Сравнительная клинико-экономическая эффективность различных схем противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С (генотип 1) с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Дубинина, Наталья Викторовна

• Дубинина, Наталья Викторовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Дубинина, Наталья Викторовна

Список сокращений............................................. ............5

Введение...........................................................,....,,...........7

Глава 1. Обзор литературы..................................................12

1.1. Эпидемиология хронического гепатита С............................12

1.2. Особенности естественного течения инфекции, вызванной вирусом гепатита С........................................................ 13

1.3. Факторы прогрессирования хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С........................................................! 4

1.4. Прогнозы заболеваемости хроническим гепатитом С и его-последствий..................................................................! 8

1.5. Терапевтические пределы эффективности современных схем противовирусной терапии хронического гепатита С.................................................................................19

1.5.1. Факторы, влияющие на эффективность противовирусной терапии...............................................................................21

1.5.2. Безопасность противовирусной терапии..............................27

1.5.3. Перспективы терапии хронического гепатита С: какова цена

повышения эффективности лечения?..........................................30

Глава 2. Материалы и методы исследования............................33

2.1. Характеристика исследования..............................................33

2.2. Критерии отбора пациентов по результатам изучения их историй болезни..................................................................................33

2.3. Требования к данным отобранных историй болезни пациентов....36

2.4. Критерии эффективности проведенного курса противовирусной терапии................................................................................37

2.5. Методы исследования,.......................................................39

2.5.1.Оценка показателей клинического анализа крови...................39

2.5.2.Оценка биохимических показателей сыворотки крови............40

2.5.3.Оценка уровня тиреотропных гормонов................ ............ .40

2.5.4. Антропометрия.................................................41

2.5.5. Морфологическое исследование гепатобиоптата.............,.41

2.5.6. Количественное определение HCV RNA в плазме крови методом

полимеразной цепной реакции.................................................42

2.5.7. Исследование полиморфизма гена интерлейкина 28В методом полимеразной цепной реакции.................................................43

2.6. Оценка безопасности лечения.............................................43

2.7. Распределение пролеченных пациентов по группам на основании сведений из медицинской карты больного................................15

2.8. Критерии сопоставимости групп в зависимости от получаемой противовирусной терапии.................................................... 46

2.9. Методы фармакоэкономического анализа........... ..,.........48

2.10. Статистическая обработка результатов................................48

Глава 3. Эффективность и безопасность противовирусной терапии комбинацией интерферона альфа-2Ь и рибавирина в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином у больных хронический гепатитом С (генотип 1) с низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени........................................... 51

3.1.Исходная характеристика клинико-лабораторных параметров каждой из групп терапии............................ ......... ...........51

3.2. Клиническая эффективность различных схем противовирусной

терапии...........................................................................54

3.3 Оценка динамики лабораторных показателей на фоне

противовирусной терапии.................................................61

3.4.Оценка дополнительных факторов, способствующих эффективному противовирусному лечению той или иной схемой противовирусной

терапии....................................... .......... . ....... .............65

3.5. Профиль безопасности комбинированной противовирусной терапии интерфероном альфа-2Ь и рибавирином в сравнении с

пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином........... ...70

Глава 4. Сравнительный фармакоэкономический анализ комбинированной противовирусной терапии, компонентом которой является стандартный интерферон альфа-2Ь или пегилированный интерферон альфа-2а.................................77

4.1. Анализ затратной эффективности различных схем противовирусной терапии.......................................................77

4.2. Инкрементальный анализ..................................................81

Глава 5. Обсуждение полученных результатов.........................84

Выводы..............................................................................94

Практические рекомендации...................................................95

Список

литературы...........................................................................97

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJTT - аланинаминотрансфераза

анти-НВс - антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита С

анти-HCV - суммарные антитела к вирусу гепатита С

анти-HIV - антитела к ВИЧ

ACT - аспартатаминотрансфераза

АЧН - абсолютное число нейтрофилов

ВГ С - вирус гепатита С

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИГА - индекс гистологической активности

IL28B - интерлейкин 28В

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИФ - индекс фиброза

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ИФН альфа-2Ь - стандартный интерферон альфа-2Ь ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности ME - международные единицы НЯ - нежелательные явления

ОКТ - ответ на противовирусную терапию в конце лечения ПЕГ-ИФН альфа-2а - пегилированный интерферон альфа-2а ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота ТГ - триглицериды

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГ В - хронический гепатит В

ХГС - хронический вирусный гепатит С

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В НВ-core антиген - сердцевинный антиген вируса гепатита В HCV- вирус гепатита С

HCV-RNA - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С HIV - вирус иммунодефицита человека

HOMA-IR - индекс чувствительности к инсулину (Homeostasis Model Assessment)

Ig М - иммуноглобулин М Ig G - иммуноглобулин G

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная клинико-экономическая эффективность различных схем противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С (генотип 1) с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Быстрые темпы роста распространенности хронической HCV-инфекции во всех странах мира, высокая частота неблагоприятных исходов, отсутствие абсолютно эффективных и безопасных схем противовирусной терапии составляют высоко значимую проблему для здравоохранения большинства экономически развитых стран [95].

Хорошо известно, что высокая распространенность генотипа 1 вируса гепатита С, обладающего наибольшей резистентностью к противовирусному лечению, значительно уменьшает шансы полного излечения при проведении противовирусной терапии.

Противовирусные препараты, официально одобренные для лечения хронического гепатита С (ХГС), до недавнего времени были представлены группами пегилированных и стандартных интерферонов, применяющихся в комбинации с рибавирином. Пегилированные интерфероны обладают высокой клинической эффективностью по результатам многочисленных крупномасштабных рандомизированных клинических исследований, и в настоящее время представляют общепризнанный стандарт лечения ХГС [48, 65, 160].

Однако повсеместное применение интерферонов, в особенности, пегилированных, ограничено их крайне высокой стоимостью. Средства, выделяемые из государственного бюджета для обеспечения курса противовирусной терапии ХГС, не в состоянии покрыть даже малую часть затрат, необходимых для лечения всех пациентов, кому показана терапия. Лишь единицы пациентов с ХГС (генотип 1) оказываются в состоянии самостоятельно оплатить 48-недельный курс противовирусного лечения.

Кроме того, с 2011 года для лечения пациентов, инфицированных ВГ С 1-го генотипа, Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) были одобрены к применению

препараты с прямым противовирусным действием - ингибиторы протеаз ВГ С (телапревир, боцепревир). Их комбинация с ПЕГ-ИНФа и рибавирином позволяет повысить эффективность терапии [27]. Однако, назначение препаратов этой группы, по сравнению со стандартной терапией, сопряжено с еще большими финансовыми затратами, в том числе связанными и с большей вероятностью нежелательных явлений, а значит повышением частоты досрочного прекращения терапии [84].

По данным Московского областного гепатологического центра, у подавляющего большинства пациентов - 90%, впервые обследованных по поводу ХГС (генотип 1), при морфологическом исследовании печеночной ткани диагностируется минимальный фиброз печени, и более чем у 70% из них выявляется исходно низкая вирусная нагрузка [3]. Раннее назначение противовирусной терапии пациентам с минимально выраженным фиброзом печени и низким уровнем вирусной нагрузки может существенно повысить шанс излечения. Достичь высокой эффективности лечения пациентов с ХГС (генотип 1) возможно при назначении не только пегилированных, но и стандартных интерферонов в составе комбинированного противовирусного лечения, особенно при наличии у пациентов прогностически благоприятных факторов ответа на ПВТ.

Таким образом, выбор стратегии терапии пациентов с ХГС должен быть сфокусирован на индивидуализированном подходе к выбору противовирусных препаратов с учетом характеристик и вируса, и пациента.

Цель исследования

Проведение сравнительного анализа клинической и фармакоэкономической эффективности и безопасности ПВТ стандартным интерфероном альфа-2Ь и пегилированным интерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным фиброзом печени.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2Ь с рибавирином в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином пациентов с ХГС (генотип 1) с исходно низким уровнем вирусной нагрузки и минимальной стадией фиброза печени.

2. Оценить профиль безопасности стандартного интерферона альфа-2Ь в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а в составе стандартной схемы противовирусной терапии у изучаемой категории пациентов с ХГС (генотип 1).

3. Выявить и оценить значимость дополнительных факторов, помимо минимального фиброза печени и низкой виремии, влияющих на эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2Ь и пегинтерфероном альфа-2а в составе комбинированной противовирусной терапии.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ схем противовирусной терапии - стандартного интерферона альфа-2Ь с рибавирином или пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина -у пациентов, страдающих ХГС (генотип 1) с низким уровнем исходной виремии и минимально выраженным фиброзом печени.

5. По результатам исследования эффективности, безопасности, фармакоэкономического анализа применения интерферона альфа-2Ь в составе схемы лечения хронического гепатита С (генотип 1) обосновать возможность проведения противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2Ь в комбинации с рибавирином определенного профиля пациентов с ХГС (генотип 1).

Новизна исследования

Научной новизной работы является описание возможностей

широкого использования комбинации интерферона альфа-2Ь и рибавирина в

качестве альтернативной схемы ПВТ, показавшей эффективность, сопоставимую с пегилированными ИФН, более благоприятный профиль безопасности при значительно меньшей стоимости лечения.

Ожидаемая медико-социальная значимость

Внедрение результатов исследования в лечебный процесс будет способствовать раннему назначению значительно большему количеству пациентов с ХГС 1-го генотипа с низкой виремией и минимально выраженным фиброзом печени доступной и эффективной ПВТ. Подобный подход к лечению данной категории больных будет способствовать снижению экономических затрат на дорогостоящую терапию заболевания в случае прогрессирования фиброза печени, а также уменьшению, в дальнейшем, частоты формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная противовирусная терапия пациентов с ХГС (генотип 1) на основе как стандартного интерферона альфа-2Ь, так и пегилированного интерферона альфа-2а наиболее эффективна при низкой вирусной нагрузке и минимальной выраженности фиброза печени.

2. Эффективность лечения больных с ХГС (генотип 1) с указанными лабораторно-морфологическими характеристиками стандартным интерфероном альфа-2Ь и рибавирином сопоставима с таковой при применении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина.

3. Шансы достижения устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с ХГС (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени высоки при условии получения быстрого вирусологического ответа, вне зависимости от схемы противовирусной терапии.

4. В качестве предикторов успешной противовирусной терапии у больных ХГС (генотип 1), помимо низкой вирусной нагрузки и минимальной

выраженности фиброза печени, могут выступать возраст <35 лет, нормальный индекс массы тела и сс-генотип ИЛ 28В.

5. При выборе препаратов интерферона для лечения пациентов с ХГС (генотип 1) с низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени следует учитывать более благоприятный профиль безопасности комбинации стандартного интерферона альфа-2Ь и рибавирина в сравнении с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, при сходной эффективности этих схем терапии.

6 Затратная эффективность курса противовирусной терапии на основе стандартного ИФН альфа-2Ь по сравнению с таковой для пегилированного ИФН альфа-2а, при сопоставимой эффективности и лучшей переносимости, свидетельствует о клинико-экономических преимуществах применения стандартного ИФН альфа-2Ь в лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени.

Личный вклад соискателя

Соискателем самостоятельно проведен подбор медицинской документации пациентов, соответствующей критериям включения в исследование. Автор работы являлся лечащим врачом более 40% пациентов, чьи истории болезни были отобраны для проведения настоящего исследования. Диссертантом проведена систематизация собранных данных и их дальнейшая статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации составляет 95%.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Эпидемиология хронического гепатита С

Вирусу гепатита С, который открыт в 1989 году, в настоящее время принадлежит ведущая роль среди причин хронических заболеваний печени с такими жизнеугрожающими последствиями, как декомпенсированный цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [89, 92, 181]. Если по данным ВОЗ в 1999 году число инфицированных составляло 170 млн. человек, что приближалось к 3% населения земного шара [95, 179, 181], то в настоящее время речь идет о 200 млн. человек с ВГ С-инфекцией [70]. Примерно у 80% из них выявляется виремия и диагностируется ХГС [24,89].

На долю осложнений ВГ С-инфекции приходится около четверти всех случаев регистрируемого цирроза печени и пятой части гепатоцеллюлярной карциномы [130]. В США последствия этого заболевания служат самым частым показанием к трансплантации печени и причиной 8-10 тысяч случаев смертей в год [22, 24, 51, 88, 147,177, 182].

Распространенность ВГ С-инфекции среди жителей Европы в среднем составляет 1%. Этот показатель варьирует в разных странах [170] и достигает максимального значения - 8,4-22,4%) - в центральных и южных регионах Италии [101]. В США примерно 3,2 млн. человек страдают хронической ВГ С-инфекцией [24]. В России насчитывается не менее 2,5 млн. пациентов с хронической формой заболевания [40].

По данным территориального управления Роспотребнадзора по Московской области заболеваемость хроническим гепатитом С в регионе продолжает свой неуклонный ежегодный рост, составляя в 2008 году 14,6 случаев, а в 2010 году - 22,4 случая на 100 тысяч населения [10]. Однако, по мнению эпидемиологов, истинная заболеваемость в 5-10 раз превышает показатели официальной статистики [11].

К настоящему времени идентифицированы, по меньшей мере, 6 генотипов вируса гепатита С. Популяция инфицированных 1-м генотипом ВГ

С во всем мире превалирует, составляя до 70% всех случаев хронической формы заболевания. На территории Российской Федерации в последние годы наметилась тенденция к снижению доли 1 -го генотипа, который, несмотря на увеличение регистрируемых случаев ВГ С-инфекции генотипа 3, по-прежнему остается доминирующим [2, 7, 13, 16]. Данные лаборатории СПИД и вирусных гепатитов Московского областного научно-исследовательского института им. М.Ф. Владимирского свидетельствуют о наличии генотипа 1 не менее чем у 60% обследованных больных с ХГС в Московской области

[3].

1.2. Особенности естественного течения ВГ С-инфекции

Немаловажная роль в увеличении регистрируемых случаев хронической ВГ С-инфекции отводится проблеме бессимптомного течения острой фазы вирусной инфекции, в связи с чем установить реальную заболеваемость острым гепатитом С практически невозможно [25]. В 55-85%) случаев острый гепатит С приобретает хроническое течение [62, 114,' 151]. Эти данные получены в ходе проспективного исследования, в которое включались пациенты с клинически манифестирующим гепатитом С, а, как известно, вероятность спонтанного выздоровления в таких случаях существенно выше в отличие от ситуаций бессимптомного течения ВГ С-инфекции [62]. Кроме того, течение хронического гепатита С в подавляющем большинстве случаев отличается отсутствием каких-либо проявлений в течение длительного времени. Нередко первыми симптомами болезни, особенно при наличии варианта ХГС с нормальным или минимально повышенным уровнем трансаминаз, являются симптомы декомпенсации цирроза печени. Таким образом, существенная доля первично выявленных случаев ХГС оказывается результатом лабораторно-диагностических находок. Подобной клинической завуалированностью отчасти объясняется сохраняющийся рост мало- или необратимых последствий ВГ С-инфекции [53,99, 111, 112, 131, 134, 142, 150, 151, 160].

Спонтанное выздоровление при хронической ВГ С-инфекции у взрослых встречается крайне редко [186], однако, регистрируется у 8-45% детей, страдающих хроническим гепатитом С [81, 143]. Другими факторами, указывающими на возможность спонтанного клиренса вируса, является полиморфизм гена IL28B [167] и клеточный иммунный ответ пациента [144] (Таблица №1). Важным аспектом является и то, что, в случае выздоровления - спонтанного или посредством успешно проведенной противовирусной терапии - риск повторного заражения остается таким же, как и у ранее не болевших лиц.

Таблица № 1

Частота хронизации острого гепатита С в разных группах пациентов

Группы пациентов Частота хронизации ВГ С-инфекции (%)

Острый гепатит С клинически манифестирующий 48

Острый гепатит С с бессимптомным течением 100

1Ь28В сс генотип 47

1Ь28В ст генотип 70,5

1Ь28В тт генотип 76,6

1.3.Факторы прогрессирования хронической инфекции, вызванной

вирусом гепатита С

Спектр поражения печени, характеризуемый различной активностью воспаления и выраженностью фиброза печеночной ткани, широко варьирует. Такая гетерогенность в значительной мере зависит от факторов, ассоциированных с особенностями вируса и организма самого пациента [20, 31].

Наиболее важным показателем, индуцирующим прогрессирование поражения печени при вирусном гепатите С является выраженность

воспалительных явлений в ткани печени [96, 120]. В соответствии с этим фактом, у пациентов с уровнем трансаминаз в пределах нормальных значений происходит медленное прогрессирование фиброза печени, хотя у небольшого процента таких больных может развиваться и цирроз печени [108].

Уровень вирусной нагрузки при 1-ом генотипе ВГ С не оказывает влияния на выраженность изменений печеночной ткани, тогда как 3-ий генотип, по данным ряда исследований, ассоциирован с ускорением процессов фиброгенеза [31].

Помимо факторов, опосредованных вирусом, большее влияние на прогрессирование фиброза печени оказывают особенности организма пациента. Так, риск развития цирроза печени в течение 25 лет у женщин, инфицированных ВГ С в молодом возрасте, не употребляющих алкоголь, составляет всего 2% [180]. И наоборот, у 17% мужчин, инфицированных вирусом в среднем возрасте, развивается цирроз печени в течение того же периода наблюдения [149]. Мужской пол ассоциируется с ускоренным фиброгенезом и большим риском развития ГЦК [49], однако, с наступлением менопаузального периода, вероятность усугубления фиброза печени у женщин возрастает. По мнению одних исследователей, определенное протективное воздействие до момента потери фертильности может оказывать определенная концентрация эстрогенов, обладающая антифиброгенным эффектом [47]. Другое же мнение основано на том, что наступление менопаузы тесно связано с ростом метаболических нарушений -увеличением вероятности развития стеатоза гепатоцитов, сердечнососудистых заболеваний параллельно с повышением концентрации атерогенных липопротеинов, накоплением висцерального и абдоминального жира и формированием инсулинорезистентности [121]. Четкий синергизм между прогрессированием ВГ С-инфекции с наличием стеатоза гепатоцитов [96 129], инсулинорезистентности [78, 79] и сахарного диабета 2 типа [77,

174] в настоящее время является неоспоримым фактом, доказанным результатами многих ретроспективных исследований.

Результаты наблюдений показали, что в некоторых случаях расовая принадлежность тоже может оказывать влияние на скорость прогрессирования заболевания. Так, распространенность ВГ С-инфекции среди афроамериканцев в США наиболее высокая. При этом по сравнению с белыми, клиренс ВГ С у них наблюдается довольно редко, что увеличивает частоту хронизации заболевания. Однако, при всех описанных обстоятельствах, афроамериканцев отличают малоинтенсивные темпы формирования цирроза печени по сравнению с другими этническими группами, но, в то же время, крайне высокие шансы формирования ГЦК без наличия ЦП [91,128].

Возраст также является одной из главных характеристик, определяющих риск прогрессирования заболевания, и при инфицировании ВГ С в раннем возрасте, включая детей и молодых женщин, шансы формирования ЦП составляют не более 3% в течение 20-30 лет [133, 137].

Не вызывает сомнения тот факт, что развитие фиброза и цирроза печени зависит от степени перегрузки железом. Однако не только избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза. Установлено, что этот процесс зависит также от совокупности внешних и генетических факторов [32].

Немаловажное влияние на процессы фиброгенеза печени у пациентов с ВГ С-инфекцией оказывают факторы «окружающей среды»: употребление алкоголя в субтоксических и токсических дозах, усугубляющее выраженность поражения печени и повышающее риск формирования ГЦК [49], табакокурение и, в особенности, курение марихуаны, повышающее активность воспаления ткани печени, что, в свою очередь, способствует активации процессов фиброзирования печеночной ткани [57, 71, 72, 164]. Любопытная зависимость была выявлена в результате опроса пациентов об их привычках и пристрастиях. Оказывается, потребление кофеина больше,

чем 408 мг/день, соответствующее 3 и более чашкам кофе, связано с уменьшением гистологической активности гепатита у больных ХГС [41]. Эти данные подтверждаются потенциальными гепатопротективными свойствами кофеина при хронических заболеваниях печени [58, 125].

На сегодняшний день особое внимание уделяется вопросам течения болезни при наличии ко-инфекций в силу их немалой распространенности. При инфицировании вирусами гепатита С и В ускорение формирования фиброза печени не отмечается в отличие от ко-инфекции ВИЧ, при этом, однако, существенно возрастает риск развития ГЦК [45, 46]. Быстрое прогрессирование фиброзирования печеночной ткани отмечается также у пациентов после трансплантации печени [117].

Выраженность фиброза гепатоцитов, в свою очередь, предсказывает клинический исход ХГС: кумулятивный 6-летний риск трансплантации печени или смерти, обусловленной заболеванием печени, варьирует от 4% при наличии фиброза 2 балла до 28% при выраженности фиброза 6 баллов по шкале ЬЬак [52].

Несмотря на то, что течение хронической ВГ С-инфекции в большинстве случаев субклиническое, результаты исследований демонстрируют негативное воздействие инфицирования на качество жизни пациентов. Среди огромной когорты работоспособного населения США отмечено значительно большее количество дней нетрудоспособности, ограниченная производительность труда и высокие финансовые затраты на лечение в группе инфицированных вирусом гепатита С по сравнению с группой контроля. Таким образом, эффективная противовирусная терапия пациентов с хроническим гепатитом С потенциально может также способствовать минимизации социальных последствий [161].

1.4. Прогнозы заболеваемости хроническим гепатитом С и его

последствий

С учетом естественного течения ВГ С- инфекции, группой авторов была разработана мультикогортная модель для оценки возможных отдаленных последствий хронического гепатита С у пациентов США, данные которой приведены ниже [42].

70-90-е годы XX века явились периодом максимального роста заболеваемости острым гепатитом С, в то время как пик заболеваемости хроническим гепатитом С пришелся на 2001 год с прогнозируемой тенденцией к снижению в два раза к 2030 году. В 80-е годы среди больных с ХГС доминировала когорта с минимально и умеренно выраженным фиброзом печени, составляя примерно 85% всех больных с ХГС. В настоящее время минимальный фиброз печени диагностируется у 41,8%) инфицированных, тогда как у 39,5% больных выявляется выраженный фиброз и цирроз печени [42]. (

Пациенты, обследованные в Московском областном гепатологическом центре в период с 2008 по 2011 гг. по поводу хронической ВГ С-инфекции с 1-м генотипом вируса, в зависимости от выраженности фиброза печени распределились следующим образом: 0—1 балла по шкале Ishak - 81,4%, 2 балла - 9,5%, 3 балла - 3,1%, 4 балла - 2,2%, 5-6 баллов -3,8% [3].

В США распространенность цирроза печени значительно выросла после 1990 года: от 5% в 1989 году до 20% в 2006 году и, согласно прогнозу, достигнет 45% к 2030 году. Кроме того, в последующие 10-13 лет продолжится увеличение распространенности случаев декомпенсированного цирроза печени ВГ С этиологии и рака печени в исходе ХГ С[156].

Согласно прогнозу, в ближайшее время ожидается возрастание смертности от последствий хронической ВГ С-инфекции [183]: в 80-ые годы число случаев смерти составляло 29090, в 90-ые - 56377, что на 93% больше, чем в предыдущем десятилетии. С 2000 по 2009 гг. этот показатель

увеличился на 158%, составив 145667. Ожидаемое число смертей в текущем десятилетии, вероятно, может составить более 255 тысяч, а в период с 2020 по 2029 годы - более 283 тысяч.

Если бы все пациенты с ХГС в 2010 году получили бы противовирусную терапию, то, с учетом эффективности применяемых в настоящее время схем лечения, риск развития цирроза печени, его декомпенсации, рака печени и смерти, связанной с наличием ВГ С-инфекции, снизился бы на 16%, 42%, 31%, и 36% соответственно.

Таким образом, в ближайшие 10-20 лет последствия ХГС предстанут существенным бременем как для системы здравоохранения, так и экономики в целом [183].

1.5. Терапевтические пределы современных схем противовирусной терапии хронического гепатита С

Отсутствие специфической вакцины, высокий риск хронизации заболевания и прогрессирования поражения печени с неутешительными прогнозами на будущее определяют необходимость дальнейшей разработки эффективных методов лечения этой инфекции.

Целью противовирусной терапии хронического гепатита С является эрадикация вируса, нивелирование воспалительной активности в печеночной ткани и профилактика последствий инфицирования, включая декомпенсацию ЦП и развитие ГЦК [123].

Противовирусные препараты, официально одобренные для лечения хронического гепатита С, до недавнего времени были представлены группами стандартных и пегилированных интерферонов, применяемых в комбинации с рибавирином в течение 48 недель для терапии ХГС генотипа 1 и на протяжении 24 недель в случае инфицирования генотипами 2 или 3 [48, 160].

Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) две формы пегилированного

интерферона одобрены к применению для лечения хронического гепатита С: пегинтерферон альфа-2а и пегинтерферон альфа-2Ь [194]. Использование комбинации пегинтерферона и рибавирина показало максимально возможную клиническую эффективность по сравнению с другими представителями ИФН и в настоящее время является общепризнанным стандартом лечения ХГС [65, 67]. В частности, рекомендации Американского (AASLD) и Европейского (EASL) общества по изучению печени базируются на результатах крупномасштабных рандомизированных контролированных исследований и указывают на комбинацию пегилированного интерферона альфа и рибавирина как на «золотой стандарт» терапии вне зависимости от генотипа ВГ С и уровня вирусной нагрузки. В обозримом будущем такая комбинация останется основой лечения ХГС [48, 127]. Применение этой схемы демонстрирует максимальную эффективность лечения, показателем которой является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) [8, 60, 100, 140, 171, 192] - суррогатного вирусологического параметра, определяемого как отсутствие репликации вируса по истечении 24 недель от момента завершения противовирусной терапии.

Достижение устойчивого вирусологического ответа ассоциируется с долгосрочным клиренсом вируса и расценивается как вирусологическое «излечение» со снижением риска последствий хронической ВГ С-инфекции [36, 118, 175]. Так, результаты длительных исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с УВО крайне редко развивается рецидив инфекции [12]. При наличии УВО вероятность авиремии в течение последующих 5 лет составляет 99% [163]. Эффективная ПВТ может привести к улучшению отдаленного прогноза, включая увеличение выживаемости, - при достижении УВО риск формирования ЦП или возникновения декомпенсации существующего ЦП отсутствует, и лишь у 0,66% пациентов с ЦП в год, несмотря на УВО, формируется ГЦК [38, 39, 118].

Суммарная эффективность противовирусной терапии выше при применении комбинации ПегИФНа и рибавирина по сравнению с

эффективностью лечения стандартным интерфероном и рибавирином - 56% и 44% соответственно [60]. Вместе с тем нельзя игнорировать весьма высокую стоимость пегилированных интерферонов, ограничивающую широкое их применение в клинической практике. Так, в рамках региональной программы по лечению больных вирусными гепатитами, действующей в Московской области с 2008 г., только 17% больных ХГС получают терапию пегилированными интерферонами. Это пациенты, инфицированные 1-м генотипом ВГ С с выраженным фиброзом печени, то есть те, у кого шансы достижения УВО на фоне терапии стандартным интерфероном альфа крайне малы. Кандидатами на лечение стандартными интерферонами оказываются, в основном, пациенты, инфицированные вирусом 2 или 3 генотипа [2, 4, 8, 9].

1.5.1. Факторы, влияющие на эффективность противовирусной терапии

Целый ряд факторов влияет на эффективность лечения [34, 61, 65, 67, 68, 85, 138, 191, 195], при этом определенные характеристики, как самого вируса, так и организма пациента могут существенно менять шансы на достижение успеха ПВТ [26, 65, 113, 153, 154]. К вирус-опосредованным факторам, которые до недавнего времени являлись главенствующими, причисляют генотип вируса, исходный уровень вирусной нагрузки, выраженность фиброза печени, а также наличие стеатоза гепатоцитов и ко-инфекцию ВИЧ [195]. К предопределяющим факторам самого пациента относят пол, возраст, вес больного [34] и наличие метаболических нарушений [138].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дубинина, Наталья Викторовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Авксентьев М.А., Герасимов В.Б., Сура М.В. / Под ред. П.А. Воробьева Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи) - М.: Ньюдиамед, 2004. - 404 с.

Богомолов П.О, Буеверов А.О. Эффективность и безопасность комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (интераль и рибапег) хронического гепатита С // Фарматека.2006; № 5: с. 28-32.

Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова H.A. «Фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом в Московской области, инфицированных вирусом 1 генотипа». // Европейская ассоциация гастроэнтерологии, эндоскопии и нутрициологии, Научное общество гастроэнтерологов России, Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии и эндоскопии Департамента здравоохранения г.Москвы. Совместный курс последипломного образования для врачей и молодых специалистов «Заболевания органов пищеварения, ранняя диагностика рака и метаболический синдром». Сборник тезисов Смоленск, 2012, стр. 11-12.

Богомолов П.О., Буеверов А.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В. Влияние метформина на эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с 3-м генотипом вируса (предварительные результаты) // Клин. Перспективы гастроэнтерологии гепатологии - 2010. - № 4. - С. 32-39.

Богомолов П.О., Кузьмина О.С., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г., Коблов C.B. Предварительное и сопутствующее применение метформина у больных хроническим гепатитом С (генотип

3) и эффективность противовирусной терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2012, №4, стр. 19-25.

6. Воронкова Н.В. Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных, Диссертация на соискание ученой степени канд. Мед. Наук. Москва, 2002, 153 с.

7. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия/ под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А.О. Буеверова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 240 с.

8. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Рациональная фармакотерапия в гепатологии. Москва, - Литтерра, 2009. 296 стр.

9. Корочкина О.В., Гейвандова Н.И., Ратникова Л.И. и др. Эффективность и безопасность препарата Альтевир при лечении больных хроническим гепатитом С // Клин, перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2009. - № 4. -С.

10. Лаборатория эпидемиологического анализа ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ. www.rospotrebnadzor.ru,

11. Никитин И.Г. Терапия хронического гепатита С - настоящее и будущее. Фармацевтический вестник. Еженедельная информационно -аналитическая газета. №20 (594) 8 июня 2010 г.

12. От редакции. Можно ли вылечить хронический гепатит С? Клин, гепатология, 2010,3, с. 3-11.

13. Пацук Н.В. «Вирусный гепатит С: эпидемиологические особенности и меры профилактики». ФГУН ЕНИИВИ Роспотребнодзора. http://rospotrebnadzor.ru/directions_of_activity/profilaktika/obzor/-/asset_publisher/Cwx8/content

14. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня». 2002. - №5. - С.4-9.

15. Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. Санкт- Петербург: Лань. 2000. 192 стр.

16. Шагильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003, 384 стр.

17. Ackerman Z, Рарро О, Ben-Dov IZ. The prognostic value of changes in serum ferritin levels during therapy for hepatitis С virus infection. J Med Virol. 2011 Jul; 83(7): 1262-8.

18. Adinolfi LE, Restivo L, Zampino R, Guerrera B, Lonardo A, Ruggiero L, Riello F, Loria P, Florio A. Chronic HCV infection is a risk of atherosclerosis. Role of HCV and HCV-related steatosis. Atherosclerosis. 2012 Apr; 221(2):496-502.

19. Alavian SM, Tabatabaei SV, Behnava B.Impact of erythropoietin on sustained virological response to peginterferon and ribavirin therapy for HCV infection: a systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat. 2012 Feb;19(2):88-93.

20. Alberti A. What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C. Liver Int 2009; 29(Suppl. 1): 15-18.

21. Alter HJ, Liang TJ. Hepatitis C: the end of the beginning and possibly the beginning of the end. Ann Intern Med. 2012 Feb 21; 156(4):317-8.

22. Alter HJ, Seef LB. Recovery, persistence and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome. Semin Liver Dis 2000; 20: 17-35.

23. Annicchiarico BE, Siciliano M, Gasbarrini A. Chronic hepatitis С virus infection: clinical picture and treatment possibilities G Ital Nefrol. 2012 Jan-Feb; 29 Suppl 54:S 103-8.

24. Armstrong G.L., Wasley A., Simard E.P., McQuillan G. et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1999 trough 2002. Ann. Intern. Med. 2006; 144: 705-714.

25. Armstrong GL, Alter MJ, McQuillan GM, Margolis HS. The past incidence of hepatitis C virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States. Hepatology. 2000 Mar; 31(3):777-82.

26. Asselah T, Estrabaud E, Bieche I, Lapalus M, De Muynck S, Vidaud M, Saadoun D, Soumelis V, Marcellin P. Hepatitis C: viral and host factors associated with non-response to pegylated interferon plus ribavirin. Liver Int. 2010 Oct; 30(9): 1259-69.

27. Asselah T, Marcellin P. New direct-acting antivirals combination for the treatment of chronic hepatitis C. Liver Int. 2011 Jan; 31 Suppl 1:68-77.

28. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, Samaras AT, Blau CA, Gleason KJ, et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. Jama 2008; 299:914-924.

29. Berg T, Wagner M von, Hinrichsen H, and others. Definition of a pre-treatment viral load cut-off for an optimized prediction of treatment outcome in patients with genotype 1 infection receiving either 48 or 72 weeks of peginterferon alfa-2a plus ribavirin. 57th AASLD. October 27-31, 2006. Boston, MA. Abstract 350.

30. Berg T. Tailored treatment for hepatitis C. Clin Liver Dis. 2008; 12:507-528.

31. Bochud PY, Cai T, Overbeck K et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2009 Oct; 51(4):655-66.

32. Bonkovsky HL, Lambrecht RW, Shan Y. Iron as a co-morbid factor in nonhemochromatotic liver disease. Alcohol. 2003 Jun; 30(2): 137-44.

33. Brandman D, Bacchetti P, Ayala CE, Maher JJ, Khalili M. Impact of insulin resistance on HCV treatment response and impact of HCV treatment on insulin sensitivity using direct measurements of insulin action. Diabetes Care. 2012 May;35(5): 1090-4.

34. Bressler BL, Guindi M, Tomlinson G, Heathcote J. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C. Hepatology. 2003; 38:639-644.

35. Brown RS. Customizing treatment to patient populations. Nature Clin Practice Gastroenterol Hepatol. 2007; 4(1):S3-S9.

36. Bruno S, Crosignani A, Facciotto C. et al. Sustained virologic response prevents the development of esophageal varices. Hepatology 2011; 4: 54-59.

37. Bruno S, Shiffman ML, Roberts SK, Gane EJ, Messinger D, Hadziyannis SJ, Marcellin P. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepatology. 2010 Feb; 51(2):388-97.

38. Bruno S., Sroffolini T., Colombo M. et al. Sustained virological response to interferon-alpha is associated with improved outcome in HCV-related cirrhosis: a retrospective study. Hepatology 2007; 45: 579-87.

39. Buti M, San Miguel R, Brösa M, Cabases JM, Medina M, Angel Casado M, et al. Estimating the impact of hepatitis C virus therapy on future liver-related morbidity, mortality and costs related to chronic hepatitis C. J. Hepatol 2005; 639-645.

40. Cornberg M., Razavi H. A., Alberti A. et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel Liver International. 2011; 31(12):30-60.

41. Costentin CE, Roudot-Thoraval F, Zafrani ES, Medkour F, Pawlotsky JM, Mallat A, Hezode C. Association of caffeine intake and histological features of chronic hepatitis C. J Hepatol. 2011; 54(6): 1123-9.

42. Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, Poynard T, Jennings LW. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology. 2010; 138(2):513-521.

43. Del Rio RA, Post AB, Singer ME. Cost-effectiveness of hematologic growth factors for anemia occurring during hepatitis C combination therapy. Hepatology 2006; 44:1598-1606.

44. Deltenre P, Corouge M, Canva V, Castel H, Wartel F et al. Usefulness of viral kinetics for early prediction of a sustained virological response in HCV-1 non-responders re-treated with pegylated interferon and ribavirin. J Hepatol. 2011; 55(5):989-95.

45. Deng LP, Gui XE, Zhang YX, Gao SC, Yang RR. Impact of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2009; 15(8):996-1003.

46. Deng LP, Gui XE, Zhang YX, Gao SC, Yang RR. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Natural history of hepatitis C virus infection in HIV-infected individuals and the impact of HIV in the era of highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis. AIDS. 2008; 22(15):1979-91.

47. Di Martino V, Lebray P, Myers RP, Pannier E, Paradis V, Charlotte F, Moussalli J, Thabut D, Buffet C, Poynard T. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure. Hepatology. 2004; 40(6): 1426-33.

48. Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130: 231-264.

49. El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1264-1273.

50. Eslam M, Aparcero R, Kawaguchi T, Del Campo JA, Sata M, Khattab MA, Romero-Gomez M. Meta-analysis: insulin resistance and sustained virological response in hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34(3):297-305.

51. Everhart JE, Ruhl CE. Burden of digestive disease in the United States Part III: liver, biliary tract and pancreas. Gastroenterology 2009; 136:1134-1144.

52. Everhart JE, Wright EC, Goodman ZD, et al. Prognostic value of Ishak fibrosis stage: findings from the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial. Hepatology 2010; 51:585-94.

53. Fattovich G, Giustina G, Degos F, Tremolada F, Diodati G, Almasio P, Nevens F, Solinas A, Mura D, Brouwer JT, Thomas H, Njapoum C, Casarin C, Bonetti P, Fuschi P, Basho J, Tocco A, Bhalla A, Galassini R, Noventa F, Schalm SW, Realdi G. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997 Feb; 112(2):463-72.

54. Federico CA, Hsu PC, Krajden M, Yoshida EM, Bremner KE, Weiss AA, Anderson FH, Krahn MD. Patient time costs and out-of-pocket costs in hepatitis C. Liver Int. 2012 May; 32(5):815-25.

55. Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML, Smith CI, Marinos G, Goncales FL Jr, et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. J Hepatol 2005;43:425-433.

56. Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, et al. Peginterferon alfa-2a/ribavirin for 48 or 72 weeks in hepatitis C genotypes 1 and 4 patients with slow virologic response. Gastroenterology. 2010; 138:503-512.

57. Fischer B, Reimer J, Firestone M, Kalousek K, Rehm J, Heathcote J.Treatment for hepatitis C virus and cannabis use in illicit drug user patients: implications and questions. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006; 18(10): 1039-42.

58. Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, Ghany MG, Curto TM, Shiffman ML, Lee WM, Lok AS, Di Bisceglie AM, Bonkovsky HL, Hoefs JC, Dienstag JL, Morishima C, Abnet CC, Sinha R; HALT-C Trial Group. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology. 2009; 50(5): 1360-9.

59. Fried MW, Hadziyannis SJ, Shiffman ML, Messinger D, Zeuzem S. Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological

response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011; 55(l):69-75.

60. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gone,ales FL Jr, Ha'ussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002; 347:975-982.

61. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461(7262):399-401.

62. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology. 2003; 125(l):80-8.

63. Gerotto M, Dal Pero F, Bortoletto G, Ferrari A, Pistis R et al. Hepatitis C minimal residual viremia (MRV) detected by TMA at the end of Peg-IFN plus ribavirin therapy predicts post-treatment relapse. J Hepatol. 2006; 44(l):83-7.

64. Ghany MG et.al. 1443 compensated, Child-Pugh class A hepatitis C virus-induced cirrhosis. A 12-year prospective follow-up study. Hepatology 2010; 51:2069-2076.

65. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver Diseases. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009; 49:1335-1374.

66. Grammatikos G, Sarrazin C. Chronic hepatitis C 2010 Dec; 135(50):2525-34.

67. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, Bodenheimer H Jr, Bernstein D, Rizzetto M, Zeuzem S, Pockros PJ, Lin A, Ackrill AM. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004; 140:346-355.

68. Harrison SA, Rossaro L, Hu KQ, Patel K, Tillmann H et al. Serum cholesterol and statin use predict virological response to peginterferon and ribavirin therapy. Hepatology. 2010; 52(3):864-74.

69. Heathcote E., Shiffman M., Cooksley W. et al. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: 1673 - 1680.

70. Hepatitis C. Geneva: World Health Organization, 2011. http://www.who.int/vaccineresearch/diseases/hepatitis C/en/.

71. Hezode C, Lonjon I Impact of smoking on histological liver lesions in chronic hepatitis C. Gut. 2003; 52(1): 126-9.

72. Hezode C, Roudot-Thoraval F, Nguyen S, Grenard P, Julien B, Zafrani ES, Pawlotsky JM, Dhumeaux D, Lotersztajn S, Mallat A. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2005; 42(1):63-71.

73. Hiramatsu N, Oze T, Yakushijin T, Inoue Y, Igura T et al. Ribavirin dose reduction raises relapse rate dose-dependently in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin. J Viral Hepat. 2009; 16(8):586-94.

74. Hirata, E.S.; Almeida, O.P.; Funari, R.R.; Klein, E.L. (2001) 'Validity of the Michigan Alcoholism Screening Test (MAST) for the Detection of Alcohol-Related Problems Among Male Geriatric Outpatients', American Journal of Geriatric Psychiatry 9:30-34

75. http://rsc.tech-res.com/default.aspx

76. Hu CC, Weng CH, Lin CL, Tien HC, Kuo YL, Chien CH, Yen CL, Lin CY, Chien RN.Predictors of Changes in Hemoglobin Levels in Patients with Chronic Hepatitis C Treated with Ribavirin Plus Pegylated Interferon-a. Ren Fail. 2012; 34(4):429-34.,

77. Hu SX, Kyulo NL, Xia VW, Hillebrand DJ, Hu KQ. Factors associated with hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a retrospective study of a large cohort of U.S. patients. J Clin Gastroenterol. 2009; 43(8):758-64.

78. Hui JM, Sud A, Farrell GC, Bandara P, Byth K, Kench JG, McCaughan GW, George J. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression. Gastroenterology. 2003; 125(6):1695-704.

79. Hung CH, Wang JH, Hu TH, Chen CH, Chang KC, Yen YH, Kuo YH, Tsai MC, Lu SN, Lee CM. Insulin resistance is associated with hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C infection. World J Gastroenterol. 2010; 16(18):2265-71.

80. Hwang EW, Thomas IC, Cheung R, Backus LI. Implications of rapid virological response in hepatitis C therapy in the US veteran population. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(1):105-15

81. Iorio R, Giannattasio A, Sepe A, Terracciano LM, Vecchione R, Vegnente A. Chronic hepatitis C in childhood: an 18-year experience. Clin Infect Dis. 2005; 41(10):1431-7.

82. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al.; for ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364:24052416.

83. Januszkiewicz-Lewandowska D, Wysocki J, Pernak M, Nowicka K, Zawada M et al. Presence of hepatitis C virus (HCV)-RNA in peripheral blood mononuclear cells in HCV serum negative patients during interferon and ribavirin therapy. Jpn J Infect Dis. 2007; 60(l):29-32.

84. Jensen DM, Ascione A. Future directions in therapy for chronic hepatitis C. AntivirTher. 2008; 13(l):31-6.

85. Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. J Hepatol. 2008; 49(4):634-51.

86. Kim HJ, Park JH, Park DI, Cho YK, Sohn CI, Jeon WK, Kim Bl.Clearance of HCV by Combination Therapy of Pegylated Interferon alpha-2a and Ribavirin Improves Insulin Resistance. Gut Liver. 2009; 3(2):108-15.

87. Kim SR, El-Shamy A, Imoto S, Kim KI, Ide YH, Deng L, Shoji I, Tanaka Y, Hasegawa Y, Ota M, Hotta H. Prediction of response to pegylated interferon/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C genotype lb and high viral load. J Gastroenterol. 2012; 47(10): 1143-51.

88. Kim W.R., Gross J.B. J.R., Poterucha J.J. et al. Outcome of hospital care of liver disease associated with hepatitis C in the United States. Hepatology 2001;33:201-206.

89. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology 2002; 36(1):S30-S34.

90. Knodell RG, et al. Formulation and Application of a Numerical Scoring System for Assessing Histological Activity in Asymptomatic Chronic Active Hepatitis. Hepatology 1981; l(5):431-5.

91. Kohla M, Iwata S, Ea R, Keyhan S, Taylor R, Yu MC, Groshen S, Bonacini M. Histological versus clinical cirrhosis in chronic hepatitis C: does race/ethnicity really matter? Dig Dis Sei. 2012; 57(3):771-6.

92. Kraus MR, Schäfer A, Schottker K, et al. Therapy of interferon-induced depression in chronic hepatitis C with Citalopram: a randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Gut 2008; 57:531-6.

93. Krishnan SM, Dixit NM. Ribavirin-induced anemia in hepatitis C virus patients undergoing combination therapy. PLoS Comput Biol. 2011; 7(2):el001072.

94. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2001; 345(l):41-52.

95. Lavanchy D. et al. The global burden of hepatitis C. Liver Int 2009; 29(1): 74-81.

96. Leandro G, Mangia A, Hui J, Fabris P, Rubbia-Brandt L et al. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a metaanalysis of individual patient data. Gastroenterology. 2006; 130(6): 1636-42.

97. Lee S., Ferenci P. Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4. Antivir Ther. 2008; 13 Suppl 1:9-16.

98. Li MH, Chen LJ, Qiu GH, Lu Y, Xie Y, Xu DZ.Prediction of sustained viral response to combinational therapy with interferon and ribavirin in chronic hepatitis C by rapid viral response .Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2009; 17(7):497-500.

99. Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, Hoofnagle JH. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med. 2000; 132(4):296-305.

100. Lindsay K.L, Trepo C., Heintges T. et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology. 2001; 34: 395-403.

101. Maio G, d'Argenio P, Stroffolini T, et.al. Hepatitis C virus infection and alanine transaminase levels in the general population: a survey in a southern Italian town. J Hepatol. 2000; 33(1): 116-20.

102. Mangia A., Thompson A.J., Santoro R. et al. IL28B polymorphism determines treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 patients who do not achieve a rapid virusologic response. Gastroenterology. 2010; 139(3): 821-827.

103. Manns M.P. Analysis of the Impact of Individualized Dosing and Adherence with Peginterferon alfa plus ribavirin on Virologic Endpoints. Innovations in HCV Science, Clinical and Patient Management Initiatives. — Austria, Vienna, 8-10 September, 2002.

104. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001; 358:958-965.

105. Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut 2006; 55:1350-9.

106. Marcellin P, Rizzetto M. Response-guided therapy: optimizing treatment now and in the future. Antivir Ther. 2008; 13(l):l-2.

107. Martin P., Jensen D. M. Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23(6):844-855.

108. Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF, Thibault V, Charlotte F, et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. Hepatology. 1998; 7(3):868-72.

109. McCarthy J J., Li J.H., Thomson A. et al. Replicated association between an IL 28B gene variant and a sustained response to pegilated interferon and ribavirin. Gastroenterology. 2010; 138(7):2307-14.

110. McHutchison J., Manns M., Lon-go D. Definition and management of anemia in patients infected with hepatitis C virus. Liver Int. 2006; 26:389398.

111. McHutchison JG, Bacon BR. Hepatitis C: a 20-year debt comes due. Am J Manag Care. 2004; 10(2):S20.

112. McHutchison JG, Dev AT. Future trends in managing hepatitis C. Gastroenterol Clin North Am. 2004; 33(1 ):S51-61.

113. McHutchison JG, Läwitz EJ, Shiffman ML, et al; IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or.alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009; 361:580-593.

114. McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, Dienstag J, Lee WM, Mak C, Garaud JJ, Albrecht JK Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002; 123(4):1061-9.

115. McHutchison JG. Understanding hepatitis C Am J Manag Care. 2004; 10(2):S21-9.

116. Mendoza J, Trapero-Marugán M, González-Moreno L, Jones EA, Gómez-Domínguez E, Moreno-Otero R. Hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C assessed by transient elastography: implications for determining the efficacy of antiviral therapy. Rev Esp Enferm Dig. 2010; 102(7):426-34.

117. Meriden Z, Forde KA, Pasha TL, Hui JJ, Reddy KR, Furth EE, Wells RG. Histologic predictors of fibrosis progression in liver allografts in patients with hepatitis C virus infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8(3):289-96.

118. Morgan TR, Ghany MG, Kim HY, Snow KK, Shiffman ML, De Santo JL, Lee WM, Di Bisceglie AM, Bonkovsky HL, Dienstag JL, Morishima C, Lindsay KL, Lok AS. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2010; 52:833-844.

119. Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D, Voitot H, Boyer N et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology. 2008; 134(2):416-23.

120. Moura AS, Carmo RA, Teixeira AL, Leite VH, Rocha MO. Soluble inflammatory markers as predictors of liver histological changes in patients with chronic hepatitis C virus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010; 29(9):1153-61.

121. Nasta P. "Immune activation, aging and gender" and progression of liver disease. Acta Biomed. 2011; 82(2): 115-23.

122. National Council on Alcoholism and Drug Dependence of the San Fernado Valley. "Michigan Alcohol Screening Test (MAST)." Retrieved July 2007.

123. Negro F., Clement S. Impact of obesity, steatosis and insulin resistance on progression and response to therapy of hepatitis C. J.Viral Hepat. 2009; 16(10):681—688.

124. Neumann AU, Pianko S, Zeuzem S, et al. Positive and negative prediction of sustained virologic response at weeks 2 and 4 of treatment with albinterferon alfa-2b or peginterferon alfa-2a in treatment-nai've patients with genotype 1, chronic hepatitis C. J Hepatol. 2009; 51:21-28.

125. Ohishi W, Fujiwara S, Cologne JB, Suzuki G, Akahoshi M, Nishi N, Takahashi I, Chayama K. Risk factors for hepatocellular carcinoma in a Japanese population: a nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(4):846-54.

126. Park SH. Completion of chronic hepatitis C virus treatment in interferon-induced major depressive disorder with psychotic features. Psychiatry Investig. 2011; 8(4):381-3.

127. Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies. Gastroenterology. 2007; 132(5):1979-98.

128. Pearlman BL. Hepatitis C virus infection in African Americans. Clin Infect Dis. 2006; 42(1):82-91.

129. Pekow JR, Bhan AK, Zheng H, Chung RT. Hepatic steatosis is associated with increased frequency of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C-related cirrhosis. Cancer. 2007; 109(12):2490-6.

130. Perz J Armstrong G Farrington L et al The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45: 529-538.

131. Pockros PJ. Developments in the treatment of chronic hepatitis C. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:515-28.

132. Poordad F, McCone JJr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al.; for SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:1195-1206.

133. Porto AF, Tormey L, Lim JK. Management of chronic hepatitis C infection in children. Curr Opin Pediatr. 2012; 24(1): 113-20.

134. Rakela J, Vargas HE. Hepatitis C: magnitude of the problem. Liver Transpl 2002; 8:S3-S6.

135. Reddy K.R., Govindarajan S., Marcellin P., et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis C: baseline host and viral characteristics and influence on response to therapy with peginterferon alpha-2a plus ribavirin. J viral Hepat., 2008,15(2), 129-36.

136. Reddy KR, Shiffman ML, Morgan TR, Zeuzem S, Hadziyannis S et al. Impact of ribavirin dose reductions in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5(1): 124-9.

137. Rerksuppaphol S, Hardikar W, Dore GJ. Long-term outcome of vertically acquired and post-transfusion hepatitis C infection in children. J Gastroenterol Hepatol. 2004; 19(12):1357-62.

138. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, Salmerón J, Diago M, Fernandez-Rodriguez CM, et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005; 128:636-641.

139. Romero-Gómez M, Diago M, Andrade RJ, Calleja JL, Salmerón J, Fernández-Rodríguez CM et al. Treatment of insulin resistance with metformin in na'ive genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon alfa-2a plus ribavirin. Hepatology. 2009; 50(6): 1702-8.

140. Rosen H.R. Chronic hepatitis C infection. Clinical practice. New. Engl. J. Med. 2011;364:2429-2438.

141. Rousseau CM, Ioannou GN, Todd-Stenberg JA, Sloan KL, Larson MF, Forsberg CW, Dominitz JA. Racial differences in the evaluation and treatment of hepatitis C among veterans: a retrospective cohort study. Am J Public Health. 2008; 98(5):846-52.

142. Rustgi VK.The epidemiology of hepatitis C infection in the United States.J Gastroenterol. 2007; 42(7):513-21.

143. Santantonio T, Medda E, Ferrari C, Fabris P, Cariti G et al. Risk factors and outcome among a large patient cohort with community-acquired acute hepatitis C in Italy. Clin Infect Dis. 2006; 43(9): 1154-9.

144. Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol. 2008; 49(4):625-33.

145. Sarrazin C, Schwendy S, Moller B, Dikopoulos N, et al Improved responses to pegylated interferon alfa-2b and ribavirin by individualizing treatment for 24-72 weeks. Gastroenterology. 2011; 141:1656-64.

146. Satoh T, Masumoto A. Accordion Index: A new tool for the prediction of the efficacy of peg-interferon-alpha-2b and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. Hepatol Res. 2008; 38(3):315-8.

147. Schwimmer JB, Balistreri WF. Transmission, natural history and treatment of hepatitis C virus infection. Semin Liver Dis. 2000; 20: 37-46.

148. Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Stepwise combination algorithms of noninvasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2006; 44:686-93.

149. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, Wright EC, et.al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study. Hepatology. 2001; 33(2):455-63.

150. Seeff LB, Hoofnagle JH. National Institutes of Health Consensus Development Conference: management of hepatitis C: 2002. Hepatology. 2002; 36(5):Sl-2.

151. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology. 2002; 36(5):S35-46.

152. Shatin D, Schech SD, Patel K, McHutchison JG. Population-based hepatitis C surveillance and treatment in a national managed care organization. Am J Manag Care. 2004; 10(4):250-6.

153. Shiffman ML, Hofmann CM, Luketic VA, Sanyal AJ. Use of granulocyte macrophage colony stimulating factor alone or in combination with interferon-alpha-2b for treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol 1998; 28:382-9.

154. Shiffman ML. Optimizing current therapy for chronic hepatitis C virus: peginterferon and ribavirin dosing and the utility of growth factors. Clin Liver Dis. 2008; 12:487-505.

155. Singal AK, Jampana SC, Anand BS. Peginterferon Alfa-2a Is Superior to Peginterferon Alfa-2b in the Treatment of Nafve Patients with Hepatitis C Virus Infection: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials/ Dig Dis Sci. 2011; 56(8):2221-6.

156. Solomon J Weinstein M, Hammit J, Godie S Empirically calibrated model of hepatitis C virus infection in the United States. Am J Epidemiol 2002; 156:761-773.

157. Soresi M, Tripi S, Franco V, Giannitrapani L, Alessandri A, et al. Impact of liver steatosis on the antiviral response in the hepatitis C virus-associated chronic hepatitis. Liver Int. 2006; 26(9): 1119-25.

158. Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273-1279.

159. Stephanos J. Hadziyannis, MD; Hoel Sette Jr., MD et al Peginterferon-2a and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

160. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. American Association for the Study of Liver Diseases practice guideline: diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147-71.

161. Su J, Brook RA, Kleinman NL, Corey-Lisle P. The impact of hepatitis C virus infection on work absence, productivity and healthcare benefit costs. Hepatology. 2010; 52:436-442.

162. Sulkowski MS, Shiffman ML, Afdhal NH, Reddy KR, McCone J et al. IDEAL Study Team.Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate. Gastroenterology. 2010; 139(5): 1602-11, 1611.

163. Swain M Shiffman ML et al Sustained virologic response resulting from treatment with peginterferon alpha-2a alone or in combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5 - year follow-up. Gastroenterology 2007; 132:741A.

164. Sylvestre DL, Clements BJ, Malibu Y. Cannabis use improves retention and virological outcomes in patients treated for hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct; 18(10): 1057-63.

165. Tahrani A, Bowler L, Singh P, Coates P. Resolution of diabetes in type 2 diabetic patient treated with IFN-alpha and ribavirin for hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006; 18(3):291-3.

166. Tandon P, Doucette K, Fassbender K, Vandermeer B, et al Granulocyte colony-stimulating factor for hepatitis C therapy-associated neutropenia: systematic review and economic evaluation. J Viral Hepat. 2011; 18:e381-93.

167. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O'Huigin C, Kidd J, Kidd K, Khakoo SI, Alexander G, Goedert JJ, Kirk GD, Donfield SM, Rosen HR, Tobler LH, Busch MP, McHutchison JG, Goldstein DB, Carrington M. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461(7265):798-801.

168. Thomas F. Babor, John C. Higgins-Biddle, John B. Saunders, and Maristela G. Monteiro. AUDIT: The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for Use in Primary Care Second edition, by Retrieved June 24, 2006.

169. Thompson A.J., Muir A.J., Sulkowski M.S. et al Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is. the strongest pretreatment predictor of sustained virusologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139:120-129.

170. Touzet S, Kraemer L, Colin C et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection in seven European Union countries: a critical analysis of the literature. HENCORE Group. (Hepatitis C European Network for Cooperative Research. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000; 12(6):667-78.

171. Tsubota A., Fujise K., Namiki Y., Tada N. Peginterferon and ribavirin treatment for hepatitis C virus infection // Wld. J. Gastroenterol. 2011; 17:419-432.

172. Van Vlierbergh H, Delanghe JR, De Vos M, Leroux-Roel G; BASL Steering Committee. Factors influencing ribavirin-induced hemolysis. J Hepatol. 2001; 34(6):911-6.

173. Vanegas NO, Román JL, Febles MH, Sánchez CG, Suárez JM et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection. A study of best predictors for response. Rev Esp Quimioter. 2011; 24(4):198-203.

174. Veldt BJ, Chen W, Heathcote EJ, Wedemeyer H, Reichen J, Hofmann WP, de Knegt RJ, Zeuzem S, Manns MP, Hansen BE, Schalm SW, Janssen HL. Increased risk of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C cirrhosis and diabetes mellitus. Hepatology. 2008; 47(6): 1856-62.

175. Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, Reichen J, Hofmann WP, Zeuzem S, et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med 2007; 147:677684.

176. Villa E, Karampatou A, Cammá C, Di Leo A, Luongo M, Ferrari A, et al. Early menopause is associated with lack of response to antiviral therapy in women with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2011; 140(3):818-29.

177. Vong S, Bell BP. Chronic liver disease mortality in the United States, 19901998. Hepatology 2004; 39:476^83.

178. Welsch C, Jesudian A, Zeuzem S, Jacobson I. New direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives. Gut. 2012; 61 (I):i36-i46.

179. WHO. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. J Viral Hepat. 1999; 6(l):35-47.

180. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, Lafrenz M, Oesen U, Porst H. Outcome in a hepatitis C (genotype lb) single source outbreak in Germany - a 25-year multicenter study. J Hepatol. 2005; 43(4):590-8.

181. Williams R. Global challenges in liver disease. Hepatology 2006; 44:521526.

182. Wise M, Bialek S, Finelli L, et al. Changing trends in hepatitis C-related mortality in the United States, 1995-2004. Hepatology 2008; 47:1128-1135.

183. Wong J.B., McQuillan G.M., McHutchison J.G., Poynard T. Estimating future hepatitis C morbidity, mortality and costs in the United States. Am J Public Health 2000; 90: 1562-1569.

184. www.rospotrebnadzor. ru, December 2010.

185. Yamada G, lino S, Okuno T, Omata M, Kiyosawa K, Kumada H, Hayashi N, Sakai T. Virological response in patients with hepatitis C virus genotype lb and a high viral load: impact of peginterferon-alpha-2a plus ribavirin dose reductions and host-related factors. Clin Drug Investig. 2008; 28(1 ):9-16.

186. Yoshikawa M, Morimoto Y, Shiroi A, Yoshiji H, Kuriyama S, Fukui H. Spontaneous elimination of serum HCV-RNA after total gastrectomy for early gastric cancer in a patient with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2001; 96(3):922-3.

187. Younossi ZM, Nader FH, Bai C, et al. A phase II dose finding study of darbepoetin alpha and filgrastim for the management of anaemia and

i

neutropenia in chronic hepatitis C treatment. J Viral Hepat 2008; 15:370-8.

188. Yu JW, Sun LJ, Kang P, Yan BZ, Zhao YH Efficacy and factors influencing treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2012; 11(2):185-92.

189. Yu JW, Sun LJ, Kang P, Zhao YH, Yan BZ, Zhu PF.Impact of age and sex on virologic responses of peginterferon alfa-2a and ribavirin treatment in chronic hepatitis C. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2011 ;50( 12): 1002-7.

190. Yu JW, Sun LJ, Zhao YH, Kang P, Yan BZ. Impact of sex on virologic response rates in genotype 1 chronic hepatitis C patients with peginterferon alpha-2a and ribavirin treatment. Int J Infect Dis. 2011; 15(1 l):e740-6.

191. Yu ML, Dai CY, Huang JF, et al. Rapid virologic response and treatment duration for chronic hepatitis C genotype 1 patients: a randomized trial. Hepatology. 2008; 47:1884-1893.

« »

192. Zaman A., Fennerty M.B., Keeffe E.B. Systematic review: peginterferon vs. standard interferon in the treatment of chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 18:661-670.

193. Zeuzem S, Pawlotsky JM, Lukasiewicz E, et al. International, multicenter, randomized, controlled study comparing dynamically individualized versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2005; 43:250-257.

194. Zeuzem S, Welsch C, Herrmann E. Pharmacokinetics of peginterferons. Semin Liver Dis. 2003; 23:23-28.

195. Zeuzem S. Heterogenous virologic response rates to interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis C: Who responds less well? Ann Intern Med. 2004; 140:370-381.