Сравнительная оценка временной организации чувствительности экспериментальных животных к психотропным веществам с разнонаправленным действием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Филиппова, Гюзель Фаритовна

• Филиппова, Гюзель Фаритовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппова, Гюзель Фаритовна

Оглавление

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Временная организация биосистем и организмов

1.2. Хронофармакологические особенности действия различных лекарственных веществ

1.2.1 .Хронофармакология психотропных средств

1.2.1.1 .Хронофармакологическое действие препаратов, угнетающих деятельность центральной нервной системы

1.2.1.2. Хронофармакологическое действие препаратов, преимущественно стимулирующих деятельность центральной нервной системы

1.3. Хронофармакологические особенности действия мелатонина, как водителя ритма

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы

2.1.1. Краткая характеристика экспериментальных животных

2.1.2. Описание фармакологических веществ, применённых в исследовании

2.2. Методы исследования

2.2.1. Метод оценки спонтанной двигательной активности и ориентировочно-исследовательских реакций крыс

2.2.2. Метод оценки чувствительности и двигательной активности мелких лабораторных животных (мышей) к термическому раздражению

2.2.3. Метод оценки ректальной температуры лабораторных крыс

2.2.4. Метод оценки эффективности введения в наркоз лабораторных животных при использовании психотропных средств

2.3. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Особенности и закономерности циркадианных ритмов чувствительности к термическому раздражению и двигательной активности мелких лабораторных животных и влияние на них психотропных препаратов с разнонаправленным действием

3.1.1. Изучение временной организации реакции мышей на термическое раздражение на фоне введения психотропных препаратов (тиопентал натрия, натрия оксибутират, фенотропил, мелатонин)

3.1.2. Изучение временной организации двигательной активности мелких лабораторных животных при термическом раздражении на фоне введения психотропных препаратов разнонаправленного действия (тиопентала натрия, натрия оксибутирата, фенотропила, мелатонина)

3.2. Состояние циркадианных ритмов ориентировочно-исследовательских реакций и двигательной активности лабораторных животных и влияние на них психотропных препаратов

3.3. Особенности циркадианных ритмов ректальной температуры крыс в условиях эксперимента при действии средств для неингаляционного наркоза (тиопентал натрия, натрия оксибутират)

3.4. Хронофармакологические особенности введения в наркоз лабораторных крыс при использовании психотропных препаратов (тиопентал натрия, натрия оксибутират)

Заключение

Выводы

Практические рекомендации:

Список литературы

Список сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка временной организации чувствительности экспериментальных животных к психотропным веществам с разнонаправленным действием»

Введение

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Повторяемость процессов - один из признаков жизни. Все клетки и системы организма, да и организм в целом, и его функции подвержены колебаниям биологических ритмов. Такие повторяющиеся колебания ритмов становятся частью механизмов адаптации организма к меняющимся условиям окружающей среды и затрагивают все уровни организации систем и организмов от субклеточного до организменного и даже популяционного [79, 90].

Колебания биологических функций в организме могут быть физиологическими и патологическими. Патологическое развитие колебаний ритмов может быть обусловлено внутренними и внешними факторами, такими как, например, смена часовых поясов или развитие патологического процесса внутри организма, неизменно ведущее к изменениям биоритмики целого организма. Действие лекарственного вещества на организм и реакция на это фармакологическое воздействие будет отличаться в зависимости от различных условий: точки приложения, места, времени и фаз ритмических процессов и т.д. Лекарственные средства способны вмешиваться в течение ритмических процессов на всех уровнях организации биосистемы и оказывать тем самым хронофармакологический эффект, который может быть полезным или нежелательным [21]. Известно, что временные колебания чувствительности к лекарственным средствам зависят от различных эндогенных и экзогенных факторов и проявляются на различных уровнях организации: молекулярном, клеточном, организменном [91, 129]. Воздействие будет изменяться по нескольким критериям: по эффективности, по степени развития побочных эффектов, по длительности воздействия [22]. В связи с этим для получения терапевтического эффекта важно определить параметры временной организации системы организма и оптимальное время для назначения лекарств [9, 13, 79, 131, 137]. Действие фармакологических средств и реакция на них организма сопряжены с биологическими ритмами, будут зависеть от времени и фаз

ритмических процессов. Так, например, если в выборе рационального терапевтического подхода ориентироваться на эффективность лекарственных средств, то разумно использовать препарат в фазу наибольшей или наименьшей активности органа, системы или организма в целом в зависимости от направленности действия или необходимого эффекта.

Периодические колебания во времени физиологических процессов под действием эндогенных и экзогенных факторов могут существенно отражаться и на судьбе лекарственного вещества в организме. Это может быть обусловлено различными периодами колебательных процессов фармакодинамики препарата, а именно изменениями динамики распределения, биотрансформации, выделения фармакологических средств, что зависит от фазы колебаний функций различных органов и систем организма, например, сердечно-сосудистой системы, активности микросомального аппарата печени, мочевыделительной системы [21].

Таким образом, реакция организма на фармакологическое вещество зависит от того на какую фазу биологического ритма приходится лекарственное воздействие. Соответственно, в круг основных проблем современной хронофармакологии входит выбор рациональной схемы применения препаратов, как в условиях эксперимента, так и в клинике. Актуальным остаётся исследование влияния лекарственных веществ на биологические ритмы, оценки оптимального времени введения препарата и получения максимального фармакологического эффекта.

Каждый год, каждый день, каждый час организм подвержен влияниям различных групп биологических ритмов. Наибольшее значение имеют циркадианные (околосуточные) ритмы. Для выраженности фармакологического действия имеет значение не столько время суток само по себе, сколько изменения колебательных процессов исходного функционального состояния [22]. В основе этих процессов лежит ритмическая структура функционирования органов "пейс-мейкеров", а именно деятельность отделов центральной нервной системы организма на эндокринном и системном уровне. Естественно, что в наибольшей степени эта зависимость будет наблюдаться для фармакологических веществ

воздействующих непосредственно на центральные структуры, подверженные циклическому циркадианному функционированию. В доступной нам литературе встречаются единичные указания на исследования действия некоторых фармакопейных препаратов с угнетающим и возбуждающим типом действия на функциональное состояние ЦНС в зависимости от времени суток их введения в организм экспериментальных животных, что позволило нам определить цель и задачи наших исследований.

Цель исследования

Провести сравнительное экспериментальное исследование хронофармакологических эффектов фармакопейных препаратов с преимущественно угнетающим (тиопентал натрия, натрия оксибутират), стимулирующим (фенотропил) и адаптогенным (мелатонин) типом действия на функциональное состояние центральной нервной системы лабораторных животных.

Задачи

1. Определить суточные ритмы болевой чувствительности к термическому раздражению, ритмы двигательной активности мелких лабораторных животных и выявить особенности влияния на эти биологические ритмы препаратов с разнонаправленным действием на функциональное состояние центральной нервной системы (тиопентал натрия, натрия оксибутират, фенотропил, мелатонин).

2. Изучить циркадианные колебания ориентировочно-исследовательских реакций и двигательной активности лабораторных крыс в тесте «открытое поле» и определить особенности и закономерности влияния на них препаратов с угнетающим (тиопентал натрия, натрия оксибутират), стимулирующим (фенотропил) и адаптогенным действием (мелатонин) на центральную нервную систему организма.

3. Изучить особенности действия тиопентала натрия и натрия оксибутирата на показатели ректальной температуры крыс в зависимости от циркадианной фазы их введения.

4. Провести сравнительный анализ хронофармакологической эффективности действия тиопентала натрия и натрия оксибутирата на крыс при введении их в неингаляционный наркотический сон.

Методология и методы исследования

Основным методологическим принципом работы явился комплексный хронофармакологический подход к оценке действия различных психотропных препаратов на организм лабораторных животных. Экспериментальная часть работы была осуществлена на лабораторных грызунах (мыши, крысы) с использованием различных методических подходов: методики «открытого поля», усовершенствованной на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России профессором Ларионовым Л.П. методики «горячей пластинки» (актотермоальгезиметрия) в зависимости от времени суток введения изучаемых препаратов. В качестве экспериментальных психотропных веществ были использованы тиопентал натрия, натрия оксибутират, фенотропил и мелатонин. При помощи методики оценки ректальной температуры крыс, методики оценки эффективности введения в наркоз лабораторных крыс проведено изучение хронофамакологического влияния тиопентала натрия на организм животных. В качестве препарата сравнения изучался натрия оксибутират. Во всех сериях опытов был проведён суточный мониторинг оцениваемых параметров каждые 4 часа: в 19:00, 23:00, 03:00, 07:00, 11:00, 15:00, 19:00.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Полученные в ходе исследования результаты, сформулированные положения и выводы соответствуют теме диссертации, адекватны поставленным целям и решаемым задачам, статистически достоверны и основаны на анализе достаточного количества экспериментального материала с использованием

современных хронобиологических и хронофармакологических методов и подходов.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на V международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010), II Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2012), XV Международного конгресса "Здоровье и образование в XXI Веке" (Москва, 2013).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии с участием сотрудников кафедр нормальной физиологии, патологической физиологии, ботаники и фармакогнозии, биохимии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России).

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационной работы: в теоретической разработке и проведении экспериментальных исследований, в оформлении первичной документации, самостоятельной статистической обработке и анализе полученных данных, их интерпретации, подготовке публикаций основных результатов диссертационной работы в журнальных статьях и тезисах конференций.

Положения, выносимые на защиту

1. Обоснование подбора препаратов с разнонаправленным действием на центральную нервную систему организма экспериментальных животных (тиопентал натрия, натрия оксибутират, фенотропил, мелатонин) зависит от

хронофармакологических особенностей их действия при введении в различное время суток.

2. Средства с преимущественно угнетающим типом действия на центральную нервную систему (тиопентал натрия, натрия оксибутират) способствуют организации биологических ритмов чувствительности к термическому раздражению, двигательной активности и ориентировочно-исследовательских реакций лабораторных животных, в то время, как психостимулирующие ноотропные препараты (фенотропил), приводит к дестабилизирующему эффекту на эти функциональные колебания.

3. Учитывая выявленные особенности циркадианной ритмичности функций организма лабораторных животных, препараты с разнонаправленным действием на функциональное состояние центральной нервной системы оказывают неодинаковый эффект в зависимости от циркадианной фазы их введения или обладают фазозависимым характером действия.

Научная новизна

Практически отсутствуют в современной литературе данные о хронофармакологических аспектах влияния фармакопейных психотропных препаратов на организм экспериментальных животных в течение суток, результаты, полученные в процессе выполнения диссертации, могут иметь актуальное значение для экспериментальной медицинской науки.

Впервые установлено влияние фармакопейных психотропных препаратов, с преимущественно подавляющим действием на функциональное состояние ЦНС, тиопентала натрия и натрия оксибутирата на флюктуации ритмов болевой чувствительности, двигательной активности и ориентировочно-исследовательские реакции лабораторных животных в зависимости от времени суток их применения. Кроме того, обнаружено ритмоорганизующее действие натрия оксибутирата на биологический ритм болевой чувствительности и реактивности лабораторных животных.

Впервые доказано стимулирующее действие фенотропила на ориентировочно-исследовательские реакции и двигательную активность лабораторных животных в хронофармакологическом аспекте, а также впервые выявлено хронофармакологическое влияние мелатонина как адаптогена на ритмы болевой чувствительности и реактивности лабораторных животных.

Несмотря на активное развитие хронофармакологического подхода к терапевтическим мероприятиям, особенно сильнодействующих веществ, не было проведено оценки фармакологической эффективности действия средств для неингаляционного наркоза. Нами выявлена фазозависимая циркадианная активность тиопентала натрия и натрия оксибутирата при введении крыс в наркотический сон, а также влияние указанных препаратов на биологические ритмы ректальной температуры тела лабораторных животных.

Впервые дана сравнительная оценка хронофармакологических эффектов фармакопейных препаратов с разнонаправленным действием на ЦНС, продемонстрированы особенности действия исследуемых веществ на функциональное состояние ЦНС в зависимости от времени суток их введения.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в ходе исследования результаты позволяют зафиксировать чёткую временную зависимость фармакологического эффекта различных групп фармакопейных препаратов, действующих на функциональное состояние ЦНС. Знания хронофармакологических особенностей действия тиопентала натрия, натрия оксибутирата, фенотропила и мелаксена позволяют экстраполировать хронофармакологическую зависимость действия этих лекарственных препаратов в практическую медицину и доказывают необходимость подтверждения и внедрения данного направления фармакологии в условиях клинических испытаний. Эти знания расширяют диапазон использования перечисленных лекарственных препаратов в клинической практике, оптимизируют технологии их использования и подбора дозировок, что будет способствовать уменьшению

выраженности побочного воздействия и рационализации терапевтических мероприятий в целом.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и клинической фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России).

Результаты диссертационного исследования используются в ветеринарной практике Клиники ветеринарной медицины «Доктор Айболит» (ИП Исайкин А.И.) г. Екатеринбурга.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Временная организация биосистем и организмов

Всё живое на нашей планете подчинено строгим законам природы. Это определялось тысячелетиями жизни на Земле. Организмы как просто, так и сложно устроенные обладают свойствами приспособления к меняющимся условиям окружающей среды. Множество факторов влияет на изменчивость организмов и биосистем и на их адаптивные возможности. Тем не менее, ведущим остаётся временной фактор. В современной науке значительная роль отводится не только пространственной организации живых систем, но и их временной организации.

Многие ученые признают, что биоритм отражает течение времени в живой системе [21, 40, 43, 44, 117]. Любая деятельность живого организма происходит в определённые временные интервалы, с которыми так или иначе связана реализация различных процессов от моторики и эмоционального состояния до вегетативных функций [45, 46, 79].

Ритм - универсальное свойство любой системы на нашей планете. Всё живое несёт отпечаток ритмического рисунка событий, характерных для Земли. День и ночь сменяют друг друга, за приливом следует отлив, увеличивается и уменьшается солнечная активность, происходит смена времён года, меняются геомагнитные показатели - всё это природные факторы, связанные с пространственным и временным положением планеты Земля. И, несомненно, все живые организмы реагируют на циклические процессы на планете колебаниями характера и интенсивности биологических процессов.

Существует множество биоритмов, учёные выделяют эндогенные и экзогенные ритмы, экологические, физиологические, разделяют биоритмы по частоте, периодичности, по уровням организации, по источнику происхождения и по функции, которую выполняет ритм [2, 4, 22, 49]. Диапазон биологических ритмов широк и подразделяется в зависимости от длины периода. Наибольшее

значение в современной науке имеют циркадные и циркадианные ритмы, те есть суточные и околосуточные колебания биологических ритмов. Так называемым «пейсмейкером» или времязадателем циркадных и циркадианных биологических ритмов выступает фотопериодичность или смена дня и ночи на планете [1, 28, 42, 70, 73, 77]. Цикличность смены фаз света и темноты сформировала периодический адаптивный механизм выработки гормонов и нейромедиаторов [112, 113], а также сформировала суточные ритмы чувствительности рецепторов к этим биологически активным веществам.

В настоящее время выделено более тысячи физиологических функций и процессов у человека и животных, для которых характерная суточная ритмичность. Циркадианные колебания обнаружены на всех уровнях организации живых систем от клеточного до организменного и популяционного [27, 44]. В многочисленных экспериментах зафиксировано существование суточных ритмов активности двигательной и психической, частоты дыхания, частоты сердечнососудистых сокращений и артериального давления, температуры тела и диуреза [31, 41, 47, 50, 53, 74, 83]. Особенное значение имеет характер суточных периодических изменений температуры тела, кровообращения и ритма дыхания, поскольку от этих колебаний зависит уровень обмена веществ. Суточных колебаниям подвержены содержания веществ в органах и тканях, например, калия, натрия, глюкозы, лития, кальция в биологических средах (в крови, плазме и сыворотке, клетках и тканях) [64, 80].

Одним из самых исследованных показателей в хронобиологическом аспекте выступают суточные колебания температуры тела и терморегуляции. Эти колебания проводились как в опытах на животных, так и в исследованиях на человеке. Суточная кривая температуры тела может служить основным параметром циркадианных переключений в организме.

Велико значение также и биологических ритмов центральной нервной системы. Известно, что боль, как и большинство нейрогуморальных процессов в организме подчиняется различным биологическим ритмам, в том числе циркадианным.

Смена дня и ночи приводит к тому, что органы и системы также активно изменяют свою активность. Околосуточный цикл - один из активных циклов, влияющих на биосистемы. Изменения геофизических факторов из-за вращения Земли вокруг своей оси приводят к формированию у человека и животных привычных циклических колебаний функций, физиологических и психических процессов. Суточные циклы животных и человека значительно отличаются и обусловлено это различными путями приспособления к окружающим условиям. Эволюционно сложились популяции, ведущие преимущество дневной образ жизни, и популяции, ведущие преимущественно ночной образ жизни. Так, например, экспериментально доказано, что грызуны имеют преимущественно ночной образ жизни, в то время, как, например, крупный рогатый скот дневной. Человек, как и большинство представителей животного царства, относится к организмам, ведущим дневной тип существования. Различия между этими группами будут обусловлены разным временем максимальной и минимальной активности (различиями акрофаз и батифаз). Несмотря на многочисленные сведения о замедлении большинства физиологических процессов в ночное время, согласно данным хронобиологических исследований, животные и люди обнаруживают заметные индивидуальные различия в рисунке циркадианных ритмов и позиции их акрофазы (момента крайнего отклонения регистрируемого процесса). В частности, может варьировать положение акрофазы как периода покоя, так и бодрствования [65, 66].

В сущности, все показатели эндокринной и гематологической, нервной, мышечной, сердечно-сосудистой и дыхательной, пищеварительной и выделительной систем организма колеблются в околосуточном ритме. Многообразие околосуточных ритмов функций внутри одного организма, тем не менее, не только не противодействует друг с другом, но и находится в постоянном взаимодействии. Таким образом, многочисленные ритмы образуют временную организацию биологических систем, основной смысл которой состоит в согласованности всех ритмов как внутри системы, так и вне её.

Сложная структура биоритмов имеет внутреннюю и внешнюю регуляцию. Внутренняя регуляция биоритмов определяется функционированием так называемых биологических часов. Согласно последним данным механизмы функционирования биологических часов происходят за счёт трёх уровней: первый основывается на деятельности железы внутренней секреции - эпифиз, второй -супраоптическое ядро гипоталамуса и третий лежит на уровне клеточных и субклеточных мембран [7, 9, 75, 79, 134].

Околосуточные (циркадианные) биологические часы регулируют все процессы в организме человека и животных - от включения и выключения отдельных генов до сложных поведенческих реакций и психосоматических проявлений.

Главный синхронизирующий фактор для биологических часов практически всех живых организмов - это чередование света и темноты (фотопериодизм). Для человека значительную роль играют также и социальные датчики времени.

Внешняя регуляция биоритмов связана с вращением Земли вокруг своей оси, с движением Земли по околосолнечной орбите, с солнечной активностью, изменениями магнитного поля Земли и рядом других геофизических и космических факторов, поэтому суточный ритм складывается из световой и темновой фаз и позволяет организму приспособиться к сравнительно быстрой смене периодов дня и ночи, а с другой стороны восполнить энергетические ресурсы, растраченные в период бодрствования (фаза бодрствования, фаза покоя). Но при всей безусловной значимости внешних датчиков для становления суточного периодизма, он в значительной степени остаётся эндогенным феноменом [46, 94, 118, 120].

Временная организация биологических систем - сложный симбиоз многочисленных биологических ритмов, обусловленных тесными переплетениями эндогенных и экзогенных регулирующих факторов, в которых колебания биологических ритмов находятся в зависимости от временных датчиков не только самого организма, но и внешней среды [1, 7, 21, 34, 137].

Наличие сложного функционального комплекса механизмов, задающих определённую периодичность и согласованность многообразным биологическим ритмам внутри организма, предполагает существование внутри организма ритмообразующих «пейсмейкерных» аппаратов. Эти эндогенные системы играют роль посредников между осцилляторными процессами внутри организма и сигналами внешней среды. Ещё в 1961 году И. Питтендрих сформулировал основные постулаты мультиосциллярной теории регуляции биологических ритмов в организме. В её основе лежит предположение, что ритмические флюктуации представляют собой внутренние, генетически обусловленные свойства клеток. Вся циркадианная система организма - это совокупность автономных осцилляторов, каждый из которых генерирует свой собственный ритм [73]. В то время как какой-нибудь ведущий или входной осциллятор (координатор) по сигналам внешней среды лишь задаёт нужный ритм периферическим генераторным ритмам. Организм способен работать как единое целое лишь благодаря существованию сложной иерархической системы, которой подчиняются все колебания внутри организма. За сохранность этой иерархии отвечают нейрогуморальные механизмы. Кроме того, возможно существование более чем одного ведущего осциллятора [46].

Один из ритмообразующих аппаратов («пейсмейкеров») связан с деятельностью эпифиза - железой внутренней секреции, выделяющей гормон мелатонин. Секреция мелатонина увеличивается к вечеру, достигая максимума ближе к середине ночи, после чего стремительно снижается до минимальных показателей в утренние часы [16, 21, 59, 101, 102, 111]. Таким образом, циркадианный ритмический рисунок секреции мелатонина эпифизом формирует и регулирует основной эндогенный ритм и, кроме того, корректирует его при изменениях условий внешней среды. Эпифизарный вклад выявлен в формировании организации различных форм поведения, в том числе периодического полового поведения [114, 132], а также циркадианных колебаний поведенческой активности [12, 25, 98, 99].

Особенную связь эпифиз имеет с другим «водителем» ритма, расположенным в ядрах гипоталамуса, а именно супрахиазматическим ядром гипоталамуса. Формируя тесную прямую и обратную связь между эпифизом и супрахиазматическим ядром, ритмообразующая система осуществляет не только гуморальный, но и нейрогенный компонент регуляции временной организации биосистем [3, 9, 115, 125, 134].

Исследователи отдают лидирующую роль в регуляции эндогенных ритмообразующих процессов супрахиазматическому ядру гипоталамуса, что на сегодняшний день подтверждено многочисленными научными экспериментами [20, 33,108, 110, 132, 133,139].

Ещё одними важными мозговыми образованиями, проявляющими свойства ритмозадавателей и ритморегуляторов, выступают стриатум (полосатое тело) и гиппокамп. Многочисленные эксперименты доказали влияние функционирования этих структур на динамику целого ряда биологических ритмов разной частоты -от медленных длиннопериодных колебаний (суточные, месячные, сезонные) до высокочастотных флюктуации (минутного и секундного диапазонов) поведения [14,31,96].

Следующие образования, участвующие в образовании в организме биологических ритмических процессов, можно объединить в, так называемые органы эндокринной системы - надпочечники, половые железы [12, 122, 140]. И самый низкий уровень ритмообразующей системы находится на уровне клеточных и субклеточных структур. Вероятнее всего, участки мембран клеток могут обладать хронорегуляторным действием [22, 117].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппова, Гюзель Фаритовна, 2014 год

Список литературы

1 Авзалов, Р. X. Временная организация физиологических функций / Р. X. Авзалов, П. Я. Гущин, Э. О. Шайхутдинова // Проблемы ритмов в естествознании : материалы второго международного симпозиума. Москва, 1-3 марта, 2004. - Москва, 2004. - С. 26-27.

2 Агаджанян, H.A. Хроноархитектоника биоритмов и среда обитания. / H.A. Агаджанян и др. - Тюмень: Изд-во Тюменского гос. ун-та, 1998,- 168 с.

3 Алпатов, А. М. Циркадианный осциллятор / А. М. Алпатов // Хронобиология и хрономедицина. - Москва : Триада- X, 2000. - С. 65-81.

4 Алякринский, Б. С. По закону ритма / Б. С. Алякринский. - Москва : Наука, 1985,- 176 с.

5 Анисимов, В. Н. Мелатонин как геропротектор и антиканцероген / В. Н. Анисимов // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 2008. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 3.

6 Анисимов, В. Н. Световой режим, мелатонин и риск развития рака / В. Н Анисимов, И. А Виноградова // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 53, № 5. - С. 491-498.

7 Анисимов, В. Н. Хронометр жизни / В. Н. Анисимов // Природа. - 2007. - № 7. - С. 3-11.

8 Арушанян, Э. Б. Анксиолитические средства : монография / Э. Б. Арушанян. - Ставрополь, 2001. - 240 с.

9 Арушанян, Э. Б. Водитель циркадианного ритма - супрахиазматические ядра гипоталамуса как возможная мишень для действия психотропных средств / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - № 3. - С. 67-73.

10 Арушанян, Э. Б. Значение факторов суточного периодизма для действия психотропных веществ / Э. Б. Арушанян // Фармакология и токсикология. -1984. -№3. - С. 13-25.

11 Арушанян, Э. Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (ноотропные средства) / Э. Б. Арушанян. - Ставрополь : СтГМА, 2004. -

401 с.

12 Арушанян, Э. Б. Место эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения / Э. Б. Арушанян, Л. Г. Арушанян, К. С Эльбекян // Успехи физиологических наук. - 1993. - Т. 24, № 4. - С. 12-28.

13 Арушанян, Э. Б. Новые тенденции в хронофармакологии / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62, № 1. - С. 3-5.

14 Арушанян, Э. Б. Роль различных отделов стриатума крыс в организации минутных колебаний стереотипного поведения и толерантности при использовании фенамина / Э. Б. Арушанян, А. В. Попов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1991. - № 3. - С. 277-279.

15 Арушанян, Э. Б. Роль суточного периодизма в действии психомоторных стимуляторов / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т. 67, № 1. - С. 54-60.

16 Арушанян, Э. Б. Современные проблемы и перспективы развития хронофармакологии / Э. Б. Арушанян // Фармакология и токсикология. -1989.-Т. 52, №5.-С. 10-16.

17 Арушанян, Э. Б. Стимуляторы психических процессов / Э. Б. Арушанян. -Ставрополь : СтГМА, 2003. - 304 с.

18 Арушанян, Э. Б. Суточные колебания активности хвостатого ядра и его чувствительности к психотропным веществам у кошек / Э. Б Арушанян, В. Д. Попов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1983. -№ 7. - С. 69-72.

19 Арушанян, Э. Б. Уникальный мелатонин / Э. Б. Арушанян. - Ставрополь : СтГМА, 2007.-400 с.

20 Арушанян, Э. Б. Участие эпифиза в антистрессорной защите мозга / Э. Б. Арушанян //Успехи физиологических наук. - 1996. - Т. 27, № 3. - С. 31-50.

21 Арушанян, Э. Б. Хронофармакология / Э. Б. Арушанян. - Ставрополь, 2000. - 424 с.

22 Арушанян, Э. Б. Хронофармакология на рубеже веков / Э. Б. Арушанян. -Ставрополь, 2005. - 575 с.

23 Арушанян, Э. Б. Хронофармакотерапия заболеваний / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1992. - Т. 55, № 2. - С. 75-77.

24 Арушанян, Э. Б. Эпифиз в системе зрительного анализатора / Э. Б. Арушанян, К. Б. Ованесов //Успехи физиологических наук. -1995. - Т. 26, № 3. - С. 25-39.

25 Арушанян, Э. Б. Эпифиз и организация поведения / Э. Б. Арушанян // Успехи физиологических наук. - 1991. - Т. 22, № 4. - С. 122-141.

26 Ахапкина, В. И. Спектр фармакологических эффектов фенотропила / В. И. Ахапкина, Т. А. Воронина // Фарматека. - 2005. - № 13. - С. 19-25.

27 Ахундов, М. Д. Пространство и время в физическом познании / М. Д. Ахундов. -Москва: Мысль, 1982. - 253 с.

28 Ашофф, Ю. Свободно текущие и светозахваченные ритмы / Ю. Ашофф // Биологические ритмы : в 2 томах. Т. 1 / под ред. Ю. Ашоффа. - Москва : Мир, 1984.-С. 54-59.

29 Багриновский, Н. В. Математический анализ циркадных систем организма на основании процедуры «косинор» / Н. В. Багриновский // Кибернетические подходы к биологии : сборник статей. - Новосибирск, 1973. - С. 196-209.

30 Баллюзек, М. Ф. Мелатонин и его роль в формировании заболеваний сердечно-сосудистой системы, ассоциированных с возрастом / М. Ф Баллюзек, Т. Н. Гриненко // Хронобиология и хрономедицина. - Москва, 2012.-С. 348-362.

31 Бейер, Э. В. Влияние повреждения стриатума на динамику кардиоинтервалограммы и ее циркадианные колебания у крыс / Э. В Бейер, Е. В. Щетинин, Э. Б Арушанян // Физиологический журнал, им. И. М. Сеченова. - 1995. - Т. 81, № 10. - С. 26-31.

32 Бейер, Э. В. Суточные колебания показателей кардиоинтервалограммы и их связь с особенностями циркадианной подвижности крыс / Э. В. Бейер, А. Э. Арушанян, Е. В. Колодийчук// Физиологический журнал им. И. М. Сеченова. -1994.-Т. 80,№8.-С. 72-77.

33 Бейер, Э. В. Роль супрахиазматических ядер гипоталамуса в изменении чувствительности животных к стрессу / Э. В. Бейер, А. В. Попов, Э. Б. Арушанян // Российский физиологический журнал. - 1999. - Т. 85, № 3. - С. 372-378.

34 Бейер, Э. В. Хронофармакологические аспекты действия анксиолитических средств / Э. В. Бейер // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э. Б. Арушаняна. - Ставрополь : СтГМА, 2004. -С. 106-132.

35 Берёзова, Д. Т. Мелатонин : свойства, биоритмы и возможности использования в медицине / Д. Т. Берёзова // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2012. -Т. XV, №23.-С. 127-133.

36 Булгакова, А. С. Хронофармакологические аспекты действия анксиолитических средств : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Булгакова Александра Сергеевна. - Москва, 2012. - 25 с.

37 Валеева, Л. А. Хронофармакологические эффекты бетагистина дигидрохлорида и фамотидина / Л. А. Валеева, О. Ю. Гораджи, Э. М. Нургалина // Фармация. - 2009. -№6.-С. 42-44.

38 Вальдман, А. В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения /

A. В. Вальдман. - Ленинград : Медицина, 1984. - 208 с.

39 Вальдман, А. В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / А.

B. Вальдман, М. М. Козловская, О. С. Медведев. - Москва : Медицина, 1979. -360 с.

40 Гласс, Л. От часов к хаосу : ритмы жизни / Л. Гласс, М. Мэки. - Москва : Мир, 1991. -248 с.

41 Губин, Д. Г. Суточные ритмы биологических процессов / Д. Г. Губин, Е. 111. Герловин. - Новосибирск : Наука, 1980. - 278 с.

42 Губин, Д. Г. Температура тела человека как проблема хронобиологии. Теоретические и практические аспекты / Д. Г. Губин, Г.Д. Губин, С. В. Куликова // Циклы : материалы 3 международной конференции. -Ставрополь, 2001. - С. 39-41.

43 Детари, Jl. Биоритмы / Л. Детари, В. Карцаги. - Москва : Мир, 1984. - 158 с.

44 Доскин, В. А. Ритмы жизни / В. А. Доскин, Лаврентьева Н. А. - Москва : Медицина, 1991. - 176 с.

45 Дубров, А. П. Лунные ритмы у человека / Дубров А. П. - Москва : Медицина, 1990. - 160 с.

46 Дуров, А. М. Биологический возраст человека (хронобиологические аспекты) / А. М. Дуров. - Тюмень : Вектор Бук, 1999. - 200 с.

47 Жердев, В. П. Циркадианные изменения в фармакокинетике и эффектах диазепама у крыс / В. П. Жердев, Л. П. Ларионов, Т. А. Воронина // Фармакология и токсикология. -1987.-Т. 50, №3,-С. 75-79.

48 Забелин, В. Д. Мелатонин - «гормон сна» и не только / В. Д. Забелин // Consilium provisorum. - 2006. - № 3. - С. 9-12.

49 Загускин, С. Л. Временная организация биосистем / С. Л. Загускин // Материалы второй школы по хронобиологии и хрономедицине для молодых учёных. - Владикавказ, 2012. - С. 74-89.

50 Зарипова, Т. Н. Цирканнуальные особенности течения бронхиальной астмы / Т. Н. Зарипова, И. И. Антипова // Вестник Российского университета дружбы народов. -2012.- №7. -С. 103-104.

51 Заславская, Р. М. Хронофармакология и хронотерапия / Р. М. Заславская // Хронобиология и хрономедицина. - Москва : Триада-Х, 2000. - С. 197-210.

52 Заславская, Р. М. Хронотерапия артериальной гипертонии / Р. М. Заславская, Ф. Халберг, К. Ж. Ахметов. - Москва: Квартет, 1996. - 256 с.

53 Исследование изменений циркадианных биоритмов в онтогенезе животных и человека / Г. Д. Губин, А. М. Дуров, О. А. Воронов [и др.] // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. -1987. - Т. 23, № 5. - С. 629-633.

54 Кветная, Т. В. Мелатонин : роль и значение в возрастной патологии / Т. В. Кветная, И. В. Князькин. - Санкт-Петербург : ВМедА, 2004. - 111 с.

55 Кветной, И. М. Экстрапинеальный мелатонин : роль в хронобиологии и хрономедицине / И. М. Кветной // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2012. - № 7. - С. 126-127.

56 Кветной, И. М. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль нейроэндокринной регуляции гомеостаза / И. М. Кветной, Н. Т. Райхлин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - Т. 127, № 4. - С. 364-370.

57 Ковальзон, В. М. Мелатонин без чудес / В. М. Ковальзон // Природа. - 2004. - № 2. - С. 12-19.

58 Колла, В. Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В. Э. Колла. - Москва: Медицина, 1998. - 263 с.

59 Комаров, Ф. И. Мелатонин в норме и патологии / Ф. И. Комаров. - Москва : Медпракгика, 2004. - 308 с.

60 Комаров, Ф. И. Хронобиология и хрономедицина / Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт. - Москва : Триада-Х, 2000. - 488 с.

61 Кондрашин, А. Д. К фармакологии оксибутирата натрия : дис. ... канд. мед. наук / Кондрашин Альберт Дмитриевич. - Свердловск, 1969. - 259 с.

62 Конькова, Л. В. Изучение особенностей временной организации локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности лабораторных животных на фоне некоторых наркотических анальгетиков / Л. В. Конькова, В. Е. Мензенцев // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам : 3 международная конференция ; тезисы. - Суздаль, 2001. - С. 81.

63 Корягина, Ю. В. Анализ данных хронобиология ее ких исследований / Ю. В. Корягина, С. В. Нопин // Научные труды. Ежегодник за 2007 год. - Омск : Изд-во СибГУФК, 2007.-С. 112-116.

64 Куценко, С. А. Основы токсикологии / С. А. Куценко. - Санкт-Петербург, 2002. - 396 с.

65 Ларионов, Л. П. Хронофармакологическая оценка действия некоторых психотропных средств в зависимости от чувствительности к ним экспериментальных животных / Л. П. Ларионов, М. Б. Дрикер, Л. В. Конькова // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам : 3 Международная конференция ; тезисы. -

Суздаль.-2001.-С. 90.

66 Ларионов, Л. П. Хронофармакологические особенности и закономерности действия некоторых психотропных средств на организм животного и человека : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.25 / Ларионов Леонид Петрович. - Тюмень, 1985. - 540 с.

67 Малиновская, Н. К. Основные представления о роли мелатонина в организме человека / Н. К. Малиновская, В. Н. Анисимов // Мелатонин в норме и патологии. -Москва, 2004.-С. 102-113.

68 Мастягин, С. С. Хронобиологические особенности психодепримирующего фармакологического эффекта : дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / Мастягин Сергей Сергеевич. - Волгоград, 2005. - 166 с.

69 Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 16-е изд. перераб., испр. и доп. - Москва : Новая волна, 2010. - 1216с.

70 Мур-Ид, М. Внутренняя временная упорядоченность / М. Мур-Ид, Ф. Салзмен // Биологические ритмы : в 2 т. Т.1 / под ред. Ю. Ашоффа. - Москва : Мир, 1984. - Гл. 12. - С. 240-274.

71 Наумов, С. С. Колебания психотропной активности мелатонина и тонизида на протяжении суточного цикла / С. С Наумов. Э. Б Арушанян // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2012. - № 7 - С. 167-168.

72 Осипчук Д. О. Доклиническое исследование эмбрио- и фетотоксических свойств нейромодулятора фенотропила : дисс. ...канд. мед. наук : 14.03.06 / Осипчук Дмитрий Олегович. - Екатеринбург, 2010. - 121 с.

73 Питтендрих, К. Циркадианные системы: общие перспективы / К. Питтендрих // Биологические ритмы : в 2 т. Т. 1 / под ред. Ю. Ашоффа. -Москва : Мир, 1984. - Гл. 2. - С. 22-53.

74 Пронина, Т. С. Возрастная характеристика циркадианного ритма температуры кожи у человека / Т. С. Пронина, В. П. Рыбаков // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2012. - № 7. - С. 185-186.

75 Рапопорт, С. И. Биологические ритмы, мелатонин и его роль в клинике внутренних болезней // Хронобиология и хрономедицина : руководство / под. ред. С. И.

Рапопорта, В. А.Фролова, Л. Г. Хетагуровой. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2012. - С. 333-347.

76 Рапопорт, С. И. Мелатонин : теория и практика / С. И. Рапопорт, В. А. Голиченков. - Москва, 2009. - 99 с.

77 Романов, Ю. А. Проблемы хронобиологии / Ю. А. Романов. - Москва : Знание, 1989. - 64 с.

78 Романов, Ю. А. Пространственно-временная организация биологических систем как отражение проблемы пространства-времени в биологии / Ю. А. Романов // Проблемы ритмов в естествознании : материалы 2 международного симпозиума. Москва, 1-3 марта, 2004. - Москва, 2004. - С. 357-359.

79 Романов, Ю. А. Теория биологических систем и проблемы их временной организации //Проблемы хронобиологии. - 1990. - Т. 1, № 3-4. - С. 105-122.

80 Семак, И. В. Физиологические и биохимические механизмы регуляции циркадных ритмов / И. В. Семак, В. А. Кульчицкий // Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем : труды Белорусского государственного университета. - 2007. - Т. 2, ч.1. - С 23.

81 Спепушкин В. Д. Эпифиз и адаптация организма / В. Д. Слепушкин, В. Г. Пашинский. - Томск : изд-во Томского Университета, 1982. - 212 с.

82 Степанова С. И. Стресс и биологические ритмы / С. И. Степанова // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1982. - Т. 16, № 1. - С. 16-20.

83 Суточный ритм АД и состояние органов мишеней у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонической болезни / П. А. Зелвеян, Е. В. Ощепкова, М. С. Буниатян [и др.] // Терапевтический архив. - 2001. - № 2. -С. 33-38.

84 Филиппова Е. В. Особенности чувствительности организма экспериментальных животных различных возрастов к фармакологическим веществам с антиоксидантным действием : дисс. ...канд. мед. наук : 14.00.25 / Филиппова Елена Викторовна. - Екатеринбург, 2006. - 169 с.

85 Хетагурова Л. Г. Патофизиология десинхронозов / Л. Г. Хетагурова //

Владикавказский медико-биологический вестник. - 2006. - Т. 5. - Вып. 9-10. -С. 32-41.

86 Хетагурова J1. Г. Стресс (хрономедицинские аспекты). - Владикавказ : Проект-Пресс, 2010.-192 с.

87 Хронопатология : экспериментальные и клинические аспекты / J1. Г. Хетагурова, К. Д. Салбиев, И. Р.Тагаева. - Москва : Наука, 2004. - 355 с.

88 Хронофармакологический подход к оценке действия биологически-активных веществ / Л. П. Ларионов, А. А. Щешлев, Е. В. Баженова [и др.] // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств : сборник тезисов 1 съезда Российского научного Общества фармакологов. Волгоград, 9-13 октября, 1995. -Москва, 1995.-С. 232.

89 Чибисов, С. М. Биологические ритмы сердца и «внешний» стресс / С. М. Чибисов, Л. К. Овчинникова, Т. К. Бреус. - Москва : Изд-во Российского Университета, 1998. - 285 с.

90 Чибисов, С. М. Биоритмы и космос: мониторинг космо-биосферных связей / С. М. Чибисов, М. В. Катинас. - Москва, 2013. - 442 с.

91 Чибисов, С. М. Основные аспекты хронофармакологии и хронотерапии / С. М. Чибисов // Новая аптека. - 2001. - № 3. - С. 42-49

92 Чубаров, В. А. Хрономедицина, волновой профиль индивида и врожденные аномалии // Международная академия. Информация, связь, управление в технике, природе, обществе. - Санкт-Петербург, 2002. - 194 с.

93 Шаляпина, В. Г. Функциональные качели в нейроэндокринной регуляции стресса // Физиологический журнал им. И. М. Сеченова. -1996. - Т. 82, № 4. - С. 414.

94 Щетинин, Е. В. Вклад полосатого тела в хронобиологию и хроно-фармакологию психической депрессии / Е. В. Щетинин // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э. Б. Арушаняна. - Ставрополь : СтГМА, 2004. - С. 82-105.

95 Энциклопедия лекарств : выпуск 17 / гл. ред Г. Л. Вышковский. - Москва, 2008 .- 1440 с. - (Регистр лекарственных средств России).

96 Alper R. H. Estrogen increases the bradycardia elicited by central administration

of HTiA agonist 8-OH-DPAT in conscious rats / R. H. Alper, T. M. Schmitz // Brain Res. - 1996. - Vol. 716. - № 1-2. - P. 224-228.

97 Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London / J. Arendt. -1994. - Chapman & Hall.-214 p.

98 Armstrong S. M. Influence of the pineal gland on brain-behavior relationships / S. M. Armstrong, K. T. Ng, G. J. Coleman // The Pineal Gland. Boca Raton. -CRC, 1982. - P. 81-106.

99 Armstrong S. M. Melatonin : a chronobiotic with antiaging properties? / S. M. Armstrong, J. R. Redman // Med. Hypotheses. -1991. - V. 34. - P. 300-309.

100 Armstrong S. M. Melatonin: the internal Zeitgeber of mammals? / S. M. Armstrong // Pineal Res. Rev. - 1989. - № 7. - P. 157-202.

101 Bartness T. J. Effects of melatonin on long-day responses in short-day housed adult Siberian hamsters / T. J. Bartness, B. D. Goldman // Am. J. Physiol. - 1988. -Vol. 255. - P. 823-830.

102 Bartness T. J. SCN lesions block responses to systemic melatonin infusions in Siberian hamsters / T. J. Bartness, B. D. Goldman, E. J. Bittman // Amer. J. Physiol. - 1991. - Vol. 260. - P. 102.

103 Bruguerolle B. Chronopharmacokinetics current status / B. Bruguerolle // Clin. Pharmacokinet. - 1998. - Vol. 35. - № 2. - P. 83-94.

104 Bubenik G. A. Localization, physiological significance and possible clinic implication of gastrointestinal melatonin / G. A. Bubenik // Boil. Signals Recept. - 2001. - Vol. 10. - P. 350366.

105 Cagnacci A. Melatonin: a major regulator of the circadian rhythm of core body temperature in humans / A. Cagnacci, J. A. Elliot, S. S. C. Yen // J. Clin. Endocrinol. - 1992. -Vol. 75.-P. 447^152.

106 Datta P. C. Effects of melatonin on startle reflex in rats / P. C. Datta, F. K. Huekler, C. A. Sandman//Peptides. - 1981. - Vol. 2. - P. 155-160.

107 Delagrange 1. P. Melatonin, its receptors, and relationships with biological rhythm disorders / I P. Delagrange, B. Guardiola-Lemaitre // Clin. Neuropharmacol. - 1997. - Vol. 6. - P. 482-510.

108 Dunn J. D. Effect of suprachiasmatic ablation on the daily temperature rhythm / J. D. Dunn, A. G. Kastro, G. A. Mcnully // Neurosci. Lett. - 1977. - Vol. 6. - P. 345-348.

109 Eddy N. B. Synthetic analgesics : dithienylbutenyl and dithienylbutylamines / N.

B. Eddy, D. Leimbach // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. - Vol. 107, № 3. - P. 385-393.

110 Edgar D. M. Effects of SCN lesions on sleep in squirrel monkeys : evidence for opponent processes in sleep-wake regulation / D. M. Edgar, W. C. Dement.

C. F. Fuller //J. Neurosci. - 1993.-Vol. 13, № 3. - P. 1065-1079.

111 Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature and performance / A. B. Dollins, I. V. Zhdanova, R. J. Wurtman, H. J. Lynch,M.H. Deng//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 1824-1828.

112 Effect of lithium on circadian neurotransmitter receptor rhythms / M. S. Kafka, A. Wirz-Justice, D. Naber, P. G. Marangos //Neuropsychobiology. - 1982. - Vol. 8, № 1. - P. 41-50.

113 Esquifino, A. I. Twenty-four hour rhythms of hypothalamic corticotro-pln-releasing hormone, thyrotropin-releasing hormone, growth hormone-releasing hormone and somatostatin in rats injected with Freund's adjuvant / A. I. Esquifmo, L. Selgas, E. Vara // Biol. Signal. Receptor. - 1999. - Vol. 8, № 3. - P. 178-190.

114 Franey C. Acute treatment with desipramine stimulates melatonin and 6-sulphatoxymelatonin production in man / C. Franey, M. Aldhous, S. Burton // Brith. J. Clin. Pharmacol. - 1986. - Vol. 22. - P. 73-79.

115 Golus P. The effects of melatonin on open field behavior / P. Golus, M. G. King//Pharm. Biochem. Behav. - 1981.-Vol. 15.-P. 883-885.

116 Gourlet, V. Rats grouping and the circadian and ultradian synchronization of their carbon dioxide emisson by a light-dark 12:12 h alternation / V. Gourlet, M. Stupfel, A. Perramon // Chronobiologia. - 1992. - Vol. 19, № 3/4. - P. 131 -161.

117 Halberg F. Time structures (Chronomes) in us and around us / F. Halberg, S. M. Chibisov, I. V. Radysh. - Moskow : PFUR, 2005. - 186 p.

118 Halberg F. Chronobiology and chronomics : detecting and applying the cycles of nature / F. Halberg // Biologist. - 2009. - Vol. 56, № 4. - P. 209-214.

119 Karasek M. Melatonin in humans / M. Karasek, K. Winczyk // Journal of physiology and pharmacology. - 2006. - № 57. - P. 19-39.

120 Kennaway D. J. Melatonin and Circadian Rhythms / D. J. Kennaway, H. Wright // Curr. Top. Med. Chem. - 2002. - Vol. 2, № 2. - P. 199-209.

121 Kvetnoy I. M. Extrapineal melatonin: advances in microscopical identification f hormones in endocrine and non-endocrine cells /1. M. Kvetnoy, V. V. Yuzhakov // Microscopy and Analysis. - 1993. - Vol. 21. - P. 27-29.

122 Lemmer B. Discoveries of Rhythms in Human Biological Functions: A Historical Review / B. Lemmer // Chronobiology International. - 2009. - № 26(6). - P. 1019-1068.

123 Lewy A. J. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve / A. J. Lewy, S. Ahmed, J. M. Jackson // Chronobiol. Int. -1992. - Vol. 9. - P. 380-392.

124 Mess B. Interactions between pineal and nonreproductive endocrine glands / B. Mess // Pineal Gland and Endocrine Role. - London, 1983. - P. 477-488.

125 Moore R. Y. Organization and function of a central nervous system circadian oscillator : the suprachiasmatic hypothalamic nucleus / R. Y. Moore // Fed. Proc. - 1983. - Vol. 42. - P. 2783-2789.

126 Moriya T. Facilitation of alpha-amino-2-hydroxi-5-methylisoxazole-4-propionate receptor transmission in the suprachiasmatic nucleus by aniracetam enhances photic responses of biological clock in rodents / T. Moriya, M. Ikeda, K. Teshima // J.Neurochem. - 2003. - Vol. 85, № 4. - P. 978-987.

127 Perreau-Lenz S. Suprachiasmatic control of melatonin synthesis in rats: inhibitory and stimulatory mechanisms / S. Perreau-Lenz, A. Kalsbeek, M. L. Garidou//Eur. J.Neurosci. - 2003. - Vol. 17,№ 2. - P. 221-228.

128 Raikhlin N. T. Melatonin may be synthesized in enterochromaffm cells/ N. T. Raikhlin, I. M. Kvetnoy, V. N. Tolkachev //Nature. - 1975. - Vol. 47. - P. 344-345.

129 Reinberg A. Advances in human chronopharmacology / A. Reinberg // Chronobiologia. - 1976. -№ 3. .p. 151-166.

130 Reinberg A. Oral gontracepyives alter circadian rhythm parameters of Cortisol,

melatonin, blood pressure, heart rate, skin blood flow, transepidermal water loss, and skin amino acids of healthy young women / A. Reinberg, Y. Touitou. E. Soudant // Chronobiol. Int. - 1996. - Vol. 13, № 3 - P. 199-211.

131 Reinberg A. Synchronization and dyschronism of human circadian rhythms / A. Reinberg, Y. Touitou // Pathol. Biol. - 1996. - Vol. 44, № 6. - P. 487-495.

132 Reiter R. J. Pineal indoles : production, secretion and actions / R. J. Reiter // Neuroendocrine perspectives. - 1984. - Vol. 3. - P. 345-377.

133 Rusak B. The role of the suprachiasmatic nuclei in the generation of circadian rhythms in the golden hamster / B. Rusak // J. Сотр. Physiol. - 1977. - Vol. 118.-P. 145-164.

134 Rusak B. Suprachiasmatic stimulation phase shifts rodent circadian rhythm / B. Rusak, J. Gross // Science. - 1982. - Vol. 215. - P. 1407-1409.

135 Shiah I. S. Serotonin in mania and in the mechanism of action of mood stabilizers: a review of clinical studies / I. S. Shiah, L. N. Yatham // Bipolar Disorders. - 2000. - Vol. 2, № 2. - P. 77-92.

136 Shibata S. Biological rhytms and drugs / S. Shibata // Jap. J. Psychopharmacol. - 1999. - Vol. 19, № 1. - P. 11 -20.

137 Smolensky M. The Body Clock Guide to Bettr Healht. Henry Holt and Company / M. Smolensky, L. Lamberg. - NewYork, 2000. - P. 234-238.

138 Sugden D. Psychopharmacological effects of melatonin in mouse and rat / D. Sugden //J. Pharmacol, exp. Therap. - 1983. - Vol. 227. - P. 587-591.

139 Van den Pol A. N. A fine-grained anatomical analysis of the role of rat suprachiasmatic nucleus in circadian rhythm of feeding and drinking / A. N. Van den Pol, T. Powley // Brain Res. - 1979. - Vol. 160. - P. 307-326.

140 Warembourg M. Progesterone receptor-containing neurons in the guinea-pig mediobasal hypothalamus have axonal projections to the medial preoptic area / M. Warembourg, P. Poulain, A. Jolivet // J. Neuroendocrinol. - 1992. - Vol. 4. -P. 273-279.

(01 Список сокращений

АД- артериальное давление

ГАМК- гамма-аминомасляная кислота

МОК- минутный объём крови

СХЯ- супрахиазматическое ядро

УОК- ударный объём крови

цнс- центральная нервная система

СГ- ионы хлора

n.vagus - блуждающий нерв