Сравнительная оценка нейропротекторного и снотворного действия антиинсомнических препаратов при черепно-мозговой травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Щелканова, Оксана Александровна

• Щелканова, Оксана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Щелканова, Оксана Александровна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИИНСОМНИЧЕСКИХ И НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ПАТОЛОГИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.

1.1. Современные представления о системных и клеточных механизмах сна и инсомнии.

1.2. Особенности действия и применения антиинсомнических средств.

1.3. Проблемы терапевтического применения антиинсомнических препаратов при заболеваниях нервной системы.

1.4. Проблемы лекарственной нейропротекции при черепно-мозговой травме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методика нанесения черепно-мозговой травмы.

2.2. Методика оценки седативного и снотворного действия препаратов.

2.2.1. Исследование специфического снотворного эффекта.

2.2.2. Методика пролонгирования препаратами эффекта этаминала натрия.

2.2.3 Методика оценки толерантности к действию снотворных препаратов.

2.3. Методы исследования нейропротекторной активности антиинсомнических препаратов

2.3.1. Методика полной ишемии головного мозга.

2.3.2. Методика оценки антигипоксической активности препаратов.

2.3.3. Методика исследования противосудорожной активности препаратов.

2.4. Методы исследования мнемотропной активности препаратов у экспериментальных животных.

2.4.1. Методика выработки условного рефлекса пассивного избегания.

2.4.2. Методика оценки антиамнестического действия препаратов.

ГЛАВА 3. ИЗМЕНЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ МОЗГА ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ

К ДЕЙСТВИЮ ФАКТОРОВ ЕГО ВТОРИЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ.

3.1. Динамика ишемической и антигипоксической резистентности в остром периоде черепно-мозговой травмы.

3.2. Характеристика изменений судорожной возбудимости мозга и состояния памяти при экспериментальной черепно-мозговой травме.

3.3. Обсуждение результатов.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИИНСОМНИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ

ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ.

4.1. Оценка антиинсомнической активности гамк-позитивных препаратов после черепно-мозговой травмы.

4.2. Сравнение антиинсомнической активности мелаксена, дифенгидрамина и экстракта хмеля в условиях черепно-мозговой травмы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка нейропротекторного и снотворного действия антиинсомнических препаратов при черепно-мозговой травме»

Актуальность проблемы. Изыскание новых нейропротекторных средств с многофакторным действием на различные патологические реакции при-черепно-мозговой травме является одной из актуальных проблем современной фармакологии. Исследованиями установлена недостаточная эффективность фармакотерапии в остром периоде черепно-мозговой травмы и высокая частота побочных эффектов применяемых лекарственных средств [26,33, 61,120].

По статистическим данным у 35-40% больных с черепно-мозговой травмой при назначении фармакотерапии наблюдается полное восстановление нервно-психического статуса на продолжительный срок. Вместе с тем, у 60-65% больных отмечаются неблагоприятные исходы фармакотерапии острого периода травмы мозга. Бессонница, судорожные симптомы, деменция, апатия, депрессия, тревога, психотические расстройства, сочетаются с периодами вторичного ухудшения неврологического статуса [14,61,81,97].

Исследователи обращают внимание, что нарушения ночного сна неблагоприятно отражаются на течении острых поражений мозга, а антиинсомнические препараты повышают эффективность их терапии [46,76]. Нельзя исключить, что, данное положение распространяется на течение и исходы травматической болезни мозга. С момента травмы мозга, бессонница, как и перепады настроения, ухудшение памяти, внимания и др. неврологические проявления могут длиться более 3 месяцев [62,81]. Эти наблюдения делают актуальным исследование влияния антиинсомнических препаратов на течение и исходы черепно-мозговой травмы.

Трудности фармакотерапии острого периода связывают с многочисленностью факторов вторичного повреждения мозга, но основными считаются гипоксия, ишемия, судорожные явления. С целью их профилактики и более полного восстановления неврологических и психических функций одновременно применяют большое число нейротропных средств с различной направленностью фармакологического эффекта [17,18^56,156]. Вместе с тем высказано мнение, что чем массивнее повреждение мозга, тем меньше должен быть перечень используемых препаратов. Они могут способствовать фиксации патологических состояний и внесения таких изменений в работу ЦНС, которые являются потенциально опасными для больных с травмами мозга [59.61]. Наконец, по-липрагмазия ведет к непредсказуемым эффектам фармакологического взаимодействия препаратов [122,211]. Поэтому актуальной задачей является поиск ан-тинсомнических препаратов с многофакторным, действием на различные звенья патогенеза черепно-мозговой травмы.

В настоящее время для терапии синдрома бессонницы в посттравматический период рекомендуют назначать нитразепам, радедорм, зопиклон, золпи-дем, мелаксен, и др. Однако их способность оказывать антигипоксическое, ан-тиишемическое, противосудорожное и снотворное действие в остром периоде травмы мозга не изучена в должной степени.

Для решения этой актуальной проблемы проведена сравнительная* оценка нейропротекторных свойств и эффективности снотворного действия ряда анти-инсомнических препаратов в условиях острого периода черепно-мозговой травмы.

Работа выполнена в рамках программы МЗ и плановой темы . НИР ЧГМА «Разработка лекарственных средств, оказывающих многофакторное нейропро-текторное и ноотропное действие при заболеваниях ЦНС» (№ гос. регистрации 01200 602670).

Цель работы: мониторинг сравнительной эффективности антиинсомниче-ских препаратов с нейропротективными свойствами для терапии острого периода контактной черепно-мозговой травмы.

Задачи работы:

1. Оценить влияние травмы мозга (в эксперименте) на динамику устойчивости центральной нервной системы к глобальной ишемии, гипоксии с гипер-капнией, судорогам и мнестическим нарушениям;

2. Изучить эффективность снотворных средств в различные сроки посттравматического периода;

3. Анализ антиишемической, антигипоксической, противосудорожной активности снотворных препаратов в условиях черепно-мозговой травмы;

4. Оценить действие снотворных средств на мнестические расстройства после травмы-мозга;.

Научная новизна. В экспериментальных исследованиях применен комплекс методов, позволивший выявить спектр и эффективность действия основных антиинсомнических препаратов на механизмы вторичного повреждения мозга - ишемию, гипоксию, судороги и мнестические расстройства.

Впервые показано: золпидем, нитразепам и феназепам проявляют максимальное снотворное действие в 1-ю неделю посттравматического периода с последующим снижением во 2-ю неделю в 1,5-2 раза. Эффективность снотворного действия зопиклона и экстракта хмеля повышается на 2-й неделе. Мелаксен и дифенгидрамин оказывают антиинсомническое действие в 1-ю неделю острого; периода черепно-мозговой травмы; зопиклон и золпидем обладают выраженной? антиишемической активностью, увеличивая длительность и частоту гаспинга при' полной» ишемии головного мозга. Дифенгидрамин проявляет умеренное антиишемическое^действие; золпидем и экстракт хмеля в остром периоде черепно-мозговой", травмы проявляют высокую антигипоксическую активность при гиперкапнической гипоксии, зопиклон — умеренную. Мелаксен повышает,, а нитразепам; феназепам и дифенгидрамин снижают устойчивость животных к гемической гипоксии; зопиклон проявляет выраженное противосудорожное действие в 1-ю и 2-ю неделю острого периода черепно-мозговой травмы, а дифенгидрамин - во 2-ю неделю; зопиклон, мелаксен и экстракт хмеля обладают протекторным эффектом в отношении мнестических расстройств, вызванных травмой мозга и судорогами.

Впервые установлено; что в условиях острого периода экспериментальной черепно-мозговой травмы зопиклон, золпидем и экстракт хмеля наряду с антиинсомническим действием оказывают выраженный нейропротекторный эффект.

Практическая значимость. Новые данные о нейропротекторном. действии снотворных препаратов вошли в пособие (курс лекций по фармакологии), рекомендованный УМО Министерства здравоохранения и социального развития-Российской Федерации в качестве учебного пособия для медицинских вузов РФ. Учебное пособие и материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и кафедре неврологии с курсом нейрохирургии ГОУ ВПО « Читинская государственная медицинская академия» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

На применение золпидема в остром периоде черепно-мозговой травмы в качестве антиишемического и антигипоксического средства получено положительное решение о выдаче патента РФ (№ 2009118616 от 22.11.2010).

Дано экспериментальное обоснование планирования дальнейших клинических исследований возможности применения золпидема, зопиклона и экстракта хмеля для профилактики вторичных повреждений мозга и профилактической терапии стрессовой и травматической инсомнии в острой стадии черепно-.мозговой травмы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.В' посттравматическом периоде у антиинсомнических препаратов наблюдается неодинаковая эффективность снотворного действия. Их эффекты могут уменьшаться либо возрастать во 2-ю неделю острого периода травмы мозга. Стабильным антиинсомническим действием отличаются зопиклон и экстракт хмеля.

2.В остром периоде черепно-мозговой травмы золпидем, зопиклон и экстракт хмеля обладают более широким спектром нейропротекторной активности, чем мелаксен, нитразепам, феназепам и дифенгидрамин.

З.В посттравматическом периоде зопиклон, золпидем и экстракт хмеля проявляют высокую антигипоксическую активность, золпидем и зопиклон - ан~ тиишемическую, зопиклон и дифеншдрамин — противосудорожную, экстракт хмеля, зопиклон и мелаксен - антиамнестическую.

Апробацияработы. Отдельные фрагменты работы доложены и обсуждены на Юбилейной конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» ( Екатеринбург, 2009), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины и фармации» ( Тюмень, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» ( Санкт-Петербург, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» ( Москва, .2010) и на заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии и фармакологииГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации; По материалам диссертации опубликованы 10 научных работ: из них 3 статьи - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Ми-нобрнауки РФ. Получено 1 положительное решение на выдачу патента на изобретение

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 25 таблицами. Указатель литературы включает 125 отечественных и 117 зарубежных источников информации.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Щелканова, Оксана Александровна

ВЫВОДЫ

1. В посттравматический период повышение устойчивости головного- мозга крыс к влиянию ишемического фактора происходит в 1-е и 15-е сутки, к гипоксии - в 1-3-й день, к судорогам — в 1 — 6-е сутки. Снижение резистентности ЦНС к ишемии наблюдается на 6 день посттравматического периода, гипоксии — 10 день, судорогам — 15 день. Мнестические расстройства регистрируются, начиная с 3-их суток посттравматического периода.

2. У бензодиазепинов и производного имидазопиридина золпидема максимальная эффективность антиинсомнического действия установлена на 2 — 4-е сутки посттравматического периода с последующим снижением к 11 дню. Эффективность снотворного действия производного циклопирролона зопиклона и экстракта хмеля повышается на 2 неделе посттравматического периода. Мелаксен и дифенгидрамин вызывают сон у 100% животных в 1-ю неделю посттравматического периода и у 12-14% - во 2-ю неделю.

3.В посттравматический период выраженной антиишемической активностью * обладают зопиклон и золпидем: Мелаксен повышает устойчивость^ травмированных животных к гемической( гипоксии, а экстракт хмеля, золпидем и зопи-клон-к гиперкапнической гипоксии. Зопиклон, предупреждает возникновение посттравматических судорог более, чем у половины животных в 1-ю и 2-ю неделю острого периода черепно-мозговой травмы.

Дифенгидрамин проявляет высокое противосудорожное действие во 2 неделю после травмы.

4. В условиях экспериментальной черепно-мозговой травмы золпидем оказывает умеренное антиамнестическое действие через 1 час и 7 суток после мнести-ческих расстройств, вызванных травмой мозга и судорогами. Зопиклон, мелаксен и экстракт хмеля обладают более сильным протекторным эффектом.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время убедительно показано, что при острых поражениях мозга (инсульт мозга и др.) часто наблюдаются нарушения структуры сна. У больных с инсультом полисомнографически выявлено уменьшение длительности глубокого дельта - сна, иногда регистрируется грубая ассиметрия ЭЭГ. Этим изменениям в структуре ночного сна придается серьезное прогностическое значение. В самом деле, согласно клиническим наблюдениям выживаемость пациентов при сохранении физиологической структуры достигает 89%. Вместе с тем, в случае исчезновения фазы быстрого сна - около 50%, а ФБС и дельта-сна — 17%. Более того, нормализация ночного сна в процессе лечения снотворными препаратами сопровождается повышением вероятности благоприятного исхода мозгового инсульта [86,87].

Патофизиологические механизмы инсульта и черепно-мозговой травмыча-стично являются одинаковыми [26], поэтому указанная стратегия лекарственной терапии инсульта может быть распространена на терапию острого периода черепно-мозговой травмы.

Сегодня нейрофармакология еще далека от понимания механизма этого клинически очевидного действия снотворных веществ. По нашему мнению благоприятные исходы черепно-мозговой травмы и положительная динамика неврологических синдромов определяется не только нормализацией сна, но и ней-ропротекторными свойствами антиинсомнических препаратов. В работе Левина Я.И. и др. (1998, 2004) проверено предположение о связи снотворного эффекта препаратов с положительным прогнозом комплексной терапии инсульта. Однако, в наших опытах у некоторых антиинсомнических препаратов выявлена высокая нейропротекторная активность.

По нашему мнению рекомендации по назначению снотворных препаратов в случае нарушений засыпания и частых пробуждениях, вызванных черепно-мозговой травмой должны отличаться от тех, которые предлагаются для терапии бессонницы при др. неврологических заболеваниях [46,76].

Действительно, в экспериментах с ежедневным введением антиинсомниче-ских средств выявлена флуктуация интенсивности их снотворного действия в условиях стрессовой бессонницы, вызванной болевыми стимулами, в различные сроки острого периода ЧМТ. На 2 - 4-е сутки посттравматического периода* наибольшая продолжительность снотворного эффекта обнаружена у нитразе-пама, феназепама и золпидема в дозах, вызывающих сон в 100% случаев. Зопи-клон, мелаксен, дифенгидрамин и экстракт хмеля в оптимальных дозировках оказывали менее продолжительное снотворное действие. Вместе с тем, после 11-дневного курса назначения наблюдается увеличение продолжительность ан-тиинсомнического действия зопиклона и экстракта хмеля.

У остальных препаратов установлена низкая устойчивость снотворного действия. Если у феназепама отмечается снижение, в основном, продолжительности эффекта; то мелаксен и дифенгидрамин почти полностью теряют способ-. ность вызывать сон на 11 сутки посттравматического периода.

Большое значение сна для позитивного прогноза исходов черепно-мозговой травмы требует проведения исследований; которые проясняют' эффективность снотворных при нарушениях засыпания. В условиях острого периода ЧМТ короткий латентный период отмечается при введении нитразепама, зопиклона, экстракта хмеля и особенно золпидема. Вместе с тем, феназепам, мелаксен и дифенгидрамин вызывают проявления сна через большой латентный период, что исключает их использование для терапии нарушений засыпания при ситуационной бессоннице в посттравматический период.

Колебания устойчивости гипногенного эффекта препаратов, возможно, связаны с особенностями их взаимодействия с ГАМКа-рецепторными комплексами, которые определяют уровень критической поляризации нейрональных элементов различных структур мозга. Предполагается, что нитразепам преимущественно взаимодействует с BZl-caйтoм и, в меньшей степени, с В7л- и BZ5- сайтами ГАМКа-рецепторных комплексов. Феназепам в одинаковой степени связывается* с BZ2-, BZ5- сайтами. Золпидем, вероятно, селективно взаимодействует с BZl- , а зопиклон — BZl и BZ2- рецепторами. Кроме того,

ГАМКа-комплексы различных отделов мозга содержат разные комбинации образующих их субъединиц, поэтому гипногенное действие различных препаратов может зависеть от фармакологических особенностей подтипов этих рецепторов [1-16].

Низкую устойчивость антиинсомнического эффекта у мелаксена и дифен-гидрамина отмечают многие исследователи [47,75].

Большое значение для выбора снотворных средств в условиях острого периода черепно-мозговой травмы имеет их влияние на структуру циклов сна. Согласно данным, полученным в клинических исследованиях Левиным Я.И. и др. ( 1999, 2004) бензодиазепиновые гипнотики вызывают быстрое засыпание, продляют 2 стадию медленного сна, но укорачивают продолжительность дельта- сна и парадоксального сна с быстрыми движениями глаз и низкоамплитудной ЭЭГ [37,116]. Эти факты вместе с нашими наблюдениями о постепенном снижении снотворной эффективности нитразепама и феназепама к концу 2-й недели посттравматического периода указывают на нецелесообразность использования бензодиазепиновых гипнотиков в остром периоде черепно-мозговой травмы.

Напротив, вопрос о применении! золпидема и. зопиклона для- терапии: ин-сомнии Bf посттравматическом периоде должен рассматриваться в положительном ключе. Имидазопиридиновый гипнотик золпидем улучшает засыпание и удлиняет дельта-сон (3-ю и 4-ю стадию медленного сна). Обращает на себя внимание, что в больших дозировках он укорачивает фазу парадоксального сна с быстрыми движениями глаз, изменениями функций внутренних органов, тонуса и движений скелетных мышц [32,76]. Нельзя исключить, что влияние на функции ЦНС этих дозировок золпидема будет неблагоприятно сказываться на течении посттравматического периода и исходах травматической болезни мозга. С учетом полученных нами данных и результатах сомнографии можно сделать заключение о целесообразности применения золпидема в качестве антиинсомнического средства в остром посттравматическом периоде исключительно в малых и средних дозах.

Циклопирролоновый гипнотик зопиклон незначительно меняет структуру сна и продолжительность парадоксальной фазы сна с быстрыми движениями глаз, вызывая по существу физиологический-сон [47]. В наших экспериментах его снотворное действие имеет позитивную динамику и усиливается ко 2 неделе посттравматического периода ЧМТ. Сомнографические исследования продемонстрировали способность зопиклона снижать латентный период 1 стадии медленно-волнового сна, не изменяя продолжительности и ЭЭГ картины второй стадии, составляющей основу процесса засыпания. Вместе с тем, под влиянием зопиклона увеличивается продолжительность глубокого дельта- - сна (3-5 стадии фазы медленного сна) и в определенных случаях фазы парадоксального сна. Доказано, что подобное специфическое действие зопиклона наблюдается у тех пациентов, которые имели до антиинсомнической терапии дефицит REM-сна [32,76].

Основываясь на наблюдениях Левина Я.И. (2004)восстановление зопикло-ном длительности глубокого дельта — сна и быстрого сна, очевидно, будет позитивно сказываться на прогнозе исходов черепно-мозговой травмы. Положительным моментом его спектра действия является отсутствие изменений индекса апноэ у больных [76].

Действующая субстанция мелаксена мелатонин избирательно- удлиняет 2-ю. стадию медленно-волнового сна [75]. Однако, снотворное действие мелаксена по нашим данным быстро исчезает и на 2-й неделе посттравматического периода сохраняется примерно в 14% случаев, что снижает его терапевтическую ценность.

Дифенгидрамин является антагонистом Hi- гистаминорецепторов с М-холиноблокирующими свойствами. Влияние снотворных с гистаминобло-кирующим действием на фазы сна исследовано недостаточно, но у пациентов часто регистрируют дефицит парадоксального сна [47,76]. Эти наблюдения и экспериментальные данные о быстром исчезновении снотворного эффекта ко 2 неделе острого периода ЧМТ, позволяют сделать вывод о нежелательности использования дифенгидрамина при черепно-мозговой травме.

Экстракт хмеля отличается стабильностью снотворного действия в течение двух недельного применения в остром периоде ЧМТ. В конце 2-й недели его специфическое влияние усиливается и становится равным эффекту эталонного снотворного нитразепама. При этом экстракт хмеля, в основном, ускоряет засыпание, что позволяет предположить об отсутствии угнетающего влияния на парадоксальную фазу сна. Его применение при стрессовой бессоннице у больных ЧМТ, вероятно, улучшит течение и исходы заболевания.

Исследования спектра протекторных свойств снотворных веществ убедительно свидетельствует, что между препаратами имеются значительные различия. В проведенных экспериментах небензодиазепиновые ГАМКа - гипнотики значительно отличаются от производных бензодиазепина по величине интегрального показателя антиишемической активности. Этот показатель демонстрирует устойчивость нейронов ствола мозга, организующих агональное дыхание, в условиях глобальной ишемии мозга [226], но на фоне действия нитразепама он незначительно отличается от показателя контроля. Вместе с тем, интегральный показатель феназепама был выше примерно на 76%, производного циклопирролона зо-пиклона — на 142%, а производного имидазопиридина золпидема - на 318%.

В подтверждение наших результатов один из бензодиазепиновых производных диазепам в опытах с полной ишемией головного мозга также улучшает показатели устойчивости мозга и его функциональной активности [44].

Представляется вполне допустимым, что основную саногенетическую функцию при острых поражениях мозга выполняют ГАМКа-рецепторные комплексы, на аллостерические В2-сайты которых действует диазепам, натразепам и феназепам. В самом деле, агонист ГАМКа-рецепторов мусцимол проявляет нейропротекторные свойства. Клометиазол, модулирующим активность именно этого подтипа ГАМК-рецепторов, также оказывает нейропротекцию при ишемии. Механизмы этого сложного феномена не вполне ясны. Однако, установлено, что вследствие гамкергического торможения нейронов уменьшается высвобождение глутамата, оказывающего выраженное эксайтотоксическое действие на нервную ткань мозга при ишемических повреждениях.

Эти факты служат свидетельством различной роли аллостерических участков ГАМКа-рецепторного комплекса в протекторном действии препаратов при ишемических повреждениях. По нашим данным золпидем, селективный миметик его В2ьсайтов, обладает наибольшей антиишемической эффективностью, которая в четыре раза выше, чем у нитразепама. Протекторное действие агониста BZl-, ВЪг- рецепторов зопиклона выше примерно в 2 раза, чем у неселективного агониста BZ\-, BZ2-, и В25-рецепторов нитразепама.

Как известно, в стволе мозга широко представлены ВЪ\ — рецепторы, которые связаны с у- субъединицей или а- субъединицей макрокомплекса ГАМКа — рецептор + хлорный канал. Активация препаратами ВЪ\ - рецепторов, приводит к увеличению частоты открытия канала для ионов хлора и развитию более выраженной гиперполяризации соответствующих клеток мозга и ограничению эксай-тотоксичности глутамата [25,116]. Золпидем и зопиклон в этих условиях, вероятно, ограничивают интенсивность глутамат-кальциевых процессов в нервной ткани головного мозга.

Влияние бензодиазепиновых ГАМКа- миметиков на ВЪг — и BZ5 - участки ГАМКа-рецепторов, очевидно, не связано с нейропротекцией, т.к. расположены преимущественно на уровне спинного мозга. С другой стороны, учитывая снижение антиишемической активности у неселективных бензодиазепинов по сравнению с золпидемом, нельзя исключить функционального антагонизма ВЪ- сайтов в клеточных эффекторных процессах, ведущих к ишемической нейропротекции.

В контролируемых клинических исследованиях ГАМКа-миметик кломе-тиазол позитивно влияет на течение ишемических повреждений мозга у больных [84]. По нашим данным более выраженный протекторный потенциал имеет зопиклон и, особенно, золпидем.

Сравнение антиишемического эффекта дифенгидрамина, мелаксена и экстракта хмеля доказывает умеренное повышение устойчивости к глобальной ишемии исключительно на фоне действия дифенгидрамина, блокирующего Нь гистаминорецепторы мозга. Следует заметить, что повышение уровня гис-тамина при повреждениях ствола мозга ведет к активации Нь гистаминовых рецепторов ствола мозга, учащению разрядов нейронов и повышению общей активации ЦНС [23.93]. Кроме того, активация рецепторов Н] стимулирует синтез циклического аденозинмонофосфата и через систему вторичных мес-сенджеров увеличивает концентрацию кальция внутри клетки [60]. Поэтому в основе антиишемического действия Н1- блокатора дифенгидрамина, очевидно, лежит угнетение кальций-индуцированного некроза или апоптоза.

Другой механизм протекторного эффекта дифенгидрамина предположительно связан с косвенной активацией гамкергической активности при блокаде Н1- рецепторов мозга [195]. Тем самым дифенгидраминовая нейропротекция при глобальной ишемии может реализоваться посредством уменьшения возбудимости клеток, и ограничении явлений кальциевого каскада, ведущих к апоп-тозу и некрозу.

Согласно полученным данным нитразепам и феназепам не влияют на устойчивость животных к гиперкапнической гипоксии, которая часто является, фактором ВПМ в условиях черепно-мозговой травмы [61].

Напротив, небензодиазепиновые снотворные золпидем и зопиклон<значительное повышают резистентность травмированных крыс к гиперкапнической гипоксии. С учетом особенностей действия препаратов на аллостерические участки^ ГАМКа- рецепторов можно полагать, что избирательное влияние золпидема на* сайты ГАМКа рецептора является основным механизмом антигипоксиче-ского эффекта зопиклона и золпидема. Эти средства значительно повышают выносливость животных к нарастающему дефициту кислорода и увеличению углекислоты.

Аноксическое повреждение нервной ткани, как правило, приводит к калий-индуцированному высвобождению ВАК, открытию глутаматных ионных каналов и избыточному поступлению Са*+ в клетки [216,217]. Мягкая и умеренная степень повреждения мозга при ЧМТ не ассоциируется со значительными метаболическими изменениями. Однако при более грубых повреждениях мозга на фоне ЧМТ клетки теряют большую часть ионов калия, а в них накапливаются ионы кальция и натрия. На этом фоне в первые 5 минут после травмы растет содержание внеклеточного глутамата. Нормализация его уровня у травмированных животных растягивается на несколько часов, а у больных с ЧМТ — в течение более длительного времени [26]. Можно представить себе, что'Лекарственная нейропротекция при ишемии и гипоксии имеет, во многом, сходные механизмы, в основе которых лежит антагонизм глутаматных и гамкергических влияний на процессы апоптоза и некроза в нейронах мозга. Однако, обзор данных многих авторов приводит[26] к выводу, что процессы ишемического апоптоза интенсивно протекают в первые дни посттравматического периода. С увеличением времени после травмы , вероятно, преобладают явления некроза.

ГАМК- позитивные модуляторы, усиливая гамкергическое торможение нейронов, блокируют высвобождение глутамата, оказывающего выраженное эксайтотоксическое действие на нервную ткань мозга. Кроме всего прочего, гамк- позитивные вещества вызывают значительную активацию лизофосфоли-пазы и умеренную — фосфатидилфосфолипазы С. Уменьшение содержания ли- -зофосфатидилхолинов нормализует функциональное состояние мембран, снижается их эксайтотоксичность в клетках мозга [107].

Согласно полученным данным антигипоксическая эффективность экстракт та хмеля сопоставима с действием большой дозировки золпидема, самого мощеного антигипоксанта в наших исследованиях. Протекторные свойства экстракта хмеля при гипоксических ВПМ возможно опосредованы снижением общей активности мозга, возбудимости и метаболизма нейронов.

Анализ противосудорожной активности изученных средств показало, что сильным и универсальным эффектом обладает снотворное зопиклон. Препарат эффективно подавляет развитие судорожных реакций в 1-ю и 2-ю неделю посттравматического периода. Его антисудорожное протекторное действие можно связать с — рецепторами ГАМКа-рецепторного комплекса, которые расположены преимущественно на уровне спинного мозга [96]. В пользу данного предположения свидетельствует отсутствие противосудорожных свойств у золпидема, не взаимодействующего с ВХг- рецепторами.

Высокий уровень противосудорожного действия выявлен у дифенгидрами-на, но в течение 2-й недели посттравматического периода. Нитразепам и феназе-пам- проявляют умеренное действие в течение 1 и 2 недели после травмы, а ме-лаксен и экстракт хмеля - в течение 2 недели.

С большой-долей вероятности можно утверждать, что в основе протекторного действия гамк - позитивных препаратов также лежит антагонизм гамкергиче-ской гиперполяризации и глутаматной деполяризации. В пользу данного механизма вторичных повреждений мозга при судорогах свидетельствует корреляция судорожных приступов с высокими концентрациями церебрального глутамата у больных с ЧМТ [137]. Глутаматный протеолиз протеинов клеток перифокальной зоны ЧМТ значительно снижает их жизнеспособность и облегчает гибель. Ограничение глутаматной стойкой деполяризации клеток гамк - позитивными веществами должна уменьшать явления эксайтотоксичности глутамата при судорожных явлениях.

Высокий противосудорожный эффект дифенгидрамина, вероятно, обусловлен блокадой №+ тока через-клеточные мембраны. Усиление гистаминергиче-ских влияний на нейроны сопровождается деполяризацией, с одновременным снижением экспрессии рецепторов ГАМК я уменьшением, плотности ГАМК-рецепторов в< различных отделах мозга. Наоборот, снижение гистаминергических влияний дифенгидрамином будет увеличивать гамкергическую активность и подавлять устойчивые судорожные изменения нейрональной активности мозга.

В! экспериментах установлено, что мелаксен и экстракт хмеля умеренно защищают мозг, ограничивая продолжительность, судорожных реакций. Активность мелаксена, действующей субстанции мелаксена, подтверждена на модели максимального электрошока и посттравматических конвульсий, а также судорожных реакций инициированных инъекциями ВАК [128,100]. В частности, мелаксен, ограничивает поведенческие и патобиохимические проявления каи-натных судорог у крыс и уменьшает эксайтотоксическую гибель нейронов. Другая возможность для мелаксена оказывать протекторное действие заключается в активации саногенетической гамкергической системы, о чем свидетельствует увеличение содержания ГАМК в гипоталамусе, мозжечке, церебральной коре и эпифизе [211]. Назначение мелаксена с вальпроатом натрия детям с эпилептическими судорогами потенцирует позитивный клинический эффект неизбирательного гамк-миметика [207].

Молекулярные механизмы антисудорожного действия экстракта хмеля остаются предметом будущих исследований.

Моделирование ВПМ в посттравматическом периоде путем нанесения максимального электрошока сразу после выработки адаптивного ответа позволило проанализировать пластичность когнитивных функций, которая является важным индикатором эффективности лекарственной нейропротекции.

Как установлено в экспериментах, зопиклон, мелаксен и экстракт хмеля нормализуют функционирование процессов памяти до уровня интактных животных через 1 час и 7 суток. Учитывая, что сильным противосудорожным эффектом обладает лишь зопиклон, протекцию когнитивных функций этими препаратами можно связать с ограничением возбудимости нервных клеток, защищающим трансформацию энграмм в молекулярные биохимические изменения в сетях нейронов, вовлеченных в процессы памяти.

Таким образом, согласно нашим наблюдениям снотворные средства с различными молекулярными механизмами действия наряду с антиинсомническим эффектом могут оказать протекторное влияние в условиях острого периода черепно-мозговой травмы и значительно улучшить прогнозы исходов острого поражения мозга. Сравнение нейропротекторных свойств препаратов указывает,что наилучшим сочетанием устойчивого антиинсомнического и высокого протекторного действия обладают зопиклон и золпидем. Высокое, устойчивое снотворное и умеренное протекторное влияние оказывает экстракт хмеля. Умеренный эффект проявляется при назначении мелаксена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Щелканова, Оксана Александровна, 2011 год

1. Аведисова А.С.Появится ли альтернатива бензодиазепинам? /

2. A.C.Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия.-2006.-Т.1 Г, №2.-С.41-44.

3. Аврущенко М.Ш. Постреанимационные изменения мозга на уровне нейро-нальных популяций: значение в формировании постгипоксических энцефа-лопатий / М.Ш. Аврущенко // Hypoxia Medical Journal. -2003.- T.ll, N. 4. -P. 34-53.

4. Анисимов В.Н. Мелатонин:роль в. организме, применение в клинике /

5. B.Н. Анисимов. СПб.: Система, 2007.- 40 с.

6. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции / А.Г. Баснакьян и др. // Вопросы медицинской химии. -2000.- Т. 46, № 5. -С. 431-443.

7. Арахидоновая кислота усиливает рост концентрации Са++ и митохондри-альную деполяризацию, вызванную глутаматом в гранулярных нейронах мозжечка / А.М.Сурин и др. // Биохимия-2006. -Т.71, № 8. С.1066-1073.

8. Арушанян Э.Б. Уникальный мелатонин / Э.Б.Арушанян.-Ставрополь, 2007. -399 с.

9. Арушанян Э.Б. Хронобиологическая, природа нарушений, познавательной деятельности мозга / Э.Б Арушанян- // Журнал неврологии и психиатрии.-2005.-Т. 105.-С.73-78.

10. Арушанян Э.Б.Защитная роль мелатонина при нарушениях мозгового кровообращения / Э.Б Арушанян // Рус. мед. Журнал.- 2010.-Т.18, №8.- С.495-499.

11. Арушанян Э.Б.Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология / Э.Б. Арушанян // Рус. мед. журнал.-2006.-T. 14С. 1057-1063.

12. Астраков C.B. Неспецифические синдромы у больных с тяжёлыми,повреждениями головного мозга на нейрореанимационном этапе. Автореф. дис.: д-ра мед. наук / С.В Астраков.- СПб., 2007. 45 с.

13. Бахарева В.Д1 Клиническая нейрофизиология регуляторных пептидов/ В.Д. Бахарева. Сверд. : Изд-во Уральского университета, 1989 . — 133с.

14. Белозерцев Ф.Ю. Анализ нейропротекторного действия антагонистов кальция / Ф.Ю.Белозерцев, Ю.А.Белозерцев, С.В.Юнцев.// Дальневосточный медицинский журнал.- 2006.- №1.- С. 90- 94.

15. Белозерцев Ф.Ю. Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии / Ф.Ю: Белозерцев, Ю:А. Белозерцев- Чита: ИИЦ ЧГМА, 2004. 84 с.

16. Белозерцев Ф.Ю. Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Белозерцев-Чита: ИИЦ ЧГМА, 2004.- 108 с.

17. Белозерцев Ф.Ю. Изучение нейропротекторных свойств гамкергических препаратов / Ф.Ю.Белозерцев, С.В.Юнцев, Ю.А Белозерцев // Сибирский медицинский журнал.- 2005.- №8.- С. 30-32.

18. Белозерцев Ф.Ю. Роль гамкергических механизмов в процессах саногенеза черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Ширшов // Материалы. 9-го Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, - 2006.- С. 554.

19. Белозерцев Ф.Ю. Сравнительная оценка нейропротекторных свойств вазо-дилататоров / Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев // Региональное кровообращение и микроциркуляция.-2005.-№4.-С. 67-71.

20. Беридзе М.З. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте / М.З. Беридзе, И.Т. Урашадзе, P.P. Шака-ришвили // Журнал неврологии и психиатрии.- 2001. №3. - С.35-40.

21. Бетасерк в симптоматическом лечении рассеянного склероза / А.Н. Бойкои др. // Врач. 2003.- №. 11.- С. 60-61.

22. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейронов / A.A. Болдырев // Успехи физиол. наук. 2003. -№3. - С. 21-34.

23. Борисова Е.О. Снотворные средства: проблемы и достижения / Е.О. Борисова// Клиническая медицина. 2001.- №10.- С. 44-49.

24. Брамлетт ГМ. Патофизиология ишемического.и травматического поражения мозга: сходство и различия / Г.М.Брамлетт, В.Далтон Дитрих // Медицина неотложных состояний.-2006.-№4(5). -С.22-34.

25. Буреш Я: Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж.П. Хьюстон. -М.,1991. 400с.

26. Вейн A.M. Нарушения сна и бодрствования^/ A.M. Вейн. М.: Медицина, 1974.-382с.

27. Вейн A.M. Медицина сна / A.M. Вейн // Кремлев. мед. сомнология. — 1998. -№5. С.3-8.

28. Вейн A.M. Принципы современной фармакотерапии инсомний / A.M. Вейн, Я.И: Левин //Журнал неврологии и психиатрии: 1998. - №5. - С.39-43

29. Вейн A.M. Синдром апноэ во сне и другие расстройства дыхания, связанные со сном / A.M. Вейн, Т.С. Елигулашвили, М.Г. Полуэктов. М. : Эдос -Медиа, 2002. - 132 с.

30. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии / А.И.Венгеровский. М.: ИФ «Физико-математическая литература», 2006. -704 с.

31. Верещагин Е.И.Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме / Е.И.Верещагин // Медицина неотложных состояний.-2009.-№.2.-С.6-15.

32. Виноградов В.М. Фармакологическая защита головного мозга от гипоксии /

33. B.М. Виноградов, Б.И Криворучко // Психофармакол. и биол. наркол. 2001. - №1. - С. 27-37.

34. Влияние диазепама и феназепама на нервную регуляцию мозгового кровообращения / P.C. Мирзоян и др. // Бюлл. эксп. биол.- 1980.- №9. С.305-308.

35. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейроде-генерации и механизме действия нейротропных средств / Т.А. Воронина // Эксперим. и клиническая фармакология.- 2000. Т.66, №2.- С.10-15.

36. Воскресенская О.Н. Особенности функционирования системы антиокси-дантной защиты в остром периоде сотрясения головного мозга / О.Н. Воскресенская, C.B. Терещенко // Журнал неврологии и психиатрии . -2003. Т. 103, №3. - С. 55-57.

37. Вторичные факторы повреждений головного мозга при черепно-мозговой травме / В.В. Крылов и др. // Российский медицинский журнал.-2009.-№31. C.23-28.

38. Гайнуллин М.Р. НАД-зависимая малатдегидрогеназа мозга: внутримитохон-дриальная локализация и регуляция при гипокеическом стрессе и введении пептида, индуцирующего-дельта сон : автореф. дис. канд. мед. наук / М.Р.Гайнуллин. - Смоленск, 1997. - 20 с.

39. Ганнушкина И.В. Предикторы тяжести ишемии / И.В.Ганнушкина // Патофизиология органов и систем.- М., 1996. С. 13.

40. Ганыпина Т.С. ГАМК-ергические механизмы цереброваскулярных эффектов феназепама и диазепама / Т.С. Ганыпина // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1980.-№10.-С. 439-442.

41. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В.Гацура. М.: Медицина, 1974.-145 с.

42. Горбачева Ф.Е. Лечение нарушений сна у взрослых и парасомний у детей / Ф.Е. Горбачева, М.Ю. Чучин // Фарматека. -2004. №6. -С.41-43.

43. Горьков В.А.Выбор снотворного средства / В.А. Горьков, В.А. Раюшкин, Ю.Ю. Чурилин // Новые мед. технологии.-2001.-№6.-С.39-40.

44. Дзяк Л.А. Современные представления* о патофизиологии тяжелой-черепно-мозговой- травмы и роли прогнозирования ее исходов на этапах лечения / Л.А. Дзяк, О.А.Зозуля. // Нейронауки: теоретические и клинические аспекты.- 2005.-Т.1. №1.-С.70-80.

45. Доровских И.В .Нарушения памяти в остром периоде сотрясения головного мозга /ИВ Доровских, О.В Зайцев // Социальная и клиническая психиат-рия.-2001.-Т.11, №4-С.22-25.

46. Дубенко А.Е. Роль перекисного окисления липидов и активность энергетических ферментов- в патогенезе закрытой черепно-мозговой травмы / А.Е. Дубенко //Врачебное дело.-1991.-№12.-С.68-71.

47. Дудченко A.M. Энергетический метаболизм и функциональная активность клеток при гипоксии /A.M. Дудченко // Гипоксия. Материалы Всерос. конф.-М., 1997.-С. 36-37.

48. Зайцев О.С.Нейрометаболическая терапия в реабилитации пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой / О.С. Зайцев // XIV съезд психиатров России. Тез. докл.- М., 2005.-С.267-268.

49. Зарубина И.В. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме / И.В. Зарубина, Ф.Н. Нурманбетова, П.Д.Шабанов.- СПб.:Элби-СПБ., 2006. 208 с.

50. Зарубина И.В.Молекулярная фармакология антигипоксантов / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов СПб., 2004.- 368 с.

51. Илларионова Т.С. Нитразепам: сон без синдрома отмены / Т.С. Илларионова // Трудный пациент.-2006.-Т.4, №.12.-С.51-54.

52. Канторщикова К.Н. Гипоксия и окислительные процессы / К.Н. Канторщи-кова // Сборник научных трудов. Новгород, 1992.- С.200.

53. Караш Ю.М. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации / Ю.М. Караш, Р.Б.Стрелков, А.Я.Чижов.- М. : Медицина.-1988.-352 с.

54. Карлов В.А. Стратегия и тактика лечения эпилепсии сегодня / В.А. Карлов// Журнал неврологии и психиатрии.-2004.- №8.-С.28-34.

55. Качков И.А.Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы / И.А. Качков, В.Г.Амчеславский, Б.А.Филимонов // Consilium medicum.-1999.- № 2.-С.85-90.

56. Ким А.А.Сравнительная оценка течения черепно-мозговой травмы у больных различных возрастных групп /А.А. Ким, М.Д.Мирзобаев // Материалы III съезда нейрохирургов России, 4-8 июня 2002г., Санкт-Петербург.- СПб., 2002. -С.33-34.

57. Кислин М.С.Динамика перекисного окисления липидов в гиппокампе и не-окортексе крыс после тяжёлой гипобарической гипоксии / М.С. Кислин, Е.И. Тюлькова, М.О. Самойлов // Нейрохимия.- 2009. -Т. 26, №3.- С.213-219.

58. Клинико-фармакологические аспекты нейропротективной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения / A. JL Верткин и др. // Здоровье Украины. 2007. - № 6(1). - С. 6-8.

59. Ковальзон В.М. Влияние воздействий, вызывающих диффузные повреждения мозговой ткани, на структуру сна у лабораторных крыс / В.М. Ковальзон, В.Б.Дорохов, В.В.Логинов // Журнал высшей нервной деятельности.-2009.-Т.59, №2.-С.221-227.

60. Ковальзон В.М. Мелатонин-без чудес / В.М. Ковальзон // Природа.- 2004.-№2.-С.12-19.

61. Колодий B.JI. Сравнительная оценка снотворных свойств различных препаратов у крыс / B.JI. Колодий, Ю.А.Белозерцев // Вестник Российской военно-медицинской академии.- 2009.-№1,Ч. II.- С.663.

62. Коттрел Д.Е.Защита мозга / Д.Е. Коттрел // Анестезиол. реанимат. 1996. -№2. -С.81-145.

63. Крылов В.В. Лекции по нейрохирургии / В.В. Крылов. М. : Авторская академия, 2007. -237 с.

64. Кулинский В.И. Рецепторные механизмы нейропротекторного эффекта гам-кергических веществ / В.И.Кулинский, Г.В.Михельсон // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1998. - Т.125, №2. - С.162-165.

65. Левин Я.И. Имован в лечении нарушений сна у больных церебральным инсультом / Я.И. Левин, Р.Л. Гасанов, С.В.Колобов // Журнал неврологии и психиатрии.-2000. №12.- С.37-39.

66. Левин Я.И. Клиническая сомнология: проблемы и решения / Я.И. Левин // Неврологический журнал.-2004. №4.-С.4-12.

67. Левин Я.И. Мелатонин (мелаксен) втерапии инсомнии- / Я.И. Левин // Русский медицинский журнал.- 2005.- Т. 13, № 7.-С. 498-500.

68. Левин Я.И. Некоторые современные подходы к терапии инсомний / Я.И.Левин, Г.В.Ковров // Лечащий врач.-2003. №4.-С.18-21.

69. Левин Я.И. Сон. Стресс. Инсомния / Я.И. Левин // Лечащий врач. -2007.-№5.-С.23-27.

70. Левин Я.И.Доксиламин (Донормил) в лечении инсомнии / Я.И.Левин// Русский медицинский журнал.- 2006.-Т14, №9.-С.704-709.

71. ЛогиновtВ.В. Парадоксальный сон и восстановительные функции мозговой ткани / В.В.Логинов, В.Б.Дорохов, В.М.Ковальзон // Нейронауки.-2007.-№2(10).-С.29-33.

72. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Перфторорганические соединениям биологии и медицине. Сборник научных трудов НПФ Перфторан — Пущино : ПНЦ РАН, 2001. Вып. XI.- С.56-70.

73. Мартуза 3. Травма. / 3. Мартуза, М.Проктор; под ред.М: Самуэль // Невроло- • гия. М.: Практика,1997.- С. 355-398.

74. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции/ М.А. Евсеева и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.-2008. -Т. 6, №1,- С.2-24.

75. Минакина Л.Н. Значение разных подтипов аденозиновых рецепторов для толерантности головного мозга к полной ишемии : автореф. дис. канд. мед. наук / Л.Н.Минакина Томск, 2003.- 20 с.

76. Мирзоян P.C. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / P.C. Мирзоян // Фармакология.- 2003.- Т.66, №2.- С. 53-57.

77. Михайлова Н.М! Лечение нарушений сна. Клинические рекомендации / Н.М. Михайлова // Русский медицинский журнал.-2003.- T.l 1, №2. -С.85-87.

78. Мозговой инсульт и ночной сон / Я.И. Левин и др. // Совр.психиатрия -1998. -№3.- С.13-15.

79. Нарушения структуры сна и вегетативной регуляции во сне у больных, перенесших мозговой инсульт / Я.И. Левин и др. // Журнал неврологии и психиатрии.-19981- №4.-С.25-29.

80. Нейропептиды обучения и памяти / О.С. Папсуевич и др. // Изв. АН Латв. ССР.-1984. №1.- С.70-84.

81. Николова М. Нейрохимическое исследование эффектов гипоксии / М. Нико-лова, Н.Тютюлкова // Ноотропы.-1989. С.3-7.

82. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при1 черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков // Психофармакол. биол. наркол.-2007.-Т.7, № 2.-С. 1500—1509.

83. Одинак М.М. Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы / М.М: Одинак, A.B. Холин, И.В. Литвиненко // Журнал неврологии и психиатрии. -2001. Т. 101, №11. - С. 64-68.

84. Олигопептиды мозга — анальгетики, стимуляторы памяти и сна / И.П. Ашма-рин и др. // Молекул, биол. -1978. Т. 12, №5.- С. 965-979,

85. Опыт применения препарата Бетасерк в лечении головокружений / Л.В. Лысенко и др. // Новости оториноларингологии и логопатологии.-1999.-№2(18)- С.105-107.

86. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р.У. Островская // Экспер. и клин, фармакология.- 2003.- Т.66, №2.- с. 32-37.

87. Павленко А.Ю. Отек мозга: концептуальные подходы к диагностике и лечению / А.Ю. Павленко // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2(9).-С.11-15.

88. ПалмерР.Д. Противоэпилептические средства / Р.Д.Палмер, Б.С.Мелдрум; под ред. Б Катцунг // Базисная и клиническая фармакология. М. : Бином, 2007.-С.464-491.

89. Парфенов В.Е. Сборник учебных пособий по актуальным вопросам нейрохирургии / В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов. СПб. : Фолиант, 2002.- 320 с.

90. Педаченко Е.Г. Современные принципы диагностики и лечения больных с неотложной нейрохирургической патологией (черепно-мозговая травма) / Е.Г Педаченко // Методические рекомендации. Киев, 2005. - 47 с.

91. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке / О.Ю. Плетюшкина и др. // Биохимия. 2006.- Т.-71,№1.- С.75-84.

92. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротекторной терапии ишемического инсульта : автореф. дис. д-ра мед. наук / Т.М. Плотникова; Томск, 1998.- 46 с.

93. Полуэктов М.Г. Инсомния и ее лечение снотворными препаратами / М.Г. Полуэктов // Лечащий врач.-2009.-№5.-С. 14-16.

94. Полуэктов М.Г. Расстройства сна и их лечение / М. Г. Полуэктов, Я.И Левин // Consilium medicum. 2008.-№2.- С. 137-142.

95. Регуляция антиоксидантного гомеостаза и< системы детоксикации организма гормоном мелатонином. Роль мелатонин-зависимых рецепторов в реализации этой функции / И.Ф. Беленичев и др. // Современные проблемы токсикологии. -2003. -№2. С. 24-36.

96. Ротенберг B.C. Адаптивная функция сна, причины и проявления ее нарушения / В.С Ротенберг.-М.: Наука.-1982.-82с.

97. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга / Э.Ю. Соловьева и др. // Журнал неврол.и психиат.- 2008.-Т.108, № 6.-С.37-42.

98. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В.Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И.Петров. Волгоград : Семь ветров,1999.-С.309-327.

99. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы / В.И. Скворцова // Неврологический журнал. 2001. - № 3.- С.4-9.

100. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии /В.И. Скворцова // Журнал неврологии и психиатрии.-2003 .-Т. 103, С.20-23.

101. Скоромец Т.А. Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы: автореф. дис. д-ра мед.наук /Т.А.Скоромец. -СПб.,2002. -44с.

102. Современный гипнотик Пиклодорм (зопиклон): результаты многоцентрового изучения / А.С.Аведисова и др. // Психиатрия и психофармакотерапия.2003.-Т15, №2.-С.20-22.

103. Стародубцев А.А. Клиническая картина травматической энцефалопатии и ее динамика у людей молодого возраста, перенесших сотрясение головного мозга / А.А. Стародубцев, А.И. Стародубцев // Неврологический журнал. -2008.-№4.-С.15.

104. Старченко А.А. Клиническая нейрореаниматология / А.А Старченко.- М. :МЕДпресс-информ, 2004.-940 с.

105. Суслина З.А. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н.Фёдорова // Неврологический журнал. 2007.- Т. 12, №7. -С. 4-8.

106. Табеева Г.Р. Бензодиазепины: между риском и пользой / Г.Р. Табеева // Неврологический журнал. 2008.-№5.-С.4.

107. Тревор Э.Д. Седативные и снотворные средства / Э.Д. Тревор, У.Л.Вэй; под ред.Б. Катцунг // Базисная и клиническая фармакология — М. : Бином, 2007.-С. 429-448.

108. Фармакологическая модуляция экспрессии генов белков апоптоза в головном мозге / Н.Н.Дыгало и др. // Basic Science for Biotechnology and Medicine. Материалы междунар. конф.- Новосибирск, 2006.- С.28.

109. Фог М.Л. Эйказаноиды / М.Д. Фог, П.У.Рамвелл; под ред. Б. Катцунг // Базисная и клиническая фармакология. М .: Бином, 2007.- С. 368-385.

110. Церебропротективные эффекты антиоксидантов при нейродеструктивных нарушениях, обусловленных токсических действием кислородных радикалов / В.В.Дунаев и др. // Современные проблемы токсикологии.- 2004. -№1. -С.7-14.

111. Черепно-мозговая травма: проблемы и перспективы / А.А.Потапов и др. // Вопросы нейрохир-.2009.-№2.-С.З-8.

112. Шабанов П.Д. Нарушения памяти и их коррекция / П.Д. Шабанов, Ю.С. Бо-родкин Л.: Наука, 1989.-127 с.

113. Штульман Д.Р. Легкая черепно-мозговая травма / Д.Р. Штульман, О.С.Левин // Неврологический журнал. 1999: - №1\- С .4-10.

114. Эффективность ивадала при расстройствах сна у больных посттравматическими стрессовыми расстройствами / С.Г. Сукисян и-др.,// Психиатрия,-2004.-№5.-С.50-56.

115. Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep induced peptide) on human sleep behavior / D. Schneider-Helmert et all. // Int. J. Clin, pharmacol. ther. A. toxicol.-1981.-Vol.19, N. 8. P.341-345.

116. Ancolu-Isreal S. Insomnia in the eldery: a review for the primary care practitioner / S: Ancolu-Isreal // Sleep.-2000.-Vol. 23, N.l. P.23-38.

117. Anticonvulsant activity of melatonin against seizures induced by quinolinate, kai-nite, glutamate, NMDA and pentylentetrasole in mice / I.D. Lapin et al. // J. Pineal. Res.-1998.-Vol.24 .-P. 215-218.

118. Attarian H. Helping patients who say they cannot sleep / H. Attarian // Postgrad. Med. 2000:-Vol.7. -P.127-42.

119. Bell G.I. Molecular biology of somatostatin receptors Trend / G.I. Bell, T. Reisine //Neurosci. 1993. - Vol.16.-P. 34-41.

120. Billard M. Le sommeil normal et phathologique / M. Billard.-Paris, 1997.-136p.

121. Bloom B J. Sleep and its relationship to pain, dysfunction, and disease activity in juvenile rheumatoid arthritis / B.J. Bloom , J.A.Owens, M. Mc.Guinn // J. Rheu-matol'.-2002.-N. 29. P. 169-173.

122. Bodizs R. Slepp-modulation and hypnotics: effects of benzodiazepine-receptor's agonists / R. Bodizs // Neuropsychopharmacol. Hung.-2006.-N. 8.-P. 113-125.

123. Borjigin J. The pineal gland and melatonin molecular and pharmacologic regulation / J. Borjigin, Li Xiaodong, S.N.Snyder // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1999.-Vol.39.-P.53.

124. Bullok R. Experimental drug therapies for the bead injury / R. Bullok // J. Neuro-trauma.-1996.-N.13.-P.375-391.

125. Cireadian rhythms in RA / M. Cutolo et.al. // Ann. Rheum. Dis. 2003. - N. 62. -P. 593-596.

126. Classification of traumatic brain injury for targeted therapies / K.E. Saatman et al. // J.Neirotrauma.-2008.-Vol.25, N.7.-P.207-219.

127. Cognitive behavior therapy for treatment of chronic primary insomnia / J. Edinger et.al. // JAMA. 2001.-N. 285.-P.1856-1864.

128. Comparative Meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia / M. Smith et al. // Am. J. Psychiatry. -2002. N.159. -P.5-11.

129. Cross-national study of the extent of antianxiety / sedative drug use / M. Batter et al. // N. Engl. J. Med. -1974.-Vol.290.-P.769.

130. Current conept in neural regeneration after traumatic brain injury / B.P. Gant-werker et al. // Barrow Quart.-2007.-Vol.23, N 1.-P15-19.

131. Cuss F.M. Beyond the histamine receptor: effect of antihistamines on mast cells / F.M. Cuss // Clin. Expert. Allergy.- 1999.-Vol. 29 (suppl. 3).-P.54-58.

132. Czuczwar S J. Perspectives for the use of excitatory amino acid ionotropic antagonists as antiepileptic drugs / S.J. Czuczwar // Pol. J. Pharmacol. -2000. -Vol. 52, №1.-P. 67-70.

133. Dietrich W.D. Basic neurobiochemical mechanisms of brain neuroprotection / W.D. Dietrich // Abstr. Euro-Neuro 2000: Second Int update on neuro-anaesth. and neuro-intensive care, Genk,-2000.- Eur. J. Anaesthesiol. -2000. -Vol. 17.-N.18.-P.10-12.

134. Doghramji P.P. Treatment of insomnia with zaleplon, a novel sleep medication / P.P. Doghramji // Int. J. Clin. Pract.-2001. N. 55. - P. 329-334.

135. Douglas N.J. The sleep apnoea / hypophonoea syndrome and snoring / N.J. Doug-las.-ABC of sleep disorders. London: BMJ publishing group, 1993. - P. 19-22

136. Eddy M. Insomnia / M. Eddy, G. Walbroehl // Am. Fam. Physician.-1999.-N. 59.-P.-1991-1996.

137. Effect of inducting nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature and performance / A.B. Dollins et al. // Proc. Nat. Acad. Sci,m USA.-1994.-Vol.91.- P.1824-1828.

138. Effect of, ischemia on known substrates and cofactors of the glycolitic pathway in brain / O.H. Lowry et a!. // J. Biol. Chem.-1964. Vol.239:-P. 18-30.

139. Effect of various classes of drugs on complete ischemia induced by decapitation and cyanide intoxication tin mice / H. Baraki et al. // Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol.-l 988.-Vol. 10, N.6.-P.349-356.

140. Ethanol as a hypnotic in insomnias: self administration and effects on sleep and mood / T. Roehrs et al. // Neuropsychopharmacology. -1999.-N. 20. -P. 279-86.

141. Faden A I. Pharmacological strategies in CNS trauma /A.I. Faden, S.Salzman // Trends Pharmacol. Sc.-1992. V13.-P. 29-35.

142. Faden A.I. Neuroprotection and traumatic brain injury ¡theoretical option or realistic proposition / A.I. Faden // Curr Opin Neurol.- 2002.-Vol.l5(6).-P.-707-712.

143. Faden A.I. Pharmacologic treatment of acute traumatic brain injury /A.I. Faden // JAMA.-1996.-Vol.276.-P.569-57.

144. Ganea M. Patologia vasculare cerebrala la invalizi, precedata de traumatisme crai-no-cerebrale / M. Ganea, C.Etco // Curierul medical.-2007.-V. 300. N. 6. -P. 22-28.

145. Golombek D.A. Melatonin effects on behavior possible mediation by the central GABAergic system / D.A. Golombek, P. Pevet, D.P. Cardinali // Neurosci. biobe-hav. Rev.-1996.-Vol.20, N.3.-P.403-412.

146. Gosal D. Brainstem nitric oxide tissue levels correlate with anoxia-induced gasping activity in the developing rat / D.Gosal, J.E. Torres // Biol. Neonate. 2001-.-Vol.79, №22.-P. 122-131.

147. Graf M.V. Delta-sleep-inducing peptide (DSEP): review / M.V.Graf, A.J.Kastin // Neurosc. andbiobehav. Rev.-1984.-Vol.8, N.1.-P.83-93.

148. Guidelines for-the pharmacologic treatment of neurobehavioral seguelae of traumatic brain injury / D.L. Warden et.al. // J. Neurotrauma.-2006. Vol.23 (10) -P.1468-1501'.

149. Hesse L.M. Clinically important drug interactions with zopiclone, Zolpidem and zaleplon / L.M. Hesse, L.L. von Moltke, DJ. Greenblatt // CNS Drugs.-2003. -N. 17.-P. 513-532.

150. Heydorn W.E. Zaleplon a review of a novel sedative hypnotic used in the treatment of insomnia / W.E. Heydorn // Exp. Opin. Invest. Drugs.-2000. - N. 9. -P. 841-858.

151. Histaminergic transmission in the mammalian brain /J.C. Schwartz et al. // Physiol. Rev.-1991 .-Vol.71 .-P. 1 -9.

152. Holm K.J. Zolpidem.An update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tole-rability in treatment of insomnia / K.J. Holm, K.L.Goa // Drugs.-2000.- V.59.-P.867-876.

153. Hall C.S. Emotional behavior in the rat.III. the relationship between emotionality and ambulatory activity/C. S.Hall //J.comp.physiol. -1936.-Vol.355i P.345-352.

154. ICSD International Classification of Sleep Disoders. Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering Committee.-1997.

155. Increased production of extracellular glutamate by the mitochondrial glutaminase following neuronal death / R. Newcomb et al. //J. Biol. Chem.-1997.-Vol. 272, N.17 P.l 1276-11282.

156. Influence of melatonin upon the protective action of conventional antiepileptic drugs against maximal electroshock in mice / K.K. Boronowicz et al. // Eur. Neuropsychopharmacol.-1999.-Vol.9.-N.3 .-P. 185-190.

157. Israel A.G. Safety of zaleplon in the treatment of insomnia / A.G. Israel, J.A. Kramer // Ann. Pharmacother. 2002.-N. 36. - P. 853-859.

158. Jean-Louis G. Melatonin effects on sleep, mood and cognitionin elderly with mild cognitive impairment / G. Jean-Louis, H.von Gizycki, F. Zizi // J.Pineal. Res.-1998.-Vol. 25,N.3".-P:i77-183.

159. Kalivas P. W. Effect of septohippocampal lesions on thyrotropin-releasing hormone antagonism of pentobarbital narcosis / P.W.Kalivas, S.M.Simasko, A. Hori-ta // Brain Res.-1981.-Vol.222.-P.253-265.

160. Keyser J.De. Clinical trials with neuroprotective drugs in acute ischemic stroke: are we doing the right thing / J.De.Keyser, G. Suiter, P.G. Luiten // Trend. Neu-rosci.-1999. -Vol.22, N.12.-P.535-540. .

161. Koella W.P. The mechanism of the EEG synchronizing action of serotonin / W.P.Koella, N.Czicman // Am. J. Physiol.-1966.-Vol.211.-P.926-929.

162. Kryger M.N. Principles and practice of sleep medicine / M.N. Kryger, T.Roth, W.C. Dement. 5-th Edition by. W. B. Saunders Company. - 2004. - 1067 p.

163. Kunz D. Melatonin as a therapy in RBD patients / D. Kunz, F. Bes // Chronobiol. Int. 1997.-Vol.14, N.1.-P.89.

164. Lavie P. Melatonin: role in gating nocturnal rise in sleep property / P. Lavie // J. Biol. Rhythms.- 1997.-Vol.l2.-P.657-665.

165. Lee YD. Acute pancreatitis and acute renal failure complicating doxylamine succinate intoxication / YD. Lee, ST.Vet. Lee // Hum. Toxic.-2002.-N.44 (3).-P.165-166.

166. Levin I.I. The I-st sleep cycle as a whole sleep hologram (sleep matrix) / I.I. Levin, S.I. Posohov, G.V.Kovrov// Sleep.- 2003.-Vol. 26.-P.64.

167. Lieberman H.R. Melatonin: effects on sleep and behavior in man / H.R. Lieber-man, A.E. lea // In: Melatonin. Clinical Perspectives: Oxford Univ. Press. 1988.-P.l 16-126.

168. Maas AIR. Current recommendations for neurotrauma / AIR. Maas // Current Opine Critic Care. 2003.-N. 6.-P. 281-292.

169. Maestroni, G.J. Melatonin in rheumatoid arthritis: synovial macrophages show melatonin receptors / GJ. Maestroni, A. Sulli, C.Pizzorni // Ann. N. Y. Acad: Sci.-2002. -N. 966.-P.271-275.

170. Mela L. Mitochondrial function in cerebral ischemia and hypoxia: comparison of inhibitory and adaptive response / L. Mela // Neural. Res.-1979,-Vol. 1 .-P. 51 -53.

171. Melatonin administration protects CA1 hippocampal neurons after transient fore-brain ischemia in rats / C.H. Cho et al. // Brain Res. -1997.-Vol.755.-P. 355-358,

172. Melatonin enhancesGABA mediated effects when administrated by micropresse ejection in single neuronal recording .Role of melatonin and' Pineal peprides in Neuroimmunomodulation / G. Biella et al..- N.Y.: Raven Press, 1993.- 27p.

173. Melatonin neutralizes neurotoxicity induced by quinolinic acid in brain tissue culture / J. Vega-Naredo et al. // J. Pineal.-2005.-Vol. 39.-P. 266-275.

174. Melatonin's role as an anticonvulsant and neuronal protector experimental and clinical evidence / A.M. Hoyos et al. //Neurology.-1998.-Vol.l3.-P.501-509.

175. Mendelow A.D. Primary and secondary brain injury /A.D. Mendelow, P.J.Crawford // Head injury.-1997.-P.69-86.

176. MICROMEDEX Healthcare Series Integrated Index-Drugdex: FDA labeled use -insomnia. Greenwood Village (CO): Thomson MICROMEDEX, 2003.

177. Mitler M. M. Nonselective and selective benzodiazepine receptor agonists -where are we today? / M.M. Mitler // Sleep. 2000.-Vol. 23, N. 1.-P.39-47.

178. Molecular properties and signaling pathways of the histamine HI receptor / M.J.'Smit et al. // Clin. Expert Allergy.-1999. -Vol.29 (3).-P. 19-22.

179. Morin C. Nonpharmacological treatment of late-life insomnia / C. Morin, V. Mimeault, A. Gange // J. Psychosom. Res. 1999.-N. 46.-P.103-16.

180. Moul D.E. Simptom reports in severe chronic insomnia / D:E. Moul, E.A. Nofzin-ger // Sleep. 2002. - N. 25. - P. 553-563.

181. Neuroprotection by melatonin from kainate-induced- excitotoxicity in rats / P: Giusti et al. // FASEB J. 1996.-Vol.l0.-P.891-896.

182. Neuroprotective effects of antiepileptic drugs / M.K. Trojnar et al. // Pol. J. Pharmacol.-2002.-Vol.54, N.l 1. P.557-566.

183. Obayon M.M. How are and daytime activities are related to insomnia in the general population: consequences for older people / M.M. Obayon, J. Zulley // J. Am. Geriatr. Soc. 2001.-N. 49. -P.l-7.

184. Obrenovitch T.P. Extracellular neurotransmitter changes in cerebral ischemia / T.P.Obrenovitch, D.A. Richards // Cerebrovasc. Brain Metab. rev. -1995.-Vol.7.-P.l-54.

185. Olues M.J. Nonconvulsive status epilepticus resulting from benzodiazepine with drawal / M.J. Olues, A. Golding, P.W. Kaplan //Ann.Intern.Med.-2003.-Vol.139.-P.956-958.

186. Oubain-induced seizures in rats modification of melatonin hormone / H. Izumi et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1973 .-Vol. 51.-P.72-78.

187. Patat A. Pharmacodynamic profile of zaleplon, a new non-benzodiazepine hypnotic agent / A Patat, I. Paty, I. Hindmarch // Hum. Psychopharmacol. 2001. -N. 16. -P. 369-392.

188. Paton C. Benzodiazepines in schizophrenia is there a trend towards long-term prescribing? / C. Paton, S. Banham, J. Whitmore // Psychiatric Bulletin. 2000. -N. 24.-P.l 161-1167.

189. Pei Z. Administration of melatonin after onset ischemia reduces the volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model / Z. Pei, S.F. Pang, T.F. Cheung // Stroke. -2003. -Vol. 34.-P. 770 -775.

190. Peled K. Melatonin effect on seizures in children with neurologic deficit disorders / K. Peled, Z. Shorer, E. Peled // Epilepsia. -2001.-Vol. 42, N.9: -P.1208-1210.

191. Pharmacokinetic and clinical considerations in- the choice of hypnotic / M. Amrein^et al. // Br. J. Clin. Pharmacol.-1983.-Vol.16.-P. 55.

192. Protective effect of melatonin against head trauma-induced hippocampal damage and spatial memory deflcitesin immature rats / D. Ozdemir et al.. // Neuros-ci. Lett. 2005.-Vol". 385, N. 3~.-P.234 -239i

193. Roberts I. Amino steroids for acute traumatic brain injury /1. Roberts. Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. - Vol.4:CD001527.

194. Rosenstein RlE. Melatonin increases in vivo GAB A accumulation in rat hypothalamus, cerebellum, cerebral cortex and pineal gland / R.E. Rosenstein, D.P. Cfrdinali//Brain Res. -1986.-Vol.398.-P.403-406.

195. Ross J. The nature of benzodiazepine dependence among heroin users in Sidney, Australia /J. Ross, S. Darke // Addiction. 2000. - Vol. 95, N.12. -P. 3476-3480.

196. Roth T. Insomnia: definition, prevalens, etiology, and consequences /T. Roth // J. Clin Sleep Med.-2007.-Vol. 3.-P.7-10.

197. Sener G. Melatonin protects against mercury-induced oxidative tissue damage in rats / G. Sener, A.O. Sehirli, G. Ayanoglu-Dulger // Pharmacol, toxicol. 2003. -Vol. 93, N. 6.-P. 290-296.

198. Shuaib A. Inhibitory mechanisms in cerebral ischemia a brief review /A. Shuaib A, M.M.Breker-Klassen // Neurosci.biobehav. rev.-1997. -Vol.21, N. 2.-P.219-226.

199. Siesjo B.K. Rehncrona mexanism necrosis cells brain of hypoxia / B.K. Siesjo // Anaest. and Rean.-1980.- №6 -P.16-19.

200. Siesjo B.K. The biochemical basis of ischemic brain lesions / B.K. Siesjo, M.L. Smith // Drug Res.-1991.-Vol.41 (I), N.3. P.288-292.

201. Sinha K. Effect of melatonin on ischemia/reperfusion injury induced by middle cerebral artery occlusion in rats / K. Sinha, M.N. Degaonkar, N.R. Jayannathan // Eur. J. Pharmacol.-2002.-Vol.428.-P. 185-192.

202. Siriwardena A.N. GP's attitudes to benzodiazepine and "Z"-drug prescribing: a barrier to implementation of evidence and guidance on hypnotics / A.N. Siriwardena, Z. Qureshi; S. Gibson // Brit. J. Gen. Pract. 2006. - N. 56. - P. 964-967. "

203. Skene D.Y. Melatonin, jet lag and the sleep-wake cycle / D.Y. Skene, M.E. Aldh-ous, J. Arendt ;In Sleep "88" adds J. Home.- Fischer Stuttgart, 1989.- P. 39^41.

204. Sleep helps healing / K. Adam et al-.,// Br. Med. J. -1984.-Vol. 289.-P.1400.

205. Sleep in the surgical intensive, care unit: continuous poly-graphic recording of sleep in mine patients receiving postoperative care / J. Aureli et al. // Br. Med. J. 1985-Vol. 290.-P.1029.

206. Sleep induced by the administration of melatonin to the hypothalamus in unrestrained cats / T.J. Marczynski et al. // Experientia. -1964.-Vol.20.-P. 435-437.

207. Sleep: National Institutes of Health State of the Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults; June 13-15, 2005.-P. 1049-1057.

208. Snoring and sleep apnea?? Obstructive sleep apnea Syndrome: Clinical research and treatment /E. Lugaresi et al..-N.-Y. : Raven Press.-1990.-P.25-36.

209. St-John W.M. Rostral medullary respirator, neuronal activities of deceibrate cats in eupnoea, apneusis and gasping / W.M. St-John // Resp. Physn -1999 Vol. 116, № l.-p. 47-65.

210. Stone A.A. Hypnotic activity of melatonin' / A.A. Stone; C. Turner, S'.L. Mills // Sleep. 2000.-Vol.23. -P. 663-669.

211. Sugden D. Psychopharmacological effects of melatonin in mice and rats / D. Sug-den // J. Pharmacol. Exp. therap. 1983. -Vol. 227, N.3. -P. 387-391.

212. Sulli A. Melatonin serum levels in rheumatoid arthritis / A. Sulli, G.J.Maestroni, B.Villaggio // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2002. -N. 966. -P. 276-283.

213. Teadale G.M. Craniocerebral trauma: protection and Retrieval of the Neuronal population after injury / G.M. Teadale, D.I. Grabam // Neurosurgery. -1998. -Vol.43.-P.354-217.

214. The diagnosis and managements of insomnia in clinical practice: a practice evidence-based approach / A. Holbook et al. // Can. Med. Assoc. J. 2000:-N. 162.-P. 210-216.

215. The effect of melatonin on normal sleep / M. Fisher at:al. // Neuropsychophar-macol.-1987.-Vol. 1, N.l. P.41-44.

216. The international classification of sleep disorders. 2nd ed.-Westchester: American Academy of Sleep Medicine, 2005. - 297 p.

217. The role of secondary brain injury in determine out come from severe beat injury / R.M.Cbesnut et al. // J. Trauma.-1993 .-N. 2.-P.26-34.

218. Therapeutic value of antioxidants and calcium channel blockers in patients in the acute phase of closed head injuries / R. Raicevic et al. // Vojnosanit. Pregl. -2000.-Vol. 57, N 6.-P.647-655.

219. Treatment of the common cold / P. Supiyaphun et al. // J. Med. Assoc. Thai. -2003. Vol.86, N.2.-P.362-72.

220. Tunez J. Protective effect of melatonin on 3-nitropropionic acid-induced oxidative stress in synaptosomes in an animal model of Huntington's disease / J. Tunez, P. Montilla, M. Del Munoz // J. Pineal. Res. 2004.-Vol. 37. -P.252-256.

221. Zhang H.X. Ischemic preconditioning preserves brain mitochondrial functions during the middle cerebral artery occlusion in rat /H.X. Zhang, G.H.Du, J.T.Zhang // Neurol. Res. -2003.-Vol. 25. N. 5. - P. 471-476.

222. Zhdanova J.V. Effect a low dose of melatonin on sleep in children with Angelman syndrome /J.V. Zhdanova, R.J.Wurtman, T. Wagstatt // J. Pediat. Endocrinol. Metab.-1999.-Vol. 12.-P.57-67.

223. Zhdanova J.V. Melatonin for treatment of sleep and mood disorders / J.V. Zhdanova, L. Friedman // In Natural medications for Psychiatric Disorders. -2002.-P.147-174.

224. Zhdanova J.V. Melatonin: a sleep-promoting hormone / J.V. Zhdanova, H.J. Lynch, RJ.Wurtman // Sleep. 1997. - Vol.20.-P.899-907.