Сравнительное исследование препаратов и биологически активных добавок с ноотропным действием современными физико-химическими методами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Халахин, Виталий Владимирович

• Халахин, Виталий Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Халахин, Виталий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИЗУЧЕНИЯ

НООТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 История открытия ноотропных препаратов.

1.2 Классификация ноотропных препаратов.

1.3 Современное состояние синтеза ноотропных препаратов.

1.4 Химический анализ ноотропных препаратов.

1.5 Хроматографические методы анализа ноотропных препаратов.

1.6 Гинкго Билоба как источник растительных ноотропных препаратов.

1.6.1 Ботаническое описание.

1.6.2 Химический состав.

1.7 Механизм действия и применение ноотропных препаратов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное исследование препаратов и биологически активных добавок с ноотропным действием современными физико-химическими методами»

Актуальность темы. Ноотропные препараты (НП) в настоящее время занимают значительный сегмент отечественного фармацевтического рынка. Востребованность препаратов данной группы в современной клинической практике объясняется несколькими причинами. Одна из них - значительное увеличение частоты неврологической и психиатрической патологии, особенно в I пожилом и старческом возрасте [16].

Другой причиной является увеличение доли пожилых и старых людей в популяции и, соответственно, рост значимости возрастных изменений высшей нервной деятельности и памяти. НП занимают одно из ведущих мест практически во всех схемах и методах медикаментозного воздействия при данных заболеваниях [68].

Среди других причин расширения применения НП - их стресспротекторные свойства [20, 4, 125]. Значительное повышение роли хронического психоэмоционального и экологического стресса в жизни и деятельности населения определяет актуальность поиска путей профилактики и коррекции негативного воздействия стресса на деятельность нервной системы [51, 17]. Одним из путей профилактики является применение НП [3].

Несмотря на наличие большого разнообразия НП и различие механизмов их действия, эффективность существующих НП считается недостаточной [85,123]. Именно поэтому активно ведется поиск не только новых синтетических НП [105], таких как гаммоксин [104], глипрофен, мефебут и др., но и растительных НП. Исследуется возможность применения комбинации нескольких веществ, приводящих к ноотропному эффекту[96, 9, 95].

Сегодня на фармацевтическом рынке России присутствуют синтетические НП, комбинированные НП, растительные препараты с ноотропным действием, а также биологически активные добавки (БАД) с ноотропным эффектом.

Исследование и стандартизация комбинированных препаратов, а также препаратов, содержащих растительные извлечения, относятся к достаточно сложной задаче, требующей значительных материальных и временных затрат. Это обусловлено тем, что в их состав могут входить вещества широкого спектра лиофильности и гидрофильности, в том числе и их ассоциаты.

Наиболее оптимальным для исследования и стандартизации таких объектов является применение комплекса хроматографических методов. Наряду с классическими методами хроматографии: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), аффинная хроматография (АФХ), газожидкостная хроматография (ГЖХ), тонкослойная хроматография (ТСХ) [91,133,134] хорошо себя зарекомендовал метод неклассической аффинной хроматографии (НАФХ), используемый для разделения биологически активных веществ растительных [87,88] и синтетических лекарственных препаратов [53,86], позволяющий осуществлять препаративное накопление.

Таким образом, для разделения и изучения компонентного состава лекарственных препаратов и биологически активных добавок на основе гинкго билоба целесообразно применение метода НАФХ.

Подчеркнем также, что исследования, связанные с оценкой качества НП, отражены в единичных публикациях. Данный факт определяет прикладной аспект актуальности настоящей работы.

Цель и задачи исследования. Разделение и анализ модельных смесей синтетических ноотропных препаратов, растительных препаратов и биологически активных добавок, содержащих экстракт гинкго билоба, в режиме неклассической аффинной хроматографии при варьировании хроматографических условий и строения адсорбента.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести синтез азоадсорбентов аффинного типа с применением различных вариантов эпоксиактивации и лигандов-модификаторов.

2. Определить хроматографические свойства синтезированных азоадсорбентов, в сравнении с ^модифицированными матрицами, при разделении модельных смесей, состоящих из синтетических ноотропных препаратов и растительного препарата, содержащего экстракт гинкго билоба.

3. Оптимизировать хроматографические условия разделения и выделения на азоадсорбентах, биологически активных веществ растительных препаратов и БАД, содержащих экстракт гинкго билоба.

4. Исследовать комплексом современных физико-химических методов компонентный состав выделенных на азоадсорбенте фракций растительного препарата, содержащего экстракт гинкго билоба.

5. Провести сравнительное исследование основных групп биологически активных веществ растительных препаратов и БАД, содержащих экстракт гинкго биолба, комплексом современных физико-химических методов.

Научная новизна. Для оценки хроматографических особенностей ноотропных препаратов и их БАД методом жидкостной колоночной хроматографии (ЖКХ) впервые сконструирован ряд оригинальных азоадсорбентов аффинного типа (азо-ААфТ). Впервые проведен скрининг модельных смесей ноотропных препаратов на азо-ААфТ с использованием в качестве сорбентов контроля немодифицированных матриц. Впервые показаны хроматографические особенности, влияние длины вставки для ряда оригинальных азо-ААфТ при скрининге модельных смесей НП. Впервые для изучения растительных препаратов и БАД, содержащих экстракт гинкго билоба, применялся метод НАФХ, а в качестве элюента использован насыщенный раствор натрия тетрабората. Впервые обоснована возможность применения спектральных методов анализа для сравнительного изучения растительных препаратов и БАД, содержащих экстракт гинкго билоба, а также впервые проведено сравнительное исследование данных объектов методом газожидкостной хромато-масс-спектрометрией (ГЖХ-МС).

Практическая значимость. По результатам исследования синтезированы азоадсорбенты аффинного типа, обладающие специфичностью и эффективностью при разделении комбинированных ноотропных препаратов в режиме жидкостной колоночной хроматографии.

Предложенные подходы с применением азоадсорбентов аффинного типа снижают объем проводимой работы при выделении индивидуальных веществ из комбинированных лекарственных препаратов и многокомпонентных растительных экстрактов.

Разработанные азоадсорбенты аффинного типа позволяют осуществлять препаративное выделение, в том числе минорных компонентов растительных извлечений, а накопление их в необходимых количествах направлено на фармакологический анализ. Экспериментальные данные позволяют рекомендовать введение в структуру ФС на растительные препараты, содержащие экстракт гинкго билоба, методы, УФ-, ИК-спектроскопии для экспресс-анализа подлинности.

Определены отличия компонентного состава в растительных препаратах и БАД, содержащих экстракты гинкго билоба, при этом полученные данные позволяют контролировать их качество по основным группам биологически активных веществ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности синтеза азоадсорбентов аффинного типа.

2. Результаты скрининга модельных смесей НП растительного и синтетического происхождения на полисахаридных сорбентах и их эпоксимодифицированных аналогах.

3. Результаты применения азоадсорбентов аффинного типа в исследовании препаратов и БАД, содержащих экстракт гинкго билоба.

4. Результаты сравнительного исследования физико-химическими методами препаратов и БАД, содержащих экстракт гинкго билоба.

Связь задач исследования с планами научной работ.

Диссертационная работа была выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Кемеровской государственной медицинской академии (№ Государственной регистрации 0120.0 506552 фр. № 2).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на научных конференциях: межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2006; 2008); «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2007; 2008); Международных конференциях: «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006); «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); XIII Международной научно-практической конференции «Природные ресурсы и интеллектуальные ресурсы Сибири» (Кемерово, 2010); на Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Личный вклад автора состоит в планировании, организации и проведении исследований по всем разделам диссертации, включая разработку направлений исследований, сбор и анализ информации, выбор методов, интерпретации результатов, написании диссертации.

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 14 печатных работах, в том числе 3 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной объектам и методикам исследований, четырех глав собственных исследований, выводов, а также списка литературы, включающего 142 наименования, из них - 38 источников иностранных авторов. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 80 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Халахин, Виталий Владимирович

выводы

1. Разработаны условия и впервые осуществлен синтез азоадсорбентов аффинного типа с лигандами-модификаторами из класса флавоноидов (морин, дигидрокверцетин, рутин) на полисахаридных матрицах. В частности, получены производные декстрана (сефадекс в-10, ЬН-20), производные агарозы (сефароза СЬ-6В). Получены аналоги с использованием эпоксиактивации эпихлоргидрином и диглицидловым эфиром 1,2-этандиола.

2. Показано, что характер удерживания компонентов модельных смесей ноотропных препаратов позволяет сопоставить хроматографические свойства синтезированных сорбентов, а применение диглицидилового эфира 1,2-этандиола в качестве эпоксиреагента, и троксерутина в качестве лиганда-модификатора, наиболее эффективно.

3. Экспериментально подобраны условия хроматографирования основных биологически активных веществ гетерозидов гинкго и гинкголидов-билобалидов растительных препаратов и БАД, содержащих экстракты гинкго билоба.

4. Используя азоадсорбенты аффинного типа, впервые выделены и накоплены минорные компоненты с потенциальной биологической активностью, содержащиеся в растительном препарате экстракта гинкго билоба и обнаруженные по данным ГЖХ-МС анализа.

5. Впервые комплексом современных физико-химических методов анализа определено отличие препаратов, содержащих экстракт гинкго билоба, от БАД на основе экстракта гинкго билоба. Показана возможность применения азоадсорбентов аффинного типа для определения качественного и количественного содержания основных биологически активных веществ в препаратах и БАД, содержащих экстракт гинкго билоба.

1.8 Заключение

Поиск новых биологически активных веществ с ноотропным действием ведется в ходе изучения различных химических соединений (нейропептиды, аналоги и конъюгаты медиаторных аминокислот, производных пролина, 3-оксипиримидина и др.) [19]. Наряду с ними препараты растительного происхождения также перспективны для фармакологической' коррекции нарушений, возникающих при недостаточности кровоснабжения мозга. Их широкое применение обусловлено достаточно высокой эффективностью и низкой токсичностью, а также характерным для растений богатством химического состава, который определяет многообразие фармакологических свойств фитопрепаратов и оказывает комплексное воздействие.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе использовали химические реагенты и вещества; эпихлоргидрин (ЭХГ, рекатив Аксена "Sigma", США), п-нитро-бензгидразид (п-НБГ, "Sigma", США), натрия нитрит, натрия дитионит (Япония), диглицидиловый эфир 1,2 - этандиола (ДГЭЭД, реактив Хуберта. г. Новосибирск); следующие сорбенты: сефадекс LH-20 ("Pharmacia", Швеция) (СФ-20), сефадекс G-10 ("Pharmacia", Швеция), сефароза CL-6B (Pharmacia, Швеция), другие препараты: диметилсульфоксид (Димексид, КПХФО "Татхим-фармпрепараты", Казань, (ДМСО), органические растворители: ацетонитрил -марки чда. этанол спектрально чистый в УФ-области, соответствующий требованиям ГФ X. Растворы веществ и элюентов готовили из солей марки хч, ч.д.а. и фиксаналов отечественного производства на бидистиллированной воде.

Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) применяли хроматографические пластины "Silufol" производства фирмы "Kavalier" (Чехия). Природные стандартные вещества, флавоноиды: кверцетин, изорамнетин, кемпферол, получены из коллекции аналитических образцов кафедры фармакогнозии и ботаники Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии (заведующий кафедрой профессор Яковлев Г.П.).

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Приготовление растворов модельных смесей ноотропных препаратов

Растворы модельных смесей НП: гаммоксина (гидрохлорид-З-окси-З-фенил-4-амино-бутановая кислота), глипрофена (амид н-пропилфенилгликолевой кислоты), мефебута (метилового эфира 4-амино-З-гидрокси-3-фенил-бутановой кислоты гидрохлорид), готовили из готовых субстанций, любезно предоставленных д. фарм. наук, проф. Т. И. Ярыгиной (ГБОУ ВПО ПГМА им. академика Е. А. Вагнера).

Растворы Фенибута, Фенотропила, Пикамилона готовили из таблеток: Фенибут 250 мг № 20 АО «Олайнфарм» (серия 70105), Фенотропил 100 мг № 10 «Щелковский витаминный завод» (серия 60205), Пикамилон 50 мг № 30 ЗАО НПК «Эхо» (серия 70305).

Растворы готовили следующим образом: таблетки измельчали, а готовые субстанции высыпали в ступку и экстрагировали в ней 50 мл воды, в течение 30 минут, с последующим фильтрованием через бумажный обеззоленный фильтр (синяя лента ТУ 6-09-1678-77). Затем дополнительно центрифугировали на центрифуге (310b/317b, Польша.) при 8 тыс. оборотов 10 минут. Экстракт гинкго билоба (Egb 761) готовили из препарата Танакан 40 мг № 30 «Бофур Ипсен Индастри» (серия Р544), аналогично растворам препаратов и БАД, содержащих экстракт гинкго билоба.

Оптическая плотность модельных смесей НП по данным УФ-спектроскопии (СФ-26, Россия) на 260 нм была равной 1 D, что составило для гаммоксина 0,05 г/л, глипрофена 0,2 г/л, мефебута 0,2 г/л, фенотропила 0,2 г/л, фенибута 0,25 г/л, пикамилона 0,05 г/л.

Состав модельных смесей ноотропных препаратов представлен в таблице (см. табл.2.1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Халахин, Виталий Владимирович, 2012 год

1. Аведисова, А. С. Особенности психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами : дис. . д-ра мед. наук / А. С. Аведисова. М., 1999. - 365 с.

2. Аведисова, А. С. Сравнительная эффективность Ноопепта и пирацетама при терапии астенических расстройств и нарушений органического генеза / А. С. Аведисова, Д. В. Ястребов // Русский мед. журн. 2007. - № 5. - С. 7-11.

3. Альтшулер, В. Б. Пирацетам (Ноотропил®) в комплексном лечении больных алкоголизмом и героиновой наркоманией / В. Б. Альтшулер, С. Л. Кравченко, В. А. Плетнев // Психиатрия и психофармакотерапия. -2008,-№6.-С. 45-49.

4. Астахова, А. В. Биологически активные добавки (БАД) и компоненты БАД / А. В. Астахова//Безопасность лекарств. 2000. -№4. -С. 12-16.

5. Беликов, В. Г. Определение 4- амино-З-(пиридил-З)- бутановой кислоты дигидрохлорида методом неводного титрования / В. Г. Беликов, Б. В. Боровский // Фармация. 2011. - № 3. - С. 8-10.

6. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. М. : Высшая школа, 1985. - 668 с.

7. Березин, Ф. Б. Пограничные состояния в психиатрии / Ф. Б. Березин. -М., 1977.-С. 69-76.

8. Бойко, С. С. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств / С. С. Бойко, Г. Ю. Вицкова, В. П. Жердев // Эксперим. и клин, фармакология. -1997.-№6.-С. 62-70.

9. Варпаховская, И. Ю. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России / И. Ю. Варпаховская // Ремедиум. № 7.- 1997.-С. 3-8.

10. З.Васильев, П. М. Пикамилон новый цереброваскулярный и ноотропный препарат / П. М. Васильев, Г. В. Ковалев, Н. В. Мухина. - М. : ВНИИСЭНТИ,1989. -215с.

11. Вахов, В.П. Пикамилон > в современной неврологической и психиатрической практике/ В.П. Вахов, Е.С. Соболев // Материалы Российской конференции. —М., 1994. — С. 115-120.

12. Возможности применения пикамилона в практике геронтолога / JI. Г. Ерохина, Н. С. Чекнева, JL В. Стаховская и др. // Клин, геронтология. -1997.-№4.-С. 51-56.

13. Воробьева, О. В. Стресс и расстройства адаптации / О. В. Воробьева // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. - № 11. - С. 789-793.

14. Воробьева, О. В. Цереброваскулярная болезнь: возможности ноотропной терапии / О. В. Воробьева // Фарматека. 2005. - № 9. - С. 61-65.

15. Воронина, Т. А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов / Т. А. Воронина // Вестн. РАМН. 2000. - № 9. -С. 27-34.

16. Воронина, Т. А. Новые направления поиска ноотропных препаратов / Т. А. Воронина // Вестн. РАМН. 1998. - № 11. - С. 16-20.

17. Воронина, Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т. А. Воронина, С. Б. Середин // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. - № 4. - С. 3-9.

18. Воронина, Т. А. Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике / Т. А. Воронина, Г. М. Молодавкин. М. : НПО «Витамины», 1994. - 198 с.

19. Воронина, Т. А. Синтез и ноотропная активность N-ацильных производных 4-фенилпирролидона-2 / Т. А. Воронина, О. М. Глозман, Н.

20. А. Мещерякова // Хим-фарм. журн. 1995. - № 12. - С. 34-37. '

21. Воронина, Т. А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы / Т. А. Воронина // Фармакология и токсикология. 1987. -№ 3. - С. 21-23.

22. Гинкго Билоба (Ginkgo biloba L.) Аналитический обзор / Б. М. Зузук, Р. В. Куцик, Ю. Ю. Томчук и др. // Провизор. 2001. - № 19. - С. 15-22.I

23. Горелова, С. Анализ аптечных продаж ноотропных препаратов / С. Горелова // Ремедиум. 2004. - № 4. - С. 43-44.

24. Государственная фармакопея XI : в 2-х т. М.,1987. - 215 с.

25. Громова, О. А. Нейрометаболическая фармакотерапия / О. А. Громова. -М., 2000.-53 с.

26. Громова, О. А. Структурный анализ ноотропов природного происхождения / О. А. Громова, А. В. Скальный, Е. М. Бурцев // 7-й Российский конгресс «Человек и лекарство». М., 1998. - С. 24-27.

27. Гудашева, Т. А. Конструирование потенциального дипептидного нейролептика дилепта / Т. А. Гудашева, Н. И. Зайцева // Хим.-фарм. журн. -2005.-№5.-С. 6-11.

28. Доклиническое изучение токсичности ноопепта / Л. П. Коваленко, H. М. Смольникова, С. В. Алексеева и др. // Эксперим. и клин, фармакология. -2002. -№ 1.-С. 62-64.

29. Дорофеев, В. Л. Фармакокинетика потенциального ноотропного препарата ОФ-61457 / В. Л. Дорофеев, В. В. Чистяков, А. П. Арзамасцев // Хим-фарм. журн. 1997. - № 11. - С. 3-4.

30. Дорофеев, В. Л. Фармакокинетика потенциального ноотропного препарата ОФ-5858 / В. Л. Дорофеев, В. В. Чистяков, А. П. Арзамасцев // Хим-фарм. журн. 1997. - № 10. - С. 12-13.

31. Захаров, В. В. Применение танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения / В. В. Захаров, H. Н. Яхно // Рус. мед. журн.-2001.-Т. 9, № 15.-С. 645-649.

32. К вопросу о мембранных механизмах действия ноотропных препаратов / И. Г. Семина, И. И. Семина, Н. М. Азанчеев и др. // Биологические мембраны.-2001.-Т. 18, № 5.-С. 363-369.

33. Кадушкин, А. В. Синтез и нейротропные свойства оксазолидоновых аналогов пирацет'ама / А. В. Кадушкин, В. А. Паршин, В. В. Аснина // Хим-фарм. журн. 1995. - № 9. - С. 20-22.

34. Катунина, Е. А. Возможности применения ноотропных препаратов в клинической практике / Е. А. Катунина // Медицинский вестн. 2007. -№32.-С. 12-15.

35. Киричек, Л. Т. Клиническая фармакология и применение ноотропов и психостимуляторов / Л. Т. Киричек, Г. А. Самардакова // Харьковский медицинской журн. 1996. - № 4. - С. 33-35.

36. Ковалев, Г. В. Ноотропные средства / Г. В. Ковалев. Волгоград, 1990. -368 с.

37. Комплексная терапия хронической ишемии мозга / С. В. Котов, Е. В. Исакова, А. А. Рябцева и др. М.: РКИ Соверо-пресс, 2001. - 96 с.

38. Контроль чистоты мефебута и карфедона методами тонкослойной и высокоэффективной жидкостной хроматографии / В. А. Дубовик, Т. И. Ярыгина, Л. Н. Курдина и др. // Актуальные вопросы фармации : тез. докл. межвуз. науч.-практ. конф. Пермь,1995. - С. 51.

39. Копелевич В.М., Шмуйлович Л.М., Трубников В.И. Авт. свид. №325232.СССР.-1970.-Бюл.-1972. №3.- 71 с.

40. Копелевич, В. М. Некоторые подходы к направленному поиску лекарств на основе никотиновой кислоты (Обзор) / В. М. Копелевич, В. И. Гунар // Хим-фарм. журн. -1999. № 6. - С. 28-33.

41. Копелевич, В. М. Синтез, психотропные и гипотензивные свойства новых производных пикамилона / В. М. Копелевич, Л. Н. Буланова, И. А. Григорьев // Хим-фарм. журн. 1997. - № 10. - С. 30-33.

42. Копелевич, В. М. Современный подход к созданию ноотропных средств на основе у-аминомасляной кислоты / В. М. Копелевич, И. А. Сытинский В. И. Гунар // Хим-фарм. журн. 1981. - № 5. - С. 27-39.

43. Котова, О. В. Пантогам-актив против стресса и усталости / О. В. Котова, И. А. Саблина // Новая аптека. 2010. - № 9. - С. 22-23.

44. Кресюн, В. И. Молекулярно-биохимические механизмы действия ноотропных средств / В. И. Кресюн, Я. В. Рожковский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1990. - № 7. - С. 58-60.

45. Кузнецов, П. В. Эпоксиактивированные адсорбенты аффинного типа вIисследовании физиологически активных веществ / П. В. Кузнецов.I

46. Кемерово : Кузбассвузиздат, 2002. 104 с.

47. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / О. Микеш, Й. Новак, В. Томашек и др. М. : Мир, 1982. - Т. 1. - 400 с.

48. Максютина, Н. П. Растительные лекарственные средства / Н. П. Максютина, Н. Ф. Комиссаренко, А. П. Прокопенко. Киев : Здоров'я, 1985.-280 с.

49. Материалы Всероссийской научной конференции / И. А. Давыдова, С. А; Сюняков, Е. С. Телешова и др. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. СПб., 1999. - С. 58.

50. Машковский, М. Д. Лекарства XX века / М. Д. Машковский. М. : «Новая волна», 1998. - 230 с.

51. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. -М. : Новая Волна, 2005. 1206 с.

52. Мелентьева, Г. А. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам : учеб. пособие / Г. А. Мелентьева, А. А. Цуркан, Г. Е. Гулимова. Рязань, 1990. - 115 с.I

53. Насыбуллина, Н. М. Современные достижения в области нейротропных средств / Н. М. Насыбуллина // Казанский мед. журн. 2000. - № 2. - С. 141-143. ' !

54. Незнамов, Г. Г. Пограничные нервно-психические расстройства / Г. Г. Незнамов, Ю. Г. Сбытов. Ставрополь, 1989. - С. 46-58.

55. Нилов, Д. Б. Синтез и фармакологическое исследование 1-замещенных 2-цианиминопирролидонов, структурно близких к пирацетаму / Д. Б. Нилов, А. В. Кадушкин, Н. П. Соловьев // Хим-фарм. журн. 1993. - № 1. -С. 35-38.

56. Нилов, Д. Б. Синтез и фармакологическое исследование 2-иминопирролидонов, аналогов лекарственного средства пирацетам / Д. Б. Нилов, А. В. Кадушкин, Н. П. Соловьев // Хим-фарм. журн. 1993. - № 5.-С. 34-38.

57. Нисс, А. И. Применение нейрометаболических средств в психиатрической практике : метод, рекомендации МЗ СССР / А.И. Нисс, И. Г. Авруцкая, Т. В. Серебрякова. М., 1983. - 30 с.

58. Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике / Н. П. Шабалов, А. А. Скоромец, А. П. Шумилина и др. // Вестн. Рос. Воен.-медицинской академии. 2001. - № 1(5). - С. 24-29.

59. Пантогам новое психофармакологическое средство / М. А. Ковлер, В. М. Авакумова, Р. П. Кругликова-Львова и др. // Хим-фарм. журн. - 1980. -№ 9.-С.118-122.

60. Погорелый, В. Е. Изучение действия эмоксипина, лития оксибутирата и пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга / В. Е.

61. Погорелый, М. Д. Гаевый // Эксперим. и клин, фармакология. 1999. -№ 6. - С. 26-28.

62. Преображенская, И. С. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение / И. С. Преображенская, Н. Н. Яхно // РМЖ. 2002. - Т. 10, № 25. -С. 1143-1147.

63. Садек, П. Растворители для ВЭЖХ / П. Садек. М. : БИНОМ Лаборатория знаний, 2006. - 704 с.

64. Создание ноотропных дипептидов с использованием эволюционно-генетического подхода / Т. А. Гудашева, С. С. Трофимов, А. А. Морозова и др. // Хим-фарм. журн. 2006. - № 1. - С. 18-22.

65. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ /

66. A. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина. М. : Химия, 2001. - 228 с.

67. Спектрофотометрическое определение мефебута в суппозиториях на основе реакции с нингидрином / В. А. Дубовик, Т. И. Ярыгина, Г. Г. Перевозчикова и др. // Вестн. Пермской гос. фармацевтической академии. -2007,-№2.-С. 195-198.

68. Стандартизация лекарственных форм фенибута / Л.А. Чекрышкина,

69. B.А.Дубовик, Т.И. Ярыгина и др. // Фармация, 2004.-Ы 5.-С. 14-15

70. Сравнительное изучение иммуномодулирующих свойств фенибута и гаммоксина / И. Н. Тюренков, В. М. Берестовицкая, О. С. Васильева и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 2010. - № 12. - С. 25-27.

71. Сухих, А. С. Азоадсорбенты аффинного типа на основе полисахаридного геля универсального назначения / А. С. Сухих, Е. А. Гуров, П. В. Кузнецов // Полифункциональные химические материалы и технологии : сб. ст. Томск, 2007. - Т. 1. - С. 258-260.

72. Сухих, А. С. Эпоксимодифицированные полисахаридные гели в химии гуминовых, гуминоподобных веществ и препаратов на их основе : автореф. дис. . кан. фарм. наук / А. С. Сухих. Тюмень, 2007. - 22 с.

73. Сычев, Д. А. Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога / Д. А. Сычев, К. В. Герасимова, В. А. Отделенов // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2011.-№ 15. С.957-962.

74. Титова, Н. В. Современный взгляд на ноотропную терапию / Н. В. Титова // Неврология. Психиатрия. 2007. - Т. 15, № 24. - С. 1846-1850.

75. Топологические аналоги пирацетама на основе пролина и их ноотропная активность / Т. А. Гудашева, Р. У. Островская, Ф. В. Максимова и др. // Хим-фарм. журн. 1989. -№ 3. - С. 276-281.

76. Туркова, Я. Аффинная хроматография / Я. Туркова. М., 1980. - 339 с.

77. Фармакологические особенности пирацетама / М. Д. Машковский, JI. Ф. Рощина, А. И. Полежаева и др. // Хим-фарм. журн. -1977. № 8. - С. 132138.

78. Фармакологические свойства дигамма нового потенциального ноотропного средства // Хим.-фарм. журн. - 1998. - № 9. - С. 5-11.

79. Фармакопея США, USP27-NF22, Page 2004

80. Фармакоэкономические аспекты лечения больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения фезамом, пирацетамом и цинннаризином / Т. Т. Батышева, О. В. Матвиевская, Т. М. Маневич и др. // Трудный пациент. 2004. - № 4. - С. 12-17.

81. Фезам в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения / М. А. Арабханова, JI. И. Пышкина, А. А. Кабанов и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - № 2. - С. 24-26.

82. Фишер, Г. Д. Фармакология ноотропов / Г. Д. Фишер, К. А. Вустман, Э. С. Рудольф. -М., 1989.-С. 156.

83. Чикина Е. Черепно-мозговые травмы: применение современных ноотропных препаратов в острый период при лечении посттраматической энцефалопатии кровообращения / Е. Чикина, В. Левин // Врач. 2005. -№ 11.-С. 53-58.

84. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. М. : Мир, 1980. - Т. 2.-621с.

85. Эллер, К. И. Оценка подлинности растительных экстрактов,как сырья для Б АД. Ginkgo biloba Гинкго Билоба / К. И. Эллер, А. С. Балусова, Е. Л. Комарова // Рынок БАД. - 2005. - № 4 (24). - С. 29-30.

86. Эффективность фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения / А. Н. Бойко, А. А. Кабанов, Т. А. Еськина и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2005.-№ 11.-С. 36-41.

87. Эффекты ноотропов пирацетама и ГВС-111 на потенциалозависимые ионные каналы нейрональной мембраны / Е. И. Солнцева, Ю. В. Буканова, Р. У. Островская и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - № 2. - С.151-155.

88. Якубке, X. Д. Аминокислоты, пептиды, белки : пер. с нем. / X. Д. Якубке, X. Ешкайт. М. : Мир, 1985. - 456 с.

89. Ярыгина, Т. И. Теоретическое и экспериментальное обоснование методов контроля качества и стандартизации новых производных гамма-аминомасляной кислоты и амидов кислот : автореф. дис. . д-ра фарм. наук / Т. И. Ярыгина. Пермь, 2000. - 38 с.

90. Ahmed, А.Н. Piracetam defines a new binding site for allosteric modulators of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) receptors/ A.H. Ahmed, R.E. Oswald// J Med Chem. 2010. - Vol. 53, №5. -P. 2197-2203.

91. Antidepressant Effect of Extracts from Ginkgo biloba Leaves in Behavioral Models/ H. Sakakibara, K. Ishida, O. Grundmann, et al. // Biol Pharm Bull.- 2006. Vol. 29 (8). - P. 1767-1770.

92. BodorN. Drugs of the future. 91 № 6 P.p. 165-182.

93. Cerebroprotective effect of piracetam in patients undergoing open heart surgery / S . Holinski, B. Claus, N. Alaaraj, et al. // Ann Thorac Cardiovasc Surg .-2011.-Vol. 17 (2).-P. 137-142.

94. De Feudis, F. V. Ginkgo biloba extract (EGb 761) and CNS functions: basic studies and clinical applications / De F. V. Feudis, К. Drieu // Current Drug Targets. 2000. - Vol. 1, № 1. - P. 25-58.

95. De Feudis, F. V. A brief history of EGb 761 and its therapeutic uses // Pharmacopsychiatry- 2003. Vol. 36, № 1. - P. 2-7.

96. De Feudis, F. V. Ginkgo Biloba Extract (EGb 761): Pharmacological Activities and Clinical Applications / F. V. De Feudis. Elsevier, Paris, 1991.

97. Dutta-Roy, A. K. Inhibitory effect of Ginkgo biloba extract on human platelet aggregation / A. K. Dutta-Roy, M. J. Gordon, C. Kelly // Platelets. -1999.-Vol. 10.-P. 298-305.

98. Fuzzati, N. A simple HPLC-UV method for the assay of ginkgolic acids in Ginkgo biloba extracts / N. Fuzzati, R. Pace, F. Villa // Fitoterapia. 2003. -Vol. 74.-P. 247-256.

99. Giurgea C. Clinical significance of nootropil : Symposium. USB. Belgium, 1976.-P. 1-10.

100. Giurgea, C. Nootropic drugs / C. Giurgea, M. Salama // Prog. Neuro-Psychopharmac. 1977. - Vol. 1. - P. 235-247.

101. Giurgia C. Pharmacology of integrative activity of the brain. Attempt at nootropic concept in psychopharmacology // Actualites pharmacol. 1972. -Ser. 25.-P. 115-155.

102. Inman J. K. The derivatization of cross-linked polyacrylamide beads. Controlled introduction of functional groups for the preparation of specialpurpose, biochemical adsorbents / J. K. Inman, H.M. Dintzis // Biochemestry. -1969. -Vol. 10.—P. 4074-4082.

103. Jaggy, H. Chemistry and biology of alkylphenols from Ginkgo biloba L. / H. Jaggy, E. Koch // Pharmazie. 1997. - Vol. 52, № 10. - P. 735-738.

104. Jelic, V. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future/ V. Jelic, M. Kivipelto, B. Winblad // J. Neurol Neurosurg Psychiatry.-2006. Vol. 77, № 4. - P. 429-438.

105. Levetiracetam protects hippocampal neurons in culture against hypoxia-induced injury / K. Sendrowski, L. Bockowski, W. Sobaniec, et al. // Folia Histochem Cytobiol. 2011. - Vol. 49 (1). - P. 148-152.

106. Liu, Y. Enteric disposition and recycling of flavonoids and ginkgo flavonoids / Y. Liu, Y. Dai // J. Altern. Complement. Med. 2003. - Vol. 9, № 5.-P. 631-640.

107. Nefiracetam potentiates N-methyl-D-aspartate (NMD A) receptor function via protein kinase C activation and reduces magnesium block of NMDA receptor / S. Moriguchi, N. Shioda, H. Maejima et al. // Mol. Pharmacol. 2007. - Vol. 71 (2). - P. 580-587.

108. Neurotrific (and1 or neurologenic) properties of the extract of Ginkgo biloba (Egb 761) as an evicence in vestibular compensation / M. Lacour, L. Ez-Zaher, J. Raymond et al. // Advances in Ginkgo biloba extract research. Paris, 1992.-Vol. 4.-P. 37-56.

109. Pietri, S. Cardioprotective and anti-oxidant effects of the terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract (EGb 761) / S. Pietri, E. Maurelli, K. Drieu // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 733-742.

110. Pietta, P. G. Identification of flavonoid metabolites after oral administration to rats of a Ginkgo biloba extract / P. G. Pietta, C. Gardana, P. L. Mauri // J. Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. -1995.-Vol. 673.-P. 75-80.

111. Pietta, P. G. Identification of Ginkgo biloba flavonol metabolites after oral administration to humans / P. G. Pietta, C. Gardana, P. L. Mauri // J. Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. -1997. Vol. 693. -P. 249-255.

112. Porath, J. Cascade -mode multiaffmiti chromatography fractionation of human serum proteins / J. Porath, P. Hansen // J. Chromatogr. 1991. - Vol. 550.-P. 751-764.

113. Porath, J. High-performance immobilized-metal-ion affinity chromatography of peptides and proteins // J. Chromatogr. 1988. - Vol. 443. -P. 3-11.

114. Quality Control Analyses for Ginkgo Extracts Require Analysis of Intact Flavonol Glycosides B. Duff Sloley / S. R. Tawfik, K. A. Scherban, Y. K. Tamet al. // J. Food and Drug Anal. 2003. - Vol. 11, № 2. - P. 102-107.

115. Schwarz, M. Isoprenoids Including Carotenoids and Steroids / M. Schwarz, D. Arigoni // Comprehensive Natural Products Chemistry. 1999. -Vol. 2.-P. 367-400.

116. Scondia, V. // Internatiuonal Congress of Nootropic Drugs, 11-th. -Rome, 1983.-P. 70-80.

117. Seredinin S.P., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. // U.S. Patent №5,439,930 data August 8, 1995.

118. Skondia, V. Nootropil : Symposium / V. Skondia. USB. Belgium, 1977.-P. 5-20.

119. Skondia, V. Nootropil drags / V. Skondia // Ann. Czechoslovak Psychopharmacological Meeting. Iesenik. 1979. - P. 40-54.

120. Spinnewyn, B. Involvement of platelet-activating factor (PAF) in cerebral post-ischemic phase in Mongolian gerbils / B. Spinnewyn, N. Blavet, F. Clostre // Prostaglandins. 1987. - Vol. 34. - P. 337-349.

121. Windisch, M. Cognition-enhancing (Nootropic) drugs / M. Windisch // Brain Mechanisms and Psychotropic Drugs. N.Y. : CRC Press, 1996. - P. 239-257.