Спектр нефропатий, ассоциированных с инфекционным эндокардитом: распространенность, предикторы, прогностическое значение, калькулятор риска. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Писарюк Александра Сергеевна

• Писарюк Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Писарюк Александра Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Поражение почек при инфекционном эндокардите: от структурного повреждения до дисфункции

1.1.1 Патофизиологические механизмы и морфологические изменения в почках при инфекционном эндокардите

1.1.2 Клинические фенотипы поражения почек при инфекционном эндокардите

1.1.3 Взаимосвязь возбудителя инфекционного эндокардита с поражением почек

1.2 Диагностика поражения почек при инфекционном эндокардите

1.2.1 Биомаркеры в диагностике поражения почек при инфекционном эндокардите

1.2.2 Роль биопсии почки в диагностике поражения почек при инфекционном эндокардите

1.3 Исходы у пациентов с инфекционным эндокардитом и роль поражения почек в моделировании риска

1.3.1 Предикторы поражения почек при инфекционном эндокардите

1.3.2 Краткосрочные и отдаленные исходы у пациентов с инфекционным эндокардитом

1.3.3 Роль поражения почек в моделировании риска неблагоприятного прогноза

1.3.4 Применение шкал и различных калькуляторов риска у пациентов с инфекционным эндокардитом

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование поражения почек при инфекционном эндокардите

2.2 Общеклиническое и лабораторное обследование

2.3 Микробиологическое обследование

2.4 Оценка структурного состояния клапанного аппарата сердца

2.5 Оценка структурного состояния и функции почек

2.5.1 Оценка структурных изменений в почках с использованием микроскопии

2.5.2 Оценка структурных изменений и функции почек с использованием биомаркеров (альбумин, цистатин С, КОЛЬ, К1М-1)

2.6 Оценка показаний к хирургическому лечению и периоперационного риска

2.7 Оценка краткосрочных и отдаленных исходов

2.8 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изучение распространенности, клинических и морфологических вариантов поражения почек при инфекционном эндокардите

3.1.1 Изучение распространенности, продолжительности, степени выраженности, клинико-лабораторных проявлений поражения почек при инфекционном эндокардите

3.1.2 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций ОПП при инфекционном эндокардите

3.1.3 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций ОБП при инфекционном эндокардите

3.1.4 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций поражения почек с морфологическими изменениями при инфекционном эндокардите

3.1.5 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций поражения почек с возбудителем инфекционного эндокардита

3.1.6 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций поражения почек с антибактериальной терапией инфекционного эндокардита

3.1.7 Изучение предикторов ОПП, ОБП, почечных исходов при инфекционном эндокардите

3.1.8 Изучение этиологии и количества событий ОПП при инфекционном эндокардите

3.1.9 Изучение вариантов ОПП при инфекционном эндокардите

3.2 Изучение значения биомаркеров (цистатина С в сыворотке крови, КОЛЬ, К1М-1, альбумина в моче) в диагностике поражения почек и его прогноза у пациентов с инфекционным эндокардитом

3.2.1 Изучение значения биомаркеров для ранней диагностики ОПП, ОБП у пациентов с инфекционным эндокардитом

3.2.2 Изучение значения биомаркеров в качестве предикторов ОПП у пациентов с инфекционным эндокардитом

3.2.3 Изучение прогностического значения биомаркеров у пациентов с инфекционным эндокардитом

3.2.4 Изучение взаимосвязей биомаркеров с клиническими характеристиками у пациентов с инфекционным эндокардитом

3.3 Разработка калькулятора риска развития ОПП при ИЭ

3.4 Изучение исходов, анализ выживаемости и роль поражения почек в моделировании риска неблагоприятно исхода у пациентов с инфекционным эндокардитом

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Спектр нефропатий, ассоциированных с инфекционным эндокардитом: распространенность, предикторы, прогностическое значение, калькулятор риска.»

Актуальность проблемы

Инфекционный эндокардит (ИЭ) - тяжелое инфекционное поражение сердца, непрерывный рост частоты которого достоверно увеличился в период с 2000 года [Тюрин В.П., 2012; Pant S, 2015]. Несмотря на все достижения в области диагностики и лечения инфекционного эндокардита на протяжении последних десятилетий, сохраняется неизменно высокий уровень летальности (20%) [Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, 2016; ESC, 2015], что способствует поиску новых факторов, предсказывающих риск неблагоприятного исхода, возможностей их коррекции или изменения сроков до оперативного вмешательства. Хорошо известно, что значимый вклад в неэффективность антибактериальной терапии, отказ в оперативном вмешательстве и, соответственно, прогноз при ИЭ вносит вовлечение почек [Conlon, 1998; Дробышева В.П., 2003; Демин А.А., 2003; Козловская Л.В., 2008; Моисеев В.С., 2014; ESC, 2015]. Более 50 лет назад данное осложнение встречалось у 61-75,8% пациентов [Абрикосов, 1954], ожидалось снижение его частоты на фоне современной антибактериальной терапии, но этого не произошло. Частота поражения почек продолжает составлять 50-80%, а по данным аутопсии - до 91,6% [Boils, 2015]. Клинически повреждение почек может проявляться быстрым нарастанием креатинина. Острое почечное повреждение выявляется у каждого третьего больного [Conlon, 1998], однако, при целом ряде паренхиматозных заболеваний почек (гломерулонефриты, острый интерстициальный нефрит и др.) острый процесс может захватить орган, привести к появлению признаков повреждения (альбуминурии, гематурии и т.д.), но не отразиться на функции. Для этого экспертами KDIGO был введен термин «острого почечного расстройства» или «острая болезнь почек (ОБП)». Учитывая длительность заболевания и патогенетические механизмы повреждения почки при ИЭ, актуальным является изучение распространенности ОБП и клинико-морфологических ассоциаций данного состояния, таких данных в мировой литературе нет. Изучение частоты,

механизмов, ассоциаций и прогностического значения болезни почек при ИЭ в реальной клинической практике может стать основой для разработки оптимального алгоритма ведения пациентов с эндокардитом и сопутствующим повреждением почек. В нескольких исследованиях были выявлены предикторы развития дооперационного и постоперационного ОПП, которые включали возраст, возбудителя, сопутствующую патологию и лечение нефротоксичными препаратами [Conlon, 1998; Legrand, 2013; Ritchie 2017]. Предикторы развития и возможности профилактики ОБП остаются неопределенными. Принципиальные различия в патофизиологических механизмах создают разные мишени для терапевтического воздействия (повреждение клубочков, канальцев или смешанные нарушения), которые в настоящее время определяются по косвенным клиническим признакам и точно могут быть определены только данными биопсии, сопряженной с определенными рисками, или данными аутопсии. Неинвазивным методом ранней диагностики гломерулярных и канальцевых повреждений может стать применение почечных маркеров: альбумина (маркер повреждения клубочков), NGAL, КИМ-1 (маркеры повреждения проксимальных канальцев), Цистатина С (показатель функции почек). Новые биомаркеры могут использоваться для моделирования риска неблагоприятного прогноза: повышение уровня Цистатина С увеличивало риск госпитальной и отдаленной летальности [Bjurman, 2012; Magnus 2016], влияние NGAL и КИМ-1 на исходы не изучалось. После окончания активной фазы ИЭ сохраняется высокий риск поздних осложнений: рецидив заболевания, формирование порока сердца, нарастание явлений сердечной недостаточности, смерть. Частота повторной инфекции колеблется от 2,7% до 22,5%, необходимость позднего кардиохирургического вмешательства от 3 до 7%, а 5 -летняя выживаемость составляет 67-92% [Thuny 2012; Скопин И.И. 2013]. Разработано несколько калькуляторов риска для прогнозирования эмболических событий [Hubert 2013, Thuny 2015], периоперационной летальности, шестимесячной летальности [Park 2016], ни одного калькулятора

риска развития нефропатий при ИЭ не опубликовано, интерес представляет создание калькулятора для прогнозирования почечных событий.

Степень разработанности темы

В литературе представлено несколько крупных исследований, посвященных поражению почек при ИЭ. Самыми цитируемыми исследованиями, посвященными морфологическим изменениям в почках при инфекционном эндокардите стали: исследование Majumdar, проведенное в 2000 году в Великобритании, где изучалось 20 биопсийных и 42 аутопсийных препарата почек, в нем был показан разнообразный спектр патологических изменений в почках, при этом гломерулонефрит был диагностирован только в 26% случаев и не являлся превалирующей находкой, как считалось раннее. В 2015 году в США Boils при исследовании 49 прижизненных биопсий выявил ассоциации гломерулонефрита со стафилококками, стрептококками, гипокомлементемией и ANCA антителами, однако основной целью исследования было изучение морфологической формы гломерулонефрита с клиническими проявлениями, другие механизмы повреждения почек Boils не изучались. Исследования почечной функции у пациентов с ИЭ также не многочисленны. В исследовании Conlon с соавторами в 1998 году в США у 185 пациентов с ИЭ острое почечное повреждение развивалось у каждого третьего больного и было достоверно ассоциировано с госпитальной летальностью, предикторами ОПП тогда были выявлены старший возраст больных, наличие артериальной гипертонии в анамнезе, тромбоцитопения, S. aureus и протезированные клапаны. Возраст и тромбоцитопения стали также независимыми предикторами ОПП, при этом пациенты, у которых ОПП развивалось в следствие сепсиса или кардиохирургического вмешательства, имели выше уровень летальности. В 2010 году в исследовании Buchholtz с соавторами в Дании 223 пациента с ИЭ были разделены на 5 групп по клиренсу креатинина и было показано, что нарушение функции почек в большинстве случаев полностью обратимо. В 2012 году во Франции из обследованных 202 пациентов у 120 острое почечное повреждение развилось после

кардиохирургической операции, в том же исследовании были выявлены предикторы постоперационного острого почечного повреждения, ими стали многокомпонентные операции, анемия, ванкомицин, аминогликозиды, контрастные исследования. При этом ОПП, возникающее после операции по сравнению с ОПП, возникающим до операции, были ассоциированы с худшим прогнозом и госпитальной летальностью. Среди новых биомаркеров повреждения почек в исследовании Bjurman в Швеции в 2012 году изучался цистатин С, автор показал, что цистатин С является не только ранним диагностическим маркером почечной дисфункции, но и независимым предиктором смерти. В 2015 году Котова Е.О. исследовала цистатин С и КИМ -1 у пациентов с ИЭ, однако в проведенном исследовании диагностическая ценность маркеров не была выявлена. Среди российских авторов проблемой поражения почек при ИЭ занимались Тареев Е.М., Демин А.А, Дробышева В.П. (описавшие клинические варианты вовлечения почек при ИЭ у 70 пациентов), Чипигина Н.С., Моисеев В.С. В нескольких крупных ретроспективных исследованиях и одном мета-анализе исходов у пациентов с ИЭ была показана роль почечной дисфункции в развитии осложнений и госпитальной летальности. Фенотипирование поражения почек при ИЭ с позиций выделения острой болезни почек, изучение NGAL, создание калькуляторов риска развития почечных событий раннее не проводилось.

Цель настоящего исследования: изучить спектр и особенности поражения почек у пациентов с инфекционным эндокардитом, методы диагностики, в том числе с использованием биомаркеров (NGAL, KIM-1, альбумин, Цистатин С), и его роль в моделировании риска неблагоприятного исхода.

Задачи исследования:

У пациентов, госпитализированных с ИЭ,

1. Изучить распространенность, клинические проявления, фенотипы, факторы риска, предикторы и прогностическое значение поражения почек

2. Оценить значение биологических маркеров NGAL, KIM-1, альбумин, цистатин С для ранней диагностики и краткосрочного прогноза поражения почек

3. На основании клинических данных и биомаркеров изучить предикторы развития почечных событий и разработать калькулятор риска

4. Изучить исходы, предикторы летальности, выживаемость и определить вклад поражения почек.

Научная новизна

У пациентов, находящихся в стационаре с инфекционным эндокардитом (n=209) изучена частота, тяжесть, длительность и детерминанты развития поражения почек с позиций выделения острой болезни почек, основанной как на структурных изменениях, так и на почечной функции. Установлено, что ОПП развивается в 66% случаев и представлено преимущественно I (41%) и III (37%) стадиями, ОБП развивается у 64%.

Установлено, что ОПП у пациентов с ИЭ на фоне ХБП развивается в 51% случаев. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП de novo характеризуются большей частотой ССЗ (ИБС, инфаркта головного мозга, АГ, ФП, ХСН), других сопутствующих заболеваний (СД, ХРБС), регулярной антитромботической терапией, ассоциировано с назначением гликопептидов и увеличением госпитальной летальности.

Установлено, что медиана длительности снижения почечной функции при инфекционном эндокардите составляет 9 дней (интерквартильный размах 6-16). Пациенты с ОБП по сравнению с пациентами без ОБП характеризуются большей частотой болевого синдрома в пояснице, длительной лихорадной, наличием ХБП в анамнезе, поражением нескольких клапанов, ассоциировано с назначением гликопептидов и ансамицинов.

По данным морфологического исследования (n=28) у 28,6% пациентов диагностирован гломерулонефрит, у 78,9% острый канальцевый некроз, у 10,7% абсцессы в почках, у 7,1% аллергический тубулоинтерстициальный нефрит, у 3,6% инфаркт почки, у 3,6% эмболия в почечные сосуды. Вовлечение

канальцев в патологический процесс ассоциировано с грамотрицательной флорой.

Проанализировано значение биологических маркеров в диагностике и определении прогноза поражения почек при инфекционном эндокардите (п=65). Установлено, что цистатин С является ранним маркером ОПП, его независимым предиктором и предиктором госпитальной летальности. Установлено, что цистатин С и КОЛЬ являются маркерами ОБП. Цистатин С>1,35 мг/л является предиктором ОПП. Частота выявления нарушения функции почек увеличилась с 77% до 88% при учете пациентов с повышением уровня цистатина С>1,35мг/л. КОЛЬ у пациентов с инфекционным эндокардитом изучалась впервые. Разработан калькулятор риска развития почечной дисфункции при ИЭ

Установлены предикторы развития ОПП: метициллинрезистентный стафилококк, появление/ухудшение симптомов сердечной недостаточности, назначение гентамицина, ИБС в анамнезе, лейкоцитоз при поступлении>11,5х109/л, продолжительность госпитализации>20,7 дней, с-реактивный белок>90мг/л. В подисследовании с биомаркерами независимым предиктором определен цистатин С>1,35 мг/л. Установлены предикторы развития ОБП: болевой синдром в пояснице, длительная лихорадка, ХБП в анамнезе, назначение гликопептидов.

Выявлено, что повышение уровня цистатина С в сыворотке при поступлении>1,87 мг/л ассоциировано с появлением/ухудшением симптомов сердечной недостаточности и более высоким риском госпитальной летальности.

Установлено, что пациенты с ОПП по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризуются более высокой частотой осложнений: развития эмболий (52,2 и 36,6%), прогрессирования сердечной недостаточности (82,6 и 60,6%), персистирования инфекции (40,6 и 8,5%), развития септического шока (19,6 и 4,2%), кровотечений (6,5 и 0,0) и госпитальной летальности (44,2 и 11,3%). При этом пациенты с выполненным

оперативным вмешательством по сравнению с пациентами с консервативной терапией имеют меньшую частоту развития септического шока (0,0 и 17,1%), госпитальной летальности (14,7 и 36,6%), годичной летальности (0,0 и 13,1%). Установлено, что развитие септического шока, ОПП, персистирование лихорадки и ЧСС>110 уд в мин снижают выживаемость у пациентов с инфекционным эндокардитом, единственным фактором, увеличивающим выживаемость является хирургическое лечение.

Практическая значимость

На основании анализа анамнестических, клинико-демографических, лабораторно-инструментальных данных пациентов с ИЭ установлена частота, выраженность, фенотипы нефропатии, ассоциированной с ИЭ и предикторы ее развития, что дает возможность выделить группу пациентов с высоким риском вовлечения почек в патологический процесс в ходе заболевания.

На основании анализа микроскопии была установлена частота, выраженность и варианты морфологических изменений, установлены ассоциации с клиническими проявлениями, возбудителями ИЭ, лекарственными препаратами.

Изучение уровня биомаркеров ОПП в группах пациентов нефропатией и без продемонстрировало, что вовлечение почек ассоциировано с более высокими уровнями биомаркеров (NGAL, KIM-1, альбумин в моче, цистатин С в сыворотке крови), что дает возможность определения их как маркеров доклинического повреждения почек, уже развившегося ОПП и в качестве предикторов развития ухудшения функции почек в ходе заболевания.

Установлены предикторы ОПП (в порядке уменьшения значимости): метициллинрезистентный стафилококк, появление/ухудшение симптомов сердечной недостаточности, назначение гентамицина, ИБС в анамнезе, лейкоцитоз при поступлении>11,5х109/л, продолжительность госпитализации>20,7 дней, С-реактивный белок>90мг/л. В подисследовании с биомаркерами независимым предиктором определен цистатин С>1,35 мг/л. Разработан калькулятор риска развития ОПП. Установлены предикторы

развития ОБП (в порядке уменьшения значимости): болевой синдром в пояснице, длительная лихорадка, ХБП в анамнезе, назначение гликопептидов.

У пациентов с инфекционным эндокардитом при анализе выживаемости установлено, что кумулятивная выживаемость выше в группе оперированных больных по сравнению с группой с консервативной терапией, определены предикторы худшей выживаемости (в порядке уменьшения значимости): септический шок, ОПП, персистирующая лихорадка, ЧСС при поступлении >110 уд в минуту, что позволит идентифицировать подгруппы пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов.

Положения, выносимые на защиту

1. Нефропатия, ассоциированная с инфекционным эндокардитом, развивается у 90%. В 66 % проявляется ОПП, в 36 % развивается до госпитализации, в 2% требует проведения ЗПТ. В 51% случаев ОПП возникает на фоне ХБП, представлено преимущественно I (41%) и III (37%) стадиями. ОБП развивается у 64%.

2. Повышение уровня цистатина С в сыворотке крови является предиктором развития неблагоприятного прогноза ОПП при инфекционном эндокардите. Уровень цистатина С в сыворотке крови при поступлении >1,87 мг/л ассоциирован с прогрессированием сердечной недостаточности и более высоким риском госпитальной летальности

3. Предикторы ОПП: метициллинрезистентный стафилококк, назначение гентамицина, появление/ухудшение симптомов сердечной недостаточности, ишемическая болезнь сердца анамнезе, уровень лейкоцитов при поступлении, продолжительность госпитализации, уровень С-реактивного белка могут стать основой для разработки простого калькулятора риска снижения функции почек.

4. Пациенты с ОПП по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризуются более высокой частотой осложнений: развития эмболий, появления/ухудшения симптомов сердечной недостаточности, персистирования инфекции, развития септического шока, кровотечений и госпитальной летальности. Установлено, что развитие септического шока,

ОПП, персистирование лихорадки и ЧСС при поступлении > 110 уд в мин снижают выживаемость у пациентов с инфекционным эндокардитом, а хирургическое лечение является единственным фактором, увеличивающим выживаемость.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им В.С. Моисеева, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических, терапевтических отделений, в отделении реанимации и интенсивной терапии кардиологического профиля ГБУЗ ГКБ им В.В. Виноградова ДЗМ (Москва).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 6 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им В.С. Моисеева медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ им В.В. Виноградова ДЗМ г. Москвы 28 июня 2018 г. Основные положения диссертации доложены на XV ежегодном Конгрессе «Молекулярная диагностика 2017» (Москва, 2017), II Всероссийская конференция молодых терапевтов (Москва, 2018), Российских кардиологических конгрессах (Санкт-Петербург 2017, Москва 2018) Европейском конгрессе по микробиологии (Вена, 2017), Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Флоренция, 2016, Барселона 2017, Мюнхен 2018), Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH (Москва, 2018).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Поражение почек при инфекционном эндокардите: от структурного повреждения до дисфункции.

Поражение почек при инфекционном эндокардите - частое осложнение инфекционного эндокардита, возникающее под действием множества факторов. Данные о частоте возникновения почечных осложнений меняются от исследования к исследованию, но вовлеченность почек в процессы, ассоциированные с инфекционным эндокардитом, остается достаточно высокой (до 77,1%), хоть и очень редко приводит к развитию терминальной почечной недостаточности, как правило, при отсутствии лечения [30, 38, 58, 87, 131]. Известно, что при ИЭ возникает целый ряд паренхиматозных заболеваний почек, острый процесс может захватить орган, привести к появлению признаков повреждения, но не сказаться существенно на состоянии функции, особенно если ее оценивать по довольно грубым критериям, как диурез или Scr. В дальнейшем этот процесс может успешно разрешиться. Опираясь на действующие позиции рекомендаций, явные структурные нарушения в почках при сохраненной функции диагностированы не будут [135, 136]. В связи с чем эксперты KDIGO предложили определение "острой болезни почек (ОБП) — острого почечного расстройства" [acute kidney diseases and disorders (AKD)], учитывающее кроме длительного снижения функции, структурные изменения в почке [25]. Несмотря на выделение синдрома ОБП достаточно давно, частота развития ОБП у пациентов с инфекционным эндокардитом не известна и представляет большой интерес.

1.1.1 Патофизиологические механизмы поражения почек и морфологические изменения при инфекционном эндокардите.

Различия между причинами и механизмами поражения почек при инфекционном эндокардите требуют тщательного обследования структурных изменений и функции, от характера этих изменений значительно меняется тактика ведения пациента. Частота различных вариантов поражения почек при инфекционном эндокардите представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Частота патофизиологических и морфологических вариантов поражения почек при _инфекционном эндокардите._

Патофизиологические варианты Частота

«Преренальная» почечная недостаточность Частота неизвестна

(гипоперфузия)

Ишемический острый канальцевый некроз Частота неизвестна

Лекарственно-обусловленный острый канальцевый Частота неизвестна

некроз

Лекарственно-обусловленный тубулоинтерстициальный нефрит 10% [69]

Гломерулонефрит, ассоциированный с ИЭ От 26% до 88% [69] [74]

Эмболия в почечную артерию/инфаркт почки/абсцесс 36% [69]

почки

Тромботическая микроангиопатия 10% [69]

Амилоидоз почек От 0,5% до 5% [134]

Кровотечение и ретроперитонеальная Частота неизвестна

гематома при разрыве микотическои

аневризмы почечной артерии

Первым механизмом и «преренальной» причиной является гипоперфузия

почки, возникающая при септическом шоке, сердечной недостаточности, нарушениях сердечного ритма [120, 138, 143, 145, 146]. Морфологически на ранних стадиях гипоперфузии канальцы и клубочки будут интактны [16], однако, уровень мочевины и креатинина будет прогрессивно расти. Длительная гипоперфузия приводит к развитию ишемического острого канальцевого некроза [128]. На этапе преренальной почечной недостаточности, когда нет структурного повреждения почки, изменений в анализах мочи может не быть, в отличие от канальцевого некроза, обнаружить повреждение возможно только при использовании биомаркеров, наиболее чувствительным из которых является NGAL, который обнаруживали в моче на ранних этапах повреждения канальцев [47, 76]. При коррекции преренальных факторов, почечная функция может восстанавливаться в течение 48-72 часов, однако, на стадии ОКН восстановление почечной функции может занять недели или потребовать заместительной почечной терапии. Коррекция преренальных факторов включает в себя, как правило, инфузионную терапию или инотропную поддержку, однако, это может быть и кардиохирургическое вмешательство на клапанах или дренирование внутрисердечного абсцесса. Хотя, как известно,

само кардиохирургическое вмешательство может стать большим фактором преренальной почечной недостаточности [23, 78].

Второй причиной, вызывающей повреждение почки при ИЭ могут быть нефротоксичные препараты, такие как гентамицин, ванкомицин и рифампицин [4, 29, 85, 117]. Они могут приводить к токсическому острому канальцевому некрозу (ОКН) или острому интерстициальному нефриту. В группе больных ИЭ, страдающих наркоманией, может иметь место нефротоксичное действие наркотических веществ [27, 89, 132, 133]. Токсический ОКН, как правило, дозозависимый и обусловлен вазоактивными механизмами (в том числе НПВС и контраст) или прямым действием на канальцы, как, например, аминогликозидов [9]. В отличие от ишемического канальцевого некроза при токсическом канальцевом некрозе не возникает олигоурии, восстановление почечной функции занимает от трех недель [3]. Для диагностики канальцевого некроза в реальной клинической практике достаточно клинических данных, однако, может быть выполнена биопсия для подтверждения диагноза.

Третий патофизиологический механизм - лекарственно-обусловленный тубулоинтерстициальный нефрит. Это дозонезависимая аллергическая реакция, возникающая при повторном применении сенсибилизирующего препарата, сопровождающаяся поражением интерстиция почки. Как правило, клиническая картина сопровождается классическими аллергическими проявлениями, такими как крапивница, эозинофилия, но может быть и без внешних проявлений. При этом в анализах мочи могут быть обнаружены эозинофилы, лейкоциты и цилиндры, не более, чем у 10% пациентов [8, 28]. Для диагностики тубулоинтерстициального нефрита биопсия показана только в случае, если после отмены препарата в течение недели сохраняются или прогрессируют признаки почечной недостаточности. Гистологическая картина представлена интерстициальным отеком, клеточной инфильтрацией интерстиция преимущественно Т-лимфоцитами [28]. Для диагностики аллергического тубулоинтерстициального нефрита может использоваться сцинтиграфия с Галием 67 [68]. В большинстве случаев заболевание разрешается после отмены

вызвавшего его препарата и специфического лечения не требует [18]. В литературе есть указания, что несмотря на отсутствие рандомизированных исследований в случаях подтвержденного биопсией аллергического тубулоинтерстициального нефрита или эмпирически (без данных биопсии) могут быть назначены глюкокортикостероиды [3].

Четвертым механизмом, вовлекающим почки в патологический процесс при ИЭ, является образование иммунных комплексов и комплексов с компонентами комплемента, приводящих к гломерулонефриту. Эти комплексы откладываются в мезагнии, субэндотелиально, субэпителиально [14], как при остром инфекционном эндокардите, так и подостром. Спектр этиологических агентов, ассоциированных с развитием гломерулонефрита, с начала «антибактериальной эры» менялся от стрептококков к стафилококкам и другим возбудителям [11, 77, 87, 113, 148]. Без лечения антибактериальными препаратами почечная функция прогрессивно ухудшается, описаны случаи терминальной почечной недостаточности у пациентов, не получающих антибактериальную терапию. Клинические проявления варьируют от изменений мочевого осадка до тяжелого нефротического синдрома с или без нарушения почечной функции. В крови могут быть обнаружены в 90% случаев циркулирующие иммунные комплексы, в 10-70% случаев положительный ревматоидный фактор, в 68-90% случаев гипокомплементемия, смешанные криоглобулины в 95% случаев [10, 19, 79]. В литературе описаны случаи обнаружения ANCA при гломерулонефрите, ассоциированном с ИЭ, и криоглобулинемии [5, 31, 57, 115]. Гистологически гломерулонефрит проявляется повышением клеточности, пролиферацией мезангия или эндотелия, могут быть обнаружены полулуния [11, 14, 87]. Именно диффузный гломерулонефрит с полулуниями может приводить к тяжелой почечной недостаточности, в то время как фокальный мезангиопролиферативный гломерулонефрит может вызывать незначительные нарушения функции почек. В тяжелых случаях для лечения может использоваться иммуносупрессивная терапия, такая как глюкокортикостероиды, а также применяться плазмоферез,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Писарюк Александра Сергеевна, 2019 год

Исход

Смерть в стационаре, п (%) 61(44,2) 8(11,3)*** 23,0

Смерть в течение года после выписки, п (%) 14(10,1) 9(12,7)

Примечание: данные представлены как медиана, 25,75 квартили. *р <0,05, ***р <0,001 - достоверность различий группы с развитием ОПП приведена по сравнению с группой без ОПП

Изучены осложнения и исходы ИЭ, установлено, что в группе неоперированных больных чаще встречаются осложнения: нефропатия, ассоциированная с ИЭ (р=0,007), септический шок (р=0,009). Всем пациентам с выполненной операцией вмешательство было показано. Анализ исходов у оперированных и неоперированных пациентов выявил достоверно более низкую частоту летальных исходов как в стационаре (р=0,013), так и в течение

первого года после выписки из стационара (р=0,006) в подгруппе с хирургическим лечением (таблица 53).

Таблица 53.

Различия в исходах у оперированных и неоперированных пациентов с ИЭ (n=209)

АБТ (n=175) АБТ + операция (n=34) Х2

Осложнения

Нефропатия, ассоциированная с ИЭ, n (%) 161(92,0) 26(76,5)** 7,3

ОПП, n (%) 118(67,4) 20(58,8)

Эмболия, n (%) 82(46,7) 16(47,1)

Нарастание СН, n (%) 129(73,7) 28(82,4)

Кардиогенный шок, n (%) 5(2,9) 0(0,0)

Персистирующая инфекция (положительные посевы крови через 48 25(14,3) 3(8,8) 2,8

часов после начала АБТ), n (%)

Локально неконтролируемая инфекция (клапанные осложнения) , n (%) 22(12,6) 5(14,7)

Септический шок, n (%) 30(17,1) 0(0,0)** 6,9

Кровотечения, n (%) 9(5,1) 0(0,0) 1,8

Антибиотик-ассоциированная диарея, n (%) 14(8,0) 2(5,9)

Операция показана, согласно ESC 2009/2015, n (%) 98(56,0) 34(100,0)*** 23,7

EuroSCORE II, (Me±IQR) 18,05(4,2-47,9) 3,6(1,7-13,8)***

Исход

Смерть в стационаре, n (%) 64(36,6) 5(14,7)** 6,2

Симптомы СН при выписке, n (%) 93(53,1) 22(64,7)

NYHA II ФК при выписке, n (%) 55(31,4) 10(29,4) 2,2

NYHA III ФК при выписке, n (%) 6(3,4) 4(11,8) 2,4

Смерть в течение года после выписки, n (%) 23(13,1) 0(0,0)** 7,6

Симптомы СН через год, n (%) 48(27,4) 14(41,2)

Примечание: данные представлены как медиана, 25,75 квартили. *р <0,05, ***р <0,001 - достоверность различий группы оперированных больных приведена по сравнению с группой консервативной терапии

При анализе выживаемости установлено, что кумулятивная выживаемость выше в группе оперированных больных по сравнению с группой с консервативной терапией (рисунок 23). Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана-Майера. Значимость факторов риска оценивалась с применением регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (таблиц 54). Установлено, что предикторами худшей выживаемости стали: септический шок, ОПП, персистирующая лихорадка и ЧСС на момент госпитализации более 110 ударов в минуту.

Рисунок 23. Кривые выживаемости в группе оперированных и неоперированных пациентов с ИЭ

Таблица 54.

Независимые предикторы летальности при помощи регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (п=209)

Показатель ОР 95% ДИ P

Септический шок 2,816 1,573-5,041 <0,001

ОПП 2,242 1,025-4,904 0,043

Персистирующая лихорадка (>7 дней на фоне АБТ) 1,914 1,094-3,348 0,023

ЧСС при поступлении>110 уд/мин 1,017 1,004-1,029 0,010

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В представленной работе проведено исследование распространенности спектра нефропатий, ассоциированных с ИЭ в популяции пациентов ИЭ многопрофильного городского стационара в г. Москва, изучены варианты вовлечения почек в патологический процесс и проанализированы его исходы. Изучены морфологические основы повреждения почек и проанализирована связь структурных изменений с клиническими проявлениями. Установлено значение биологических маркеров повреждения почек в ранней диагностике поражения почек и прогнозировании его исходов. Предложен калькулятор для определения риска развития ОПП в популяции пациентов с ИЭ. Определена роль поражения почек в прогнозировании риска неблагоприятного исхода у пациентов с инфекционным эндокардитом.

Поражение почек - частое осложнение инфекционного эндокардита, распространенность которого последние годы остается достаточно высокой до 77,1% и имеет тенденцию к увеличению[30, 38, 58, 87]. В большинстве исследований вовлеченность почек оценивали как ухудшение почечной функции и определяли по уровню нарастания креатинина согласно КОЮО, частота сильно варьировала от исследования к исследованию и составляла от 6 до 79% [14, 30, 38, 66], при этом начало снижения почечной функции независимо ассоциировано с увеличением госпитальной летальности [38, 65] и постоперационных осложнений [116].

В обследованной группе пациентов частота развития ОПП составила 66%, что согласуется с литературными данными [14, 30, 38, 66]. Частота и исходы ОПП при ИЭ были изучены в нескольких проспективных исследованиях (1,139). По литературным данным потребность в ЗПТ при ИЭ возникает от 1,6% до 17% [73, 130], что подтверждают данные из представленной работы, где ЗПТ проводилась в 2,2% случаев.

Развитие ОПП у пациентов с ИЭ - независимый предиктор постоперационных осложнений и смертности в указанной популяции больных (3,114). В представленной работе пациенты с почечной дисфункцией по

сравнению с пациентами без ухудшения функции почек в ходе болезни характеризуются большим количеством осложнений: достоверно чаще возникают эмболические события, отмечаются явления сердечной недостаточности, персистирование инфекции, септический шок и кровотечения. И обладают худшим прогнозом: уровень госпитальной летальности выше, чаще сохраняются явления сердечной недостаточности к моменту выписки. Так среди 62 пациентов с приобретенными пороками сердца и инфекционным эндокардитом в исследовании Moore et al независимыми предикторами смерти стали эмболия в головной мозг (ОШ 7.2; 95% ДИ 1.2 to 44.9, p=0.035) и острое почечное повреждение (ОШ 15.1; 95% ДИ 2.6 to 87.9, p=0.003) [80].

Ухудшение функции почек в ходе заболевания ИЭ может развиваться как у пациентов с анамнезом ХБП, так и без него, обуславливая формирование двух возможных вариантов ОПП: ОПП de novo и ОПП на фоне ХБП. В литературе не представлено исследований ОПП de novo и ОПП на фоне ХБП у пациентов с инфекционным эндокардитом. В настоящем исследовании установлено, что ОПП у пациентов с ИЭ чаще развивается на фоне ХБП (50,7%), однако эта разница не достоверна. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП de novo характеризуются большей частотой ССЗ (ИБС, инфаркта головного мозга, АГ, ФП, ХСН), других сопутствующих заболеваний (СД, ХРБС) и регулярной антитромботической терапией. Пациенты с ОПП de novo достоверно характеризовались большей частотой внутривенной наркомании, курения, злоупотреблением алкоголя, поражения правых отделов сердца. Развитие ОПП на фоне ХБП ассоциируется с назначением гликопептидов и увеличением госпитальной летальности, в то время как в группе ОПП de novo функция почек чаще восстанавливалась до исходного уровня.

У пациентов с инфекционным эндокардитом повреждение почек развивается задолго до момента госпитализации. Средняя продолжительность от момента появления первых симптомов до госпитализации в стационар

сильно варьирует от исследования к исследованию и составляет от 7 до 4 9,6 дней (3). До назначения антибактериальной терапии основными повреждающими факторами является активность инфекции и преренальные причины. В единственном исследовании раннее ОПП встречалось у одной трети пациентов с ИЭ, позднее у двух третей (139). В представленной работе частота развития раннего ОПП была ниже, чем позднего (36% и 64%), что соответствует литературным данным. Пациенты с поздним ОПП (развившимся в стационаре) по сравнению с пациентами с ранним ОПП были старше и характеризовались большей коморбидностью (большая частота АГ, ИБС, ФП, ХСН), ИЭ носил подострый характер с высоким риском периоперационных осложнений. В группе пациентов с ранним ОПП соотношение мужчин было выше, среди сопутствующих заболеваний достоверно чаще встречался хронический вирусный гепатит С, внутривенная наркомания, злоупотребление алкоголем, курение. При изучении влияния антибактериального препарата на частоту развития раннего и позднего ОПП выявлено, что у пациентов с поздним ОПП достоверно назначались пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы (оксациллин), аминопенициллины, у пациентов с ранним ОПП достоверно чаще назначались цефалоспорины, карбопенемы, липопептиды. Описанных в литературе достоверных данных о связи раннего ОПП с возбудителем ИЭ и активностью заболевания (139) в проведенном исследовании выявлено не было.

Ухудшение функции почек в ходе заболевания ИЭ может развиваться и разрешаться после провоцирующего фактора в течение 7 суток, однако в литературе есть указания на то, что медиана длительности снижения почечной функции при инфекционном эндокардите составляет 8 дней (интерквартильный размах 4-11) (12). Это обуславливает формирование двух возможных вариантов нарушения почечной функции: ОПП и ОБП, однако исследований частоты ОБП при ИЭ в литературе не представлено. Пациенты с ОБП по сравнению с без ОБП достоверно чаще имели в анамнезе ХБП, клинически чаще регистрировалась длительная лихорадка и боли в пояснице, ОБП была

ассоциирована с поражением нескольких клапанов, назначением гликопептидов и ансамицинов.

При ряде паренхиматозных поражений почек при ИЭ, активный инфекционный процесс может привести к структурным повреждениям, но не отразиться на функции [137]. Для выявления структурных изменений было выполнено морфологическое исследование и исследование биомаркеров. При проведении морфологического исследования у 28,6% пациентов бы диагностирован гломерулонефрит, у 78,6% острый канальцевый некроз, у 7,2% аллергический тубулоинтерстициальный нефрит, что ниже частоты обнаружения морфологических изменений по данным литературы. Так Boils et al. при проведении аналогичного исследования получил у 53% пациентов признаки гломерулонефрита, а частота поражения канальцев составила 88%, при этом по данным того же исследования ни одного аллергического тубулоинтерстициального нефрита зафиксировано не было [14]. Различия в частоте морфологических изменений могут быть объяснены небольшим объемом выборки в обоих исследованиях, однако соотношение частоты поражения клубочков и канальцев у Boils и в представленном исследовании совпадают. Ассоциаций частоты морфологических изменений с клиническими проявлениями, антибактериальной терапией или с возбудителями выявлено не было, за исключением большей частоты повреждения канальцев у пациентов с ИЭ, вызванным грамотрицательной флорой. Что может быть объяснено нозокомиальным характером инфекции и тяжестью состояния пациентов (преренальными причинами), в 92,9% случаев в морфологическом исследовании изучался аутопсийный материал.

Кроме морфологического исследования для диагностики повреждения почек проводилось исследование биомаркеров повреждения почек. Учитывая, что при паренхиматозном вовлечении почек в патологический процесс функция почек может быть сохранена или снижение функции произойдет отсрочено по отношению к повреждающему агенту, а также необходимость определения топики повреждения (проксимальные канальцы, клубочки), сопряженные с ней

осложнения после проведения биопсии почки, активно обсуждается возможность применения биомаркеров. На основании анализа немногочисленных исследований были выбраны биомаркеры повреждения клубочков (альбумин) (77,78), канальцев (К1М-1, КОЛЬ) [7, 42, 47, 49, 53] и более чувствительный маркер почечной функции цистатин С[70, 112]. В настоящем исследовании оценено значение биомаркеров в диагностике почечного повреждения, определения его исходов и прогноза в целом. Установлено, что цистатин С является маркером не только уже развившегося ОПП, но и его независимым предиктором, а также независимым предиктором госпитальной летальности, что полностью согласуется с литературными данными[70, 112]. Кроме этого, установлено, что цистатин С и КОЛЬ являются маркерами ОБП на фоне ИЭ. Полученные данные указывают на необходимость дальнейшего изучения маркеров у этой категории пациентов для выявления пациентов с ОБП 0 стадии [25], в нашем наблюдении частота выявления нефропатии, ассоциированной с ИЭ увеличилась с 77% до 88% при учете пациентов с повышением уровня цистатина С выше критического значения, определенного для данной подгруппы, однако разница была недостоверной.

Исследовании Соп1оп й а1. Было посвящено поиску предикторов для развития ОПП. Ими стали старший возраст, артериальная гипертония в анамнезе, тромбоцитопения, золотистый стафилококк, ИЭ протезированного клапана из которых независимыми предикторами явились только возраст и тромбоцитопения(1). В другом исследовании цистатин С был определен, как независимый предиктор почечной дисфункции [13]. В проведенном исследовании были установлены новые независимые предикторы: МЯБЛ, симптом Лукина, гентамицин, явления сердечной недостаточности, ИБС в анамнезе, лейкоцитоз>11,5х109/л, продолжительность госпитализации>20,7 дней, а также в подисследовании с биомаркерами независимым предиктором был определен цистатин С>1,35 мг/л. На основании полученных предикторов разработан простой калькулятор, который позволит оценить риск развития нарушения почечной функции на ранних этапах заболевания. Впервые были

выявлены независимые предикторы развития ОБП, ими стали (в порядке уменьшения значимости): боли в пояснице, длительная лихорадка, ХБП в анамнезе, назначение гликопептидов.

В многочисленных исследованиях, посвященных изучению детерминат неблагоприятных исходов независимыми предикторами летальности являются старший возраст, высокий индекс коморбидности, почечная недостаточность, септический шок, инсулинпотребный сахарный диабет с осложнениями, наличие сердечной недостаточности со сниженной ФВ, ИЭ протезированного клапана и эмболии в головной мозг [86, 150]. В представленном исследовании независимыми предикторами худшей выживаемости стало развитие септического шока, ОПП, персистирующая лихорадка и ЧСС на момент госпитализации более 110 ударов в минуту, а единственным фактором, улучшающим выживаемость пациентов с ИЭ - оперативное лечение. Полученные данные подтверждают из последнего мета-анализа в 2017 году, в котором изучались краткосрочные и отдаленные исходы у пациентов с инфекционным эндокардитом, и куда было включено 25 исследований (14 ретроспективных и 11 проспективных) с суммарным количеством пациентов 22 382 [1].

Таким образом, показана значительная роль повреждения почек в развитии других осложнений, госпитальной летальности и худшей выживаемости пациентов с инфекционным эндокардитом. Стратификация по риску развития почечной дисфункции на ранних этапах позволит выбрать наиболее нефропротективную тактику в плане антибактериальной терапии, контрастных исследований или сокращения сроков до оперативного вмешательства при показанном хирургическом лечении.

ВЫВОДЫ

1. Нефропатия, ассоциированная с инфекционным эндокардитом, развивается у 90%. В 66% проявляется ОПП, 36% развивается до госпитализации, в 2% требует проведения ЗПТ. В 51% случаев ОПП возникает на фоне хронической болезни почек, ОПП представлено преимущественно I (41%) и III (37%) стадиями, у 64% развивается ОБП.

2. У больных с ОБП выявлены более высокие концентрации NGAL в моче, цистатина С в сыворотке крови, у больных с ОПП выявлены более высокие концентрации цистатина С в сыворотке крови. Выявлены пороговые значения для цистатина С: уровень цистатина С в сыворотке при поступлении >1,35 мг/л является предиктором почечной дисфункции, уровень цистатина С в сыворотке крови при поступлении >1,87 мг/л ассоциирован с появлением/ухудшением симптомов сердечной недостаточности, более высоким риском госпитальной летальности.

3. У пациентов с инфекционным эндокардитом определены независимые предикторы ОПП: метициллинрезистентный стафилококк, появление/ухудшение симптомов сердечной недостаточности, назначение гентамицина, ишемическая болезнь сердца анамнезе, лейкоциты при поступлении>11,5х109/л, продолжительность госпитализации>20,7 дней, с-реактивный белок > 90 мг/л. Определены независимые предикторы ОБП: боль в пояснице, длительная лихорадка, ХБП в анамнезе, назначение гликопептидов.

4. У пациентов с ОПП выявлена более высокая частота эмболий (52,2 и 36,6%), появления/ухудшения симптомов сердечной недостаточности (82,6 и 60,6%), персистирования инфекции (40,6 и 8,5%), развития септического шока (19,6 и 4,2%), кровотечений (6,5 и 0,0) и госпитальной летальности (44,2 и 11,3%).

5. По данным морфологического исследования выявлен широкий спектр патологический изменений: у 28,6% пациентов диагностирован гломерулонефрит, у 78,6% острый канальцевый некроз, у 10,7% абсцессы в почках, у 7,1% аллергический тубулоинтерстициальный нефрит, у 3,6% инфаркт почки, у 3,6% эмболия в почечные сосуды. Вовлечение канальцев в патологический процесс ассоциировано с грамотрицательной флорой.

6. У пациентов с выполненным оперативным вмешательством по сравнению с пациентами с консервативной терапией выявлена меньшая частота развития септического шока (0,0 и 17,1%), госпитальной летальности (14,7 и 36,6%), годичной летальности (0,0 и 13,1%). Хирургическое лечение увеличивает выживаемость, факторами, ухудшающими выживаемость, являются развитие септического шока, ОПП, персистирующая лихорадка и ЧСС при поступлении >110 уд в мин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с инфекционным эндокардитом рекомендуется определять риск развития нарушения функции почек. Факторами, повышающими вероятность развития ОПП, являются (в порядке уменьшения значимости): метициллинрезистентный стафилококк, появление/ухудшение симптомов сердечной недостаточности, назначение гентамицина, ишемическая болезнь сердца анамнезе, лейкоциты при поступлении>11,5х109/л, продолжительность госпитализации>20,7 дней, с-реактивный белок>90 мг/л. Факторами, повышающими вероятность развития ОБП, являются (в порядке уменьшения значимости): боль в пояснице, длительная лихорадка, ХБП в анамнезе, назначение гликопептидов

2. Пациентам с инфекционным эндокардитом рекомендуется определение биомаркеров повреждения почек (ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалинаа в моче и цистатина С в сыворотке крови) для выделения пациентов с высоким риском ОБП, ОПП и их неблагоприятных исходов. Уровень цистатина С в сыворотке крови при поступлении >1,35 мг/л ассоциирован с более высоким риском госпитальной летальности.

3. Пациентам с инфекционным эндокардитом рекомендовано использовать классификацию, учитывающую острое почечное повреждение и острую болезнь почек, которая лучше отражает патофизиологические механизмы поражения почек. При использовании новой классификации, содержащей 0 стадию ОБП и повышении цистатина С в сыворотке при поступлении>1,35 мг/л, частота выявления повреждения почек увеличилась с 77 до 88%.

4. Пациентам с инфекционным эндокардитом рекомендуется оценивать риск неблагоприятных исходов. Предикторами худшей выживаемости являются (в порядке уменьшения значимости): септический шок, ОПП, персистирующая лихорадка, ЧСС при поступлении >105 уд в минуту. Единственным предиктором, увеличивающим выживаемость, является хирургическое лечение.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1.

Критерии Дюка модификация ESC 2009 [43] _Большие критерии_

Положительная культура крови

• Типичные микроорганизмы, характерные для ИЭ: Зеленящий стрептококк, Streptococcus bovis, бактерии группы HACEK, Staphylococcus aureus; или внебольничная энтерококковая инфекция в отсутствие первичного очага

_ИЛИ_

• Микроорганизмы характерные для ИЭ при положительных посевах крови: минимум 2 положительных посева крови при взятии образцов с разницей более 12 часов; или

три (или большинство) положительных посева крови из 4 или более образцов при прошествии минимум часа между взятием первого и последнего образцов _ИЛИ_

• Один положительный посев на Coxiella burnetii или титр IgG антител более 1:800_

Признаки вовлечения эндокарда_

• Эхокардиографические признаки ИЭ: вегетации, абсцессы, ранее не выявленная частичная несостоятельность протезированного клапана

• Ранее не выявленная клапанная регургитация_

_Малые критерии_

• Предрасполагающие факторы: пороки сердца, внутривенная наркомания

• Лихорадка более 38С

• Сосудистые феномены: эмболии крупных артерий, септический инфаркт лёгкого, микотическая аневризма, внутричерепные и конъюнктивальные кровоизлияния, пятня Джейнуэя

• Иммунологические феномены: гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор

• Микробиологические критерии: положительный посев крови, не являющийся большим _критерием или серологические признаки инфекционного агента характерного для ИЭ_

Диагноз достоверного ИЭ устанавливается в случае наличия у больного: двух больших критериев, или 1

большого и 3 малых критериев, или 5 малых критериев

Диагноз вероятного ИЭ устанавливается в случае наличия у больного: 1 большого и 1 малого критерия,

или 3 малых критериев_

Примечания: ИЭ = Инфекционнный эндокардит; HACEK = Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, H. influenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae, K. denitrificans

Таблица 2.

_Критерии Дюка модификация ESC 2015 [44]_

Патологические критерии

• Микроорганизмы выявленные микробиологическим или гистологическим исследованием вегетации или эмбола вегетации или образца из сердечного абсцесса

• Патологические образования характерные для ИЭ: вегетации или сердечный абсцесс, _подтверждённые гистологическим исследованием_

Большие критерии

Положительные культуры крови_

• Типичные микроорганизмы характерные для ИЭ: Зеленящий стрептококк, Streptococcus bovis, бактерии группы HACEK, Staphylococcus aureus; или внебольничная энтерококковая инфекция в отсутствие первичного очага

_ИЛИ_

• Микроорганизмы характерные для ИЭ при положительных посевах крови: минимум 2 положительных посева крови при взятии образцов с разницей более 12 часов; или

три (или большинство) положительных посева из 4 или более образцов при прошествии минимум часа между взятием первого и последнего образца _ИЛИ_

• Один положительный посев на Coxiella burnetii или титр IgG антител более 1:800_

Визуализационные критерии

• Эхокардиографические признаки ИЭ: вегетации, абсцессы, перфорация створки клапана или её аневризма, ранее не выявленная частичная несостоятельность протезированного клапана

• Аномальная активность вокруг области имплантации протеза клапана по данным 18Р-ФДГ ПЭТ/КТ (только если клапан был имплантирован более 3 месяцев назад) или радиомеченные лейкоциты по данным ОФЭКТ

• Околоклапанные поражения по данным КТ сердца_

_Малые критерии_

• Предрасполагающие факторы: пороки сердца, внутривенная наркомания

• Лихорадка более 38С

• Сосудистые феномены: эмболии крупных артерий, септический инфаркт лёгкого, микотическая аневризма, внутричерепные и конъюнктивальные кровоизлияния, пятня Джейнуэя

• Иммунологические феномены: гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор

• Микробиологические критерии: положительный посев крови, не являющийся большим _критерием или серологические признаки инфекционного агента характерного для ИЭ_

Диагноз достоверного ИЭ устанавливается в случае наличия у больного: 1 патологического критерия, или 2 больших критериев, или 1 большого и 3 малых критериев, или 5 малых критериев

Диагноз вероятного ИЭ устанавливается в случае наличия у больного:1 большого и 1 малого критерия, или 3 малых критериев Диагноз ИЭ маловероятен

• При наличии чёткого альтернативного диагноза

• Разрешении симптомов, характерных для ИЭ, после <4 дней антибиотикотерапии

• При отсутствии патологических симптомов по данным исследования оперативного и аутопсийного материала после <4 дней антибиотикотерапии

• При недостижении вышеперечисленных критериев вероятного ИЭ_

Примечания: ИЭ = инфекционнный эндокардит; КТ = компьтерная томография; ОФЭКТ = однофотонная эмиссионная компьютерная томография; ПЭТ = позитронная эмиссионная томография; 18Б-ФДГ=18-фтордезоксиглюкоза; HACEK = Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, H. influenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae, K. Denitrificans

Таблица 3.

Показания и сроки оперативного вмешательства у пациентов с левосторонним ИЭ _ESC 2015[44]_

Показание к операции Сроки1 Клас^ Уровень3

1. Сердечная недостаточность

Аортальная или митральная тяжёлая острая регургитация, обструкция или фистула, приводящая к рефрактерному отёку лёгких или кардиогенному шоку Экстрен но I B

Аортальная или митральная тяжёлая острая регургитация или обструкция, приводящая к клинике СН или эхокардиографической картине нестабильной гемодинамики Срочно I B

2. Неконтролируемая инфекция

Локально неконтролируемая инфекция (абсцесс фистула, рост вегетации, ложная аневризма) Срочно I B

Грибковая инфекция или полирезистентная флора Срочно/ Планово I С

Положительные посевы крови несмотря на адекватную АБТ и контроль за источником инфекции Срочно IIa B

ИЭ протезированного клапана, вызванный Срочно/ IIa C

стафилококками или грамотрицательными бактериями, планово

не входящие в группу HACEK

3. Профилактика эмболических событий

ИЭ аортального или митрального клапанов (протезированных или нативных) с вегетациями более Срочно I B

10 мм после одного или более эмболического события

несмотря на эффективную АБТ

ИЭ аортального или митрального нативного клапана с Срочно IIa B

вегетациями более 10 мм, ассоциированный с тяжёлым

клапанным стенозом при низком периоперационном

риске

ИЭ аортального или митрального клапанов (протезированных или нативных) с очень большими Срочно IIa B

вегетациями (более 30 мм)

ИЭ аортального или митрального клапанов (протезированных или нативных) с большими Срочно IIb C

вегетациями (более 15 мм) при отсутствии других

показаний к операции

Примечания:

1. Сроки операции: экстренно - операция выполнена в ближайшие 24 часа; срочно - в ближайшие дни; планово - после 1-2 недель АБТ

2. Класс рекомендаций

3. Уровень доказательности

АБТ = антибиотикотерапия; ИЭ = инфекционнный эндокардит; СН = сердечная недостаточность; HACEK = Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, H. influenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae, K. denitrificans

Таблица 4.

Показания и сроки оперативного вмешательства у пациентов с правосторонним ИЭ _ESC 2015 [441_

Показание к операции Клас^ Уровень3

Целесообразно рассмотреть хирургическую тактику ведения в случае, если: • Возбудитель трудно поддаётся антимикробной терапии (грибы), у больного персистирующая бактериемия (более 7 дней) несмотря на адекватную антимикробную терапию • Имеются персистирующие вегетации на ТК размером более 20 мм с рецидивирующими тромбоэмболиями по малому кругу кровообращения без значимой симптоматики правосторонней СН • У больного выраженная правосторонняя СН из-за выраженной трикуспидальной регургитации не поддающаяся лечению диуретиками IIa C

Примечание:

1. Класс рекомендаций

2. Уровень доказательности

ТК - трикуспидальный клапан, СН - сердечная недостаточность

Таблица 5.

Шкала Чарльсон [24]_

Баллы Состояние

1 Инфаркт миокарда в анамнезе (не только по данным ЭКГ) Застойная сердечная недостаточность Болезни периферических сосудов (включая аневризму аорты более 6 см) Цереброваскулярная болезнь: ОНМК с незначительными остаточными явлениями или без них или ТИА Деменция Хроническое лёгочное заболевание Заболевание соединительной ткани Слабовыраженная болезнь печени (без портальной гипертензии, включая хронический гепатит Диабет без поражений органов-мишеней (не включая диабет контролируемый диетой

2 Гемиплегия Тяжёлая или среднетяжёлая болезнь почек Диабет с поражением органов-мишеней (ретинопатия, нейропатия, нефропатия) Опухоль без метастазов (исключая опухоли диагностированные более 5 лет назад) Лейкемия Лимфома

3 Среднетяжёлая или тяжёлая болезнь печени

6 Метастазирующая опухоль СПИД

Примечание: ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ТИА - транзиторная ишемическая атака, СПИД - синдром приобретённого иммуннодефицита

Таблица 6.

Шкала EUROscore II [103]_

Фактор риска Коэффициент

• СН класс NYHA II 0,1070545

• СН класс NYHA III 0,2958358

• СН класс NYHA IV 0,5597929

Стенокардия 4 класс по CCS 0,2226147

Инсулинпотребный СД 0,3542749

Возраст 0,0285181

Женский пол 0,2196434

Болезни экстракардиальных артерий 0,5360268

Хроническая болезнь лёгких 0,1886564

Неврологическая или мышечная дисфункция 0,2407181

Предшествующие операции на сердце 1,118599

Потребность в диализе 0,6421508

Снижение СКФ <50 0,8592256

СКФ 50-85 0,303553

Активный эндокардит 0,6194522

Критическое состояние перед операцией 1,086517

Функция левого желудочка: Не снижена 0,3150652

Снижена 0,8084096

Сильно снижена 0,9346919

Недавний ИМ 0,1528943

СДЛА: 31-55 мм. рт. ст. 0,1788899

>55 мм. рт. ст. 0,3491475

Срок операции: • Экстренно 0,3174673

• На следующий день 0,7039121

• Требуют проведения СЛР по пути в операционную 1,362947

Тяжесть вмешательства: • 1 операция не АКШ 0,0062118

• 2 операции включая АКШ 0,5521478

• 3 и более операций включая АКШ 0,9724533

Вмешательство на грудной аорте 0,6527205

Константа лог-регрессии (Во) -5,324537

Примечание: перечисленные коэффициенты подставляются в уравнение:

расчётная летальность =

где Bo - константа лог-регрессии, Bi коэффициент вариабельности Хъ для возраста Xi= 1, если пациент младше 60 лет, Xi увеличивается на 1 за каждый год после 60 (при 61 Xi=2, при 62 Xi=3 и так далее). АКШ -аортокоронарное шунтирование, ИМ - инфаркт миокарда, СД - сахарный диабет, СДЛА - систолическое давление в лёгочной артерии, СКФ - скорость клубочковой фильтрации (рассчитанная по Cockroft-Gault), СЛР - сердечно-лёгочная реанимация, СН - сердечная недостаточность, CCS - Canadian cardiovascular society (Канадское сердечно-сосудистое общество), NYHA - New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация сердца)

Таблица 7.

Стадии ОПП по KDIGO [55]_

Стадия Сывороточный креатинин ДиУРез

1 В 1,5-1,9 раза больше исходного Менее 0,5 мл/кг/ч в

ИЛИ течение 6-12 часов

Увеличение на 0,3 мг/дл (26,5 мкмоль/л) от

исходного

2 В 2-2,9 раза больше исходного Менее 0,5 мл/кг/ч в более 12 часов

3 В 3 раза больше исходного ИЛИ Повышение до 4 мг/дл (353,6 мкмоль/л) и более ИЛИ

Начало заместительной почечной терапии Анурия более 12 часов

ИЛИ

У больных младше 18 лет снижение СКФ менее

35 мл/мин на 1,73 м2

Примечание: СКФ - скорость клубочновой фильтрации

Таблица 8.

Стадии ОБП ADQI 16 Workgroup 2017 [25]_

^адия Определение

Стадия 0* А: отстутствие критериев В и С В: признаки продолжительного повреждения, восстановления и/или регенерации или признаки снижения клубочкового или тубулярного резерва С: уровень сывороточного креатинина менее чем в 1,5 раза больше исходного и не опустился на исходный уровень. В/С: уровень сывороточного креатинина менее чем в 1,5 раза больше

исходного и не опустился на исходный уровень и признаки продолжительного повреждения, восстановления и/или регенерации

Стадия 1 Уровень сывороточного креатинина превышает исходный в 1,5-1,9 раз

Стадия 2 Уровень сывороточного креатинина превышает исходный в 2-2,9 раз

Стадия 3 Уровень сывороточного креатинина превышает исходный в 3 раза или достигает 4 мг/дл (353,6 мкмоль/л) и более или необходимость заместительной почечной терапии

Примечание: * стадия 0 выделяется для того, чтобы показать, что и при отсутствии остаточного повреждения почка некоторое время уязвима после прошедшего эпизода ОПП

Таблица 9.

Спектр возбудителей, определяемый при помощи молекулярно-биологического

метода

№ Наименование набора Маркер (выявляемая ДНК/РНК Формат// единицы Специфичность// Чувствительность// Регистрацион ное

реагентов возбудителя) измерения Диапазон измерения удостоверени е в РФ

1 АмплиСенс® ДНК метициллин- количест- 100%// РУ № ФСР

MRSA-скрин-титр-FL чувствительного и метициллин- резистентного S.aureus, метициллин- резистентных коагулазонегативных Staphylococcus spp. венный// копий/мл 400 коп/мл// 800 - 10000000 коп/мл 2012/13998 от 29.10.2012 г.

2 АмплиСенс®Ф ДНК энтеробактерий количест- 100%// в процессе

ло- роценоз/Аэроб (семейства Enterobacteriaceae, венный// копий/мл данные не предоставлены// регистрации

ы-FL (включая E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др.), Staphylococcus spp., Streptococcus spp. данные не предоставлены

3 АмплиСенс® ДНК A.baumanii, количест- 100%// в процессе

Acinetobacter baumanii/ K.pneumoniae, P.aeruginosa, E.coli венный// копий/мл данные не предоставлены// регистрации

Klebsiella данные не

pneumoniae/ Pseudomonas предоставлены

aeruginosa/ Escherichia coli-

FL

4 АмплиСенс® ДНК S.agalactiae количест- 100%// РУ № ФСР

Streptococcus венный// 300 коп/мл// 2012/13618

agalactiae- копий/мл 1000 - 10000000 от 29.06.2012

скрин-титр-FL коп/мл г.

5 АмплиСенс® Streptococcus pyogenes- скрин/монитор- FL ДНК S. pyogenes количественный// копий/мл 100%// 500 коп/мл// 800 - 10000000 коп/мл в процессе регистрации

6 АмплиСенс® ДНК грибов рода количест- 100%// РУ № ФСР

Флороценоз/ Candida (C.albicans, венный// 500 коп/мл// 2012/14005

Кандиды-FL C.glabrata, C.krusei, копий/мл 800 - 10000000 коп/мл от 29.10.2012

C.parapsilosis и C.tropicalis) г.

7 АмплиСенс®Н SV I, II-FL ДНК Herpes simplex virus I и II типов качественный 100% 1000 коп/мл РУ № ФСР 2007/00827 от 18.11.2011 г.

8 АмплиСенс® Enterococcus spp.-FL ДНК энтерококков (включая E. faecium, E.faecalis и др.) количественный// копий/мл 100%// данные не предоставлены// данные не предоставлены в процессе регистрации

Список сокращений

BNP мозговой натриуретический пептид

CoNS S. aureus, коагулазонегативный вариант

KIM-1 молекула почечного повреждения -1

NGAL липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

NT-proBNP NT-концевого фрагмента предшественника BNP

NYHA Нью-Йоркская ассоциация сердца

PCT прокальцитонин

АД артериальное давление

ВСУ внутрисердечное устройство

ГН гломерулонефрит

ИКД имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

ИМТ индекс массы тела

ИФА иммуноферментный анализ

ИЭ инфекционный эндокардит

ИЭВСУ инфекционный эндокардит внутрисердечных устройств

ИЭПК инфекционный эндокардит протезированного клапана

КТ/МРТ компьютерная томография/ магнитно-резонансная томография

ЛП левое предсердие

МК митральный клапан

ОПП острое почечное повреждение

ОБП острая болезнь почек

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ полимеразная цепная реакция с гибридизационно-флуоресцентной

детекцией результатов анализа в режиме «реального времени»

ПЭКС постоянный электрокардиостимулятор

РФ ревматоидный фактор

Скр креатинин сыворотки

СКФскб-epi скорость клубочковой фильтрации, рассчитана по формуле CKD-EPI

СОЭ скорость оседания эритроцитов

С-РБ С-реактивный белок

ТК трикуспидальный клапан

ТТ ЭХО-КГ трансторакальное эхокардиографическое исследование

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка

ЧКВ чрезкожное вмешательство

ЧП ЭХО-КГ чрезпищеводное эхокардиографическое исследование

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКС элекрокардиостимулятор

ЭХО-КГ эхокардиографическое исследование

CnHCOK HCn0^B30BAHH0H .nHTEPATYPBI

1. Abegaz T.M. [h gp.]. Short- and long-term outcomes in infective endocarditis patients: a systematic review and meta-analysis. // BMC cardiovascular disorders. 2017. № 1 (17). C. 291.

2. Abu Romeh S. [h gp.]. Brucella Endocarditis Causing Acute Renal Failure // Nephron. 1987. (46). C. 388-389.

3. Adeniyi A.A.B. [h gp.]. An insight into renal disease associated with infective endocarditis // SA Heart. 2007. № 3 (4). C. 24-29.

4. Amy O Wai, Agnes MS Lo, Ayman Abdo and F.M. Vancomycin-Induced Acute Interstitial Nephritis // The Annals of Pharmacotherapy. 1998. (32). C. 1160-1164.

5. Angangco R., Thiru S., Oliveira D.B. Pauci-immune glomerulonephritis associated with bacterial infection. // Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1993. № 8 (8). C. 754-6.

6. Angelidis C. [h gp.]. Cystatin C: an emerging biomarker in cardiovascular disease. // Current topics in medicinal chemistry. 2013. № 2 (13). C. 164-79.

7. Aydogdu M. [h gp.]. The use of plasma and urine neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) and Cystatin C in early diagnosis of septic acute kidney injury in critically ill patients. // Disease markers. 2013. № 4 (34). C. 237-46.

8. Baker R.J., Pusey C.D. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis // Nephrology Dialysis Transplantation. 2004. № 1 (19). C. 8-11.

9. Barrett B.J., Parfrey P.S. Preventing Nephropathy Induced by Contrast Medium // New England Journal of Medicine. 2006. № 4 (354). C. 379-386.

10. Bayer A.S., Theofilopoulos A.N. Immunopathogenetic aspects of infective endocarditis // Chest. 1990. № 1 (97). C. 204-212.

11. Bell E.T. Glomerular Lesions associated with endocarditis // The American journal of pathology. 1932. № 6 (8). C. 639-63.

12. Bennett M. [h gp.]. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: a prospective study. // Clinical journal of the American Society of

Nephrology : CJASN. 2008. № 3 (3). C. 665-73.

13. Bjurman C. [h gp.]. Cystatin C in a composite risk score for mortality in patients with infective endocarditis: a cohort study. // BMJ open. 2012. № 4 (2).

14. Boils C.L. [h gp.]. Update on endocarditis-associated glomerulonephritis // Kidney International. 2015. № 6 (87). C. 1241-1249.

15. Bolisetty S., Agarwal A. Urine albumin as a biomarker in acute kidney injury // American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2011. № 3 (300). C. F626-F627.

16. Brady H.R., Brenner B.M. Acute renal failure 2005.

17. Buchholtz K. [h gp.]. Severity of Gentamicin's Nephrotoxic Effect on Patients with Infective Endocarditis: A Prospective Observational Cohort Study of 373 Patients // Clinical Infectious Diseases. 2009. № 1 (48). C. 65-71.

18. Buysen J.G. [h gp.]. Acute interstitial nephritis: a clinical and morphological study in 27 patients. // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1990. № 2 (5). C. 94-9.

19. Cabane J. [h gp.]. Fate of circulating immune complexes in infective endocarditis // The American Journal of Medicine. 1979. № 2 (66). C. 277-282.

20. Cabell C.H. [h gp.]. The risk of stroke and death in patients with aortic and mitral valve endocarditis. // American heart journal. 2001. № 1 (142). C. 75-80.

21. Cahill T.J., Prendergast B.D. Infective endocarditis // The Lancet. 2016. № 10021 (387). C. 882-893.

22. Cervi A. [h gp.]. ANCA-associated pauci-immune glomerulonephritis in a patient with bacterial endocarditis: a challenging clinical dilemma // Clinical Nephrology -Case Studies. 2017. № 1 (5). C. 32-37.

23. Chan V. [h gp.]. Valve Replacement Surgery Complicated by Acute Renal Failure-Predictors of Early Mortality // Journal of Cardiac Surgery. 2006. № 2 (21). C. 139-143.

24. Charlson M.E. [h gp.]. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. // Journal of chronic diseases. 1987. № 5 (40). C. 373-383.

25. Chawla L.S. [h gp.]. Acute kidney disease and renal recovery: Consensus report of the Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup // Nature Reviews Nephrology. 2017. № 4 (13). C. 241-257.

26. Chu V.H. Early Predictors of In-Hospital Death in Infective Endocarditis // Circulation. 2004. № 14 (109). C. 1745-1749.

27. Citron B.P., Halpern M., McCarron M. Necrotizing Angiitis Associated with Drug Abuse // New England Journal of Medicine. 1970. № 19 (283). C. 1003-1011.

28. Clarkson M.R. [h gp.]. Acute interstitial nephritis: Clinical features and response to corticosteroid therapy // Nephrology Dialysis Transplantation. 2004. № 11 (19). C. 2778-2783.

29. Clive D.M., Stoff J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. // The New England journal of medicine. 1984. № 9 (310). C. 563-72.

30. Conlon P.J. [h gp.]. Predictors of prognosis and risk of acute renal failure in bacterial endocarditis. // Clinical nephrology. 1998. № 2 (49). C. 96-101.

31. Corla-Souza A. De, Cunha B.A. Streptococcal viridans subacute bacterial endocarditis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) // Heart and Lung: Journal of Acute and Critical Care. 2003. № 2 (32). C. 140-143.

32. Cosgrove S.E. [h gp.]. Initial Low-Dose Gentamicin for Staphylococcus aureus Bacteremia and Endocarditis Is Nephrotoxic // Clinical Infectious Diseases. 2009. № 6 (48). C. 713-721.

33. Costa M.A.C. da [h gp.]. Risk index for death by infective endocarditis: a multivariate logistic model. // Revista brasileira de cirurgia cardiovascular: orgao oficial da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular. 2007. № 2 (22). C. 192200.

34. Dent C.L. [h gp.]. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. // Critical care (London, England). 2007. № 6 (11). C. R127.

35. Farrington K. [h gp.]. Renal biopsy in patients with unexplained renal impairment

and normal kidney size. // The Quarterly journal of medicine. 1989. № 263 (70). C. 221-33.

36. Feo M. De [h gp.]. The need for a specific risk prediction system in native valve infective endocarditis surgery. // TheScientificWorldJournal. 2012. (2012). C. 307571.

37. Fernández-Hidalgo N. [h gp.]. Immediate and long-term outcome of left-sided infective endocarditis. A 12-year prospective study from a contemporary cohort in a referral hospital // Clinical Microbiology and Infection. 2012. № 12 (18).

38. Ferraris L. [h gp.]. Profile of infective endocarditis observed from 2003 - 2010 in a single center in Italy. // BMC infectious diseases. 2013. (13). C. 545.

39. Gaca J.G. [h gp.]. Outcomes for endocarditis surgery in North America: A simplified risk scoring system // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2011. № 1 (141). C. 98-106.e2.

40. Gatti G. [h gp.]. Simple Scoring System to Predict In-Hospital Mortality After Surgery for Infective Endocarditis. // Journal of the American Heart Association. 2017. № 7 (6).

41. Giorgi R. [h gp.]. The performance of multiple imputation for missing covariate data within the context of regression relative survival analysis. // Statistics in medicine. 2008. № 30 (27). C. 6310-31.

42. Haase M. [h gp.]. Accuracy of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) in Diagnosis and Prognosis in Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-analysis // American Journal of Kidney Diseases. 2009. № 6 (54). C. 10121024.

43. Habib G. [h gp.]. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009) // European Heart Journal. 2 009. № 19 (30). C. 2369-2413.

44. Habib G. [h gp.]. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis / G. Habib, P. Lancellotti, M.J. Antunes, M.G. Bongiorni, J.P. Casalta [ h gp.]., 2015. 3075-3123 c.

45. Hasbun R. [h gp.]. Complicated Left-Sided Native Valve Endocarditis in Adults

// JAMA. 2003. № 15 (289). C. 1933.

46. Heiro M. [h gp.]. Long-term outcome of infective endocarditis: a study on patients surviving over one year after the initial episode treated in a Finnish teaching hospital during 25 years. // BMC infectious diseases. 2008. (8). C. 49.

47. Herget-Rosenthal One step forward in the early detection of acute renal failure // Lancet. 2005. № 9466 (365). C. 1205-1206.

48. Hillege H. [h gp.]. Renal function as a predictor of prognosis in chronic heart failure. // Heart failure monitor. 2002. № 3 (2). C. 78-84.

49. Hjortrup P.B. [h gp.]. Clinical review: Predictive value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury in intensive care patients. // Critical care (London, England). 2013. № 2 (17). C. 211.

50. Hogan J.J., Mocanu M., Berns J.S. The Native Kidney Biopsy: Update and Evidence for Best Practice. // Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2016. № 2 (11). C. 354-62.

51. Hubert S. [h gp.]. Prediction of Symptomatic Embolism in Infective Endocarditis: Construction and Validation of a Risk Calculator in a Multicenter Cohort // Journal of the American College of Cardiology. 2013. № 15 (62). C. 1384-1392.

52. Ichimura T. [h gp.]. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. // The Journal of clinical investigation. 2008. № 5 (118). C. 1657-68.

53. Inker L.A., Okparavero A. Cystatin C as a marker of glomerular filtration rate // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2011. № 6 (20). C. 631-639.

54. Kannan S., Mattoo T.K. Diffuse crescentic glomerulonephritis in bacterial endocarditis. // Pediatric nephrology (Berlin, Germany). 2001. № 5 (16). C. 423-8.

55. Kellum J.A. [h gp.]. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury // Kidney International Supplements. 2012. № 1 (2). C. 8-12.

56. Keslin M.H., Messner R.P., RC Williams J. Glomerulonephritis with subacute bacterial endocarditis // Arch Intern Med. 1973. (132). C. 578-581.

57. Kishimoto N. [h gp.]. Cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody positive pauci-immune glomerulonephritis associated with infectious endocarditis // Clinical

Nephrology. 2006. № 12 (66). C. 447-454.

58. Koegelenberg C.F.N. Infective endocarditis in the Western Cape Province of South Africa: a three-year prospective study // Q J Med. 2003. № 3 (96). C. 217-225.

59. Koya D. [h gp.]. Successful recovery of infective endocarditis-induced rapidly progressive glomerulonephritis by steroid therapy combined with antibiotics: A case report // BMC Nephrology. 2004. (5). C. 1-5.

60. Koyama A. [h gp.]. Glomerulonephritis associated with MRSA infection: A possible role of bacterial superantigen // Kidney International. 1995. (47). C. 207-216.

61. Krawczeski C.D. [h gp.]. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin concentrations predict development of acute kidney injury in neonates and children after cardiopulmonary bypass. // The Journal of pediatrics. 2011. № 6 (158). C. 1009-1015.e1.

62. Krecki R. [h gp.]. Clinical profile, prognosis and treatment of patients with infective endocarditis--a 14-year follow-up study. // Polskie Archiwum Medycyny Wewn^trznej. 2007. № 11-12 (117). C. 512-20.

63. Lassus J., Harjola V.-P. Cystatin C: a step forward in assessing kidney function and cardiovascular risk. // Heart failure reviews. 2012. № 2 (17). C. 251-61.

64. Lauridsen T.K. [h gp.]. Echocardiography Findings Predict In-Hospital and 1-Year Mortality in Left-Sided Native Valve Staphylococcus aureus Endocarditis: Analysis From the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Echo Cohort Study. // Circulation. Cardiovascular imaging. 2015. № 7 (8). C. e003397.

65. Le V., Gill S. Serious complications after infective endocarditis. // Danish medical bulletin. 2010. № 10 (57). C. A4192.

66. Legrand M. [h gp.]. Incidence, risk factors and prediction of post-operative acute kidney injury following cardiac surgery for active infective endocarditis: An observational study // Critical Care. 2013.

67. Leroy O. [h gp.]. Infective endocarditis requiring ICU admission: epidemiology and prognosis. // Annals of intensive care. 2015. № 1 (5). C. 45.

68. Linton A.L. [h gp.]. Gallium67 scintigraphy in the diagnosis of acute renal

disease. // Clinical nephrology. 1985. № 2 (24). C. 84-7.

69. Majumdar A. [и др.]. Renal pathological findings in infective endocarditis. // Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2000. № 11 (15). C. 1782-7.

70. Makris K. [и др.]. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a new biomarker in laboratory medicine // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2012. № 9 (50). C. 1519-1532.

71. Mankongpaisarnrung C. [и др.]. Renal Infarction as a Presentation of Austrian Syndrome: Thromboembolic Phenomenon of Pneumococcal Endocarditis // The American Journal of the Medical Sciences. 2012. № 3 (344). C. 251-254.

72. Martinez-Sellés M. [и др.]. Valve surgery in active infective endocarditis: a simple score to predict in-hospital prognosis. // International journal of cardiology. 2014. № 1 (175). C. 133-7.

73. Marushchak O. [и др.]. Analysis of Short- and Long-term Outcomes of Patients With Surgically Treated Left-sided Infective Endocarditis: A 5-Year Longitudinal Follow-up Study // Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2017. № 3 (29). C. 311-320.

74. Masahi N. Renal complications of bacterial endocarditis. // Infectious disease and antimicrobal agents [Электронный ресурс]. URL: http://www.antimicrobe.org/h04c.files/history/Renal Complications of Bacterial Endocarditis.asp.

75. Mirabel M. [и др.]. Long-term outcomes and cardiac surgery in critically ill patients with infective endocarditis // European Heart Journal. 2014. № 18 (35). C. 1195-1204.

76. Mishra J. [и др.]. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. // Lancet (London, England). 2005. № 9466 (365). C. 1231-8.

77. Mittal B. V. Renal lesions in infective endocarditis (an autopsy study of 55 cases). // Journal of Postgraduate Medicine. 1987. № 4 (33). C. 193.

78. Miyake M. [h gp.]. Infective endocarditis developing as uremia. // Internal medicine (Tokyo, Japan). 2005. № 6 (44). C. 598-602.

79. Mohammed I. [h gp.]. Circulating immune complexes in subacute infective endocarditis and post-streptococcal glomerulonephritis // Clinical Pathology. 1977. № 2 (30). C. 308-311.

80. Moore B. [h gp.]. Incidence, predictors and outcomes of infective endocarditis in a contemporary adult congenital heart disease population // International Journal of Cardiology. 2017. (249). C. 161-165.

81. Moreno R. [h gp.]. Influence of diabetes mellitus on short- and long-term outcome in patients with active infective endocarditis. // The Journal of heart valve disease. 2002. № 5 (11). C. 651-9.

82. Murdoch D.R. [h gp.]. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century The international collaboration on Endocarditis-prospective cohort study // Archives of Internal Medicine. 2009. № 5 (169). C. 463473.

83. Murray P.T. [h gp.]. A framework and key research questions in AKI diagnosis and staging in different environments // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2008. № 3 (3). C. 864-868.

84. N'Guyen Y. [h gp.]. Time interval between infective endocarditis first symptoms and diagnosis: relationship to infective endocarditis characteristics, microorganisms and prognosis // Annals of Medicine. 2016. № September (3890). C. [Epub ahead of print].

85. Neilson E.G. Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis // Kidney International. 1989. № 5 (35).

86. Netzer R.O.M. [h gp.]. Infective endocarditis: determinants of long term outcome. // Heart (British Cardiac Society). 2002. № 1 (88). C. 61-6.

87. Neugarten J., Baldwin D.S. Glomerulonephritis in bacterial endocarditis // The American Journal of Medicine. 1984. № 2 (77). C. 297-304.

88. Oezkur M. [h gp.]. TIMP-2*IGFBP7 (Nephrocheck®) Measurements at Intensive Care Unit Admission After Cardiac Surgery are Predictive for Acute Kidney Injury

Within 48 Hours. // Kidney & blood pressure research. 2017. № 3 (42). C. 456-467.

89. Olivero J. [h gp.]. Renal complications of drug addiction // Urology. 1976. № 6 (8). C. 526-531.

90. Olmos C. [h gp.]. Risk score for cardiac surgery in active left-sided infective endocarditis. // Heart (British Cardiac Society). 2017. № 18 (103). C. 1435-1442.

91. Padilla E., Matas L., Ausina V. Endocarditis and Acute Renal Failure due to Erysipelothrix rhusiopathiae // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. 1996. (15). C. 347-348.

92. Pang H.-M. [h gp.]. Urinary kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin as early biomarkers for predicting vancomycin-associated acute kidney injury: a prospective study. // European review for medical and pharmacological sciences. 2017. № 18 (21). C. 4203-4213.

93. Parikh C.R. [h gp.]. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery // Kidney International. 2006. № 1 (70). C. 199203.

94. Park L.P. [h gp.]. Validated Risk Score for Predicting 6-Month Mortality in Infective Endocarditis. // Journal of the American Heart Association. 2016. № 4 (5). C.e003016.

95. Perez G.O., Rothfield N., Williams R.C. Immune-Complex Nephritis in Bacterial Endocarditis // Archives of internal medicine. 1976. № 3 (136). C. 334-336.

96. Pertschuk L.P. Glomerulonephritis Due to Staphylococcus aureus Antigen // American Journal of Clinical Pathology. 1975. № 3 (65). C. 301-307.

97. Portilla D. [h gp.]. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery // Kidney International. 2008. № 4 (73). C. 465-472.

98. Povoas D. [h gp.]. Acute bivalvular left-sided methicillin-resistant // Portuguese Journal of Cardiology. 2011. № October 2010 (30). C. 611-620.