Сравнительная оценка эффективности базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Бухарева, Ольга Николаевна

• Бухарева, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бухарева, Ольга Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 4 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Терминология, классификация, этиология ЮИА

1.2. Современные представления о патогенезе ЮИА

1.3. Современные методы лечения ЮИА

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮИА

4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ ЮИА

4.1. Оценка состояния клеточного иммунитета у детей, больных ЮИА

4.2. Исследования цитокинового профиля иммунной системы у детей, больных ЮИА

5. ЛЕЧЕНИЕ ЮВЕНИЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИХ АРТРИТОВ 72 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 87 ВЫВОДЫ 97 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 98 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

ГК - глюкокортикостероидные гормоны

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

Аи - Ауропан

8г - сульфасалазин

Рг-проспидин

ЦиА - Циклоспорин А

АСЫ - Американская коллегия ревматологов ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ИРИ - иммунорегуляторный индекс ЦОГ - циклооксигеназа АНФ(А1ЧА) — антинуклеарный фактор ИЛ(1Ь) - интерлейкин

СБЗ+,СБ4+ и др. - поверхностные маркеры иммунокомпетентных клеток ФНО-а (ТЫБ-а) - фактор некроза опухоли альфа НЬА - человеческие лейкоцитарные антигены ТК - титр комплемента

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита»

Актуальность проблемы. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов с неизвестными этиологией и патогенезом, начавшееся у детей до 16-ти летнего возраста (Кузьмина H.H., Алексеева Е.И. и соавт., 2005).

ЮИА относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Высокая частота встречаемости по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, диктуют необходимость более тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии.

Распространенность ЮИА на территории Российской Федерации у детей в возрасте до 18 лет составляет 62,3 на 100 тыс. детского населения. У подростков - 116,4 на 100 тыс., у детей до 14 лет -28,3 на 100 тыс. детского населения. Чаще артритом болеют девочки. Смертность составляет 0,5 - 1% (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2006).

Этиологические факторы развития ЮИА до настоящего времени не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, травмы, стрессовые состояния, нарушение механизмов иммунитета с последующим развитием аутоиммунных реакций и иммуногенетическая предрасположенность.

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В- лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.

Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у детей, больных ЮИА, будут способствовать разработке критериев ранней диагностики заболевания и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни пациента (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А., 2005).

Сведения о сравнительных оценках эффективности базисных препаратов при лечении различных вариантов ЮИА немногочисленны, поэтому разработка эффективных схем лечения является актуальной.

Учитывая то, что проспидия хлорид, циклоспорин А и соли золота достаточно эффективны в качестве монотерапии при лечении ЮИА, а сульфасалазин уже более 40 лет используется для лечения ревматоидного артрита, нам представляется важным сравнить клиническую эффективность данных базисных препаратов.

Все вышеизложенное определило цель и задачи наших исследований.

Цель исследования

Научное обоснование дифференцированного подхода к назначению базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи исследования

1. на основании клинико-инструментальных методов исследования определить особенности развития и течения ЮИА в зависимости от возраста дебюта заболевания;

2. изучить особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при различных вариантах течения ЮИА и выделить из них наиболее информативные в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения ЮИА;

3. изучить динамику количественных показателей ФНО-а, ИЛ-1 В,

ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении детей и подростков, больных ЮИА, сульфасалазином, циклоспорином А, проспидия хлоридом и солями золота;

4. на основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты и возможные варианты их комбинаций в лечении различных форм ЮИА.

Научная новизна

Впервые проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у детей, больных различными вариантами ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия.

Впервые определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса ЮИА, влияющая на конкретные проявления заболевания.

Разработаны эффективные схемы лечения, изучена переносимость и возможность взаимного комбинирования следующих препаратов: сульфасалазина, циклоспорина А, проспидия хлорида и солей золота.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и некоторых показателей цитокинового профиля у детей, больных ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов ЮИА, показания к назначению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета и цитокиновых показателей в динамике позволяет оценить эффективность их действия. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе подготовки детских кардиоревматологов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления ювенильного идиопатического артрита соответствуют вариантам течения артрита и характеризуются определенными изменениями в иммунном статусе и цитокиновом профиле.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (СО8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов на основные патогенетические звенья развития патологического процесса.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2004-2006); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2005); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005,2006); на X съезде педиатров России (Москва, 2006).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и иллюстрирована 12 таблицами и 28 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 201 наименование, из которых 102 отечественных и 99 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Бухарева, Ольга Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Из всех вариантов течения ЮИА, олигоартрит, особенно персистирующий, чаще развивается в младшей возрастной группе. Полиартрит преимущественно дебютирует в средней и старшей возрастной группе. Также для них характерен распространяющийся вариант олигоартрита.

2. Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при ЮИА являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (С04+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (С08+) с повышением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (С04+/С08+). Кроме того, характерны умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СО 19+) и признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов с повышением С095+ и НЬА-ТЖ+лимфоцитов.

3. В результате динамического наблюдения за изменениями клинико-лабораторных, иммунологических показателей и содержания изученных цитокинов в сыворотке крови на фоне базисной терапии определены наиболее эффективные препараты в лечении полиартикулярного и олигоартикулярного вариантов ЮИА, требующие дифференцированного подхода к назначению базисной терапии.

4. Учитывая профиль безопасности и эффективности исследуемых препаратов для базисной терапии, циклоспорин и проспидин сохраняют свою активность в течение длительного времени и показаны в качестве монотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических изменений показано исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, наиболее информативных ' при данной патологии, а именно: СВ4+, С095+,С04+/С08+, СБ8+, НЬА-ОК, ^ в, ЦИК в сыворотке крови.

2. Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить индивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию.

Высокое содержание ИЛ-1В в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом.

ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического варианта ЮИА наиболее эффективными оказались циклоспорин и проспидин. Для распространяющегося варианта ЮИА — проспидин, ауранофин, а для персистирующего варианта ЮИА - проспидин и сульфасалазин.

4. Для наиболее тяжелых форм ЮИА целесообразны комбинации следующих препаратов: проспидин - сульфасалазин, циклоспорин — сульфасалазин, ауранофин - проспидин, ауранофин - циклоспорин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бухарева, Ольга Николаевна, 0 год

1. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Бзарова Т.М. Ювенильный ревматоидный артрит // Учебно-методическое пособие. -М., 2004. -134 с.

2. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Нарышкина В.М. Эфективность циклоспорина А (Сандиммуна) при тяжелом ревматоидном артрите у детей // Детская ревматология. 1996. - №1 - С. 30-34.

3. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Розвадская О.С. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А тяжелых форм ревматоидного артрита у детей // Клиническая ревматология. 1996. - №2. - С. 40-45.

4. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Худолеева Е.Ю. Модифицирующее влияние циклоспорина А на течение ревматоидного артрита у детей // Клиничекая медицина. 1998. - Т. 76. - №1. С.46-49.

5. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Критерии агрессивного течения ревматоидного артрита у детей // Тер. Архив — 1998. Т. 70. - №5. — С. 37-41.

6. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей // Педиатрия. 1999. - №4. - С. 9-14.

7. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В. Оценка контролирующего влияния метотрексата на течение ювенильного ревматоидного артрита.// Рос.педиатр.журнал 1999.-№ 5. с.36-40.

8. Алексеева Е.И. Сравнительная эффективность циклоспорина А и метотрексата при лечении тяжелых системных форм ювенильного ревматоидного артрита // Российская ревматология. 1999. - №2. - С. 32-39.

9. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Сандиммун Неорал новое качество жизни для больных тяжелым системным ювенильным ревматоидным артритом // Тер. Архив. - 1999. - Т. 71. - №5. - С. 26-29.

10. Алексеева Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 48 с.

11. Аничков Н.М. Учение об апоптозе на современном этапе // Учен.записки С.-Петерб.гос.мед.университета им. И.П.Павлова 1999. -№4.-С. 31-39.

12. Астахова A.B. Нестероидные противовоспалительные средства: спектр побочных реакций. // Безопасность лекарств, бюллетень. 2000. № 1. с. 2631.

13. Балабанова P.M. Руководство по внутренним болезням. 1997. Гл.9, с. 257-294.

14. Балабанова Г.М. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз): Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1990.-48 с.

15. Балашов К.Е., Яндашевская С.И., Пинегин Б.В. Поверхностные маркеры и функциональная активность лимфоцитов периферической крови и синовиальной жидкости, больных ювенильным ревматоидным артритом. // Иммунология. 1991. № 5. С. 65-68.

16. Баранов A.A. Синдромная диагностика в педиатрии. М.: Медицина, 1997. с.141-144.

17. Баранова A.A. Особенности диагностики и лечения детей, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Самара, 2004. 24 с.

18. Беляков В.Д. Сюрпризы стрептококковой инфекции. // Вестн. РАМН. -1996. -№11.-С. 24-28.

19. Барышников А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз). — Обзор./Рос.онколог.журнал-1996.№ 1.С.57-62.

20. Батян Г.М. Иммунные нарушения при ювенильном ревматоидном артрите и их коррекция: Автореф. дис. канд. мед. наук. Минск, 1993. -173 с.

21. Белов Б.С., Шубин С.В., Тарасова Г.М., Солдатова С.И., Урумова М.М. Фторхинолоны в ревматологии: опыт 5-ти летнего применения. // Научно-практическая ревматология. 2001. № 1. С.52-58.

22. Болотов A.A. Сравнительная эффективность современных протоколов терапии ревматоидного артрита у детей. // Дисс.канд.мед.наук: М. 2001. 88с.

23. Видманова Е.Э., Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Баранова A.A. Опыт лечения ювенильного идиопатического артрита Сандиммун Неоралом (циклоспорин). // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. 2004. С. 642-643.

24. Видманова Е.Э. Совершенствование диагностики и лечения олигоартикулярного и полиартикулярного вариантов ювенильного идиопатического артрита: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Самара, 2005. - 26 с.

25. Воронцов И.М. Ювенильный ревматоидный артрит. // «Иммунология и иммунопатология детского возраста» (под ред. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е.), М.: Медицина. 1996. С. 277.

26. Голоденко В.И., Ражева E.H. Рентгенологическая характеристика суставных изменений при ревматоидном артрите у детей. // Вестник рентгенологии и радиологии: 1992. № 1. С.47.

27. Горячев Д.В., Егорова О.Н., Балабанова P.M. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита. // Терапевтический архив. 2001. т.73. № 2. с.72-75.

28. Громов В.А. Показатели гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите у детей в зависимости от степени активности воспалительного процесса. //Педиатрия. 1999. № 4. с. 14-19.

29. Гусева Н.Г. Клеточный микрохимиризм — новая гипотеза аутоиммунных заболеваний. // Научно-практическая ревматология. 2002. № 3. с.42-46.

30. Детская артрология: Руководство для врачей // Под ред. М.Я.Студеникина, А.А.Яковлевой. JL: Медицина, 1981.

31. Детская ревматология: Руководство для врачей // Под ред. А.А.Баранова, Л.К.Баженовой. М.: Медицина, 2002.

32. Долгополова A.B., Бисярина В.П., Алексеев Л.С. и др. Разработка критериев ранней диагностики ювенильного ревматоидного артрита. // Вопр.ревматизма. 1979. № 4. с.3-7.

33. Егоров Н.К. Клинические аспекты диагностики ревматоидного артрита. // Терапевтархив. 1992.Т.64. № 4. с.62-65.

34. Жолобова Е.С. Клинические и иммунологические аспекты ювенильного ревматоидного артрита. // Дисс.канд.мед.наук: М.1988. 138с.

35. Зильфян A.B. Цитокины и ревматоидный артрит. // Мед.наука Армении. 1995. 35. №.1-2. с.144-156.

36. Зимнухова С.И. Диагностика доклинических форм поражения сердца у детей, больных ювенильным ревматоидным артритом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Самара, 1997. - 20 с.

37. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология // Пат.физиология и экспериментальная терапия. 1997. № 4. с.27-37.

38. Иллек Я.Ю., Зайцева Г.А., Мошанова Т.И. Состояние иммунологической реактивности цитокиновый статус при ювенильном ревматоидном артрите // Вят.мед.вестник, 2001. № 1. с. 11-12.

39. Ионкина Т.Г., Золотарева Н.М., Степанова О.В. и др. Клинико-лабораторные и иммунологические особенности артритов разной этиологии у детей. // Вестник Волгоградской мед.акад. 2000. № 6. с.90-91.

40. Кадурина Т.И., Куликова И.С., Грачева И.Г. и др. Ошибки клинической диагностики при артритах у детей. // Педиатрия. 1987. № 7. с.62-65.

41. Каратеев Д.Е. Эволюция и прогноз ревматоидного артрита при многолетнем наблюдении. Дисс.д.м.н. М.,2003.

42. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. // Клинич.лаб.диагностика. 1998. №.11. с.21-32.

43. Кельцев В.А. Ювенильный идиопатический артрит // Монография С., 2005.-214 с.

44. Кельцев В.А. Состояние и взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей при ревматизме и ревматоидном артрите: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1984. - 48 с.

45. Кельцев В.А. Современные представления о роли эндокринной системы в регуляции иммуногенеза в норме и при патологии. // Вопросы охр. матер, и детства. 1986. - №7. - С. 58-60.

46. Кельцев В.А., Королюк И.П., Блюменталь А.Я. К дифференциальной диагностике и прогнозированию исходов ревматизма и ревматоидного артрита у детей // Вопросы охр. матер, и детства. 1987. - №10. - С. 4851.

47. Кельцев В.А., Зырянов В.Н., Просвиров Е.Ю. Лазерное излучение в комплексном лечении детей, больных ревматоидным- артритом // Вопросы охр. матер, и детства. 1988.- №3. - С. 62-64.

48. Кельцев В.А., Блюменталь А.Я., Просвиров E.H. Эффективность комбинированной терапии ревматоидного артрита у детей. // Всесоюзная конференция «Локальная терапия при ревматических заболеваниях». -М., 1988. 121 с.

49. Кельцев В.А. Ревматоидный артрит у детей. Саратов, 1991.

50. Кельцев В.А. Избранные лекции по детской ревматологии. Самара, 2002.- 100 с.

51. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю„ Рязанова В.В., Видманова Е.Э., Баранова A.A. Морфо-функциональные особенности иммунной системы при хронических артритах у детей. // Конгресс ревматологов России. Саратов- 2003. с.ЗЗО.

52. Кельцев В.А. Заболевания сердечно-сосудистой системы у детей и подростков. Самара, 2005. 220 с.

53. Кельцева М.В., Просвиров Е.Ю. Кельцев В.А. Клиническая оценка использования нимулида в лечении артритов у подростков. // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов, М. 202, с.203.

54. Кожевников B.C., Киселев C.B. Перспективы применения методов оценки внутриклеточной экспрессии молекул цитокинов в иммунодиагностике. // Бюл.СО РАМН: 1998. № 2. с. 50-54.

55. Копьева Т.Н. Патология ревматоидного артрита.-М., 1980. 251 с.

56. Кузнецов C.B. Апоптоз и некоторые механизмы его регуляции. // Проб.гематологии и переливания крови. 1998. № 2. с22-27.

57. Кузьмина H.H. Проблемы ювенильных спондилоартритов на современном этапе // Детск. ревматол. 1997. - №1. - С. 3-10

58. Кузьмина H.H., Шайков A.B. Ювенильный ревматоидный артрит: терминологические и классификационные аспекты // Ж. Научно-практич. ревматол. 2000. -№1. - С. 35-42.

59. Кузьмина H.H., Воронцов И.М., Никишина И.Н., Салугина С.О. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов // Ж. Научно-практич. ревматол. 2001. №1. - С. 41-45.

60. Литвина М.М., Никонова М.Ф., Кондратенко И.В., Ярилин A.A. Нарушение CD3 и CD2 зависимых путей активации Т-лимфоцитов прииммунодефицитных состояниях у детей // Иммунология. 1998.1. — 48-50с.

61. Марканова A.M. Сравнительная эффективность сульфасалазина и низких доз метотрексата в лечении больных олигоартикулярным вариантом ревматоидного артрита. // Дисс.канд.мед.наук: М.2001Д52 с.

62. Медик В.А., Юрьев В.К. Курс лекций по общественному здоровью и здравоохранению.// 4.1. «Общественное здоровье». М.: Медицина. 2003. 368с.

63. Мошанова Т.И. Иммунологические и генетические факторы развития ювенильного ревматоидного артрита. // Дисс.канд.мед.наук: Киров, 2001, 119с.

64. Насонов E.JL Противовоспалительная терапия ревматических болезней. -М.:М-Сити, 1996.-345 с.

65. Насонов E.JI. Системное применение ГК при ревматических заболеваниях // Русск. Мед. журн. 1999. - Т.7, №8. - С. 371-376.

66. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли альфа — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол.терапия 2001; 1: 64-70.

67. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001; 9, 7-9, 280-4.

68. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. -М.: Стин, 1997.

69. Насонов Е.Л., Иванова М.М. Антималярийные (аминохинолиновые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения. Клиническая фармакологическая терапия 1998;3:65-68.

70. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. -Ярославль: Верхняя Волга, 1999. 616 с.

71. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии.-М., 1998. 160 с.

72. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литтерра, 2003. 560с.

73. Насонова В.А. Системная красная волчанка. М.: Медицина, 1972. -248.

74. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М.:1. Медицина, 1989. 592 с.

75. Насонова В.А., Кузьмина H.H. Ревматизм // Руководство по ревматическим болезням. М.: Медицина, 1997. - С. 144-160.

76. Никишина И.П., Кузьмина H.H. О диагностических критериях ювенильного анкилозирующего спондилоартрита// Русск. Мед. журн. -1997.-Т. 5, №15.-С. 972-977.

77. Николаенко В.Б., Яременко С.В. Некоторые показатели клеточного иммунитета у больных ювенильным ревматоидным артритом. // Лабораторная диагностика, 2000. № 3. 43-46 с.

78. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях: Обзор. // Вопросы вирусологии. 2000. 45. № 1. с.4-10.

79. Орлова Н.В., Кадурина Т.Н. Педиатрические аспекты классификации и номенклатуры ревматических болезней. // Ревматология. 1987. № 4. с.76-79.

80. Орнат С.Я. О методике постоянной ауротерапии больных ревматоидным артритом под контролем экскреции золота. // Сов.медицина 1991. № 7. С.82-83.

81. Осипова Е.В. Клинико-иммунологическая характеристика ювенильных хронических артритов с вовлечением глаз. // Дисс.канд.мед.наук: С-Пб. 1998.168с.

82. Потемкина Е.Е., Манукян Л.М., Демидова Т.В. и др. Лабораторная диагностика иммунологических нарушений при ревматоидном артрите. // Клинич.лаб.диагностика, 1999, №3, с. 10-12.

83. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А. Современные подходы к базисной терапии ЮХА. // Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии. Сборник материалов научно-практической конференции. Самара. СамГМУ. 2000. с. 157-159.

84. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А., Видманова Е.Э. и др. Функциональное состояние иммунной системы у детей, больных артритами. // Объединенный научный журнал. 2001. № 12. с.32-37.

85. Просвиров Е.Ю. Оптимизация диагностики и лечения хронических артритов у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Самара, 2003. — 46 с.

86. Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. -М.: Медицина, 1997.

87. Рязанова В.В. Особенности диагностики и лечения хронических артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией, у детей: Автореф. дисс. .канд. мед наук. Самара, 2003. - 23 с.

88. Рязанова В.В., Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А. и др. Сравнительная эффективность базисных препаратов в лечении ЮРА у детей. // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. 2002. с.387.

89. Сибиряков Л.Г., Яндашевская С.И., Певницкий Л.А. Анализ распределения антигенов I и II классов системы HLА у детей с ревматоидным артритом. // Ревматология. 1989. № 2. с. 23-26.

90. Смирнов B.C., Гром А.А., Казанцева К.В. Клинико-иммунологическая гетерогенность хронических артритов у детей. // Ревматология: 1990. № 4. С. 19-20.

91. Стадлер Е.Р. Клиническое значение гликозаминогликанов • при ревматоидном артрите у детей: Автореф. дисс.канд. мед. наук. — Самара, 1995.-20 с.

92. Шелепина Т.А., Федоров Е.С., Мовсисян Г.Р. Поражение шейного отдела у больных с ювенильным хроническим артритом.// Детская ревматология: 1996. № 2. С. 18-21.

93. Шелепина Т.А. Причины инвалидности больных ювенильным идиопатическим артритом.//Научно-практическая ревматология. 2005. -№2.-61-63.

94. Шеменев М.А. Ювенильный хронический артрит у детей: вопросы диагностики, прогрессирования и прогноза. // Дисс.канд.мед.наук. Воронеж. 2000. 137с.

95. ЮО.Филипенкова Н.А. Особенности современного течения ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. канд. мед. наук. Самара, 2005. - 23с.

96. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. // Обзор. Иммунология. 1996. № 6. с. 10-23.

97. Ю2.Ярилин А.А. // Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. -1997. № 5. с.7-14.

98. American College of Rheumatology ad Hoc committie on glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum., 2001; 44: 1496-1503.

99. Amin S, Lavalley MP, Simms RW, et al. The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analytic approach. Artritis Rheum, 1999; 42: 1740-1751.

100. Andersson Gare В., Fasth AJ The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based cohort study. II. Outcome // Ibid. 1995. - Vol.22. - P. 308319.

101. Andersso Gare В/ Juvenile arthritis: who gets it? Where and when? A review of current data on incidence and prevalence // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. -Vol. 17.-P. 367-374.

102. AnseII B.M. Cyclosporin A in paediatric rheumatology // Clin. Exp. Rheumatol.- 1993.-Vol. 11, №2.-P. 113-115.

103. Breedveld F.C., Dayer J.M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2000; 59: 841-849.

104. Brewer E.J.Jr., Bass J., Baum J. Current proposed revision of JRA criteria // Arthritis Rheum. 1977. - Vol 20. - Suppl. - P. 195.

105. O.Burgos-Vargas R., Petty R.E. Juvenile ankylosing spondylitis. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1992; 18: 123-143.

106. Calgunery M., Pay S., Caliskaner Z. Et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatoid. 1999. - Vol. 17. - p. 699-704.

107. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs 1998; 55: 613-620.

108. Capell H.A., Lewis D., Carey J. A three year follow up of patients allocate to placebo, or oral or injectable gold therapy for rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1986. - Vol. 45. - P. 705-711.

109. Capell H.A., Marabani M., Madhok R. et al. Degree and extent of response to sulphasalazine or ptnicillamine therapy for rheumatoid arthritis: Results from a routine clinical environment over a two year period // Q.J. Med. — 1990. — Vol. 75-P. 335-344.

110. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. 4th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 2001.

111. Ciaran M., Duffy C.M., Colbert R.A. et al. Nomenclature and Classification in Chronic Childhood Arthritis Time for a Change? // Arthritis Rheum. 2005. -Vol. 52, №2.-P. 382-385.

112. Clair E.W., Wagner C.L., Fasanmade A.A., et al/ The relationship of clinical improvement in rheumatoid arthritis. Results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind placebo-controlled trial Arthritis Rheum 2002; 46: 1451-1459.

113. Cranney A., Welch V., Adachi J.D. Calcitonin for prevention and treating corticosteroid-induced osteoporosis. (Cochrane Library). 1999.

114. Dent P.B., Walker N. Intraarticular corticosteroids in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis // Curr. Opion. Rheumatol. 1998. - Vol. 10. - P. 475480.

115. Dinarello C.A., Moldawer L.L Proinflammatjry and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians. 2-nd., 2000; Amgen Inc., 282 pp.

116. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor aifa // Ibid. — 1993.-Vol. 36.-P. 1681.

117. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M. et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alfa (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. - Vol. 34. - P. 1105-1110.

118. Emery P., Reginster J.Y., Appelboom T. Et al. Who Collaborative Centre consensus meeting on anti-cytokine therape in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2001. - Vol. 40. - P. 699-670.

119. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide.// Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. - P. 290-297.

120. Fantini F. Cyclosporin Therapy in systemic juvenile rheumatoid arthritis (Stills disease): an open pilot prospective study // Cyclosporin in Autoimmunt Disease / Ed. L. Bonorno. Rome: II Pensiero Scintifico Editore, 1990. - P. 133-142.

121. Fantini F., Gerloni V., Gattinara M. Corticosteroid sparing effect and safety profile of cyclosporine A in the treatment of juvenile chronic arthritis // Arthritis Rheum. 1996. - Vol. 39. - Suppl. 9. - P 58-188.

122. Feenstra J., Heentink E.R., Grobble D.E Strieker B.H. Association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study // Ibid. 2002. - Vol. 162. -P. 265-270.

123. Fransen J., Stucki G., van Riel P.L. C.M. Rheumatoid arthritis measure // Arthritis Rheumatoid (Arthritis Care and Res.). 2003. Vol. 49. - S214-S224.

124. Fransen J., Creemers C.W., van Riet P.L.C.M/ Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria // Rheumatology. 2004. - P. 1-4.

125. Furst D.E. Are there differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Comparing acetylated salicylates, nonacetylated salicylates, and nonacetylated nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37. -P. 1-9.

126. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. Njrth Am. 2001. - Vol. 27. - P. 269-281.

127. Gotzsche P.C., Johansen H.K. Metaanalysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis // BMJ. 1998. - Vol. 316. - P. 811-818.

128. Gough A., Faint J., Salmon M. et al. Genetic typing of patients with inflammatory arthritis at presentation can be used to predict outcome // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37. - P. 1166-1170.

129. Grigor C., Cappell H., McMacon A.D. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomized controlled trial // Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 263-269.

130. Grove M.I., Hassell A.B., Hay E.M., Shadforth M.F. Adverse reactions to diseasemodifying anti-rheumatic drugs in clinical practive // Q.J. Med. 2001. - Vol. 94. - P. 309-329.

131. Hannonen P., Mottonen T., Hakola M., Oka M. et al. Sulphasalasine in early rheumatoid arthritis. A 48-week double-blind, prospective, placebo-covtrolled study// Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 1501-1509.

132. Harris E.D.Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 1277-1289.

133. Helewa A., Bombardier C., Goldsmith C.N. et al. Cost-effectiveness of inpatient and intensive outpatient treatment of rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. 1989. - Vol. 32. - P. 15051514.

134. Jonson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-fnalysis // Ann. Intern. Med. 1994. — Vol. 121.-P. 289-300.

135. Kerns W.F., Dijkmans B.A. Should we look for osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis? // Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 44. - P. 1496-1503.

136. Khanna D., McMahon M., Furst D.E. Anti-tumor necrosis factor aa therapy and heart failure // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 1040-1050.

137. Lambert C.M., Hurst N.P., Forbes J.F. et al. Is day care equivalent to inpatient care for active rheumatoid arthritis? Randomised controlled clinical and economic evaluation // BMJ. 1998. - Vol. 316. - P. 965-969.

138. Landewe R.B., Boers M., Verhoeven A.C. et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long term structural beneffit of a brief intervention // Ibid. P. 347-356.

139. Lard L.R., Visser H., Speyer I. Et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Am. J. Med. 2001. - Vol. 111. p. 446-451.

140. Maetzel A., Wong A., Strand V. Et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying antirheumatic drugs // Rheumatology. 2000. - Vol. 39. - P. 975-981.

141. Majka D.S., Holes V.M. Can we accurately predict the development of rheumatoid arthritis in the preclinical phase? // Arthritis Rheum. 2003. -Vol. 48.-P. 2701-2705.

142. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population-based controlled study // Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 52. - P. 402-411.

143. Morassut P., Goldstein R., Cyr M. et al. Gold sodium thiomalate compared to low dose methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis a randomized, double blind 26 weeks trial // Ibid. - 2003. - Vol. 16. - P. 302-306.

144. Munro R., Hampson R., McEntegart A. Et al. Improved functional outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated with intramuscular gold: results of a five year prospective study // Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 57. — P. 88-93.

145. Pattison D.J., Harrison R.A., Symmona D.P.M. The role of diet in susceptibility inrheumatoid arthritis: a systemic review // J." Rheumatol.2004.-Vol.31.-P. 1310-1319.

146. Paulus H.E., di Primeo D., Sanda M. et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-2000.-Vol. 27.-P. 1632-1637.

147. Pierpaoli W., Besedovsky H.O. Role of the thymus in programming of neuroendocrine functions. Clin. Exp. Immunol., 1975, V. 20 (2), P. 323-328.

148. Pinals R.S. Drug therapy in Felty"s syndrome // Up To Date. 2002. - Vol. 20.-P.2.

149. Pullar T., Hunter J.A., Capell H.A. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: a double blind comparison of sulphaasalazine with placebo and sodium aurothiomalate // Br. Med. J. 1983. - Vol. 287. - P. 1102-1104.

150. Puolakka K., Kautinen H., Mottonen T. et al. Impact of initial aggressive drug treatment with a combination of disease-modifying antirheumatic drugs on the development of work disability in early rheumatoid arthritis Ibid. 2004. - P. 55-62.

151. Quinn M.A., Conaghan P.G., Emery P. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidense? // Rheumatology (Oxford).- 2001. Vol. 40. - P. 1211-1220.

152. Rau R., HerbornG., Karger T. et al. A double blind randomized parallel trial of intramuscular methotrexate and gold sodium thiomalate in early erosive rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1991. - Vol. 18. - P. 328-333.

153. Robinson V., Brosseau L., Casimiro L. Et al. Thermotherapy for treating rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. CD002826.

154. Rosandich P.A., Kelley J.T., Conn D.L. Perioperative management of patients with rheumatoid arthritis in the era of biologic response modifiers // Curr. Opin. Rheumatol. 2004. - Vol. 16.-P. 192-198.

155. Rostom A., Wells G., Tugwell P. Et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review) // The Cochrane Library. 2002. — Is. 2. Oxford: Update Software.

156. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott DL. Et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalasine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre rial // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 159-166.

157. Smolen J.S., Breedveld F.C., SchiffM.H. et al. A simplified disease activitty index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice // Rheumatology. -2003. Vol. 42. - P. 144-257.

158. Smolen J.S., Sokka T., Pincus T. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate, and quantitativesupervision // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 21. - Suppl. 31. - S209-S210.

159. Suares-Almazor M.E., Spooner C., Beiseck E. Penicillamine for rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - Vol. 2. CD001460.

160. Suares-Almazor M.E., Osiri M., Emery P., Ottawa Methods Group. Rheumatoid arthritis // Evidens-Based Rheumatology / Ed. P. Tugwell et al. -BMJ Dook, 2004. P. 243-314.

161. Warsi A., LaValley M.P., Wang P.S. et al. Arthritis self-management education program: a meta-analysis of the effect on pain and disability // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. - P. 2207.

162. Watson D.J., Rhodes T., Guess H.A. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK general practice research database // Ibid. 2004. - P. -1196-1202.

163. Westby M.D., Wade J.P., Rangno K.K., Berkowitz J. A randomized controlled trial to evaluate the effectiveness of an exercise program in women withrheumatoid arthritis taking low dose prednisone // J. Rheumatol. 2000. -Vol. 27.-P. 1674.

164. Weinblatt M.E., Kaplan H., Germain B.F. et al. Low-dose methotrexate compared with auranofinin adult rheumatoid arthritis a thirty-six-week, double-blind trial // Ibid. 1990. - vol. 33. - P. 330-338.

165. Weinblatt M.E., Reda D., Henderson W. Et al. Sulfasalazine treatment for rheumatoid arthritis. A meta-analysis of 15 randomized trials // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26. -P. 2123-2130.

166. Wells G., Haguenauer D., Shea B. et al. Cyclosporin for rheumatoid arthritis // The Cochrane Library. 2000. - Vol. 3. Cochrane Database Syst. Rev. -2000. - Vol. 3. CD00846.

167. Wieneclce T., Gotzche P.C. Paracetamol versus nonsteroidal antiinflammatory drugs for rheumatoid arthritis // Cochrane Library. -2004. -Vol. 2.

168. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. -P. 1888-1899.

169. Wolfe F., Pincus T., O'dell J. Evaluation and documentation of rheumatoid arthritis disease status in the clinic: which variables best predict change in therapy//J. Rheumatol. 2001.-Vol. 28. - P. 1712-1717.

170. Yelin E.H., Such C.L., Criswell L.A., Epstein W.V. Outcomes for persons with rheumatoid arthritis with a rheumatologist versus a non-rheumatologist as the main physician for this condition // Med. Care. — 1998. Vol. 36. - P. 513-522.

171. Zeidler H.K., Kvien T.K., Hannonen P. et al. Progression of joint damage in early active severe rheumatoid arthritis during 8 months of treatment: comparison of low-dose cyclosporin and parenteral gold // Ibid. 1998. - Vol. 37.-P. 874-882.

172. Zeller V., Cohen P., Prieur A.M. Cyclosporintherapy I.D.M. // I. Rheumatology. 1996. - Vol. 3 (8). - P. 1424-1427.

173. Zulian F., Martini G., Gobber D. et al. Comparison of intraarticular triamcinolone hexacetonide and triamcinolone acetonide in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis // Rheumatology. 2003. - Vol.42. - P. 12541259.

174. Zulian F., Martini G., Vesentin M.T. Triamcinolone acetonide and hexacetonide treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 46. - P. 649-653.