262.

277. Luan, X. Influence of the poly (lactide-co-glycolide) type on the leuproliderelease from in situ forming microparticle systems / X. Luan, R. Bodmeier // J. Control. Rel. - 2006. - №110. -P.266-272.

278. Ludwig, A. The use of mucoadhesive polymers in ocular drug delivery // Adv. Drug Deliv.Rev. - 2005. - №57. - P.1595-1639.

279. Mahajan, H.S. Thermally reversible xyloglucan gels as vehicles for nasal drug delivery / H.S. Mahajan, V. Tyagi, G. Lohiya // Drug Deliv. - 2012 Jun-Jul. - Vol.19. - №5. - P.270-6. DOI: 10.3109/10717544.2012.704095.

280. Maia, F.R. Natural Origin Materials for Bone TISSue Engineering: Properties, Processing, and Performance. Principles of Regenerative Medicine (Third Edition)/ F.R. Maia, V.M. Correlo, J.M. Oliveira // Academic Press. - 2019. - P.535-558. ISBN 9780128098806

281. Majcher, M.J. In situ -gelling starch nanoparticle (SNP)/O-carboxymethyl chitosan (CMCh) nanoparticle network hydrogels for the intranasal delivery of an antipsychotic peptide / M.J. Majcher, A. Babar, A. Lofts // J Control Release. - 2021 Feb 10. - №330. - P.738-752. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.12.050.

282. Marques, A.C. Stimuli-responsive hydrogels for intratumoral drug delivery / A.C. Marques, P.J. Costa, S. Velho // Drug Discov Today. - 2021 Oct. - Vol.26. - №10. - P.2397-2405. DOI: 10.1016/j.drudis.2021.04.012.

283. Matsumoto, A. Drug release characteristics of multi-reservoir type microspheres with poly(dl-lactide-co-glycolide) and poly(dl-lactide) / A. Matsumoto, Y. Matsukawa, T. Suzuki // Journal of Controlled Release. - 2005. - Vol.106. - №1-2. - P.172-180. DOI: 10.1016/j.jconrel.2005.03.026

284. Mchugh, A. J. Phase Inversion Dynamics of PLGA Solutions Related to Drug Delivery / A.J. Mchugh, P.D. Graham, K.J. Brodbeck. // MRS Proceedings. - 1999. - №550. D0I:10.1557/proc-550-41

285. McNicol, E.D. Single-dose intravenous ketorolac for acute postoperative pain in adults / E D. McNicol, M.C. Ferguson, R. Schumann // Cochrane Database Syst Rev. - 2021 May 17. - Vol. 5. - №5. - CD013263. DOI: 10.1002/14651858.CD013263.pub2.

286. Md, S. Development, Optimization, and In Vitro Evaluation of Novel Oral Long-Acting Resveratrol Nanocomposite In-Situ Gelling Film in the Treatment of Colorectal Cancer / S. Md, S. Abdullah, N.A. Alhakamy // Gels. - 2021 Dec 20. - Vol.7. - №4. - P.276. DOI: 10.3390/gels7040276.

287. Mei, L. Expansible thermal gelling foam aerosol for vaginal drug delivery / L. Mei, J. Chen, S. Yu // Drug Deliv. - 2017 Nov. - Vol.24. - №1. - P.1325 -1337. DOI: 10.1080/10717544.2017.1375575.

288. Mikusova, V. Advances in Chitosan-Based Nanoparticles for Drug Delivery / V. Mikusova, P. Mikus // Int J Mol Sci. - 2021 Sep 6. - Vol. 22. - №17. - P.9652. DOI: 10.3390/ijms22179652.

289. Milosavljevic, N.B. Sorption of zinc by novel pH-sensitive hydrogels based on chitosan, itaconic acid and methacrylic acid / N.B. Milosavljevic, M.B. Ristic, A.A. Peric-Grujic // J Hazard Mater. - 2011 Aug 30. - Vol.192. - №2. - P.846-54. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2011.05.093.

290. Miyazaki, S. In situ gelling xyloglucan formulations for sustained release ocular delivery of pilocarpine hydrochloride / S. Miyazaki, S. Suzuki, N. Kawasaki // Int J Pharm. - 2001. - Vol. 229. -№1. - P.29-36.

291. Miyazaki, S. The influence of the degree of esterification on the release characteristics of in situ gelling pectin formulations for oral sustained delivery of paracetamol / S. Miyazaki, H. Murofushi, T. Shimoyama // Pharm Dev Technol. - 2013 Sep-Oct. - Vol.18. - №5. - P.1259-64. DOI: 10.3109/10837450.2011.653816.

292. Miyazaki, S. Thermally reversible xyloglucan gels as vehicles for rectal drug delivery / S. Miyazaki, F. Suisha, N. Kawasaki // J Control Release. - 1998 Dec 4. - Vol.56. - №1-3. - P.75-83. DOI: 10.1016/s0168-3659(98)00079-0.

293. Moen, I. Development of a novel in situ gelling skin dressing: Delivering high levels of dISSolved oxygen at pH 5.5 / I. Moen, H. Ugland, N. Strömberg // Health Sci Rep. - 2018 Jun 13. -№1(7). - p.e57. DOI: 10.1002/hsr2.57.

294. Mohammed, S. Novel lipid-polymer hybrid nanoparticles incorporated in thermosensitive in situ gel for intranasal delivery of terbutaline sulphate / S. Mohamed, M. Nasr, A. Salama // J Microencapsul. - 2020. - Vol.37. - №8. - P.577-594. DOI: 10.1080/02652048.2020.1826590.

295. Mohammed, S. Thermosensitive hydrogel as an in situ gelling antimicrobial ocular dressing / S. Mohammed, G. Chouhan, O. Anuforom // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2017. -№78. - P.203-9.

296. Montero-Padilla, S. Buccal Dosage Forms: General Considerations for Pediatric Patients / S. Montero-Padilla, S. Velaga, J.O. Morales // AAPS PharmSciTech. - 2016. - Vol.18. - №2. - P.273-282. DOI:10.1208/s12249-016-0567-2

297. Movaffagh, J. Preparation and in vitro evaluation of injectable formulations of levothyroxine sodium using in situ forming hydrogel temperature-responsive systems based on PLA-PEG-PLA and PLGA-PEG-PLGA triblock copolymers / J. Movaffagh, F. Hadizadeh, E. Khodaverdi // Iran J Basic Med Sci. - 2022 Mar. - Vol.25. - №3. - P.341-351. DOI: 10.22038/IJBMS.2022.62576.13842.

298. Mura P. Multiple Roles of Chitosan in Mucosal Drug Delivery: An Updated Review / P. Mura, F. Maestrelli, C. Cirri // Mar Drugs. - 2022 May 20. - Vol.20. - №5. - P.335. DOI: 10.3390/md20050335

299. Nagai, M. Oral Bacteria Combined with an Intranasal Vaccine Project from Influenza A Virus and SARS-CoV-2 Infection / M. Nagai, M. Moriyama, T. Ichinohe // mBio. - 2021. - №12. -p.e0159821.DOI: 10.1128/mBio.01598-21.

300. Nagaraja, S. Ion-Triggered in situ Gelling Nanoemulgel as a Platform for Nose-to-Brain Delivery of Small Lipophilic Molecules / S. Nagaraja, G.M. Basavarajappa, R.K. Karnati // Pharmaceutics. - 2021 Aug 6. - Vol.13. - №8. - P.1216. DOI: 10.3390/pharmaceutics13081216.

301. Nairy, H.M. A pseudo-randomised clinical trial of in situ gels of fluconazole for the treatment of oropharngeal candidiasis / H.M. Nairy, N.R. Charyulu, V.A. Shetty // Trials. - 2011 Apr 19. - №12. - P.99. DOI: 10.1186/1745-6215 -12-99.

302. Narita, T. In situ gelation properties of a collagen-genipin sol with a potential for the treatment of gastrointestinal ulcers / T. Narita, S. Yunoki, Y. Ohyabu // Med Devices (Auckl). - 2016 Dec 15. - №9. - P.429-439. DOI: 10.2147/MDER.S116633.

303. Naveed, M. Chitosan oligosaccharide (COS): An overview /M. Naveed, L. Phil, M. Sohail // Int J Biol Macromol. - 2019. - №129. - P.827-843. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2019.01.192

304. Nirmal, H. Insitu gel: New trends in controlled and sustained drug delivery system / H. Nirmal, S. Bakliwal, S. Pawar // International Journal of Pharm Tech Research. - 2010. - №2. - P.1398 -1408.

305. Nizic Nodilo, L. In situ gelling nanosuspension as an advanced platform for fluticasone propionate nasal delivery / L. Nizic Nodilo, M. Perkusic, I. Ugrina // Eur J Pharm Biopharm. - 2022 Jun. - №175. - P.27-42. DOI: 10.1016/j.ejpb.2022.04.009.

306. Norouzi, M. Injectable hydrogel-based drug delivery systems for local cancer therapy / M. Norouzi, B. Nazari, D.W. Miller // Drug Discov Today. - 2016 Nov. - Vol. 21. - №11. - P.1835 -1849. DOI: 10.1016/j.drudis.2016.07.006.

307. Okumu, F. Sustained delivery of human growth hormone froma novel gel system: SABER™ / F. Okumu, L. Dao, P. Fielder // Biomaterials. - 2002. - №23. - P.4353-4358.

308. Osmalek, T. Recent Advances in Polymer-Based Vaginal Drug Delivery Systems / T. Osmalek, A. Froelich, B. Jadach // Pharmaceutics. - 2021 Jun 15. - Vol.13. - №6. - P.884. DOI: 10.3390/pharmaceutics13060884.

309. Owen, D.H. A Vaginal Fluid Simulant / D.H. Owen, D.F. Katz // Contraception. - 1999.

- №59. - P.91-95.

310. Ozbilgin, N.D. Preparation and in vitro/in vivo evaluation of mucosal adjuvant in situ forming gels with diphtheria toxoid / N.D. Ozbilgin, O.M. Saka, A. Bozkir // Drug Deliv. - 2014 Mar.

- Vol. 21. - №2. - P.140-7. DOI: 10.3109/10717544.2013.834754.

311. Pandey, M. Promising Drug Delivery Approaches to Treat Microbial Infections in the Vagina: A Recent Update / M. Pandey, H. Choudhury H, A. Abdul-Aziz // Polymers (Basel). - 2020 Dec 23. - Vol.13. - №1. - P.26. DOI: 10.3390/polym13010026.

312. Pandya, A.K. Polymeric in situ forming depots for long-acting drug delivery systems / A.K. Pandya, L.K. Vora, C. Umeyor // Adv Drug Deliv Rev. - 2023 Jul 6. - №200. - P.115003. DOI: 10.1016/j.addr.2023.115003.

313. Pape, E. Rapamycin-loaded Poly(lactic-co-glycolic) acid nanoparticles: Preparation, characterization, and in vitro toxicity study for potential intra-articular injection / E. Pape, M. Parent, A. Pinzano // Int J Pharm. - 2021. - №609. - P.121198. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.121198

314. Parent, M. PLGA in situ implants formed by phase inversion: critical physicochemical parameters to modulate drug release / M. Parent, C. Nouvel, M. Koerber // J Control Release. - 2013 Nov 28. - Vol.172. - №1. - P.292-304. DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.08.024.

315. Park, H. Current Status of Supersaturable Self-Emulsifying Drug Delivery Systems / H. Park, E.S. Ha, M.S. Kim // Pharmaceutics. - 2020 Apr 16. - Vol.12. - №4. - P.365. DOI: 10.3390/pharmaceutics12040365.

316. Park, K. Injectable, long-acting PLGA formulations: Analyzing PLGA and understanding microparticle formation / K. Park, S. Skidmore, J. Hadar // Journal of Controlled Release.

- 2019. - №304. - P.125 -134. DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.05.003.

317. Park, T.G. Degradation of poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres: effect of copolymer composition // Biomaterials. - 1995 Oct. - Vol.16. - №15. - P.1123-30. DOI: 10.1016/0142-9612(95)93575-x.

318. Patel, D. Formulation of thermoresponsive and buccal adhesive in situ gel for treatment of oral thrush containing poorly water-soluble drug bifonazole / D. Patel, D. Patel, J. Prajapati // J Pharm Bioallied Sci. - 2012 Mar. - №4(Suppl 1). - P.S116-7. DOI: 10.4103/0975-7406.94163.

319. Patel, RB. Effect of injection site on in situ implant formation and drug release in vivo /R.B. Patel, L. Solorio, H. Wu // J Control Release. - 2010 Nov 1. - Vol.147. - № 3. - P.350-8. DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.08.020.

320. Patra, J.K. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects / J.K. Patra, G. Das, L.F. Fraceto // J Nanobiotechnology. - 2018 Sep 19. - Vol.16. - №1. - P.71. DOI: 10.1186/s12951 -018-0392-8.

321. Patrianakos, T.D. Optimizing the Efficacy of Topical Medications // Rev. Ophthalmol.

- 2017. - №24. - P.52-54.

322. Paul, A. Intra Nasal in situ Gelling System of Lamotrigine Using Ion Activated Mucoadhesive Polymer / A. Paul, K.M. Fathima, S.C. Nair // Open Med Chem J. - 2017 Dec 29. - №11.

- P.222-244. DOI: 10.2174/1874104501711010222.

323. Pazhouhnia, Z. Portable hand-held bioprinters promote in situ tISSue regeneration / Z. Pazhouhnia, N. Beheshtizadeh, M.S. Namini // Bioeng Transl Med. - 2022 Mar 10. - Vol. 7. - №3. -P.e10307. DOI: 10.1002/btm2.10307.

324. Pearnchob, N. Dry polymer powder coating and comparison with conventionalliquid-based coatings for eudragit RS, ethylcellulose and shellac / N. Pearnchob, R. Bodmeier // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2003. - №56. - P.363-369.

325. Pereira, F. Pilot Study Comparing Topical Anesthetic Agents in Pterygium Surgery: Subconjunctival Injection Versus 2 % Lidocaine Gel Versus 5 % Lidocaine Gel / F. Pereira, H.F. Shiroma, M.G.. Urias // Cornea. - 2018 Feb. - Vol. 37. - №2. - P.194 -198. DOI:10.1097/ICO.0000000000001451.

326. PERSERIS® URL: https://www.perseris.com/about-perseris (Дата обращения 11.07.2024)

327. Phaechamud, T. Solvent exchange and drug release characteristics of doxycycline hyclate-loaded bleached shellac in situ -forming gel and -microparticle / T. Phaechamud, S. Senarat, N. Puyathorn // Int J Biol Macromol. - 2019 Aug 15. - №135. - P.1261 -1272. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.11.098.

328. Phaechamud, T. Cholesterol in situ forming gel loaded with doxycycline hyclate for intra-periodontal pocket delivery / T. Phaechamud, O. Setthajindalert // Eur J Pharm Sci. - 2017 Mar 1.

- №99. - P.258-265. DOI: 10.1016/j.ejps.2016.12.023.

329. Phaechamud, T. Peppermint oil/doxycycline hyclate-loaded Eudragit RS in situ forming gel for periodontitis treatment / T. Phaechamud, J. Mahadlek, S. Tuntarawongsa // J. Pharm. Investig. -2018. - №48. - P.451-464. DOI: 10.1007/s40005-017-0340-x

330. Piqué, N. Xyloglucan, a Plant Polymer with Barrier Protective Properties over the Mucous Membranes: An Overview / N. Piqué, M.D.C. Gómez-Guillén, M P. Montero // Int J Mol Sci.

- 2018 Feb 27. - Vol.19. - №3. -P. 673. DOI: 10.3390/ijms19030673.

331. Praphanwittaya, P. Bleached Shellac as an Alternative Polymeric Matrix for in situ Microparticle / P. Praphanwittaya, T. Phaechamud // Key Engineering Materials. - 2015. - № 659. - P. 8 -12 B.

332. Puyathorn N. Physicochemical and Bioactivity Characteristics of Doxycycline Hyclate-Loaded Solvent Removal-Induced Ibuprofen-Based in situ Forming Gel / N. Puyathorn, S. Senarat, N. Lertsuphotvanit // Gels. - 2023 Feb 3. - Vol. 9. - № 2. - P.128. DOI: 10.3390/gels9020128.

333. Qin, Y. Antimicrobial chitosan conjugates: Current synthetic strategies and potential applications / Y. Qin, P. Li //International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21. - №. 2. - P. 499.

334. Qu, J. pH-responsive self-healing injectable hydrogel based on N-carboxyethyl chitosan for hepatocellular carcinoma therapy / J. Qu, X. Zhao, P.X. Ma // Acta Biomater. - 2017 Aug. - №58.

- P.168 -180. DOI: 10.1016/j.actbio.2017.06.001.

335. Qu, X. Novel pH-sensitive chitosan hydrogels: swelling behavior and states of water / X. Qu, A. Wirse'n, A.C. Albertsson // Polymer. - 2000. - №41. - P.4589-4598

336. Quan, P. Donepezil accelerates the release of PLGA microparticles via catalyzing the polymer degradation regardless of the end groups and molecular weights / P. Quan, W. Guo, Y. Lin // Int J Pharm. - 2023 Feb 5. - №63. - P.122566. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.122566.

337. Rafael, D. Sterilization Procedure for Temperature-Sensitive Hydrogels Loaded with Silver Nanoparticles for Clinical / D. Rafael, F. Andrade, F. Martinez-Trucharte // Nanomaterials (Basel). - 2019 Mar 6. - Vol.9. - №3. - P.380. DOI: 10.3390/nano9030380.

338. Rahim, M.A. Recent Advancements in Stimuli Responsive Drug Delivery Platforms for Active and Passive Cancer Targeting / M.A. Rahim, N. Jan, S. Khan // Cancers (Basel). - 2021 Feb 7. -13. - №4. - P.670. DOI: 10.3390/cancers13040670.

339. Rahimzadeh, G. Evaluation of in-situ gel-forming eye drop containing bacteriophage against Pseudomonas aeruginosa keratoconjunctivitis in vivo / G. Rahimzadeh, M. Saeedi, A. Nokhodchi // Bioimpacts. - 2021. - Vol.11. - №4. - P.281-287. DOI:10.34172/bi.2021.10

340. Rakhshan, V. Common risk factors of dry socket (alveolitis osteitis) following dental extraction: A brief narrative review // J Stomatol Oral Maxillofac Surg. - 2018 Nov. - Vol. 119. - №5.

- P.407-411. DOI: 10.1016/j.jormas.2018.04.011.

341. Ramel, C.F. A randomized, controlled clinical evaluation of a synthetic gel membrane for guided bone regeneration around dental implants: clinical and radiologic 1- and 3-year results / C.F. Ramel, D.A. Wismeijer, C.H. Hammerle // Int J Oral Maxillofac Implants. - 2012 Mar-Apr. - Vol. 27.

- № 2. - P.435-41.

342. Rao, S.B. Sterilization of chitosan: implications / S.B Rao, C.P. Sharma // J Biomater Appl. - 1995 Oct. - Vol.10. - №2. - P.136-43. DOI: 10.1177/088532829501000204.

343. Razina, T.G. Comparative evaluation of the efficiency of various alginate forms under conditions of an oncological experiment / T.G. Razina, O.Y. Rybalkina, K.A. Lopatina // Bull Exp Biol Med. - 2011 Dec. - Vol.152. - №2. - P.231-5. DOI: 10.1007/s10517-011 -1496-4.

344. Rein, S.M.T. Meloxicam-loaded solvent exchange-induced in situ forming beta-cyclodextrin gel and microparticle for periodontal pocket delivery / S.M.T. Rein, W.W. Lwin, S. Tuntarawongsa // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020 Dec. - №117. - P.111275. DOI: 10.1016/j.msec.2020.111275.

345. Remy, L. a-Substituted ketones as reagent for Passerini modification of carboxymethyl cellulose: Toward dually functionalized derivatives and thermo-sensitive chemical hydrogels / L. Remy, G. Sudre, A. Charlot // Carbohydr Polym. - 2023. - №320. - P. 121228. DOI: 10.1016/j.carbpol.2023.121228

346. Richa, R.Ch.A. pH mediated rheological modulation of chitosan hydrogels // Int J Biol Macromol. - 2020 Aug 1. - №156. - P.591-597. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.04.049.

347. Rocha, C.V. PLGA-Based Composites for Various Biomedical Applications / C.V. Rocha, V. Go^alves, M.C. da Silva // Int J Mol Sci. - 2022 Feb 12. - Vol.23. - №4. - P.2034. DOI: 10.3390/ijms23042034.

348. Safonova, E.A. Prospects for the use of plant polysaccharides in complex treatment of malignant tumors / E.A. Safonova, T.G. Razina, E.P. Zueva // Eksp Klin Farmakol. - 2012. - Vol. 75.

- № 9. - P.42-7.

349. Saghazadeh, S. Drug delivery systems and materials for wound healing applications / S. Saghazadeh, C. Rinoldi, M. Schot//Adv Drug Deliv Rev. - 2018 Mar 1. - №127. - P.138 -166. DOI: 10.1016/j.addr.2018.04.008.

350. Sahay, P. Complications of laser-assisted in situ keratomileusis / P. Sahay, R.K. Bafni, JC Reddy // Indian J Ophthalmol. - 2021 Jul. - Vol.69. - №7. - P. 1658 -1669. DOI: 10.4103/ijo.IJO_1872_20.

351. Saini, V. Comparison of humoral and cell-mediated immune responses to cationic PLGA microspheres containing recombinant hepatitis B antigen / V. Saini, V. Jain, M.S. Sudheesh // Int J Pharm. - 2011 Apr 15. - Vol.408. - № 1-2. - P .50-7. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.01.045.

352. Salem, H.F. Nanosized transferosome-based intranasal in situ gel for brain targeting of resveratrol: formulation, optimization, in vitro evaluation, and in vivo pharmacokinetic study / H.F. Salem, R.M. Kharshoum, H.A. Abou-Taleb // AAPS PharmSciTech. - 2019. - Vol.20. - №5. - P.181. DOI: 10.1208/s12249-019 -1353-8.

353. Sanghvi, R. Solubility improvement of drugs using N-methyl pyrrolidone / R. Sanghvi, R. Narazaki, S.G. Machatha // AAPS PharmSciTech. - 2005. - Vol.9. - №2. - P.366-76. DOI: 10.1208/s12249-008-9050-z.

354. Sanjana, A.S. Preparation and evaluation of in-situ gels containing hydrocortisone for the treatment of aphthous ulcer / A.S. Sanjana, M.G. Ahmed, Bh.J. Gowda // J Oral Biol Craniofac Res. -2021 Apr-Jun. - Vol. 11. - №2. - P.269-276. DOI: 10.1016/j.jobcr.2021.02.001.

355. Sanjay, S.T. Recent advances of controlled drug delivery using microfluidic platforms / S T. Sanjay, W. Zhou, M. Dou // Adv Drug Deliv Rev. - 2018 Mar 15. - №128. - P.3-28. DOI: 10.1016/j.addr.2017.09.013.

356. Santhosh Kumar, J. Formulation and development of in situ implants of cytarabine / J. Santhosh Kumar, S. Voruganti, R. Rajutumma // Int J Pharm Pharm Sci. - 2012. - Vol. 4. - №5. -P.412-420. ID: PMC6630567.

357. Sapino, S. Calcium Phosphate-Coated Lipid Nanoparticles as a Potential Tool in Bone Diseases Therapy / S. Sapino, G. Chindamo, D. Chirio // Nanomaterials (Basel). - 2021. - Vol.11. -№11. - P.2983. DOI:10.3390/nano11112983

358. Sapino, S. Thermosensitive Nanocomposite Hydrogels for Intravitreal Delivery of Cefuroxime / S. Sapino, E. Peira, D. Chirio // Nanomaterials (Basel). - 2019 Oct 15. - Vol.9. - №10. -P.1461. DOI: 10.3390/nano9101461.

359. Saraf, I. Influence of PLGA End Groups on the Release Profile of Dexamethasone from Ocular Implants / I. Saraf, V. Kushwah, C. Alva // Mol Pharm. - 2023 Feb 6. - Vol. 20. - № 2. - P.1307 -1322. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00945.

360. Sasaki, H. Delivery of drugs to the eye by topical application // Prog. Ret. Eye Res. -1996. -№15. - P.583-620.

361. Saxena, A. Gelucire based in situ gelling emulsions: a potential carrier for sustained stomach specific delivery of gastric irritant drugs / A. Saxena, A.K. Mishra, N. Verma // Biomed Res Int. - 2013. - №2013. - P.436932. DOI: 10.1155/2013/436932.