Сравнительная характеристика эффективности монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Токарева, Людмила Владимировна

• Токарева, Людмила Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Токарева, Людмила Владимировна

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ И ПРИНЦИПАХ ЛЕЧЕНИЯ

РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (обзор литературы)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

3.1. Клиническая характеристика серонегативных и серопозитивных по IgM-РФ больных РА в зависимости от возраста, длительности заболевания и активности ревматоидного процесса

3.2. Динамика показателей иммунологического статуса у серонегативных и серопозитивных больных РА в зависимости от возраста, длительности заболевания и активности процесса

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ И ВОБЕНЗИМОМ ПРИ РА

4.1. Оценка эффективности монотерапии метотрексатом на клинические и иммунологические показатели серонегативных и серопозитивных больных РА

4.2. Влияние комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом на клиническую характеристику больных РА, показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика эффективности монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом при ревматоидном артрите»

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) - широко распространенное системное аутоиммунное ревматическое заболевание человека неясной этиологии, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани (42).

РА представляет серьезную медико-социальную проблему в связи с большой распространенностью в популяции (около 1%) (7, 149), прогрессирующим течением, высокой частотой поражения лиц трудоспособного возраста, рано возникающим снижением функциональных способностей, потерей профессиональных и социальных навыков, значительной инвалидизацией больных (215). Хроническое воспаление, приводящее к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, остеопоротические переломы костей скелета и др. и побочные эффекты антиревматических препаратов обуславливают уменьшение продолжительности жизни пациентов (44). Все это позволяет рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека (189).

Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммуно-регуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА (47, 53). Вопрос о взаимоотношении различных звеньев иммунной системы в патогенезе РА до настоящего времени остается дискуссионным. Согласно Koopman W.J. (1993), на ранних стадиях РА ведущую роль в патогенезе играет антиген-специфическая активация СБ^-лимфоцитов, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, интерферон у и ИЛ-17 (162). На более поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением «опухолеподобные» процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (155, 176). Важным звеном патогенеза является дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-ос (ФНО-а), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы, ИЛ-4) (91). Преобладание продукции провоспалительных цитокинов над антивоспалительными рассматривается в качестве одного из основных факторов, определяющих характерный для РА очень быстрый переход острого воспаления в хроническое (133, 149).

Таким образом, развитие хронического воспаления при РА опосредуется сложным сочетанием разнообразных нарушений в системе иммунитета, а активность воспаления коррелирует с изменением синтеза широкого спектра иммунных медиаторов. Расшифровка механизмов развития иммунопатологического процесса и воспаления имеет очень важное значение для разработки новых методов диагностики, профилактики и лечения РА.

Фармакотерапия РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной медицины. В лечении РА применяют множество разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и патологическую активацию системы иммунитета (44).

Важнейшим достижением в лечении РА является внедрение в '' клиническую практику терапии низкими дозами метотрексата (МТ) (84,

159). Базисная терапия РА позволила улучшить качество жизни, >' ближайший и отдаленный прогноз у многих пациентов. В то же время широкое использование базисных препаратов ограничивается возможным риском побочных эффектов: миелосупрессии, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, почек и периферической крови, недостаточным и поздним противовоспалительным эффектом, риском развития онкогематологических заболеваний (26). Кроме того, у части больных отмечается рефрактерность к проводимой терапии.

В связи с этим актуальной становится разработка новых методов лечения, одним из которых является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов (66, 139, 186,. 247). В литературе рассматриваются различные варианты комбинированной терапии (107, 109, 246, 247). Одним из них является комбинация цитостатиков с препаратами системной энзимотерапии (26, 71). Благодаря комплексному действию на клеточный и гуморальный иммунитет, систему комплемента, а также способности расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, энзимы используются при лечении аутоиммунных заболеваний (70, 222, 231). Однако противоречивость немногочисленных литературных данных, не отражающих влияния комбинированной терапии на параметры прогрессирования РА, делают актуальными длительные проспективные исследования с оценкой всех параметров заболевания, отражающих его эволюцию.

Отсутствие среди различных авторов единства в оценке клинических показателей при РА, критериев эффективности терапии (193, 204, 210, 228), требует изучения и внедрения в клиническую практику современных объективных методик.

Все вышеизложенное определяет необходимость дальнейших исследований особенностей иммунопатогенеза, а также эффективности и переносимости моно- и комбинированной терапии при РА.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности течения серопозитивного и серонегативного по IgM ревматоидному фактору (IgM РФ) вариантов РА в зависимости от возраста пациентов, давности заболевания и степени активности патологического процесса. Оценить эффективность монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом у больных РА в процессе проспективного наблюдения.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую и иммунологическую характеристики серонегативных и серопозитивных по IgM РФ больных РА в зависимости от возраста, давности заболевания и степени активности ревматоидного процесса.

2. Оценить динамику показателей клинического и иммунологического статуса у серонегативных и серопозитивных больных РА на фоне лечения метотрексатом.

3. Исследовать в динамике клинические и иммунологические показатели у серонегативных и серопозитивных больных РА в процессе комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом.

4. Оценить в сравнительном аспекте клиническую эффективность МТ и его комбинации с вобэнзимом в сопоставимых группах больных РА в 12-месячном исследовании с использованием и сопоставлением различных комбинированных индексов активности и критериев ответа на антиревматическую терапию.

5. Обосновать индивидуализированные показания к назначению монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии МТ и вобэнзимом в зависимости от исходной клинико-иммунологической характеристики больных РА, возраста пациентов и давности заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При РА наиболее выраженные изменения клинико-иммунологических показателей отмечены у серопозитивных по IgM РФ больных моложе 40 лет при давности заболевания до 5 лет.

2. Эффективность монотерапии МТ выше при лечении серонегативного варианта РА, чем серопозитивного. Клиническая эффективность терапии МТ выше при давности ревматоидного процесса до 5 лет. Возраст пациентов не оказывает существенного влияния на результаты терапии.

3. Комбинированная терапия с использованием МТ и препаратов системной энзимотерапии наиболее эффективна при серопозитивном РА у пациентов моложе 40 лет с давностью заболевания менее 5 лет.

4. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом имеет лучшую переносимость, чем монотерапия МТ.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение течения РА с учетом длительности и степени активности патологического процесса, серопозитивности по IgM РФ с использованием количественных методов оценки поражения опорно-двигательного аппарата и индексов активности болезни DAS.

Впервые проведено 12-месячное проспективное изучение эффективности терапии МТ и его комбинации с вобэнзимом с использованием для оценки эффективности лечения критериев Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR).

Практическая значимость

Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор различных схем базисной терапии, включающей сочетание МТ с препаратами системной энзимотерапии, оценена их эффективность и показания к назначению.

Внедрение результатов работы.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия кафедры клинической иммунологии ФПК РГМУ, а также используются для диагностики, прогнозирования течения, выбора тактики терапии при диспансерном наблюдении и лечении больных РА в НИИ клинической иммунологии РГМУ, МСЧ ОАО «Красный котельщик», стационарах и поликлиниках г. Таганрога.

Апробация работы.

Основные положения работы представлены на:

• I Съезде терапевтов Юга Росии, г. Ростов-на-Дону, 2000;

• II Городской научно-практической конференции «Медицина — XXI век», г. Таганрог, 2001;

• 4-м Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ), г. Москва, 2001;

• VI Всероссийской научной конференции с международным участием Дни иммунологии в Санкт-Петербурге «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», г. Санкт-Петербург, 2002;

• научно-практической конференции Юга России «Актуальные проблемы клинической иммунологии и иммунореабилитологии», г. Пятигорск, 2002;

• X Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2003;

• V съезде иммунологов и аллергологов СНГ, г. Санкт-Петербург, 2003;

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками, 30 таблицами. Библиографический указатель включает 255 источников, в том числе 81 работу отечественных и 174 работы зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Токарева, Людмила Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Серопозитивный вариант РА ассоциируется с более выраженными изменениями клинических показателей (числа болезненных и припухших суставов, уровня боли по ВАШ, времени утренней скованности и индекса Ричи), чем серонегативный. У серопозитивных больных отмечена выраженная активация иммунной системы, проявляющаяся увеличением хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов и натуральных киллеров на фоне снижения содержания супрессорно-цитотоксических лимфоцитов, гипергаммаглобулинемии IgM и IgG и увеличении содержания ЦИК. У серонегативных пациентов эти изменения выражены в меньшей степени.

2. Оба варианта РА сопровождаются достоверным изменением анализируемых клинических и иммунологических параметров в зависимости от степени активности ревматоидного процесса. Наиболее выраженные изменения, коррелирующие с индексами активности DAS, выявлены у серопозитивных больных моложе 40 лет при давности РА менее 5 лет.

3. На фоне лечения МТ отмечаются более значимые позитивные изменения в клинических и иммунологических показателях у серонегативных по IgM-РФ пациентов. Частота развития хорошего эффекта по критериям ACR выше при серонегативном варианте РА (54%), чем при серопозитивном (35%).

4. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом более эффективна при серопозитивном варианте РА (61%), чем при серонегативном (54%) и сопровождается хорошим клиническим эффектом, улучшением процессов дифференцировки и нормализацией соотношения иммунорегуляторных клеток в ранние сроки от начала терапии.

5. При серопозитивном варианте РА эффективность комбинированной терапии МТ и вобэнзимом выше, чем монотерапия МТ (61% и 35% соответственно). При серонегативном РА отличий в эффективности монотерапии МТ и комбинации его с вобэнзимом не выявлено (54% в обеих группах). Переносимость комбинированной терапии МТ и вобэнзимом лучше, чем монотерапии МТ. Частота побочных эффектов на фоне монотерапии МТ составила 41%, а на фоне комбинированной терапии 28%.

6. Монотерапия МТ наиболее эффективна у серонегативных по IgM-РФ больных при давности РА до 5 лет вне зависимости от возраста пациентов. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом более эффективна у молодых больных при серопозитивном варианте РА давностью менее 5 лет.

Практические рекомендации

1. Выявленные особенности течения РА у серопозитивных и серонегативных больных, зависимость клинических и иммунологических показателей от активности, давности патологического процесса и возраста пациентов должны учитываться при проведении эффективной фармакотерапии у больных РА.

2. Использование индексов DAS, основанных на количественной оценке суставного синдрома и СОЭ, позволяет объективно оценить активность заболевания и решить вопрос о необходимости базисной терапии, ее объеме и сроках, что делает возможным их широкое использование в клинической практике как для оценки активности РА, так и для определения индивидуальной эффективности проводимой терапии.

3. В процессе терапии РА необходимо динамическое исследование параметров иммунного статуса (CD4+, CD8+, СВ16+-лимфоцитов, ИРИ, IgM, IgG, ЦИК), поскольку для замедления темпов рентгенологического прогрессирования необходима клинико-иммунологическая ремиссия.

4. Более быстрое достижение клинико-иммунологической ремиссии при РА на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом позволяет уменьшить дозу или отменить НПВП, что существенно снижает риск возникновения побочных явлений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Токарева, Людмила Владимировна, 2004 год

1. Алекберова З.С., Мылов Н.М., Гроппа Л.Г. Серонегативный РА -некоторые вопросы серологической самостоятельности // Терапевт, архив. - 1985. - 9. - Т. LV1.. - С. 113-118.

2. Алешин Ю.Н., Прасов М.С., Стернин Ю.И. Системная энзимотерапия: Практическое руководство для врачей. — Санкт-Петербург.: Питер, 1999. 32с.

3. Артеменко Н.А. Иммунологические и клинические аспекты различных вариантов течения РА: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Ростов-на-Дону, 1999. 26с.

4. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз): Дис. докт. мед. наук. М., 1990. - 238 с.

5. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит // Ревматические болезни / Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. Москва, Медицина, 1997. - С.257-294.

6. Барнс К.Г. Ревматоидный артрит // Клиническая ревматология / Под ред. Х.Л.Ф. Кэррея: Пер. с англ. -М., 1990. -С.53-85.

7. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических заболеваний // Ревматические болезни / Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. -Москва, Медицина, 1997. С.142-160.

8. Бененсон Е.В., Овсянникова Р.С. Клиническое значение показателей клеточного иммунитета при РА // Терапевт, архив. 1984. - 5. - Т. LVL - С.57-60.

9. Болотин Е.В., Крель А.А., Белокриницкий Д.В. Связь некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета с клиническими проявлениями РА // Терапевт, архив. 1981. - 5. - Т. LVIII. С.93-98.

10. Ю.Вальд М., Гонзикова М., Масиновский 3. и др. Системная энзимотерапия: Аутоиммунные заболевания: Практическое руководство для врачей. Санкт-Петербург.: Некоммерческое партнерство издателей, 1999. - 96 с.

11. П.Васнеева Ж.П., Торопова Н.Е., Шарапов В.Ф. // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - №3. - С.113

12. Генералов И.И., Новиков Д.К. Поликлональные каталитические антитела и их возможное биологическое значение // Успехи современной биологии. 1998. - Т.118, вып. 2. - С.178-193.

13. Гриневич Ю.А., Алферова А.И. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных // Лабораторное дело. — 1981. №8, С. 493-495.

14. М.Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Фризен Б.Н., Брусин С.И., Калинникова И.Н., Жегин В.А. Ревматоидный артрит как системное заболевание // Терапевт, архив. 1983. - 6. — Т.54. — С.6-11.

15. Доэрти Д., Доэрти Д. Клиническая диагностика болезней суставов. -Минск, «Тивали», 1993. 144 с.

16. Егоров A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа. М., 1989. - 321 с.

17. Жарова Е.А. Горбачева О.Н., Насонов Е.Л., Карпов Ю.А. Эндотелии, физиологическая активность, роль в сердечно-сосудистой патологии // Терапевт, архив. 1990. - 8. - С.140-144.

18. Зборовский А.Б., Лемперт Б. А., Гуглина М.Э. Клинико-диагностическое значение ревматоидных факторов разных классов при РА // Советская медицина. 1989. - 12. - С.6-8.

19. Карей Дж. Клиническая ревматология. М., 1988. - 361 с.

20. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Методические рекомендации по оценке иммунного статуса. М.,1984. - 55 с.

21. Копьева Т.Н., Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. М., 1992. - 219 с.

22. Крель А. А., Болотин Е.В., Каневская М.З., Чичасова Н.В. Особенности течения РА с системными проявлениями // Терапевт, архив. 1983. - 7. - С.55-60.

23. Крель А. А. Ревматоидный артрит: варианты течения и фармакотерапия: Автореф. дис. докт. мед. наук. — М., 1992. — 27с.

24. Кузьменок О.И., Романовский А.А., Данилова Л.И., Пешняк Ж.В., Шкода О.П., Смольникова В.В., Кузьменкова Е.И., Кравчук В.Г., Потапнев М.П. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета // Иммунология. 2000. - №2. - С.44-48.

25. Лямперт И.М. Иммунопатологические механизмы, имеющие значение при возникновении аутоиммунного процесса // Вестник АМН СССР. №5. - С. 12-19.

26. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит. Санкт-Петербург, «Мед Масс Медиа», 2000. - 96 с.

27. Матулис Л.А., Куртините Г.П., Талетене И.П., Редайтене Э.П. Сравнительная эффективность метотрексата, азатиоприна и циклофосфамида в лечении ревматоидного артрита // Ревматология. 1988.- 1.-С.17-21.

28. Микунис Р.И., Дубовой А.Ф., Козлова Т.В. Клинико-иммунологические и биохимические показатели в оценке патологического процесса у больных РА // Терапевт, архив. 1985. - 8. -С.57-59.

29. Михеенко Т.В. Количественная и функциональная характеристика мононуклеарных фагоцитов при РА: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Новосибирск, 1989. 26с.

30. Михеенко Т.В., Громыхина Н.Ю., Козлов В.А., Лозовой В.П. Комплекс методов изучения иммунорегуляторной функциимононуклеарных фагоцитов при оценке иммунного статуса человека (Методические рекомендации). Новосибирск, 1991. - 51 с.

31. Насонов E.JI. Циркулирующие иммунные комплексы при заболеваниях внутренних органов: Дис. докт. мед. наук. М., 1986. -234 с.

32. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика // Терапевт, архив. 1997. — 7. — С.5-13.

33. Насонов E.JI. Новые подходы к лечению аутоиммунных болезней // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - №3. - С.16-21.

34. Насонов E.JI. Иммунные комплексы при ревматических болезнях. В книге: Иммунология заболеваний соединительной ткани. М., 1984. -С.104-158.

35. Насонов E.JI. Клиника и иммунопатология ревматических болезней. -М., 1994.-262с.

36. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, «Анко», 2000. -142 с.

37. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 -решенные и нерешенные проблемы // Клин, фармакол. Терапия. -2000.- 1. С.57-64.

38. Насонов E.JI., Цветкова Е.С., Тов Н.В. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: перспективы лечения заболеваний человека // Терапевт, архив. 1998. - 5. - С.8-13.

39. Насонов E.JI., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. Медицина. 2000. - 3. - С.4-10.

40. Насонов ЕЛ., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. Медицина. 2000. - 4. - С.4-9.

41. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, «М-Сити», 1996. - 345 с.

42. Насонов Е.Л, Соловьев С.К., Лашина Н.Ю. // Клиническая медицина. 1999. - №4. - С.4-8.

43. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. Москва, 2000. — 128с.

44. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №79. — С.280-284.

45. Насонов Е.Л., Скрипникова И. А., Насонова В. А. Проблема остеопороза в ревматологии. Москва, «СТИН», 1997. - 429 с.

46. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 6. - С.294-301.

47. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии // Русский медицинский журнал. 2000. - Т.8, № 9. - С.372-376.

48. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии. Москва, 1998. - 160 с.

49. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Чичасова Н.В., и соавт. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. (Обзор литературы и собственные данные) // Клиническая медицина. 1997. — 9. - С.34-39.

50. Насонов Е.Л., Сура В.В. Современные подходы к иммунному диагнозу аутоиммунных и иммунокомплексных болезней // Терапевт, архив. 1988. - 6. -С. 145-150.

51. Насонов E.JI., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей. М, 2001. - 32 с.

52. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? // Русский медицинский журнал. 2002. -Т.10, № 22. - С.1009-1014.

53. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. -Москва, Медицина, 1989. 589 с.

54. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит. Современная концепция патогенетической терапии // Materia Medical. 1995. - 1. - С.5-17.5 5.Насонова В. А., Сигидин Я. А. Патогенетическа терапия ревматических заболеваний. М., 1985. - 288 с.

55. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии // Терап. архив. — 1996. — 5. — С.5-8.

56. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амиржанова В.Н., Якушева Е.О., Логинова Е.Ю. Ревматические болезни и антиревматическая служба в России (по данным 1992-1994 гг.) // Клиническая ревматология. -1996.-1.-С.З-9.

57. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Цветкова Е.С. Динамика основных статистических показателей при ревматических заболеваниях // Ревматология. 1990. - 2. - С.3-7.

58. Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Чередеев А.Н. и др. Оценка иммунного статуса человека (методические рекомендации). М., 1984. - 62 с.

59. Райт И. Основы иммунологии: Пер. с англ. М.: Мир, 1991. - 250с.

60. Ронсбергер К., Ной С. Энзимы и энзимотерапия. Мюнхен, 1999. - 243 с.

61. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии // Терапевтич. архив. 1992. - 3. - С. 150157.

62. Сенчилло И.В., Мазнева Л.М., Сура В.В. Базисная терапия ревматоидного артрита у больных пожилого и старческого возраста // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - 3. - С.20-22.

63. Сигидин Я. А., Жуковская Г.Н. Новый принцип лечения ревматоидного артрита комбинированная базисная терапия // Клиническая медицина. - 1990.- 1. — С. 119-124.

64. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «Анко», 2001.-328 с.

65. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые направления в иммунотропной терапии ревматоидного артрита // Клиническая ревматология. -1994.4.C.2-8.

66. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М., 1994. - 544с.

67. Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы. -СПб: Некоммерческое партнерство издателей Санкт-Петербурга, 1999. 224с.

68. Системная энзимотерапия. Под ред. В.И.Мазурова, A.M.Лила, Ю.И.Стернина. Санкт-Петербург, 1996. - 206с.

69. Спицин Я.М., Лукина Г.В. Новое направление в иммунотропной терапии РА // Клиническая ревматология. 1994. - 1. - С.2-8.

70. Таукумова JI. А., Муравьев Ю.В. Комбинированная терапия тауредоном и плаквенилом при ревматоидном артрите (результаты 6-ти месячного наблюдения) // Клиническая ревматология. 1996. — 3. — С. 11-19.

71. Трофимова Т.М., Алекберова З.С., Сперанский А.И. и соавт. Сравнительная эффективность длительного лечения больных ревматоидным артритом солями золота и Д-пеницилламином // Ревматология, 1988.- 1.-С.13-17.

72. Усова С.Б. Циклоспорин А в терапии ревматоидного артрита // Клиническая ревматология. 1993. - 1. - С.44-48.

73. Филатов А.В. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов человека с помощью панели моноклональных антител // Иммунология и трансфузиология. 1990. -4. - С. 16-19.

74. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов // Итоги науки и техники. Иммунология. М., 1989.-Т.19.-ч.2.-С.18-19.

75. Чичасова Н.В. Клинико-морфологическая характеристика вариантов тяжести и течения РА: Дисс. канд. мед. наук. М., 1988. - 192 с.

76. Чичасова Н.В. Характеристика основных базисных препаратов, применяемых в лечении ревматоидного артрита. Методическое пособие для последипломного образования. — Тула, 1997. —44 с.

77. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О.В., Насонов Е.Л. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита // Терапевт, архив. -2002. 7. - С.57-60.

78. Шанурова Ю.Ю. Динамика показателей клеточного и гуморального звена иммунного статуса при РА: Автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 1989. - 26с.

79. Adams D., Shaw S. Leucocyte-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration//Lancet. -1994.-343. -P.831-836.

80. Alarcon G.S., Kremer J.M., Macaluso M., Weinblatt M.E., et al. Risk factors associated with lung injury in methotrexate treated rheumatoid arthritis patient: a multicenter case control study // Ann. Intern. Med. 1997. - 127. - P. 356364.

81. Alarson-Segovia D , Pepez-Vazquez M.E., Villa A.R. et al. // Ssemin. Arthr. Rheum. 1992. - Vol. 21,- P.275-286.

82. Amasson J.A., Brekkamn A., Signijonsson K., Valdimarsson H. The relationship between pone erosion and isotypes of rheumatoid factor in pallets with rheumatic diseases // Scand. J. Immunol. 1985. - Vol.22. -P.442.

83. Amtrican College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis //Arthritis. Rheum. 1996-Vol.39. -P.713-722.

84. Amtrican College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. -1996. Vol.39. -P.723-731.

85. Amtrican College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheumatism. 2002. - Vol.46. - P.328-346.

86. Arai K., Lee F., Miyajima A.,et al. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses // Ann.Rev.Biochem. 1990. - 59. -P.783.

87. Arend W.P., Dayer J.M. Cytokines and cytokine inhibitors of antagonists in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1990. - Vol.33. - P.305-315.

88. Arend W.P., Dayer J.M. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1995. - Vol.38. - P. 151-160.

89. Arnett F.C., Edworthy S , Block D.A et al. The 1987 revised ARA criteria for rheumatoid arthritis // Artutis. Rheum. 1987. - Vol.30. - P.70.

90. Bampton J.L.M., Cawston Т.Е., Kyle M.V., Hazierman B.L. // Am. Rheum. Dis.-1985.-Vol.44.-P.13-19.

91. Beetham W., Polly H., Slocumb C., Wearer W. Physical examination of the joints. London, 1965. - 187 p.

92. Bensen W., Tugwell P., Roberts R.M. et.al. Combination therapy of cyclosporine with methotrexate and gold in rheumatoid arthritis (2 pilot studies) // The J. of Rheumatol. 1994. -Vol.21. - P.2034-2038.

93. Bernacka K., Sierakowski St., Lewandowski B. Long-term therapy with low dose methotrexate in rheumatoid arthritis therapy: effectivness and side effect // Rheumatology in Europe. 1996. - Vol. 25, Suppl.l. - P.47. (100). abst.

94. Bitter T. Combined disease-modifying chemotherapy for intractable rheumatoid arthritis // Clin. Rheum. Dis. 1984. - Vol.10 (2). - P.417-428.

95. Bottazzo G.F., Borrell-Pujol R., Hanafusa Т., Feldrnan M. Role of abberant HLA-DR expression and antigen presentation induction of endocrine autoimmunity // Lancet. 1983. - V. 2. - P. 1115-1117.

96. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies // Lancet. 2000. — 355. - P.735-740.

97. Brennan F.M., Chantry D., Jackson A., Maini R., Feldman M. Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis // Lancet. 1989. - 2. - P.244-247.

98. Brennan F.M., Maini R.N., Feldman M. TNF-alpha a pivotal role in rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheumatol. - 1992. - 31. - P.293-298.

99. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure // Br. J. Rheumatol. 1998. - 37. - P.1265-1271.

100. Camussi G., Terra C., Bagilioni C. The role of platelet-activating factor in inflammation // Clin. Immunol. Immunopathol. 1990. — 57. -P.331-338.

101. Canaso R.T., Zon L.I., Groopman J.E.I. // Brit J, Haemat. 1987. -Vol.65.-P.495-498.

102. Cantagler A. Review of clinical trials with DMARDs. Rheumatoid arthritis second line treatments // A symposium in the Azores. — 1994.

103. Caruso I., Santandrea S., Sarzi P.P. et al. Clinical, laboratory and radiographic features of early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 1990.-Vol.17.-P. 1263-1267.

104. Cash J.M., Klippel J.H. Second-line therapy for rheumatoid arthritis // New Engl. J. of Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1368-1375.

105. Chattopadhay C., Natvig J.B., Chattopadhay H. Excessive suppressor T-celll activity of the rheumatoid synovial tissue in X-linked hypogammaglobulinemia // Scand. J. Immunol. 1980. - Vol.11. - P.455-458.

106. Cinsberg M.H. Role of plateles in inflammatory and rheumatic disease // Adv. Immun. Res. 1986. - Vol.2. - P.53-71.

107. Clegg D.O., and HCQ/MTX study group. Combination hydroxychloroquine and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1993. - Vol.36, Suppl. - S.53.

108. Cohen S.B.A., Katsikis P.O., Chu C-Q. et al. High level of interleukin-10 production by the activated T cell population within the rheumatoid synovial membrane // Arthritis Rheum. 1995. - 38. - P.946-952.

109. Combe В., Eliaou J-F., Daurs J-P., et al. Prognostic factors in rheumatoid arthritis. Comparative study of two subsets of patients according to severely of articular damage // Br. J. Rheumatol. 1995. -34. - P.529-534.

110. Cronstein B.N. Molecular therapeutic. Methotrexate and its mechanism of action // Arthritis Rheum. 1996. - Vol.39. -P.1951-1960.

111. Cronstein B.N., Weissman G. The adhesion molecules of inflammation // Arthritis Rheum. 1993. - 36. - P. 147-157.

112. Cruse J.M., LewisR.E. Concept// Immunopath. -1985.-1.-P.1-31.

113. Cush J.J., Lipsky P.E. Phenotypic analysis of synovial tissue and peripheral blood lymphocytes isolated from patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988. - 31. - P. 1230-1238.

114. Davidson A , Chien N, Frank L. et al. // Cell Immunol. 1986. - 99. -P.44-52.

115. Davies K.A. Immune complexes and disease // Eur. J.Med. 1992. - 3. -P.95-108.

116. Dawes P.T., Fowler P.D., Clarke S. et al. Rheumatoid arthritis: treatment which controls the C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate reduced radiological progression // Br. J. Rheumatol. -1986. 26. -P.132-134.

117. Del Prete G., Maggi E., Romagnani S. Human Thl and Th2 cells: functional properties, mechanism of regulation and role in disease // Lab.Invest. 1994. - 70. - P.299-306.

118. De Waal Maletyf R., Yssel H., de Vries J.E. Direct effects of IL-10 on subsets of human CD/ T cell clones and resting T cells // J. Immunol. -1993.-151.-P.4754-4765.

119. Dower S.K., Sims J.M. Molecular characterisation of cytokine receptors // Ann. Rheum. Dis. 1990. -49. -P.452-459.

120. Duclos M., Zeidler., LimanW. et al. //Rheum. Int. 1982. -Vol.2. - P.75-82.

121. Dustin M.L., Springer T.A. Role of lymphocyte adhesion receptors in transient interactions and cell locomotion // Ann. Rev. Immunol. — 1991. — V. 9.-P. 27-66.

122. Eggelmeijer F., Papapoulos S., Westedt M.L. et al. Bone metabolism in rheumatoid arthritis: relation to disease activity // Br. J. Rheumatol. 1993. -32.-P.387-391.

123. Emery P. The optimal management of early rheumatoid disease: the key to preventing disability // Br. J. Rheumatol. 1994. - 33. - P.765-768.

124. Emery P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? // Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol.34, Suppl.2. -P.87-90.

125. Farr M., Bacon P.A. How and when should combination therapy be used? The role of an anchor drug // Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol.34, Suppl.2.-P. 100-103.

126. Farr M., Waterhouse L., Jubb R.W., Bacon P.A. Long-term tolerabity of combination therapy with slow-acting anti-rheumatic drugs (SAARDS) using sulphasalazine (SS) as the anchor drug // Rheumatology in Europe. -1997.-Suppl.2.-P.149.

127. Feldman M., Brennan P.M., Maini R.N. Rheumatoid arthritis // Cell. -1996. 85. -P.307-310.

128. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. 1996. - 14. -P.97-440.

129. Feldman M., Miotla J., Paleolog E. et al. Future prospects for anti-cytokine treatment // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol.59 (suppl.l). -P.119-122.

130. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M., et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1993. - 36. - P.729-740.

131. Firestein G.S., Zvaifler N.J. How important are T cells in chronoc rheumatoid synovitis? // Arthritis Rheum. 1990. - Vol.33. -P.768-773.

132. Ford D.K. Microbiology will give the real answers to rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. 1989. - Vol.28. - P.436-439.

133. Fuchs H.A., Kaye J.J., Callahan L.F., Nance E.P. et.al. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease? //J Rheumatol. 1989. - Vol.16. - P.585-591.

134. Furst D.E. Combination DMARD therapy: rationale and limitations // Rheumatology in Europe. 1995. - Vol.24, Suppl.2. - P. 190-194.

135. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis // Br. J Rheumatol. 1997. - Vol.36. - P. 1196-1204.

136. Gebauer F., Stauder G., Ransberger K., et al. Modulation of CD4-epitopes by trypsin (T) and a2-macroglobulin-trypsin-complex (MTC) // Ilnd International Congress on Biological Response Modifiers, San Diego, California, USA, Jan. 29-31, 1993.

137. Gebauer F., Ransberger K., Stauder G., et al. Enhancement of immune complex binding to cells by proteolytic enzymes // Ilnd International Congress on Biological Response Modifiers, San Diego, California, USA, Jan. 29-31, 1993.

138. Gibson Т., Emery P., Armstrong R.D. et.al. Combination of D-penicillamine and chloroquine treatment of rheumatoid arthritis a comparative study // Brit. J. Rheumatol. - 1987. - Vol.26. - P.279-284.

139. Ginsberg M.H. Role of platelets in inflammmatory and rheumatic disease // Adv. Immun. Res. 1986. - 2. - P.53-71.

140. Grayzel A., Marcus R., Stem R., et al. Chronic polyarthritis associated with hypogammaglobulinemia // Arthritis Rheum. 1977. — Vol. 20. — P.887.

141. Gold K.N., Weyand СМ., Goronzy J J. Modulation of helper T cell function by prostaglandins // Arthritis Rheum. 1994. - Vol.37. - P.925-933.

142. Hamilton J.A. Rheumatoid arthritis: opposing action haemopoietic growth factors and slow-acting anti-rheumatic drugs // Lancet. — 1993. — Vol.342. -P.536-539.

143. Harris E.D. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implication for therapy//N. Engl. J. Med. 1990. -Vol.322. -P.1277-1289.

144. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors // Lancet. 1999. - Vol.353. -P.307-314.

145. Isomaki P., Luukkainen R., Saario R., et al. Interleukin-10 functions as an antiin-flammatoty cytokine in rheumatoid synovium // Arthritis Rheum. 1996. - 39. - P.386-395.

146. Janossy G., Panagai G., DukeO., et al. Rheumatoid arthritis: a disease of T-lymphocyte/macrophages immunoregulation // Lancet. 1981. - P. 839-841.

147. Jolivet J., Schilsky R.L., Bailey B.D., et al. Synthesis, retention and biological activity of methotrexate polyglutamates in cultured human breast cancer cells // J. Clin. Invest. 1982. - 70. - P.351-360.

148. Kahalen M.R. The role of vascular endothelium in the pathosenesis of connective tissue disease: endothelial injury, activation, participation and response // Clin. Exp. Rheum. 1990. - Vol.8. -P.595-601.

149. Kawalcami A., Eguchi K., Matsuoka N., et al. Inhubition of Fas antigen-mediated apoptosis of rheumatoid synovial cells in vitro by transforming growth factor beta 1 // Arthritis Rheum. 1996. - 39. -P.I267-1276.

150. Klaschka F. Oral enzymes New approach to cancer treatment: Immunological concepts for general and clinical practice; Complementary cancer treatment. - Grafelting, Germany., Forum Medizm. - 1996. - 220p.

151. Kleef R., Bovbjerg D. Selective modulation of cell adhesion molecules on lymphocytes by proteolytic enzymes. 1996. - Publication in preparation.

152. Kremer J.M. Combination therapy with biologic agents in rheumatoid arthritis: rerils and promise // Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41. - P. 15481551.

153. Kremer J.M. Methotrexate and emerging therapy // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1998. -24. -P.651-658.

154. Kremer J.M., Phelps C.T. Long-term prospective study of the use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: update after a mean of 90 month //Arthritis Rheum. 1992. -Vol.3 5. -P. 138-145.

155. Kokron E., Rehberger A., Desser L. Influence of cytokines and proteolytic enzymes on the expression of vitronectin receptor (VNR) in human melanova cell // J. Cancer Res, Clin. Oncol. 118, Suppl. (1992), P.117.

156. Koopman W.J., Gay S. Do nonimmunologically mediated pathways play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1993. - 19. - P. 107-122.

157. Kushner I. Does aggressive therapy of rheumatoid arthritis affect outcome? //J. Rheumatol. 1989. - Vol.16. - P. 1-4.

158. La Roche M., Alet J. Should rheumatoid arthritis patients be given long-term corticosteroid therapy? // Rev. Rheum. 1993. - 60. - P.317-320

159. Larsen A. The relation of radiographic changes to serum acute-phase proteins and rheumatoid factor in 200 patients with rheumatoid arthritis // Scand. J.Rheumatol. 1988. - 17. -P.23-129.

160. Malech H.L., Gallin J.I. Neutrophils in human disease // New Engl. J. Med. 1987. - 317.-P.687-694.

161. Markinson J.A. Worldwide trends in the socioeconomic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum. 1991. — Vol.21, Suppl.l.-P.4-12.

162. Menkes C-J. Effects of disease-modifying anti-inflammatory drugs, steroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs on acute-phase proteins in rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. — 1993. — Vol.32(suppl.3). — P.14-18.

163. Metcalf D. Control of granulocytes and macrophages: Molecular, cellular and clinical aspects // Science. -1991.-254. -P.529-533.

164. Miltenburg A.M.M., van Laar J.M., De Kuiper R., et al. T cell from rheumatoid synovial membrane functionally represent the Thl subset // Scand. J. Immunol. 1992.-35. -P.603-610.

165. Morand E.F., McCloud P.I, Littlejohn G.O. Life table analysis of 879 treatment episodes with slow acting antirheumatic drugs in cjmmunity rheumatology practice // J. Immunol. 1992. - Vol.19. -P.704-708.

166. Moreland L.W., Heck L.W., Koopman W.I. Biologic agents for treating rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1997. - Vol.40. -P.397-409.

167. Mosmann T.R., Coffman R.L. Thl and Th2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties // Annual Rev. Med. 1989. - Vol.7. -P.145-173.

168. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more //Immunol. Today. 1996. - 17. - P. 138-146.

169. Mountz J., Wu J., Cheng W., Zhou T. Autoimmune disease. A problem of defective apoptosis //Arthritis Rheum. 1994. - Vol.37. -P.1415-1420.

170. Muller-Ladner U., Gay R.E., Gay S. Molecular biology of cartilage and bone destruction // Curr. Opin. Rheumatol. 1998. - 10. - P.212-219.

171. Nathan C.F. Secretory products of macrofages // J. Clin. Invest. -1987.-79.-P.319-326.

172. Nisar M., Carlisle L., Amos R.S. Methotrexate and sulphasalasine as combination therapy in rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. 1994. -Vol.33.-P.651-654.

173. Novel therapy agents for the treatment of autoimmune disease. Ed. V. Strand, D.L. Scott, L.S. Simon. 1997. - Marcel Dekker. Inc. New York, 308 p.

174. O'Garra A., Chang R, Go N., et al. Ly-1 В (B-l) cells are the main source of B-cell-derivedinterleukin-10 // Eur. J. Immunol. 1992. - 22. -P.711-717.

175. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A.J.H. Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy // Oxford University Press. 1993. - P. 123-127.

176. Osborn L., Hession C., lizard R., et al. Direct expression cloning vascular cell adhesion molecules 1, cytokine induced endothelial protein that binds to lymphocytes. // Cell. 1989. - 59. - P.1203-1211.

177. Otterness I.G. The value of C-reactive protein measurement in rheumatoid arthritis. // Semin. Arthritis Rheum. 1994. -24. -P.91-104.

178. Panagi G.S„ Lanchbury J.S., Kingsley G.H. The importance of the T cell in initiating and maintaning the chronic synovitis of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1992. - Vol.35. -P.729-735.

179. Paulus H.E. The use of combinations of disease-modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1990. -Vol.33.-P.113-120.

180. Paulus H.E. Protocol Development for combination therapy with disease-modifying antirheumatic drugs // Semin. Arthr. Rheum. 1993. -Vol.23, Suppl.l. - P. 19-25.

181. Paulus H.E. Clinical trial desing for evaluating combination therapies // Brit. J. of Rheumatol. 1995. - Vol.34, Suppl.2. -P.92-95.

182. Pincus T. Rheumatoid arthritis: a medical emergency // Scand. J. Rheumatol. 1994. - 23 (suppl.l00). -P.2I-30.

183. Pincus T. Long-term outcomes in rheumatoid arthritis // Brit. J. of Rheumatol. 1995. - Vol.34, Suppl.2. - P.59-73.

184. Pincus T. The paradox of effective therapies but poor long-term outcomes in rheumatoid arthritis // Semin. Arthr. Rheum. — 1992. -Vol.21.-P.2-15.

185. Pincus Т., Marcum S.B., Callahan L.F. Long-term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatogy private practices: ii. Second-line drugs and prednisone // J. Rheumatoid. 1992. - Vol.19. - P. 1885-1894.

186. Prevoo M.L.L., van Riel P.L.C.M., van't Hof M.A. et al. Validity and reliability of joint indices. A longitudinal study in patients with recent onset rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatoid. 1993. - 32. - P.589-594.

187. Prevoo M.L.L., van't Hof M.A. et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts // Arthr. and Rheum. 1995. - 38. -P.44-48.

188. Puttick A.H., Al-Shararchi H.A., Campbell E.D. et al. Immunocytology of arthritis and mild inflammatory arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1990. - Vol.49 (suppl.4). - P.214-219; 225-228.

189. Quayle A.J., Chomarat P., Miossec P., et al. Rheumatoid inflammatory T cell clones express mostly Thl but also Th2 and mixed (ThO-like) cytokine pattern // Scand. J. Immunol. 1993. - 38. - P.75-82.

190. Ransberger K., Stauder G., Streichhan P. Enzymkombinationspraparate Wobenzym N, Mulsal N and Phlogenzym - wissenschaftliche Monographie zur Praklinik. Forum Medizin Verlag Grafelfmg, Germany. -1991.- 196p.

191. Rapoport R., Kozin F., Maclcel S., et al. Cutaneous vascular immunofluorescence in rheumatoid arthritis // Amer. J. Med. — 1980. Vol. 68. —P.325-331.

192. Rasker J.J., Cosh J.A. Cause and age at death in a prospective study of 100 patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1981. - Vol.40. -P.115.

193. Rau R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis // Rheumatol. In Europe. 1994. - 23. - P.60-65.

194. Rauch J., Meng Q.-H.,Tannenbaum H. J. // Immunol. 1987. -Vol.139. -P.2598-2604.

195. Robert-Thompson P.J., Smith M.D., Ahern M.J. Similarities in the mechanisms of action of pulse corticosteroids and anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1998. -Vol.41.-P.564-565.

196. Richardson C., Emery P. Laboratory markers of disease activity//J. Rheumatol. -1996. Vol.23 (suppl. 44). -P.89-92.

197. Ritchie D.M., Boyle J.A., et al. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis // Q. J. Med. 1968. - 147. - P. 393-406.

198. Romagnani S. Lymphokine production by human T cells in disease state // Ann. Rev. Immunol. 1994. - 12. - P.227-257.

199. Sambrook P.N., Ansel B.M., Foster S., et al. Bone turnover in early rheumatoid arthritis. 1. Biochemical and kinetic indexes // Ann. Rheum. Dis. -1985,- 44. P.575-579.

200. Schnabel A., Gross W.L. Low-dose methotrexate in rheumatic disease-efficacy, side effects, risk factors for side effects // Semin. Arthritis Rheum. 1994. -Vol.23. -P.310-327

201. Schwartz R.S., Daffa S.K. Autoimmunity and autoimmune disease. In Fundamental Immunol. Ed. W.E. Paul. Raven Press. New York. 1989. - P. 819-866.

202. Scott D., Coulton B.L., Symmons D.P.M., Poperl A.J. Long-term outcome og treating rheumatoid arthritis: Results after 20 years // Lancet. -1987.-Vol.1.-P. 1108-1 111.

203. Scott D., van Reil P., van der Heijde D., Benke A. Disease activity assessment in rheumatoid arthritis. In: The EULAR handbook of standard methods. 1995; Uppsala: 1-30.

204. Seideman P., Albertioni R., Beck O., et. al. Chloroquine redused the bioavailability of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1994.-Vol.37.-P.830-833.

205. Sewell K.L., Trentham D.E. Pathogenesis of rheumatoid arthritis // Lancet. 1993. - 341. - P.283-290.

206. Shingu M., Miyauchi S., Nagai Y., et al. The role of IL-4 and IL-6 in the IL-1 dependent cartilage matrix degradation // Br. J. Rheumatol. -1995. 34. - P. 101-106.

207. Shoenfeld J., Schwartz R.S. // New Engl. J. Med. 1984. - Vol.311.-P.l 019-1029.

208. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemiology of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press., 1993.

209. Simon A.K., Seipelt E., Sieper J. Devergent T-cell cytokine patterns in inflammatory arthritis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - 91. -P.8562-8566.

210. Sinha A.S., Lopez M.T., McDavitt H.O. Autoimmune disease; the failure of self tolerance. // Science. -1990.-248. -P.1380-1388.

211. Sjobiom K.G., SaxneT., Petterson H., et al. Factors related to the progression of joint destruction in rheumatoid arthritis. // Scand. J. Rheumatol. 1984. - 13. -P.2I-27.

212. Small P. Rheumatoid arthritis — an infection disease? (edit) // Ann. Allergy. 1988. - Vol.60 (suppl.5).-P.377-378.

213. Smolen J.S., Breedveld F.C., Ebert G. et al. Validity and reliability of the twenty-eight-joint count for the assessment of rheumatoid arthritis activity. Ibid. 38-43.

214. Steffen C., Menzel J. In-vivo-Abbau von Immunkomplexen in der Niere durch oral applizierte Enzyme. Wiener klin. Wschr. 99 (1987), 525.

215. Steffen C., Smolen J., Miehlke K., Horger J., Menzel J. Enzymtherapie im Vergleich mit Immunkomplexbestiirimungen bei chronischer Polyarthritis. Zeitschr. f. Rheumatologic 44 (1985), 51.

216. Steffen C., Zeitlhofer J., Menzel J. Die antigen-induzierte experimentelle Arthritis als Prufverfahren fur Entzundungshemmung durch oral applizierte Substanzen. Zeitschr. f. Rheumatologic 38 (1979), 264.

217. Steel D.M., A.S.Alexander. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid protein // A. Immunol.Today. 1994. - 74. -P.80-87.

218. Tanaka J., Yata Y. In: New Horizons in Rheumtoid Arthritis. — Amsterdam, 1981. P. 158-167.

219. Tax WJ., van de Winkel J.G.J. Human Feg receptor П: A standby receptor activated by proteolysis? Immunology Today 11,9(1990), 308-310.

220. Teitsson I., Withrington R.H., Scifert M.M., Valdimarsson H. Prospective study of early rheumatoid arthritis // Arm. Rheum. Dis. — 1984. Vol.43. — P.673-678.

221. Thompson P.W., Kirwan J.R. Joint count: a review of old and new articular indices of joint inflammation // Br. J. Rheumatol. — 1995. — Vol.34.-P. 1003-1008.

222. Thompson P.W., Silman A.J., Kirwan J.R., Curry H.L.F. Articular indices of joint inflammation in rheumatoid arthritis. Correlation with the acute phase response // Arthr. and Rheum. 1987.-Vol.30.-P. 618-623.

223. Thompson P.W., HART I.e., Goldsmith C.H. et al. Comparison of four articular indices for use in clinical trials in rheumatoid arthritis. Patient, order and observer variation // J. Rheumatol. — 1991. Vol.18. — P. 661665.

224. Trevanil A.S., Andonegui G.A., Isturis M.A., et al. Effect of proteolytic enzymes on neutrophil FcRlI activity // Immunology 82 (1994), 632-637.

225. Tugwell P., Pincus Т., Yocum D., et.al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis // The New Engl. J. of Med. 1995. -Vol.33. - P. 137-141.

226. Urbina-Joiro H., Cardiel M.H., Alcocer-Virela J. Reclassifying the pathogenesis of rheumatoid arthritis: from the susceptibility to the degenerative stages // Clin. Exp. Rheumatol. 1998. - Vol.16. - P.87-91.

227. Van de winkel J.C.J., Van Ommen R., Huizinga T.W.J., et al. Proteolysis induced increased binding affinity of the moncyte type II for human IgG // J. Immunol. 143 (1989), 571.

228. Van Gestel A.M., Haagsma C.J., van Riel P.L.C.M. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts // Ibid. -1998.-41. P. 1845-1850.

229. Van Schaik W. Untersuchungen zur Beeinflupbarkeit von Adhosionsmolekelen durch verschiedene Proteinasen. Medizinische Enzymforschungsgesellschaft e. v., personal communication, 1995.

230. Venables . Epstein-Barr virus infection and autoimmunity in rheumatoid arthritis // Arm. Rheum. Dis. 1988. - Vol.47 (suppl.4). -P.265-269.

231. Veys E.M., Gebriel P.A., Coigne E., et al. // Scand. J. Rheum. 1976. -Vol.5.-P. 1-6.

232. Veys E.M., Hermanns P., Goldstein G., et a!. // Int J. Immunopharmacol. 1981. - Vol.3. - P.313-319.

233. Vigushi D.M, Pepys M.D., Hawkins P.N. Metabolic and scintigraphic studies of radiodinated human C-reactive protein in health and disease // J. Clin. Invest. 1993. - 91.-P.1351-1357.

234. Weinblatt M.E. Methotrexate in rheumatoid arthritis // Rheumatology in Europe. 1995. - Vol.24, Suppl.2. - P. 189-190.

235. Weinblatt M.E., Weissman B.N, Holdsworth D.E. et.al. Long-term prospective study of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 84-month update // Arthritis Rheum. 1992. - Vol.35. -P.129-137.

236. Weusten B.A.M., Jacobs J.W.G., Bijisma W.W.J. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin // Arthritis Rheum. — 1993. -Vol.23.-P.183-192.

237. Wilke S., Sweeney Т., Calabrese L.H. Early, aggressive therapy for rheumatoid arthritis: concerns, description, and estimate of outcome. Semin // Arthritis Rheum. 1993. - Vol.23. -P.26-41.

238. Williams H.J. Overview of combination second-line or disease-modifying antirheumatic drug therapy in rheumatoid arthritis // Brit. J. of Rheumatol. 1995. - Vol. 34, Suppl.2. -P.96-99.

239. Wilske K.R. Inverting the Therapeutic Pyramid: Observations and Recommendations on New Directions in in Rheumatoid Arthritis Therapy Based on the Autor's Experience // Semin. Arthr. Rheum. 1993. - Vol.23, Suppl.l.-P. 11-18.

240. Withrington R., Teftsson I., Valdimarsson H. Seifert M.H. Prospective study of early rheumatoid arthritis. Association of rheumatois factor isotype with fluctiatious in disease activity // Ann. Rheum. Dis. 1984. -Vol.43. -P.679-685.

241. Wolff R., Asako H., Granger D.N. Adenosine mediated methotrexate-induced attenuation of leukocyte adherence and emigration in postcapillary enules // Arthritis Rheum. 1992. - Vol.35. -P.33-35.

242. Wolfe F., Hawley D.J. Remission in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1985. - Vol.12. -P.245-252.

243. Wolfe J., Hawley D.J., Cathey M.A. Termination of slow-acting antirheumatic therapy in rheumatoid arthritis: a 14-year prospective evaluation of 1017 consecutive starts // J. Rheumatol. 1990. - Vol.17. — P.994-1002.

244. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1999. - 24. -P.1888-1899.

245. Wollheim F.A. Establishecbaricl new biochemical tools for diagnosis and monitoring of rheumatid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 1996. -8. -P.2I-225.

246. Zvaifler N J., Firestein G.S. Pannus and pannocytes. Alternative models of joint destruction in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -1994,- Vol.37. -P.783-789.