Сравнительная эффективность терапии хронического вирусного гепатита С различными противовирусными препаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Солоцких, Елена Олеговна

• Солоцких, Елена Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Солоцких, Елена Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Препараты интерферонов, механизм действия при вирусном гепатите С, лечение

1.2.Комбинация Рибавирина и Интерферона при,вирусном гепатите С, иммунорегулирующие эффекты Рибавирина

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 .Отбор больных для обследования

2.2.Методы общеклинического обследования

2.2.1 .Сбор анамнеза

2.2.2.0бъективные исследования больного :.

2.2.3 .Инструментальное исследование (УЗИ, сцинтиграфия печени, пункционная биопсия печени)

2.2.4.Лабораторное обследование

2.2.5.Вирусологическое обследование

2.2.6.Иммунологическое обследование

2.3.Консультации специалистов

2.4. Фармако — экономический анализ терапии

2.5.Методы статистической обработки результатов

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты первичного обследования больных

3.1.1. Клиническая характеристика изучаемых групп, анализ данных анамнеза и жалоб

3.1.2. Анализ данных инструментального обследования больных вышеуказанных групп

3.1.3. Анализ данных лабораторного обследования больных вышеуказанных групп

3.1.4. Анализ данных вирусологического обследования больных вышеуказанных групп вышеуказанных групп

3.1.6. Фармако - экономический анализ терапии больных вышеуказанных групп

3.2. Комплексная характеристика изучаемых групп больных

3.3. Коррекция нежелательных явлений, возникших на фоне противовирусной терапии

3.4. Критерии оценки эффективности комбинированной терапии в группах больных с хроническим гепатитом С

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность терапии хронического вирусного гепатита С различными противовирусными препаратами»

Актуальность проблемы

В настоящее время проблема лечения вирусного гепатита С (HCV-инфекции) является актуальной в связи с тем, что заболевание имеет тенденцию к росту и распространению, особенно у лиц молодого возраста (Симонова И.А., Волчкова Е.В., 1999; Шахгильдян И.В., 1999; Санин Б.И., 2002; Онищенко Г.Г., 2003; Малеев В.В., 2005; Никифоров В.В., 2005; А. Хасин,2005).

По данным литературы, в мире более 300 млн. человек, инфицированных HCV (Н.М. Беляева и соавт., 2002; Rosen and Greth, 1999). В США зарегистрировано 3 млн. человек, инфицированных HCV, в Европе насчитывается около 4 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С, в России количество инфицированных составляет более 2 млн. (Онищенко Г.Г., 2003; Шахгильдян И.В., 2005). В мире от HCV-инфекции умирают около 1 млн. человек в год (Ющук Н.Д., 2007).

Высокая социальная значимость HCV-инфекции подтверждена тем фактом, что 13 февраля 2001 года Государственная Дума РФ провела парламентские чтения «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом». Эти чтения подчеркнули общегосударственное значение проблемы и необходимость поиска новых эффективных мер предотвращения и лечения вирусных гепатитов (Турьянов М.Х., 2004).

Высокая стоимость противовирусной терапии зарубежными средствами создаёт определенные экономические затруднения для наших пациентов, поэтому особенно важна оценка эффективности экономически более доступных отечественных аналогов и их активное использование на практике. В России ежегодно наносится ущерб от HCV-инфекции, в 2003г. потери составили 1.5 млрд. рублей (Малеев В.В, 2004; Ющук Н.Д., 2007).

Проблема IICV-инфекции осложняется, непрерывно прогрессирующим течением* с формированием цирроза печений в течение. 20 лет у 1215% больных и у 20-30% больных в течение 30 ncT(Armstrong G.L. 2000; Seef L.B; 1999). В настоящее время доля больных на стадии цирроза печени среди всех инфицированных HCV составляет 10-25%. К 2015-2020гг. ожидается значительноегувеличение частоты- выявления HCV-инфекции на стадии цирроза печени с увеличением процента HGV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы,(ГЦК) и «печёночной» смерти. (Armstrong G.L., 2000; Benvegnu Е., 2004). HCV— инфекция выявляется у 60% больных с Г"11,К (Пауков С.В;, 2001).

У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные: проявления, нередко"выходящие на первый план: в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания (Зайцев; Hi А., 2005; Лопаткина Т.Н., 2007). Из внепеченочных проявлений наблюдаются: мембранопролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, сиалоаденит, разнообразные поражения кожи; обнаруживается I IGV-инфекция и при неходжкинской В-клеточной лимфоме (Лопаткина T.Hi, 2000; Ghindamo MiC., 2002; Turner N.C. 2003): Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев HCV-инфекции, - гипотиреоз, гипертиреоз,. тиреоидит Хашимото. Системность, поражения, наблюдаемая« при HCV-инфекции, отражает, генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что даёт основание данное заболевание называть HCV—инфекцией.

Цель работы

Оценить терапевтическую эффективность отечественных противовирусных препаратов (Рибамидил фирмы «Биофарм», Реаферон-ЕС а-2Ь фирмы «Вектор») в, лечении вирусного гепатита С как альтернативу зарубежным аналогам, в том числе и с позиций экономической целесообразности.

1. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с учетом генотипа вируса и исходного клинико-биохимического статуса.

2. Определить благоприятные предикторы стойкого вирусологического ответа у наблюдаемых пациентов.

3. Оценить нежелательные явления противовирусных препаратов и осуществлять коррекцию дозы препаратов с учётом возникших нежелательных эффектов во время лечения.

4. Оценить фармако-экономические показатели терапии отечественными и зарубежными препаратами.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности комбинированного применения Реаферона-ЕС а-2Ь и Рибамидила с зарубежными аналогами.

Личный вклад автора

Автором лично проводился отбор, клинический осмотр 107 пациентов для научного исследования, исходно и на фоне проводимой терапии, самостоятельно оценивались лабораторные показатели. Согласно полученным данным исследования автор определял лечебную тактику обследованных больных и проводил коррекцию нежелательных явлений.

1. По данным проведенного наблюдения в группе больных с хроническим гепатитом С, получивших противовирусную терапию отечественными препаратами достигнут, стойкий вирусологический ответ, сопоставимый с 1 ответом и коэффициентом эффективности зарубежных аналогов.

2. Противовирусную терапию отечественными препаратами можно рассматривать как эквивалентную альтернативу использованию зарубежных аналогов, в том числе и с учетом возможности решения ряда экономических аспектов лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Стойкий вирусологический ответ у больных, получающих отечественные препараты, сопоставим с ответом на зарубежные аналоги.

2. Частота и выраженность некоторых нежелательных явлений, таких как раздражительность, общая слабость, депрессивные расстройства были выше при применении Рибамидила и Реаферона-ЕСа-2Ь. Своевременная коррекция нежелательных явлений способствует достижению адекватного терапевтического эффекта и завершению лечения.

3. Экономические затраты на проведение полного курса лечения отечественными препаратами значительно меньше в сравнении с зарубежными аналогами.

Внедрение в практику

Материалы исследований учитываются в практической работе инфекционного отделения ФГУЗ ЦМСЧ №8 ФМБА России г.Обнинск, в работе инфекционного отделения №34 ГКБ имени С.П.Боткина г.Москва. Результаты работы используются в учебно-методических материалах кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Апробация работы

Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава. Апробация диссертации состоялась 23.05.2007 года на*заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, содержащие основной материал диссертации. Всего опубликовано 8 печатных работ по инфекционной патологии.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», глав «Собственного исследования и обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 74 отечественных и 89 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 25

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Солоцких, Елена Олеговна

Выводы

1. Быстрый вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-КЫА через 4 недели КПВТ) больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами (Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги( 73,6% и 79,2% соответственно).

2. Ранний вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-КМА через 12 недель КПВТ) у больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами-(Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги (77,4% и 75% случаев соответственно).

3. Стойкий вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-КМА через 24 недели после завершения полного курса лечения) у больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами (Рибамидил и Реаферон-ЕС а—2Ь), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги ( 71,7% и 66,7%); с 1в генотипом в I группе получен у 56,7% больных, во П группе у 53,8% больных.

4. Частота и выраженность некоторых нежелательных явлений при КПВТ у больных ХВГС, таких как раздражительность, общая слабость, депрессивные расстройства, а также аллергические высыпания была выше у пациентов, применявших отечественные препараты (Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь).

5. У пациентов ХВГС получавших отечественные противовирусные препараты, чаще отмечались лейкопения, тромбоцитопения и

129 гипербилирубинемия (р<0,05), что не требовало отмены препаратов и своевременно корригировалось снижением дозы на 2-4 недели, с последующим возвращением к исходным дозам до завершения полного курса.

6. Анализ результатов, полученных при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании больных ХВГС на фоне и после завершения КПВТ отечественными препаратами, позволяет говорить о том, что использование отечественных средств можно рассматривать как эквивалентную альтернативу у пациентов с ограниченным материальным ресурсом.

7. Экономические затраты на проведение полного курса КПВТ при использовании отечественных препаратов значительно ниже по сравнению с зарубежными аналогами: сумма затрат на отечественные препараты составляет в среднем 92 тыс. 277 рублей, на зарубежные аналоги 366 тыс. 840 рублей на одного пациента на курс терапии в течение 48 недель.

Практические рекомендации

1. Противовирусную терапию отечественными препаратами у больных ХВГС можно рассматривать как эквивалентную альтернативу лечению зарубежными аналогами с учетом достоверно меньших экономических затрат.

2. С целью оптимизации лечебного процесса определен спектр наиболее распространенных нежелательных явлений КПВТ у больных ХВГС, а также предложены возможности их коррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Солоцких, Елена Олеговна, 2008 год

1. Абдурахманов Д.Т., Абдуллаев С.М., Бурневич Э.З. Стеатоз печени и инсулинорезистентность при хроническом гепатите С // Гепатологический форум: Приложение к журналу. Клиническая фармакология и терапия. -2007. -№3.-С.23.

2. Багненко С.Ф., Архипов В.В., Перегудов С.И., Рухляда Н.О. Анализ медико-экономической эффективности в оценке новых медицинских технологий // Экономика здравоохранения. — 2002. — N4. — С. 12-14.

3. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей — М.: РМАПО МЗ РФ, 2002.

4. Беляева Н.М., Солоцких Е.О. Побочные эффекты при противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Материалы конференции — С.-П., 2004.-С. 26.

5. Беляева Н.М., Солоцких Е.О. Побочные реакции противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С и врачебная тактика при их развитии. — Инфекционные болезни.-2007.-№4.-С. 59-62

6. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы-1999.-№2(6).-С.18.

7. Блохина Н.П. Современные представления о комбинированной терапии ИФН альфа-2Ь и рибавирином больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень N2 (9).-М., 2000.-С.1-4

8. Бурневич Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2003. — №1(16). С. 6-8.

9. Бурневич Э.З. 42 конференция Европейского общества по изучению печени (часть 1) // Гепатологический форум: Приложение к журналу. Клиническая фармакология и терапия.-2007.-№3.-С.29.

10. Ю.Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулкина E.H. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень №2.-М., 2005. -С. 3-8

11. Буеверов АО. Хронический гепатит С с аутоиммунными проявлениями// Мир вирусных гепатитов-2000.-№12.-С. 6-9., 27.

12. Виноградов E.H. Хронический вирусный гепатит: Учебное пособие — С-П, 2001.-С. 10-22.

13. Н.Вирусные гепатиты BCD: противовирусная терапия на рубеже веков:

14. Материалы российско-итальянской конференции по инфекционным болезням, З.-М., 1999.

15. Волчек И.В. Способ скрининга лекарственных препаратов: Патент Российской Федерации RU 2150700. Бюл. № 16, 10.06.2000. Патент США US 6,627,452. Патент Украины UA 57177.

16. Волчек И.В., Нестеров H.H., Сологуб Т.В. и др. Опыт использования препаратов рекомбинантных интерферонов для индивидуализированной монотерапии больных с хроническим гепатитом С // Terra Medica поуа(Лабораторная диагностика).- 2003.- № 2 С. 3-5.

17. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Нестеров H.H. и др. Индивидуализированная терапия хронического гепатита С // Terra Medica nova (Лабораторная диагностика).-2003. -№ 1.-С. 9-11.

18. Гепатит С / Под ред. Никифорова В.В., Борисова В.А., Санина Б.И.: Пособие для врачей М., 2005.

19. Горбаков В.В. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С: консенсус Европейской группы по изучению гепатита (Еврогеп) по критериям ремиссии // Российские медицинские вести— 1997 — №4.-С. 28-30.

20. Губин С.А. Хронический гепатит В: медико-экономический анализ лечения, прогноза и профилактики в современных условиях: Дисс. канд. мед. наук М., 2004.

21. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика). — //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 2000.- №3(10). — С.5-9.

22. Гепатит С: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США), 10-12-июня 2002// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень №2(15).-2002.-С.З-11.

23. Зайцев И.А., Заплотная A.A., Бардах К.Г. Альтернативные схемы монотерапии хронического вирусного гепатита С препаратами интерферона-альфа // Инфекционные болезни 2000.-№2.-С.66-70.

24. Зайцев И.А., Кириенко В.Т. Неорганные аутоантитела и криоглобулинемия при HCV инфекции // Крымский терапевтический журнал-2005-№1-С. 50-54.

25. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей . М.: М-Вести. 2002.-С.85-90.

26. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В., Васильев А.П., Лыцарь Б.Н. Терапевтическая эффективность интерферона альфа 2А (роферона-А) при хронических гепатитах С //Тер. архив.-М.-1997.-№8 С. 31-37.

27. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. и др. Опыт применения веро-рибавирина у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.— 2003—Том 13,№2-С.2.

28. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. и др. Стандартный интерферон-a в лечении больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2007. -№ 1- С. 14-18.

29. Ивашкин В.Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунногоответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2001. -№ 3 С. 24 - 30.

30. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии 2000. -№ 8. -С. 3-6.

31. Крель П.Е. Отечественный опыт комбинированной терапии ИФН альфа-2Ь А и рибавирином больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-2000-№2(9).-С. 1-4.

32. Крель П.Е. Лечение хронического вирусного гепатита // Врач. 1998. -№ 7. -С. 16-18.

33. Климова E.H., Знойко О.О., Максимов С.Л., Ющук Н.Д. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия // Фарматека. -2003 .-№7. -С. 12-13.

34. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Митькова. 1 том.-М., 1996.

35. Лобзин Ю.В., Жданов Л.В. Этиотропная терапия гепатитов B,D,C // Эпидемиология и инфекционные болезни- 1997.-№ 6. -С. 42-47.

36. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням С-П.:Фолиант,2000.-С. 356-361.

37. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Воложанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика и лечение. — С-Пб.: Фолиант. 2003.

38. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика Информационный бюллетень.-2000- N2 (9).

39. Лопаткина Т.Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и не модифицированным интерферонами и рибавирином // Клиническая гепатология.- 2007 — №3(4). -С. 18-23.

40. Лопаткина Т.Н., Игнатова Т.М., Крель П.Е. и др. Лечение «трудных» больных хроническим гепатитом С// Врач 2004.-№12. -С. 4-7.

41. Лечение гепатита С. Конференция-консенсус. Париж, Франция,27-28 февраля 2002 //Медицинская кафедра.-2003-T.l.-С. 124-141.

42. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита М.: Изд. дом ГЭОТАР-МЕД,2001.-С.179-221.

43. Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алгоритм обследования и лечения больных хроническим гепатитом С рекомендации 2002

44. Малеев В.В., Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: проблемы и пути их решения//Тер. архив. 2004. -№4. -С.5-9.

45. Малеев В.В. Конференция, посвященная вопросам профилактики и лечения вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции 2005. С-П.

46. Мицура В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценки эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С: Автореферат дисс. канд. мед. наук- Минск, 2004.

47. Мухин Н.А, Гапросина 3., Серов В.В

48. Восьмая Российская Гастроэнтерологическая Неделя.

49. Симпозиум Прогресс гепатологии: от этиологии хронических вирусных гепатитов к современной противовирусной терапии

50. Недогода В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии. -2000. -№ 6. -С. 3 — 16.

51. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты в России // Мир вирусных гепатитов-2003. № 7-8. -С. 9-11.

52. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии — 2001—№3 — С.2-11.

53. Пауков C.B., Папова И.В., Огурцов П.П. и др. Морфологические особенности хронической гепатопатии при сочетании HCV-инфекции и хронической алкогольной интоксикации // Архив патологии. 2001. -Т. 63. - С. 16-20.

54. Петровский Б.В. Сцинтиграфия // Большая Медицинская Энциклопедия Т. 24.- .М.: Советская энциклопедия 1982.-С. 405.

55. Рахманова А.Г. и соавт. Хронические вирусные гепатиты. -СПб, 1999. 58 с.

56. Рахманова А.Г., Платоншна О.В., Павлов Ю.В., Тайц Б.М. Актуальные инфекции в Санкт-Петербурге//Врачебные ведомости 1999 - №2. С.70- 73.

57. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. Хронические вирусные гепатиты С. 1997.- С. 85.

58. Санин Б.И., Борисов В.А., Жаров С.Н. Гепатит С: Пособие для врачей.-М., 2002.

59. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 2005.- №1(20)- С. 3-8.

60. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов// Русский Медицинский Журнал.-2007.-С. 13.

61. Симонова И.А., Волчкова Е.В., Мартыненко Б.М., Ольшанский А.Я. Разработка алгоритма специфической лабораторной диагностики HCV-инфекции в условиях стационара // Новости: Вектор-Бест 1999.-№14.

62. Созинов A.C., Бакеев Д.В. Предикторы эффективности лечения хронического вирусного гепатита С. -Казань, 2002.

63. Сологуб Т.В., Белозерова JI.A., Волчек И.В. и др. Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для лечения больных этиологическиразличными острыми и хроническими вирусными гепатитами: Пат. Российской Федерации RU 2222011/

64. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. -С-Пб., 1996.

65. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. С-П6.-1998- С. 201-238

66. Сюткин В.Е., Иванников И.О., Минушкин О.Н. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии // Кремлевская медицина.-2002.-№1.-С. 59-61.

67. Турьянов М.Х. и др. Комплексная противовирусная терапия гепатита С: Учебно методическая разработка - М, 2004.

68. Фирсов В.Н., Чепрасов И.П. Хронические вирусные гепатиты: диагностика и лечение: Методические рекомендации-Ярославль, 2004. -С. 16-18.

69. Хасин А. Результаты клинических исследований, проведенных в ведущих медицинских центрах Германии. // Современный взгляд на проблему лечения гепатита С в Европе. Москва 2005.-С. 1-4.

70. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - Т.З - 7.С.9 -16.

71. Широкова Е.Н. Применение интерферона в лечении хронического вирусного гепатита С // Гастроэнтерология, клиническая фармакология. 1998.— Т.- 6, № 19.

72. Шерлок HL, Дули Д. Заболевание печени и желчных путей.-М.: Изд. дом ГЭОТАР-МЕД, 2002. С.-371-376

73. ЮщукН.Д //Медицинская газета. -2007-№97.

74. Averbuch S.D., Austin Н.А. 3d, Sherwin S.A., Antonovych J., Bunn P.A. Jr, Longo D.L. Acute interstitial nephritis with the nephrotic syndrome following recombinant leukocyte a interferon therapy for mycosis fungoides. N Engl J Med 1984,310: 32-5.

75. Alvarado Esquivel C., Elewaut A, Philippe J. et al.Evolution of hepatitis С virus-specific T cell responses and cytokine production in chronic hepatitis С patients treated with high doses of interferon-alpha. Rev Invest Clin 2002 Jan-Feb;54(l):41-50.

76. Amara R., Mareckova H., Urbanek P. et al. Immunological predictors of different responses to combination therapy with interferon alpha and ribavirin in patients with chronic hepatitis. J . I Gastroenterol. 2003;38(3):254-259. C.

77. Bocci V. //Cancer Drug Delivery. 1984, 1, 337.

78. Bacon B. R. Iron and hepatitis C.-Gut, 1997, V. 41, № 1, P.127-129.

79. Boucher E., Bourienne A., Adams P. et al. Liver iron concentration and distribution in chronic hepatitis C before and after interferon treatment. Gut, 1997, V. 41, № 1, P. 115-120.

80. Bodenheimer HC Jr, Lindsay KL, Davis GL et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997;26:473-7.

81. Benvegnu L., Gios M., Boccato S., Alberti A. Natural history of compensated virel cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications.Gut,2004,53,744-749.

82. Camma C., Craxi A., Tine F., Almasio P., Di Marco V., Lo Iacona O., et al. Predictors of response to alpha-interferon in chronic hepatitis C: a multivariate analysis on 361 treated patients Abstract. Hepatology 1992;16:131A.

83. Camps J., Crisostomo S., Garcia-Granero M., Riezu-Boj J.I., Civeira M.P., Prieto J. Prediction of the response of chronic hepatitis C to interferon alfa: a statistical analysis of pretreatment variables. Gut 1993;34:1714-7.

84. Castilla A., Prieto J., Fausto N. Transforming growth factors beta 1 and alpha in chronic liver disease. Effects of interferon alfa therapy. N Engl J Med 1991;324:933-40.

85. Castillo I., Bartolome J., Navas S., Gonzalez S., Herrero M., Carreno V. Virological and biochemical long-term follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with interferon. Hepatology 1994;19:1342-6.

86. Chieux V ., HoLer D., Harvey J. et al. The MxA protein leyel in whole blood lysates of patients with various viral infections. J.Virol.Meth. 1998,70: 183-191.

87. Chindamo MC, Spector N, Segadas JA et al. Prevalence of hepatitis C infection in patients with non-Hodgkin's lymphomas. Oncol Rep 2002; 9: 657-659.

88. Davis G.L., Lindsay K., Albrecht J., Bodenheimer H.C., Balart L.A., Perillo R.P. et al. Predictors of response to recombinant alpha interferon treatment in patients with chronic hepatitis C Abstract. Hepatology 1990; 12:905A.

89. Davis G. J., Lindsay K., Albrecht J. et al. Clinic predictors of response to recombinant interferon-alpha treatment in patients with chronic non-A, non-B hepatitis (hepatitis C). J. Viral Hepatitis, 1994, № 1, P. 55-63.

90. Degre M., Rollag N.// Texas Rep Biol 1992,41, 338

91. Di Bisceglie A.M., Martin P., Kassianides C., Lisker-Melman M., Murray L., Waggoner J. et al. Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1989;321:1506-10.

92. Dumestre-Perard C, Ponard O., Orouet C. et al. Complement C4 monitoring in the follow-up of chronic hepatitis C treatment. Clin Exp Immunol 2002 Jan;127(l):131-136.

93. Dusheiko G, Main J, Thomas H et al. Ribavirin treatment for patient with chronic hepatitis C:resalt of placebo- controlled study. J Hepatol 1996;25:591-8.

94. Enomoto M., Sakuma I., Asahina Y., Kurosaki M., Murakami T., Yamamoto C. et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infection. N Engl J Med 1996;334:77-81.

95. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement // J. Hepatol. 1999, Vol. 339, P. 957-961.

96. Fried M.W., Hooftiagle J.H. Therapy of hepatitis C. Semin Liver Dis 1995;15:82-91.

97. Finkelstein S.D., Sayegh R., Uchman S., Christensen S., Swalsky P. HCV undergoes extensive mutational change in NS5 region in association with relapse/breakthrough following alfa-interferon therapy Abstract. Hepatology 1992;16:132A.

98. Funk J., Langeland T., Schrumpf E., Hanssen LE. Psoriasis induced by interferon-alpha. Br J Dermatol 1991;125:463-5.

99. Hardy P. Troubles depressifs et interferon alpha (in French).- Gastroenterol. Clin. Biol., 1996, V. 20, № 3, P. 255-258.

100. He Y, Tan S.L., Tareen S.U. et al. Regulation of mRNA translation and celliriar signaling Ly hepatitis C virus nonstructural protein NS5A J Virol. 2001, . I 75(11): 5090-5098.

101. Heathcoto E. J. Autoimmune hepatitis and chronic hepatitis C: Latent or initiated by interferon therapy? Gastroenterology, 1995, V. 108, № 6, P. 1942-1945.

102. Janssen H.L., Berk L., Vermeulen M., Schalm S.W. Seizures associated with low-dose alpha-interferon Letter. Lancet 1990,336:1580.

103. Lam N.P., Pitrak D., Speralakis R. et al. Effect of obesity on pharmacokinetics and biologic effect of interferon- a in hepatitis C. Dig. Dis. Sci., 1997, V. 42, № 1, P. 178-186.

104. Lau JYN, Tam RC, Liang TJ, Hong 2.Mechanism of action of ribavirin in the combination treat ment of chronic HCV infection. Hepatology 2002;35:1002-9.

105. Lau A.S., Road S.E., WilliamsBRG 11. Clin. Invest 1988, 82, 1414.

106. Lapinski t.W., Kot A, Prokopowicz O. Concentration of b2-microglobulin and percentage of CD4 lymphocytes in peripheral blood in patients with J chronic HCYinfection during IFN-a therapy. 1: Med Sci Monit 2002 Jul;8(7):CR538-42

107. Lin R., Liddle C., Farrell G.C. Alpha-interferon 2b in the treatment of chronic hepatitis C: interim report of the first multicentre Australian trial. Gastroenterol Jpn 1993;28(Suppl 5):101-3.

108. Lindsai K.L., Trepo C.,Heintges T. et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon a-2b to interferon a-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001,34(2),395-403.

109. Mallat A., Preaux A. M., Blazejewski S., Rosenbaum J., Dhumeaux D., Mavier P. Interferon alpha and gamma inhibit proliferation and collagen synthesis of humman Ito cells in culture. Hepatology 1995;21:1003-1010.

110. Marcellin P., Boyer N., Giostra E., Degott C., Courouce A.M., Degos F. et at. Recombinant human alpha-interferon in patients with chronic non-A., non-B hepatitis: a multicenter randomized controlled trial from France. Hepatology 1991;13:393-7.

111. Manfres B.J., Weidenbach H., Beckh K.H. et al. Oligoclonal CD8+ T-cell expansion in patients with chronic hepatitis C is associated with liver pathology and poor response to interferon-alpha therapy. J Clin Immunol. 2004 May;24(3):258-71.

112. McHutchison J.G., Gordon S.C., SciffE.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1998; 339(21): 1485-1492.

113. McDonald E.M., Mann A.H., Thomas H.C. Interferons as mediators of psychiatric morbidity. An investigation in a trial of recombinant alpha-interferon in hepatitis-B carriers. Lancet 1987;2:1175-8.

114. Milella M., Antonelli G., Santantonio T., Current! M., Monno L., Mariano N. et al. Neutralizing antibodies to recombinant alpha-interferon and response to therapy in chronic hepatitis C virus infection. Liver 1993;13:146-50.

115. Neuman M.G., Benhamou JP, Malkiewicz IM. et al. Cytokines as predictors for sustained response and as markers for immunomodulation in patients with chronic hepatitis C. ClinBiochem 2001 J May;34(3): 173-82.

116. Nousbaum J.B., Pol S., Nalpas B., Landais P., Berthelot P., Brechot C. Hepatitis C virus type lb (II) infection in France and Italy. Collaborative Study Group. Ann Intern Med 1995;122:161-8.

117. Nishiguchi S., Kuroki T., Nakatani S., Morimoto H., Takeda T., Nakajima S., et al. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995;346:1051-5.

118. Pawlotsky J.-M., Roudot-Thoraval F., Bastie A. et al. Factors affecting treatment response to interferon alpha in chronic hepatitis C.-J. Infect. Dis., 1996, V. 174, № 1, P. 1-7.

119. Papo T., Marcellin P., Bernuau J., Durand F., Poynard T., Benhamou JP. Autoimmune chronic hepatitis exacerbated by alpha-interferon. Ann Intern Med. 1992;116:51-53.

120. Peters M. Mechanism of action of Iterferons. Semin liver dis 1989;9:235-239

121. Protzer U., Ochsendorf F.R., Leopolder-Ochsendorf A., Holtermuller K.H. Exacerbation of lichen planus during interferon alfa-2a therapy for chronic active hepatitis C. Gastroenterology 1993;104:903-5.

122. Pfeffer L.M., Dinarello c.A, Herbermann R.B. et al. Biological properties of recombinant a-interferons: 40- th anniversary of the discovery of interferons. Cancer Res. 1998,58: 2489-2499.

123. Pignatelli M., Waters J., Brown D. et al. //Hepatology 1986, 6. 349-3.

124. Renault P.F., Hooftiagle J.H., Park Y., Mullen K.D., Peters M., Janes D.B. et al.Psychiatric complications of long-term interferon alfa therapy. Arch Intern Med 1987,147:1577-80.

125. Reyes G.R. Ribavirin: recent insights into antiviral mechanisms of action. Cun Opin Drug Discov Devel.2001 Sep;4(5):651-656.

126. Reichard O. et al. Hepatology. 1994, V. 19, P. 28.

127. Saracco G., Rosina F., Abate M.L., Chiandussi L., Gallo V., Cerutti E., et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis G treated with different doses of interferon-a2b. Hepatology 1993;18:1300-5.

128. Samuel C.E. //Virology 1991, 183, 1-11.

129. Saracco G., Rizzetto M.A. practical quide to the use of interferons in the management of hepatitis virus infections. Drags 1997; 53 (1): 74-85.

130. Serfaty L., Chazouilleres O., Pawlotsky J.M., Andreani T., Pellet C., Poupon R. et al. Interferon alfa therapy in patients with chronic hepatitis C and persistently normal aminotransferase activity. Gastroenterology 1996; 110: 291-5.

131. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis C. Ann Intern Med 1996;125:658-68

132. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis C viral infection // Journal of Hepatology, 1995, Vol. 23, №2, P. 3-7.

133. Shimizu YK., Hijikata M., Iwamoto A., Alter HJ., Purcell RH., Yoshikura H. Neutralizing antibodies against hepatitis C virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses. J Virol 1994;68:1494-500.

134. Shindo M., Di Bisceglie A.M., Hoofnagle J.H. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with alpha-interferon. Hepatology 1992,15:1013-6.

135. Shindo M., Arai K., Sokawa Y., Okuno T. Hepatic hepatitis C virus RNA as a predictor of a long-term response to interferon-alpha therapy. Ann Intern Med 1995;122:586-91.

136. Shiell A., Briggs A., Farrell G. The cost effectiveness of alpha interferon in the treatment of chronic active hepatitis C. Med J Aust 1994;160:268-72.

137. Suou T., Hosho K., Kishimoto Y., Horie Y., Kawasaki H. Long-term decrease in serum N-terminal propeptide of type III procollagen in patients with chronic hepatitis C treated with interferon alfa. Hepatology 1995;22: 426-31.

138. Sugimoto M., Kubota M., Kubo S., Yoshida N., Okajima T., Yamamuro W., et al. The effectiveness of interferon therapy and the background of patients with chronic hepatitis C Abstract. Gastroenterology 1993,104: AlOOl.

139. Smedley H., Katrak M., Sikora K., Wheeler T. Neurological effects of recombinant human interferon. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;286:262-4.

140. Silva M., Li X., Cheinquer H., Kolodny L., Radick J., La Rue S., et al. HCV associated idiopathic thrombocytopenic purpura Abstract. Gastroenterology 1992;102:A889.

141. Sing R.K., Gutman M., Bucana C.D., Sanchez R., Liansa N., Fidler I J. Interferon alpha and Beta down-regulate the expression of basic fibroblast growth factor in human carcinoma. Proc Natl Acad Sei USA.1995;92:4562-6.

142. Tsubota A., Chayama K., Ikeda K., Yasuji A., Koida I., Saitoh S., et al. Factors predictive of response to interferon-alpha therapy in hepatitis C virus infection. Hepatology 1994;19: 1088-94.

143. Turner N.C., Dusheiko G, Jones A. « Hepatitis C and B- cell lymphomas ». Anals of One 88. Simon Taylor-Robinson The Impact of Psychiatric Illness on HCV Management. European interactive summit on hepatitis 3. 2007ology 14: 1341-1345, 2003.

144. Voltchek I.V., Sologub T.V. Nowicky J.W. et al. Preliminary results of individual therapy of chronic hepatitis C by Ukrain and interferon-a Drugs Exptl. Clin. Res. 2000, № 26 (5/6), P. 261-266.

145. Wandl UB., Nagel-Hiemke M., May D., Kreuzfelder E., Kloke O., Kranzhoff M., et al. Lupus-like autoimmune disease induced by interferon therapy for myeloproliferative disorders. Clin Immunol Immunopathol 1992;65:70-4.

146. Wedemeyer H., Cornberg, Manns M.P.Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C. In: Liver Immunology, edt Gershwin M. et al. 2003, Ch.16: 223-248.

147. Tseng c.t., Klimpel G.R. Binding of the hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 inhibits natural killer cell functions. J Exp Med. 2002, 195 (1): 43-49.

148. Wiegand J., Jackel E., Cornberg M. et al. Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. Hepatology. 2004 Jul;40(l):98-107.

149. Yoshioka K., Kakumu S., Wakita T., Ishikawa T., Itoh Y., Takayanagi M. et al.

150. Detection of hepatitis C virus by polymerase chain reaction and response to interferon-alpha therapy: relationship to genotypes of hepatitis C virus. Hepatology 1992;16:293-9.

151. Zein N.N., Rakela J., Persing D.H. Genotype-dependent serologic reactivities in patients infected with hepatitis C virus in the United States. Mayo Clin Proc 1995;70:449-52.

152. Zhang Z.-X., Milich D.R., Peterson D.L. et al. Interferon-a treatment induces delayed CD4 proliferative responses to the hepatitis C virus nonstructural protein 3 regardless of the outcome of therapy.- J. Infect. Dis., 1997, V. 175, № 6, P. 12941301.