Сравнительная оценка методов внутрипузырной иммунотерапии при комбинированном лечении рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Мишутин, Сергей Владимирович

• Мишутин, Сергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мишутин, Сергей Владимирович

• Глава I. Обзор литературы. Внутрипузырная иммунотерапия.

• Внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ.

• Внутрипузырная терапия Интерлейкином-2.

• Внутрипузырная иммунотерапия ИНФ альфа 2.

• Глава II. Материалы и методы. Общая характеристика больных.38ч

• Методы обследования и лечения.

• Глава Ш.Результаты лечения.

• Группа больных, которым проведено комбинированное лечение с использованием препарата Имурон

• Методика ВПИТ с применением Имурона.

• Группа больных, которым проведено комбинированное лечение с использованием препарата Имурон^

• Методика ВПИТ с применением Интрона А

• Группа больных, которым проведено только хирургическое лечение

• Глава IV. Сравнительная оценка внутрипузырного применения Имурона и Интрона А.

• Внутрипузырная иммунотерапия с использованием ИНФ альфа 2Ь.

• Токсичность Интрона А

• Внутрипузырная иммунотерапия с использованием Имурона.

• Сравнительная оценка профилактической иммунотерапии с использованием вакцины БЦЖ по классической схеме и применение

Имурона по оригинальной методике.

• Токсичность Имурона

• Результаты лечения больных в контрольной группе.

• Сравнительная оценка морфологических изменений после проведения внутрипузырной иммунотерапии с применением препаратов Интрон А и Имурон.

• Сравнительная оценка ВПИТ с использованием Интрона А и Имурона в сравнении с контрольной группой

• Глава V. Анализ частоты и структуры рецидивов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка методов внутрипузырной иммунотерапии при комбинированном лечении рака мочевого пузыря»

Актуальность проблемы.

Ежегодно в мире регистрируется 261 ООО новых случаев рака мочевого пузыря, 115 ООО больных умирают от этого заболевания. Рак мочевого пузыря, по частоте находится на пятом месте среди злокачественных новообразований у мужчин и на седьмом у женщин, при этом соотношение мужчин и женщин составляет 3:1(145). Среди онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря (РМП) занимает второе место после рака предстательной железы. Заболеваемость РМП ежегодно возрастает, особенно в индустриально развитых странах, как в абсолютном числовом выражении, так и по отношению к частоте рака большинства других локализаций. В России на долю опухолей мочевого пузыря приходится 2,4% всех злокачественных новообразований, прирост показателя заболеваемости РМП в 1989-1996 гг. составил 25% (19). В США новообразования мочевого пузыря составляют 9% опухолей у мужчин и находятся на шестом месте среди причин смерти у мужчин (5%) и на 13-ом у женщищ а по заболеваемости вышли на 4 место, исключая опухоли кожи.

В Европе рак мочевого пузыря находится на четвертом месте среди наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин, являясь причиной 4% всех смертельных исходов от рака, и находится на пятом месте среди наиболее частых причин смерти от рака после опухолей легкого, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы и желудка (160).

Рак мочевого пузыря — преимущественно болезнь пожилых,, и, несмотря на непрерывный рост частоты заболевания, смертность в течение последних двух десятилетий остается на одном уровне. Наиболее частым гистологическим типом рака мочевого пузыря является переходно-клеточный рак (ПКР). Особую проблему представляет лечение поверхностных опухолей мочевого пузыря, то есть опухолей с инвазией не г 5 глубже слизистого слоя (Та, Tis, TINoMo), которые наблюдаются в 70-85% случаев, однако около 20% инфильтрируют стенку мочевого пузыря, а половина опухолей с инвазией мышечного слоя дают метастазы.

В последние годы основным методом лечения поверхностного РМП стала трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР), практически вытеснившая другие органосохраняющие методы оперативного лечения (20). Однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (5090%, в среднем 80%) (11). Возникновение рецидивов связано с диффузным характером неопластических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием не выявляемых очагов carcinoma in situ (CIS), сопутствующих папиллярных опухолей, возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции (148). При развитии рецидива может снижаться степень дифференцировки опухоли и возрастать глубина инвазии, что значительно ухудшает прогноз (10). Кроме того, радикальная ТУР иногда невыполнима при мультицентрическом росте опухолей, при наличии участков CIS. Все эти факторы заставляют искать дополнительные методы лечения и пути профилактики рецидивов РМП путем применения различных вариантов внутрипузырной терапии.

Внутрипузырное применение противоопухолевых лекарственных препаратов может быть лечебным, когда инсталляции проводятся с целью достижения регрессии остаточных после ТУР опухолей и/или очагов CIS, и профилактическим в тех случаях, когда препараты вводятся после ТУР при отсутствии визуализируемых опухолей и негативной цитологии мочи. По характеру противоопухолевого агента внутрипузырная терапия подразделяется на 2 группы: химиотерапия и иммунотерапия. Идеальный препарат для внутрипузырного лечения или профилактики должен обладать 2 основными качествами: высокой противоопухолевой эффективностью в отношении переходно-клеточного РМП и минимальными местными и системными побочными токсическими эффектами, как острыми, так и хроническими.

До сих пор наиболее распространенным способом внутрипузырной терапии при поверхностном РМП является терапия цитостатиками, которая применяется с 1961 года. Химиопрепараты применяются в основном с лечебной целью при наличии остаточной опухоли после ТУР или carcinoma in situ, но большинство авторов отмечают высокую частоту рецидивирования при достижении полной регрессии опухоли и практически одинаковые с контрольной группой показатели выживаемости. В то же время внутрипузырное введение химиотерапевтических препаратов нередко вызывает выраженное местное раздражающее действие, часто приводит к развитию тяжелых острых и хронических циститов, рубцового сморщивания мочевого пузыря, стриктур дистальных отделов мочеточников. Некоторые препараты, проникая в системный кровоток, вызывают общие токсические реакции (лейкопения, поражение печени, почек) (16, 95).

С 70-х годов стала изучаться возможность проведения внутрипузырной иммунотерапии и иммунопрофилактики поверхностного РМП. Данные экспериментальных и клинических исследований дают основание полагать, что иммунологически активные препараты могут играть важную роль в лечении больных с данной патологией, оказывая как прямое, так и опосредованное воздействие на опухолевые клетки, а также на клетки в разных стадиях опухолевой трансформации, что имеет большое значение при профилактической внутрипузырной терапии (4, 21). Из неспецифических иммуномодуляторов наиболее изученным препаратом является вакцина БЦЖ, которая впервые была применена в клинической практике в 1976 году Morales (99). Эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии превышает эффективность химиотерапии, как при лечебном, так и при профилактическом применении. Но вакцина БЦЖ, при внутрипузырном применении также обладает местной, и системной токсичностью, нередко приводит к развитию выраженных побочных реакций и осложнений (циститы, гранулемы, лихорадка). Являясь живой вакциной, БЦЖ может приводить к заражению туберкулезом больного и медицинского персонала, описаны случаи смертельных исходов после внутрипузырных инсталляций БЦЖ. Эти недостатки БЦЖ-терапии заставляют искать новые не менее эффективные, но более безопасные препараты для внутрипузырного лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП (1, 2, 13).

Вместе с тем последние годы ознаменованы началом распространения методов иммунотерапии злокачественных опухолей, основанных на применении рекомбинантных или нативных цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерлейкин-1, интерферон-альфа, фактор некроза опухолей (ФНО) и др. Наиболее широким спектром иммунотерапевтического применения характеризуются цитокиновые препараты интерферон альфа (ИФН альфа) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). С середины 80-х годов ИФН альфа и ИЛ-2 применяются для внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП, при этом показана достаточно высокая эффективность данных препаратов и практически полное отсутствие побочных эффектов (1, 2, 13). Однако число работ, посвященных внутрипузырной цитокиновой иммунотерапии в российской и зарубежной литературе, а также количество наблюдений, приводимых в них, невелико, не существует единой методики лечения, значительно различаются дозы и схемы введения препарата, длительность терапии (1).

В связи с этим разработка методик, показаний к применению и определение возможностей использования новых методов внутрипузырной иммунотерапии с использованием рекомбинантных цитокиновых препаратов и вакцины БЦЖ является актуальной задачей онкоурологии, решение которой позволит оптимизировать лечение поверхностного РМП и его рецидивов.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения поверхностного рака мочевого пузыря и его рецидивов.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику внутрипузырной иммунотерапии с использованием препарата Имурон.

2. Оценить эффективность и безопасность данного препарата при его внутрипузырном применении для профилактики рецидивов поверхностного РМП.

3. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности внутрипузырной иммунотерапии Имуроном и ИНФ альфа 2Ь.

4. Разработать показания и противопоказания к применению данной методики внутрипузырной иммунотерапии Имуроном при поверхностном раке мочевого пузыря.

Научная новизна.

Впервые в нашей стране разработан и применен метод профилактики рецидивов поверхностного РМП после хирургического лечения, основанный на иммунологическом принципе применения препарата Имурон.

Использована методика внутрипузырного введения Имурона, основанная на принципе иммунизации путем формирования двух самостоятельных курсов, увеличении суммарной при снижении разовой дозы препарата за счет недельного дробления дозы и увеличения экспозиции препарата в полости мочевого пузыря. При этом отмечена высокая эффективность данного метода и выраженное снижение токсичности Имурона.

Произведена сравнительная оценка эффективности внутрипузырной-иммунотерапии Имуроном и ИНФ альфа 2Ь, выявлена высокая^ эффективность указанных методов внутрипузырной иммунопрофилактики. )

Практическая значимость.

При анализе полученных результатов установлено, что отечественный препарат Имурон при внутрипузырном применении обладает высокой эффективностью (78,6%) и низкой токсичностью. Внутрипузырная иммунотерапия с использованием Имурона может быть применена как метод выбора для лечения больных поверхностным РМП как с единичными, так и с множественными опухолями.

Установлено, что при проведении профилактической внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП препаратами рекомбинантного ИФН альфа-2Ь (Интрон А) достоверно снижается частота возникновения рецидивов опухолей (27,4%) по сравнению с только хирургическим лечением (64,0%).

При сравнении эффективности двух препаратов для внутрипузырной иммунотерапии выявлена высокая их эффективность. При их использовании Имурон показал более высокую эффективность, однако по сравнении с Интроном А его применение было сопряжено с большей частотой осложнений, что может служить альтернативой при выборе метода профилактики после хирургического лечения поверхностного РМП.

Таким образом, проведенное исследование позволяет улучшить результаты лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП, что позволяет рекомендовать внедрение методов внутрипузырной иммунотерапии в практику.

Положения, выносимые на защиту.

1. Внутрипузырная иммунотерапия с применением препаратов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь и Имурона является эффективным методом-профилактики рецидивов поверхностного РМП.

2. Разработанная методика применения Имурона позволяет свести к минимуму местные и общие побочные реакции, соизмеримому с отсутствием побочных эффектов при иммунотерапии цитокинами.

3. Высокая вероятность развития рецидивов на фоне сочетания-прогностически неблагоприятных факторов является показанием для; назначения внутрипузырной иммунотерапии.

4. Применение вакцины БЦЖ более целесообразно больным рецидивным поверхностным раком мочевого пузыря, которым ранее проводилось лечение, при множественных опухолях, с очагами carcinoma in situ, резидуальными опухолями.

5. При наличии факторов риска, таких как инфравезикальная обструкция, продолжающаяся послеоперационная гематурия, воспалительные явления нижних мочевых путей, проведение адъювантного лечения Имуроном нецелесообразно и более оправдано применение Интрона А.

Внедрение в практику.

Усовершенствованная методика внутрипузырной иммунотерапии с использованием препарата Имуроном как компонента комбинированного лечения после трансуретральной резекции поверхностного рака мочевого пузыря внедрены в практику урологических отделений городских клинических больницы № 52, Центральной Люберецкой больницы №1 и онкоурологического отделения ГКБ №57.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены:

1. на заседании Московского общества урологов. (Москва, апрель 2001 г.),

2. на научно-практической конференции «Диагностика и комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря» РНЦ Рентгенорадиологии МЗ РФ. (Москва, 2003 г.),

3. на научно-практической конференции Кафедры урологии МГМСУ (Москва, март 2003г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 154 листах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы», 2-х глав собственных наблюдений, главы «Анализа рецидивов», заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 21 отечественных и 147 зарубежных источника. Работа содержит 12 таблиц, 7 диаграмм, 5 рисунков и 2 схемы.

Заключение диссертации по теме «Урология», Мишутин, Сергей Владимирович

ВЫВОДЫ:

1. Разработанный метод внутрипузырной иммунотерапии с применением препарата Имурон, основанный на иммунологическом принципе дробления дозы и курсовом введении, является эффективным способом профилактики рецидивов поверхностного РМП, имеющим меньшее количество токсических реакций по сравнению с общепринятой схемой иммунопрофилактики.

2. При применении Имурона по разработанной методике частота развития рецидивов была достоверно ниже 21,4% по сравнению с 64% в группе хирургического лечения.

3. При проведении внутрипузырной иммунотерапии Имурон показал более высокую эффективность по сравнении с Интроном А, однако его применение было сопряжено с большей частотой осложнений.

4. Применение Имурона целесообразно у больных поверхностным раком мочевого пузыря в качестве иммунопрофилактики послеоперационных рецидивов. При наличии факторов риска, таких как инфравезикальная обструкция, продолжающаяся послеоперационная гематурия, воспалительные изменения нижних мочевых путей, снижение емкости мочевого пузыря, проведение адъювантного лечения Имуроном сопряжено с риском развития побочных реакций. В этих случаях более оправдано применение Интрона А.

5. Несмотря на различную частоту рецидивов в зависимости от применяемого метода лечения сроки возникновения рецидивов во всех группах сравнимы и составляют 7,9,-8,1-8,3 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Показаниями к проведению комбинированного лечения поверхностного РМП с использованием адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной-БЦЖ или интерфероном альфа 2Ь с целью профилактики рецидивов после хирургического лечения является наличие высокого риска развития рецидивов (T1G1-G3, рецидивные и мультицентрические опухоли).

2. При наличии множественного опухолевого поражения и очагов рака in situ, целесообразнее проведение внутрипузырной иммунотерапии Имуроном в связи с большей чувствительностью внутриэпителиального рака мочевого пузыря к БЦЖ-терапии.

3. С целью снижения местных и общих токсических реакций при адъювантной иммунотерапии Имуроном целесообразно введение препарата по следующей схеме:

11 дней

11 дней

I курс

1 месяц

П курс

Курсовая доза препарата 300 мг

1-й день 50 мг 3-й день 50 мг 5-й день 50 мг 7-й день 50 мг 9-й день 50 мг 11-й день 50 мг

4. При возникновении местных и общих токсических реакций при введении Имурона целесообразно немедленно отменить инсталляции до стихания местной и общей симптоматики и в последующем провести внутрипузырную иммунотерапию ИФН альфа 2Ъ.

5. При наличии факторов риска, таких как инфравезикальная обструкция на фоне стриктур уретры, доброкачественной гиперплазии простаты, продолжающаяся послеоперационная гематурия любой степени интенсивности, воспалительные изменения нижних мочевых путей, снижение емкости мочевого пузыря, проведение адъювантного лечения Имуроном сопряжено с риском развития побочных реакций и более оправдано применение Интрона А по схеме, предложенной онкоурологической группой МНИОИ им. П.А. Герцена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мишутин, Сергей Владимирович, 2004 год

1. Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. // Автореферат диссертация кандидата мед. наук. Москва, 1998г.

2. Кадагидзе 3. Г., Шипилов В. И. Иммунодиагностика и иммунотерапия опухолей мочевого пузыря.//Урология и нефрология, 1984; №1: 69-72.

3. Камалов А.А., Токарев Ф.В., Гущин Б.Л., Никушина А.А. Осложнения БЦЖ-терапии. // «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. Москва. 2001г. стр. 62.

4. Лоран О.Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря. // "Рак мочевого пузыря" Материалы конференции 21-22 мая 1998г. Ростов-на-Дону, 1998. Стр.58-60.

5. Матвеев Б. П., Богатырев В. Н., Ермилова В. Д. и соавт. Факторы прогноза при раке мочевого пузыря. //Урол. и нефрол. 1994; №5: стр.43-46.

6. Матвеев Б. П., Шипилов В. И., Гоцадзе Д. Т. и соавт. Частота рецидивов опухолей мочевого пузыря после трансуретральной резекции при комбинированном лечении. //Урол. и нефрол., 1990; №3. стр.53-56.

7. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Чабан Н.Л. Наш опыт лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря. // Урол. и нефрол. 1995. №5 стр. 35-37.

8. Морозов П.А. Применение трансуретральной вапоризации при комбинированном лечении поверхностного рака мочевого пузыря. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2000.

9. Фигурин К. М. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря. //Автореф. дисс. Москва, 1993.

10. Чиссов В. И., Старинский В. И., Ременник Л. В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 1996 году (заболеваемость и смертность). Москва, 1997, стр. 21-22.

11. Шипилов В. И. Комбинированное и комплексное лечение рака мочевого пузыря. // Автореф. докт. дисс. М.,1986.

12. Цигану В. И., Савельева Е. В., Фигурин К. М. Клинико-иммунологические параллели в процессе иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. // «Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний».

13. Сборник трудов ВОНЦ АМН СССР Выпуск №2 под ред. проф. Матвеева Б. П. Москва,1991, стр. 69-74.

14. Ackermann D., Biedermann С., Bailly G. Treatment of superficial bladder tumors with intravesical recombinant interferon alpha-2a. // Urol. Int. 1988;43(2):85-88.

15. Alvarez-Mon M. Molto L.M. Manzano L. et al. Immunomodulatory effect of interferon alfa2bon natural killer cells and T lymphocytes from patient with transicional cell carcinoma of the bladder. // Anti-Cancer Drugs. 1992. Vol.3? №3 (suppl. 1), P.5-8.

16. Bassi P. Pappogallo G.L. Piazza N. et al. Low dose vs standart dose BCG therapy of superficial bladder cancer: final results of a phase III randomised trial. // J. Urol. 1999. Vol.161 № 4 AUA Annual Meeting May 1-6, 1999, Dallas, Texas. P.285, №1106.

17. Bassi P. Spinadin R. Carando R. et al. Modfied induction course: a solution to side effects? // Europ. Urol. 2000r. Vol. 37 Suppl. 1, P. 31-32.

18. Becich M., Carroll S., Ratliff T. Internalization of bacillum Calmette-Guerin by bladder tumor cells. // J.Urol.,1991, Vol. 145 P. 1316.

19. Belldegrun AS, Franklin JR, O'Donnell MA, Gomella LG, Klein E, Neri R, Nseyo UO, Ratliff TL and Williams RD. Superficial bladder cancer: the role of interferon-alpha. //J Urol 1998 Oct; 160(4):1444., J Urol. 159: 1793-801, 1998.

20. Bercovich E, Deriu M, Manferrari F and Irianni G. BCG vs. BCG plus recombinant alpha-interferon 2b in superficial tumors of the bladder. // Arch. Ital. Urol. Androl. 67:257-260, 1995.

21. Bilen CY, Inci K, Erkan I, Ozen H.The predictive value of purified protein derivative results on complications and prognosis in patients with bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin. // J Urol. 2003 May;169(5):1702-5.

22. Boccardo F., Cannata D., Rubagotti A. Boccardo F., Cannata D., Rubagotti A. Prophylaxis of superficial bladder cancer with mitomycin or interferon alfa-2b: results of a multicentric Italian study. // J. Clin. Oncol. 1994 Jan;12(l):7-13.

23. Bohle A, for the EBIN Group. BCG,s mechanism of action increasing our understanding. // Europ. Urol., 2000, Vol. 37 Suppl. 1, P. 1-8.

24. Bohle A, Gerdes J, Ulmer AJ, Hofstetter AG and Flad HD. Effects of local BCG therapy in patients with bladder carcinoma on immunocompetent cells of the bladder wall. //J. Urol. 144: 53, 1990.

25. Bulkwill F. R., Burke F. The cytokine network. // Immunol. Today 1989;10: 299.

26. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P. et al. Risks and benefits of repeated courses of intravesical Bacillum Calmette-Guerin Therapy for superficial bladder cancer. //J.Urol., 1987, Vol. 137, P. 220.

27. Chodak G.V. Intravesical interferon treatment of superficial bladder cancer. // Suppl. Urol. 1989; 34(4): 84-86. 21.

28. Cockett A.T., Davis R.S., Cos L.R. et al. Bacillus Calmette-Guerin and interleukin-2 for treatment of superficial bladder cancer. // J. Urol. 1991 Sep;146(3):766-769.

29. Delager R., Guinan P., Lamm D. L. et al. Long-term complete remission in bladder carcinoma in situ with intravesical Tice bacillus Calmette-Guerin: overview analysis of six phase П clinical trials. // Urology 1991; 38: 507.

30. DeReijke TM, DeBoer EC, Kurth KH and Schamhart DH. Urinary cytokines during intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: processing, stability and prognostic value. // J. Urol. 155: 477, 1996.

31. Di Stasi S.M., Virgili G., Vespasiani G., et al. Intralesional alpha interferon therapy in papillary superficial transitional cell carcinoma of the bladder. // A pilot study. Br. J. Urol. 1993 Apr;71(4):422-426.

32. Downs TM, Szilvasi A and O'Donnell MA. Pharmacological biocompatibility between intravesical preparations of BCG and interferon-alpha 2B. //J Urol. 158:2311-5, 1997.

33. Drowart A, Zlotta AR, Van Vooren JP, Simon J, Schulman CC and Huygen K. What is the optimal regimen for intravesical BCG therapy: are six weekly instillations necessary? // J Urol (suppl). 161: 285, 1999.

34. Durek C. Rusch-Gerdes S. Jocham D. Bohle A. Sensitivty of BCG to modem antibiotics. // Europ. Urol., 2000, Vol. 37, Suppl. 1, P. 21-25

35. El-Demiry MIM, Smith G., Richie AWS, et al. Local immune responses after intravesical BCG treatment for carcinoma in situ. // Brit J.Urol., 1987, Vol. 60, P. 543-548 M. 32.

36. Eufita Kimio The role of adjunctive immunotherapy in superficial bladder cancer. // Cancer. 1987. Vol. 59 № 12 P. 2027-2030.

37. Erard F., Gorthesy P., Nabholz M. et al. Interleukin-2 is both necessary and. sufficient for the growth and differetiation of lectin-stimulated cytolytic T lymphocyte precursors.//J. Immunol. 1985; 134:1644. 30.

38. Esuvaranathan K, AlexandrofFAB, Mclntyre M, Jackson AM, Prescott S, Chisholm GD and James K. Interleukin-6 production by bladder tumors is upregulated by BCG immunotherapy. // J. Urol. 154: 572, 1995.

39. Eure G. R., Cundiff M. R., Shellhammer P. F. Bacillus Calmette-Guerin therapy for high risk stage T1 superficial bladder cancer. // J. Urol. 1992; 152: 376.

40. Ferlazzo G., Cavaliere R., Melioli G. Treatment of superficial bladder cancer using intravesical continuous perfusion of recombinant interleukin-2. // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14:A672.

41. Ferlazzo G., Magno C., Iemmo R. Treatment of superficial bladder cancer with intravesical perfusion of rIL-2: a follow-up study. // Anticancer Res. 1996 Mar; 16(2):979-980.

42. Ferrari P., Castagnetti G., Pollastri C.A. et al. Chemoimmunotherapy for prophylaxis of recurrence in superficial bladder cancer: interferon alfa2b versus interferon alfa2b with epirubicin. // Anti-Cancer Drugs. 1992.Vol. 3, (suppl. 1), P. 25-27.

43. Fleischmann JD, Toossi Z, Ellner J J, Wentworth DB, Ratliff TL and Imbembo AL. Urinary interleukins in patients receiving intravesical Bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer. // Cancer. 64: 1447-54, 1989.

44. Franks C. R., Palmer P. A. Future prospects for Interleukin-2 therapy, in Wagstaff J. (ed.) The Role of Interleukun-2 in the Treatment of Cancer Patients.// 1993, Netherlands, Kluwer Academic Publishers; 169-185.

45. Fujioka Т., Shiraishi M., Tanji S. et al. The efficacy of recombinant interleukin 2 in local treatment of superficial bladder tumors. // Hinyokika Kiyo 1988 Dec;34(12):2115-2119.

46. Giaimopoulos A. Constantinides C., Kortsaris A., Chrisofos M., et al. Determination of interferon alfa receptors in urotelian cancer and in normal urothelium. // J.Urol., 1997, Vol. 157, №1, P. 79-82.

47. Glashan R. W. J. A randomized controlled study of intravesical alfa-2b-interferon in carcinoma in situ of the bladder. // Urol. 1990; 144: 658.

48. Gomella L.G., McGinnis D. E., Lattime E. C. Treatment of transitional cell carcinoma of the bladder with intravesical interleukin-2: a pilot study. // Cancer Biother. 1993; 8(3): 223-227.

49. Guinan P., Brosman S., de Kernion J. et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin and second primary malignancies. //Urology 1989; Vol.33: P. 380-381.

50. Gutterman J. U., Fine S., Quesada J. U. et al. Recombinant leukocyte A interferon: Pharmacokinetics, single-dose tolerance and biologic effects in cancer patients. //Ann. Intern. Med. 1982; 96: 549.

51. Haaf Е. О., Dresner S. M., Ratliff Т. L. et al. Treatment of transitional cell carcinoma of the bladder. //J: Urol. 1986; 136: 820.

52. Haaff EO, Catalona WJ and Ratliff TL. Detection of interleukin-2 in the urine of patients with superficial bladder tumors after treatment with intravesical BCG. // J'Urol. 136: 970-974, 1986.

53. Нага M. Fundamental studies on intravesical instillation of interferons in the treatment of bladder cancer. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1989 Feb;80(2):158-166.

54. Huncharek M, Kupelnick B. Impact of Intravesical Chemotherapy Versus BCG Immunotherapy on Recurrence of Superficial Transitional Cell Carcinoma of the Bladder: Metaanalytic Reevaluation. // Am. J. Clin. Oncol. 2003 Aug;26(4):402-7.

55. Hawkyard SJ, Jackson AM, Prescott S, James К and Chisholm GD. The effect of recombinant cytokines on bladder cancer cells in vitro. // J Urol. 150: 5148, 1993.

56. Henney C. S., Kurihayashi K., Kern D. E. et al. Interleukin-2 augments natural killer cell activity. //Nature 1981; 291: 335.

57. Herr H. W. Intravesical BCG: current results, natural history and implication» for urothelial cancer prevention. // J. Cell Biochem. 1992; 161 (Suppl): 112.

58. Herr HW. Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvasive papillary (TaG3) bladder tumors: 15-year outcome. // J Urol 2000;163:60-1; discussion 61-2.

59. Herr HW, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. //J Urol. 2003 May;169(5):1706-8.

60. Herr H. W., Schwalb D. M., Zhang Z. F. Intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy prevents tumor progression and death from superficial bladder cancer: ten-year follow-up of a prospective randomized trial. // J. Clin. Oncology -1995; 13:1404.

61. Herrmann F., Cannistra S. A., Lindemann A. et al. Functional consequences of monocyte IL-2 receptor expression. Induction of IL-1 beta secretion by IFN-gamma and IL-2. // J. Immunol. 1989; 142:139.

62. Huland D., Huland H. Local continuous high dose interleukin-2: a new therapeutic model for the treatment of advanced bladder carcinoma. // Cancer Res. 1989; 49(19): 5469-5474.

63. Huncharek M, Kupelnick B. Impact of Intravesical Chemotherapy Versus BCG Immunotherapy on Recurrence of Superficial Transitional Cell Carcinoma of the Bladder: Metaanalytic Reevaluation. // Am J Clin Oncol. 2003 Aug;26(4):402-7.

64. Hurle R., Losa A., Ranieri A., Graziotti P., et al. Low dose Pasteur bacillus Calmette-Guerin regimen in stage Tl, grade 3 bladder cancer therapy. // J. Urol., 1996, Vol 156, № 5, P. 1502-1608.

65. Isaaks A., Lindenmann J. Virus interference. // Proc. Soc. (Biol.) 1957; 147: 258.

66. Jin F. Yu M. Intravesical instillation of interleukin-2. An effective method for preventing the recurrence of bladder cancer. // Chin. Med. J. (Engl.) 1995;108(5):373-6.

67. Jost L. M., Stahel R. A. Interleukin-2 as single agent. Dose, sheduling and optimum immunomjodulatory dose, in Wagstaff J. (ed.) The Role of Interleukun-2 in the Treatment of Cancer Patients. // 1993. Netherlands, Kluwer Academic Publishers; 7-28.

68. Kaempfer R, Gerez L., Farbstein H, Madar L, Hirschman O, Nussinovich R and Shapiro A. Prediction of response to treatment in superficial bladder carcinoma through pattern of interleukin-2 gene expression. // J; Clin Oncol. 14: 1778-86,1996.

69. Kamat M.R., Kulkarni J.N., Tongaoncar H.B., Dalai A.V. Intravesical bacillus Calmette-Guerin for superficial bladder cancer: experience with Danish 1331 strain. // J Urol., 1994, Vol 152, № 5, P. 1424-1428.

70. Kavoussi L., Broun E., Ritchey J., Ratlifif T. Fibronectin mediated Calmette-Guerin bacillus attachment to murine bladder mucosa, reqirement for the expession of an antitumor response. // J. Clin Investig., 1990, Vol .85, № 1, P. 6267.

71. Khalifa M., Elfving P., Mansson W., et al. The effect of isoniasid on BCG-induced toxicity in patients with superficial bladder cancer. // Europ.Urol., 2000, Vol 37, Suppl. 1, P. 26-30.

72. Khanna O.P., Cyou R.H., Son D.L. et.al. Does bacillus Calmette-Guerin immunotherapy accelerate growth and cause metastatic spread of second primary malignancy? // Urology, 1998, Vol 31, № 6, P. 459-468.

73. Kostakopoulos A., Deliveliotis C., Mavromanolakis E. et al. Intravesical interferon alfa-2b administration in the treatment of superficial bladder tumors. // Eur. Urol. 1990;18(3):201-203.

74. Lamm D. L. Preventing progression and improving survival with BCG maintenance. //Europ.Urol., 2000, Vol 37, Suppl. 1, P. 9-15

75. Lamm D. L. Diagnosis and treatment of bladder cancer, // Anti-Cancer Drugs. 1992, VOL. 3, № 3, P. 39-47

76. Lamm D. L., Blumenstein B. A., Crawford E. D. et al. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacillus Calmette-Guerin for transitional cell carcinoma of the bladder. // N. Engl. J. Med. 1991; 325:1205. 62.

77. Lamm D. L., Crissman J.D., Montie J.E., et al. Maintenance BCG immunoterapy: evidence of additional protection against cancer. A Southwest Oncology Group stady. // J Urol., 1999, Vol 161, № 4, AUA Annual Meeting May, Dallas, Texes. P. 285, № 1105.

78. Lamm D. L., Riggs D.R., Shriver J.S. Van Gilder P.F. et al. Megadose vitamins in bladder cancer: a double-blind clinical trial. // J. Urol., 1994, Vol 151, № 1, P. 21-26.

79. Lamm D. L., Sarosdy M. S., DeHaven J. I. EORTC Genitourinary Group Monograph 6. // 1989: 301. 61.

80. Lehmann O.A., Santos R., Batagelj E. Adjuvant intravesical interferon alpha 2b (IFN) vs mitomycin С (MMC) in superficial bladder carcinoma (SBC) (Meeting abstract). // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995;14:A684.

81. Lotze M. Т., Chang A. E., Seipp C. A. et al. High dose recombinant interleukin-2 in the treatment of patients with disseminated cancer. // J. Am. Med. Assoc. 1986; 256: 3117-3124.

82. Lotze M. Т., Frana L. W., Sharrow S. O. et al. In vivo administration of purified human interleukin-2. Half-life and immunologuc effects on the Jurkat cell line derived interleukin-2. // J. Immunol. 1985; 134:157-166.

83. Malmstrom PU. A randomized comparative dose-ranging study of interferon-alpha and mitomycin-C as an internal control in primary or recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder. // BJU Int 2002;89:681-686.

84. Marans H. Y., Bekirov H. M. Granulomatous hepatitis following intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for bladder carcinoma. // J. Urol. 1987; 137:111-112.

85. Martinez-Pineiro J.A., Leon J.J. Martinez-Pineiro L. JR., Fiter L., et al. Bacillus Calmette-Guerin versus Doxorubicin versus Thiotepa: A randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. // J. Urol., 1990, Vol 143, P. 502.

86. Merguerian P. A., Donahue L., Cockett А. Т. K. Intraluminal interleukin 2 and bacillus Calmette-Guerin for treatment of bladder cancer: a preliminary report. //J.Urol. 1987;137:216-219.

87. Migliari R., el Demiry M., Muscas G., Usai E. Intravesical instillations of Beta-interferon in the treatment of bladder cancer. // Brit. J Urol., 1992, Vol 70, P. 169-173.

88. Molto L., Alvarez-Mon M., Carballido J., et al. Intracavitary prophylactic treatment with Interferon alfa2b of patients with superficial bladder cancer is associated with a sistemic T-cell activation. // Brit. J Urol., 1994, Vol 70, P. 12471252.

89. Morales A. M., Eidinger D., Bruce A. W. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. // J. Urology 1976; 116: 180.

90. Morgan D. A., Ruscetti F. W., Gallo R. G. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal bone marrow. // Science 1976; 193; 1007-1008.

91. Moyano C. J. L., Teba del Pino F., Sanz S. J. Immunoprophylaxis of superficial tumors of the bladder with interferon alfa-2b. Our experience. // Arch. Esp. Urol. 1995; 48(1): 55-59.

92. Muse H. В., Costanzi J. J., Leavitt R. et al. Recombinant alpha interferon in renal cell carcinoma: a randomized trial of two routes of administration. // J. Clin. Oncol. 1987; 5: 286.

93. O'Donnell M.A., Chen X. and DeWolf W.C. Maturation of the cytokine immune response to BCG in the bladder: implications for treatment schedules. // J. Urol. 155: 103OA, 1996.

94. O'Donnell M.A., Downs T.M., and DeWolf W.C. Co-administration of interferon-alpha 2B with BCG is effective in patients with superficial bladder cancer previously failing BCG alone. // J. Immunother. 22: 463, 1999.

95. Ortaldo J. R. Cytokine production by CD3-large granular lymphocytes. Function of the Natural Immune System // (Reinolds C. W., Wiltrout R. H. eds) New York, Plenum, 1989: 299.

96. Pagano F., Bassi P. and Milani C. Pathologic and structural changes in the bladder after BCG intravesical therapy in men, Prog. Clin. Biol. Res. 310: 81, 1989.

97. Patard J-J, Muscatelli-Groux F, Saint Z, Popov P, Maille С and Chopin D. Evaluation of local immune response after intravesical bacille Calmette-Guerin treatment for superficial bladder cancer, // Br. J. Urol. 78: 709-714, 1996.

98. Patard JJ, Guille F, Lobel B, Abbou CC and Chopin D.Current state of knowledge concerning the mechanisms of action of BCG), Prog Urol. 8: 415-21, 1998.

99. Palou J., Laguna P., Millan-Rodriguez F., et al. Control group and maintenance treatment with bacillus Calmette-Guerin for carcinoma in situ and/or high-grade bladder tumors. // J. Urol. 2001;165:1488-91.

100. Peuchmaur M., Benoit G., Vieillefond A., Chevelier A., Lemaigre G., Martin E.D. and Jardin A. Analysis of mucosal bladder leucocyte subpopulations in patients treated with intravesical bacillus Calmette-Guerin. // Urol. Res. 17: 299-303, 1989.

101. Pizza G.C., Severini G., Menniti D. et al. Tumor regresion after intralesional injection of interleukin-2 (IL-2) in bladder cancer. Preliminary report. // Int. J. Cancer 1984; 34(3): 359-367.

102. Pizza G., Cezana S., Berton F., et al. Interleukin-2 in the treatment of infiltrating bladder cancer. //J.Exp.Pathol., 1987, Vol. 3 № 4, P. 525-531

103. Portillo M. G., Martin G.B., Hernandes R. R. Clinical trial with intravesical alfa-2b interferon for the prevention of T1 transitional carcinoma of the bladder: preliminary results. // Arch. Esp. Urol. 1995; 48(5): 479-488.

104. Prescott S., James K., Hargreave T.B., Chisholm GD and Smith JF. Intravesical Evans strain BCG therapy: quantitative immunohistochemical analysis of the immune response within the bladder wall. // J. Urol. 147: 1636, 1992.

105. Prescott S., James K., Hargreave T.B., Chisholm G.D. and Smyth J.F. Radio-immunoassay detection of interferon-gamma in urine after intravesical Evans BCG therapy. //J. Urol. 144: 1248, 1990.

106. Pryor K, Strieker P, Russell P, Golovsky D and Penny R. Antiproliferative effects of bacillus Calmette-Guerin and interferon alpha 2b on human bladder cancer cells in vitro. // Cancer Immunol. Immunother. 41: 309, 1995.

107. Piyor K., Strieker P., Russell P. Antiproliferative effects of bacillus Calmette-Guerin and interferon alpha 2b on human bladder cancer cells in vitro. // Cancer Immunol Immunother 1995 Nov;41(5):309-316.

108. Quesada J.U., Hersh E.M., Manning J. et al. Treatment of hairy cell leukemia with recombinant alpha interferon. // Blood 1986; 68:493.

109. Raitanen M. P., Lukkarinen O. A. Controlled study of intravesical epirubicin with or without alpha 2b-interferon as prophylaxis for recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder. // Br. J. Urol. 1995; 76(6): 697701.

110. Rajala P., Nurmi M., Alanen K. Cytostatic effect of interferon alpha on human bladder cancer cells in vitro. A flow cytometric study. // Ann. Chir. Gynaecol. Suppl. 1993;206:50-53.

111. Ratliff T.L., Gillen D., Catalona W.J. Requirement of a thymus dependent immune response for BCG-mediated antitumor activity. // J. Urol., 1987, Vol 137, №1, P. 155-158.

112. Ratliff T.L., Kavoussi L.R., Catalona W.J. Role of fibronectin in intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer. // J. Urol., 1988, Vol 139, P. 410-414.

113. Ratliff TL, Ritchey JK, Yuan JJ, Andriole GL and Catalona WJ. T-cell subsets required for intravesical BCG immunotherapy for bladder cancer. // J. Urol. 150:1018,1993.

114. Ratliffe T.L., Haaff E.O., Catalona W.J. Interleukin 2 production during intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for bladder cancer. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1986; 40: 375.

115. Riggs D.R., Tarry W.F., DeHaven J.I. Immunotherapy of murine transitional cell carcinoma of the bladder using alpha and gamma interferon in combination with other forms of immunotherapy. // J. Urol. 1992 Jan;147(l):212-214.

116. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Muul L.M. et al. A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine-activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone. // N. Eng. J. Med. 1987; 316(15): 889-897.

117. Rosenberg S. A., Mule J. J., Spiess P. J. et al. Regression of established pulmonary metastases and subcutaneous tumor mediated by the systemic administration of high-dose recombinant interleukin-2. // J. Exp. Med. 1985; 161:1169-88.

118. Schamhart D.HJ, Kurth K.H, deReijke T.M. and Vleeming R. BCG treatment and the importance of inflammatory response. // Urol. Res. 20:199, 1992.

119. Scher H.I., Shipley WU, Herr H. Cancer of the bladder. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenburg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. // 5th ed. Vol. 1 and 2. Philadelphia, Pennsylvania: J В Lippincott, 1997; 1300-22.

120. Schwaibold H., Huland E., Heinzer H. et al. Toxicity of local, continuous and cyclic, high-dose bladder perfusion with recombinant and natural interleukin-2 in advanced cancer of the urinaiy bladder. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1995;121(4):239-246.

121. Shelley MD, Kynaston H, Court J, et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Та and T1 bladder cancer. // BJU Int. 2001;88:209-16.

122. Shortliffe L. D., Freiha F. S., Hannigan G. C. et al. Intravesical interferon therapy for carcinoma in situ and transitional cell carcinoma of the bladder. // J. Urol. 1984; 131(2): 171a.

123. Sone S., Ogura T. Local interleukin-2 therapy for cancer, and its effector induction mechanisms. // Oncology 1994; 51: 170-176.

124. Theo M., de Reijke E.C. de Boer K.H.K., Denis H.J Urinary cytokines during intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: processing, stability and prognostic value. // J. Urol., 1996, Vol 155, №2, P. 477482.

125. Torti F.M., Shortliffe L.D., Williams R.D. Alpha-interferon in superficial bladder cancer: a Northern California Oncology Group Study. // J. Clin. Oncol. 1988 Mar; 6(3):476-483.

126. Torti F.M., Shortliffe L.D., Williams R.D. et al. Interferon alfa in superficial bladder cancer: a Northern California Oncology Group study. // J. Clin. Oncol., 1988, Vol 6, №3, P. 476-483.

127. Tubaro A., Stoppacciaro A., Velotti F. et al Local immunotherapy of superficial bladder cancer by intravesical instillation of recombinant interleukin-2. // Eur. Urol. 1995; 28(4): 297-303.

128. Tubaro A., Velotti F., Stoppacciaro A. et al. Intravesical immunotherapy of low stage bladder cancer with recombinant interleukin-2. // Proc. ASCO 1991; 10:212.

129. Velotti F., et al. Immune response in bladder cancer patients treated with two different recombinant Interleukin-2 (Ril 2) local/regional regimens. // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol., 1991, P 32, № a 1462

130. Zhang Y., Khoo H.E. and Esuvaranathan K. Effects of bacillus Calmette-Guerin and interferon alpha-2B on cytokine production in human bladder cancer cell lines. //J. Urol. 161: 977-83, 1999.

131. Zhang Y., Khoo H.E., Esuvaranathan K. Effects of bacillus Calmette-Guerin and interferon-alpha-2B on human bladder cancer in vitro. // Int. J. Cancer 1997 May 29;71(5):851-857.

132. Zlotta A.R. van Vooren J.P., Huygen К et al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Are six weekly instillations ntcessary? // Europ. Urol. 2000, 37.