Сравнительный анализ генерических и оригинальных антибиотиков для парентерального применения, используемых в Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Цюман, Юлия Петровна

• Цюман, Юлия Петровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цюман, Юлия Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ГЕНЕРИКИ И БРЕНДЫ

1.1. Общие представления об оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратах

1.1.1. Оригинальные препараты

1.1.2. Воспроизведенные препараты

1.1.3. Эквивалентность оригинальных и воспроизведенных препаратов

1.1.4. Анализ альтернативы выбора - оригинальное или воспроизведенное лекарственное средство

1.1.5. Современное состояние проблемы качества воспроизведенных генерических антибактериальных препаратов

1.2. Особенности рынка генериков

1.2.1. Мировой рынок

1.2.2. Российский рынок

Глава 2. ВЫСОКОЭФФЕКТИВНАЯ ЖИДКОСТНАЯ

ХРОМАТОГРАФИЯ

2.1. Общие положения ВЭЖХ

2.1.1. Определение хроматографии

2.1.2. Принципы и основы теории хроматографии

2.1.3. Применение хроматографии

2.2. Современные данные об анализе антимикробных препаратов методом ВЭЖХ

Заключение по обзору литературы

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗЛ. Сравнение качества оригинального препарата цефоперазона

Цефобид и генерического препарата Медоцеф

3 Л Л. Исследование концентрации и стабильности активного

вещества, спектра растворимых примесей

ЗЛ.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

3.2. Сравнение качества оригинального и генерических препаратов цефоперазона/сульбактама: Сульперазон, Цебанекс, Сульцеф, Сульмовер и Сульперацеф

3.2.1. Исследование концентрации и стабильности активного вещества, спектра растворимых примесей

3.2.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

3.3. Сравнение качества оригинального препарата меропенема Меронем

и генерических препаратов: Меропенем Спенсер и Меропенем Веро

3.3.1. Исследование концентрации и стабильности активного вещества, спектра растворимых примесей

3.3.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

3.4. Сравнение качества оригинального препарата левофлоксацина Таваник и генерического препарата Элефлокс

3.4.1. Исследование концентрации активного вещества,

спектра растворимых примесей

3.4.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

3.5. Сравнение качества оригинального препарата азитромицина Сумамед и генерических препаратов Азинорт и Азитрал

3.5.1. Исследование концентрации и стабильности активного вещества, спектра растворимых примесей

3.5.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

Обработка данных и статистический анализ

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Сравнение качества оригинального препарата цефоперазона Цефобид и генерического препарата Медоцеф

4.1.1. Исследование концентрации и стабильности активного вещества, спектра растворимых примесей

4.1.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

4.2. Сравнение качества оригинального и генерических препаратов цефоперазона/сульбактама: Сульперазон, Цебанекс, Сульцеф, Сульмовер и Сульперацеф

4.2.1. Исследование концентрации и стабильности активного вещества, спектра растворимых примесей

4.2.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

4.3. Сравнение качества оригинального препарата меропенема Меронем

и генерических препаратов: Меропенем Спенсер и Меропенем Веро

4.3.1. Исследование концентрации и стабильности активного вещества, спектра растворимых примесей

4.3.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

4.4. Сравнение качества оригинального препарата левофлоксацина Таваник и генерического препарата Элефлокс

4.4.1. Исследование концентрации активного вещества,

спектра растворимых примесей

4.4.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

4.5. Сравнение качества оригинального препарата азитромицина Сумамед и генерических препаратов Азинорт и Азитрал

4.5.1. Исследование концентрации и стабильности активного вещества, спектра растворимых примесей

4.5.2. Исследование наличия нерастворимых примесей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

115

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ, HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография,

high performance liquid chromatography

ГХ газовая хроматография

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖХ жидкостная хроматография

JIC лекарственные средства

МНН международное непатентованное название

СО стандартное отклонение

ТХ, ТСХ тонкослойная хроматография

УФ детекция ультрафиолетовая детекция

ЯМР ядерный магнитный резонанс

FDA Food and Drug Administration, Управление

по контролю за пищевыми продуктами и JIC

ICH The International Conference on Harmonisation of

Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use, Международная Конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком GMP Good Manufacturing Practice, Надлежащая производственная

практика

USP United States Pharmacopea, Фармакопея США

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ генерических и оригинальных антибиотиков для парентерального применения, используемых в Российской Федерации»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время антибактериальные препараты являются наиболее часто назначаемыми из всех лекарственных средств [136]. Проблема рациональной и адекватной антибиотикотерапии сегодня как никогда актуальна, что связано со многими причинами:

• антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств, используемых в различных областях медицины (до 70% от объема назначенных лекарств в условиях стационара) [77];

• по расходам на лечение инфекционных заболеваний и частоте осложнений антибиотики занимают первое место [9];

• антибиотики являются жизненно важными средствами, но потенциально способными вызвать побочные эффекты, в связи с чем, их применение необходимо строго контролировать.

Вопросы качества и целесообразности использования определенного антимикробного средства остаются предметом дискуссий [36, 53, 54, 60]. Существует точка зрения, что широкое использование генерических антибиотиков является одним из путей рациональной фармакотерапии. Однако на практике врачам приходится сталкиваться со многими трудностями при назначении пре-паратов-генериков по причине их неэквивалентности оригинальным препаратам. При сравнении различных антибактериальных средств большое значение имеет фармацевтическая эквивалентность, поскольку значительная часть хи-миотерапевтических средств выпускается в лекарственных формах для парентерального введения [9]. Немаловажным при изучении идентичности двух лекарственных средств, помимо основных действующих компонентов, является выявление микробной контаминации, посторонних частиц, продуктов разрушения, остатков растворителя при производстве препаратов, а также загрязнения неорганическими веществами, поскольку все вышеуказанные посторонние

примеси могут представлять собой угрозу здоровью пациента [9]. В связи с этим актуальным является изучение генериков, их эквивалентности и чистоты. Уровень качества генериков должен быть не ниже того уровня, который определяется соответствующей фармакопейной статьей [3, 133]. Однако большинство анализов качества препаратов проводится за рубежом [118, 149].

Для эффективной терапии пациентов с инфекционными заболеваниями необходимы антибиотики, о которых получены современные и достоверные данные о содержании и стабильности активного компонента, а также данные о наличии и видах примесей, что и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Провести сравнительный анализ оригинальных и генерических препаратов антибиотиков для парентерального применения, часто используемых в Российской Федерации, на основе которого предложить рекомендации по оптимизации их использования в клинической практике.

Задачи исследования

1. Сравнить содержание активного вещества в воспроизведенных копиях це-фоперазона, цефоперазона/сульбактама, меропенема, левофлоксацина, азитромицина с оригинальными препаратами.

2. Оценить стабильность активного вещества в растворе воспроизведенных копий цефоперазона, цефоперазона/сульбактама, меропенема, левофлоксацина, азитромицина с оригинальными препаратами.

3. Изучить наличие растворимых и нерастворимых примесей в воспроизведенных копиях цефоперазона, цефоперазона/сульбактама, меропенема, левофлоксацина, азитромицина.

4. На основе качественных характеристик препаратов предложить рекомендации по оптимизации их применения в клинической практике.

Научная новизна исследования Впервые:

• Проведено исследование используемых в Российской Федерации генериков антибиотиков для парентерального применения на чистоту, наличие примесей, содержание активного вещества и его стабильности с использованием метода обраще-но-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии по сравнению с оригинальными препаратами.

• Получена качественная характеристика генериков.

• Обоснованы рекомендации для выбора исследуемых антибиотиков для парентерального применения, используемых для терапии тяжелых инфекций в Российской Федерации.

Практическая ценность работы Полученные данные по фармацевтической эквивалентности изученных препаратов создают доказательную основу для решения вопроса об их взаимозаменяемости при терапии тяжелых инфекций.

Проведенные исследования дают возможность рационального выбора антибиотиков для парентерального применения в смысле эффективности и безопасности при терапии тяжелых инфекций.

Результаты проведенного анализа, показывающие фармацевтическую эквивалентность некоторых изучаемых генерических препаратов, приводят к снижению стоимости терапии инфекций в стационарах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Содержание активного вещества, стабильность, наличие растворимых и нерастворимых примесей в антимикробных препаратах для парентерального применения являются важным критерием оценки их фармацевтической эквивалентности оригинальным препаратам.

1.

2.

3.

2. Сравнительный анализ качества оригинальных и генерических антибиотиков создает основу для взаимозаменяемости препаратов для лечения тяжелых инфекций.

3. Анализ фармацевтической эквивалентности различных препаратов антибиотиков является одной из обязательных задач проведения исследований их эффективности при терапии инфекционных заболеваний.

Внедрение результатов в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, используются в ОГБУЗ «Смоленская областная детская клиническая больница» и ОГУЗ «Смоленская областная клиническая больница», г. Смоленск. Результаты диссертационной работы используются также в работе НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации при проведении занятий со слушателями ФПК и ППС, при подготовке информационно-методической литературы. Полученные результаты включены в цикл занятий со студентами фармацевтического факультета на кафедре общей и медицинской химии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на 38 и 39 конференциях молодых ученых (Смоленск, 22 апреля 2010 г. и 21 апреля 2011 г.), на проблемной комиссии «Иммунология, иммуноморфология и имунопатофизиология» ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития РФ (2008, 2011), заседании сотрудников кафедры фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития Российской Федерации (2010), III Сибирской конференции по антимикробной терапии совместно с Международным обществом

по химиотерапии (ISC) (Томск, 2010), конференции «Актуальные аспекты современной антимикробной терапии» (Смоленск, 2010), XII Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии (Москва, 2010), конференции «Безопасность и эффективность антимикробной терапии: уроки доказательной медицины» (2011), II Центрально-российской конференции по антимикробной терапии (Ярославль, 2011), XIII Международном конгрессе по антимикробной терапии MAKMAX/ESCMID (Москва, 2011), II Уральской конференции по антимикробной терапии (Екатеринбург, 2011), XXI конгрессе ECCMID (Милан, 2011), на совместном заседания сотрудников кафедр госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, клинической фармакологии, общей и медицинской химии, ЦНИЛ, НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (23 декабря 2011 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 публикация в зарубежных научных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 156 источников, из них 62 отечественных и 94 иностранных. Материалы иллюстрированы на 31 таблице, 33 рисунках.

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. ГЕНЕРИКИ И БРЕНДЫ

1Л. Общие представления об оригинальных и воспроизведенных

лекарственных препаратах

Практикующие врачи недостаточно знакомы с такими понятиями, как «бренд» и «генерик». Данные социологического опроса свидетельствуют, что о существовании оригинальных и генерических препаратов (воспроизведенных препаратов, генериков) знают 60% врачей, 75% провизоров и 20% потребителей [2, 4, 37, 46].

В соответствии с традиционной классификацией лекарственных веществ каждый препарат может иметь названия трех типов. Первое название -полное химическое; второе нефирменное, официально утвержденное и используемое в фармакопеях (или международное непатентованное название - МНН); и, третье - фирменное название (коммерческое или брендовое), которое определяет фирма-производитель. Однако нефирменное, используемое в фармакопеях название (МНН), стали идентифицировать как «генерическое», хотя первоначально это слово обозначало только класс препаратов или указывало на химическую принадлежность, например, сульфаниламиды, антагонисты пурина и т.д. Эта ошибка стала обычной, вот так появилось слово «дженерик» (генерик). Однако международное и официальное названия старых препаратов могут не совпадать. В последующем фирма-производитель присваивает лекарственному средству торговое название, причем количество торговых названий зависит от того, сколько фирм будут выпускать этот препарат [14].

Врач должен по возможности пользоваться международными названиями. Это особенно важно, когда лекарственное средство выпускается под разными торговыми названиями, а также в тех случаях, когда по международному названию легче понять, к какому классу оно относится. Главное преимущество

торговых названий -минаются [14, 122].

они легче произносятся и благодаря рекламе проще запо-

1.1.1. Оригинальные препараты

Препараты можно разделить на две категории: «одноисточниковые» (single source) и «многоисточниковые» (multi-source). К первой категории относятся инновационные лекарственные средства, защищенные действующими патентами. Каждый из таких препаратов выпускает, чаще всего, только одна фармацевтическая компания, являющаяся патентодержателем. В подобной ситуации закупающая структура не имеет возможности выбора, поскольку данное лекарство можно приобрести только у данного производителя. Однако такие ситуации относительно редки [35].

Оригинальный препарат - это впервые синтезированный препарат, прошедший полный цикл всех экспериментальных и клинических исследований, способ синтеза, а часто и химическая формула активного ингредиента которого защищена патентом в течение определенного срока [109]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) определяет инновационный препарат как новое активное вещество (химическая субстанция), которое ранее не применялось.

Компания, первая синтезировавшая новое химическое вещество, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства, получает эксклюзивное право на его выпуск и продажу [32]. Следует заметить, что монопольное право патентообладателя ограничено сроком действия патента (в РФ -20 лет) и территорией страны, в которой он действует [58].

После длительных многофазных клинических испытаний лекарственное средство регистрируют и на рынок выпускают оригинальный препарат (бренд) с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью [42, 55].

В настоящее время в мире осуществляется разработка более 700 лекарственных препаратов, но ежегодно на рынок поступают только 20-30 оригинальных препаратов [42]. Только немногие фармацевтические компании мира способны выпустить такие препараты. Остальные копируют их продукцию (после истечения срока патентной защиты). Это связано с тем, что на разработку нового лекарственного средства тратится до 800 млн дол. США, а время от разработки препарата до его выхода на рынок составляет 12-15 лет. Таким образом, на возврат вложенных в разработку препарата средств остается 8-12 лет действия патента, обеспечивающего монополию фирмы-разработчика на лекарственный препарат [42].

Таким образом, бренд (оригинальный или одноисточниковый препарат) - это впервые синтезированное и прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок [134, 137].

1.1.2. Воспроизведенные препараты

По истечении срока патентной защиты любая фармацевтическая компания, сертифицированная согласно необходимым требованиям, получает право на производство собственного препарата. Действующим компонентом является то же самое вещество. На самом же деле это будет уже не оригинальный, а воспроизведенный препарат - генерик.

Согласно определению, данному Европейской федерацией ассоциаций фармацевтических производителей, генерики - это воспроизведенные лекарственные средства, взаимозаменяемые с их патентованными аналогами, введенные (продающиеся) на рынок после истечения сроков патентной защиты на соответствующий защищенный патентом препарат [32]. Генерики копируют оригинальные препараты, срок действия патентной защиты которых истек, и про-

изводятся в строгом соответствии с существующими юридическими нормами и стандартами качества [91].

Различают генерические генерики - генерические препараты, торговое название которых совпадает с МНН или названием активного действующего вещества, и брендированные генерики - генерические ЛС, маркетинговое развитие которых компания-производитель осуществляет под конкретным брендом (их торговое название отличается от МНН и названия активного действующего вещества).

Необходимо обратить внимание на отсутствие единого толкования понятия «генерик». Очевидно, именно по этой причине наблюдается тенденция избегать его употребления. В нормативных документах Евросоюза вместо него используется понятие «существенно схожие препараты». В ряде материалов ВОЗ он заменен выражением «многоисточниковые» продукты, т.е. номинально эквивалентные лекарства (фармацевтические эквиваленты) из различных источников [35].

Производство генериков существенно менее сложно технологически, а также менее затратно по сравнению с оригинальным препаратом, поэтому они всегда значительно дешевле. Хотя технологические расходы по производству генериков и оригинальных препаратов одинаковы (необходимость соответствия международным требованиям качества вМР [8]), в случае генериков в стоимость препарата не включаются расходы, связанные с длительными клиническими испытаниями, так как препарат уже хорошо известен и имеет доказанные и проверенные эффективность и безопасность [58, 79].

Основная проблема генерика - доказательство подобия оригинальному препарату. Необходимы меры подтверждения возможности использования генериков вместо аналогичных оригинальных препаратов [95]. Для регистрации такого препарата необходимы документы, подтверждающие подлинность субстанции, основные сведения о фармацевтических свойствах препарата (испыта-

ния на стабильность и т.д.), которые являются основой доказательства того, что копия действительно имеет качество оригинала [42].

1.1.3. Эквивалентность оригинальных и воспроизведенных препаратов

Проблема эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов стоит достаточно остро ввиду большого количества доступных лекарственных средств [3, 41, 73].

С точки зрения клинической практики, врач должен быть уверен, что замена одного препарата другим не нанесет ущерба больному, т.е. заменяемые препараты должны быть эквивалентны [78]. Это является главным свойством высококачественного генерика и достигается контролем качества выпускаемого препарата [21, 32].

Вопрос об ужесточении регламента регистрации генериков обусловлен справедливыми претензиями компаний-разработчиков к отсутствию доказанной тождественности между оригинальными препаратами и их копиями, а следовательно, и невозможностью экстраполирования данных по эффективности и безопасности первых для формирования регистрационного досье других препаратов. Использование в качестве действующего агента хорошо известного вещества иногда вовсе не означает, что выпущена качественная копия [13].

В настоящее время на каждый генерик в России имеется своя нормативная документация как для зарубежных, так и для отечественных препаратов. Для последних — это фармакопейные статьи предприятий. При отсутствии единых (одинаковых или сопоставимых) требований каждый производитель, хотя и руководствуется общими фармакопейными статьями и ориентируется на зарубежные фармакопеи и существующую нормативную документацию других производителей, может закладывать в свою документацию нормы, которые в ряде случаев ухудшают качество препарата. Поэтому, безусловно, наличие большого количества генериков требует введения единых стандартов качества

— фармакопейных статей [117], и уровень качества генернка должен быть не ниже того уровня, который определяется соответствующей фармакопейной статьей [3, 133]. Часто их качество оказывается невысоким (из-за изменения методов синтеза, различной степени дисперсности, наличия стереоизомеров, токсичных примесей, продуктов деградации и т.д.). Чтобы выявить эти погрешности, необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции.

Качество генериков может существенно зависеть от вспомогательных веществ (красителей, наполнителей, корректоров вкуса и т.д.), упаковки, климата страны-производителя [35]. Требования к вспомогательным веществам должны быть такие же, как и к активной субстанции (это касается изучения реологических свойств, растворимости и кинетики растворения - dissolution test, гранулометрической кривой, проведения тестов на стабильность и др.) [23, 87].

Любые отклонения в составе вспомогательных веществ или в оболочке лекарства могут существенно изменить качество препарата, привести к аллергическим или токсическим явлениям. В клинической практике нередко встречается развитие тяжелых аллергических реакций при приеме генерика у пациентов, которые до этого длительное время принимали оригинальный препарат без каких-либо побочных явлений [14, 20].

В кодексе этики фармацевтического общества Великобритании указано, что фармацевт не должен допускать в оборот, придавать или поставлять какой-либо лечебный продукт, в отношении которого существуют обоснованные сомнения, касающиеся его качества или безопасности. Таким образом, основным требованием к генерику является соответствие бренду [42].

Достаточно жесткие требования соответствия брендовому лекарственному средству включают три важнейших компонента, обозначаемых как фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность [99].

Фармацевтическая эквивалентность предполагает, что оригинальное и воспроизведенное лекарственное средство содержит одну и ту же активную

субстанцию в одинаковом количестве и в одинаковой форме, предназначены для одного способа введения и являются идентичными по силе действия или концентрации активных веществ [14, 17, 57]. Фармацевтическая эквивалентность - эквивалентность препаратов по качественному и количественному составу лекарственных компонентов, которая определяется по фармакопейным тестам [154].

При оценке качества традиционно проводится оценка чистоты, стабильности лекарственного препарата и количественное определение [35]. В нормативную документацию могут быть включены также методики, оценивающие качество лекарственного препарата по некоторым специфическим, характерным для конкретной лекарственной формы параметрам.

Стабильность препарата оценивается по его способности сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в установленных пределах в течение всего срока годности. Различают два типа испытания стабильности: а) исследования ускоренной деградации, имеющие целью повышение скорости химического распада лекарства в чрезвычайных условиях хранения; б) изучение стабильности в реальном времени - экспериментальная оценка химических, физических, биологических и микробиологических характеристик лекарственного продукта в течение срока годности и за его пределами в реальных условиях хранения, характерных для предполагаемого рынка.

Для препаратов в полупроницаемой упаковке особенно важны испытания при повышенной влажности. Фактические результаты испытаний стабильности относятся к важнейшим параметрам, которые необходимо учитывать поставщику [132], поскольку:

• климатические условия в районах потребления могут отличаться от таковых в странах разработки и производства препаратов;

• малая стабильность может привести к токсичности лекарств или к возрастающей потере активности [35, 85].

Важным является и отсутствие значительных отклонений в составе вспомогательных компонентов, которые могут изменить качество препарата, а иногда и привести к токсическим или аллергическим реакциям [33]. Например, достаточно большое число генерических препаратов в целом не эквивалентно оригинальному кларитромицину in vitro [124]. В США при повторной проверке биоэквивалентности обнаруживаются расхождения данных в 20% случаев [26].

USP (фармакопея США) не дает никаких спецификаций на ограничение содержания частиц в парентеральных препаратах [71]. Серьезной проблемой также является отсутствие в Российской Федерации четкого регламента сопоставления генериков и оригинальных препаратов [19, 24]. Производственные стандарты, так же как и проверки качества с целью ограничения механического загрязнения очень отличаются в различных странах и фармацевтических компаниях [82, 114, 116, 153, 156] при увеличивающемся объеме некачественных лекарственных препаратов [65, 129].

Воспроизведенные препараты часто отличаются как от оригинального продукта, так и друг от друга рядом физико-химических свойств и это неизбежно влечет за собой изменение (чаще всего, снижение) их терапевтической активности или ухудшение профиля безопасности применяемых воспроизведенных препаратов [77].

Выявление микробной контаминации, посторонние частицы, продукты разрушения, остатки растворителя, а также загрязнение неорганическими веществами, могут представлять потенциальную угрозу для здоровья пациента [9]. Загрязнение лекарственных веществ может произойти во время их производства, транспортировки или хранения, а также при непосредственном использовании в клинических условиях, например, возможность попадания частиц стекла при вскрытии ампулы, частиц резины, пластика, из которых изготовлены флаконы, пробки или шприцы [14]. Твердые микроскопические частицы примесей могут приводить к развитию нежелательных реакций - скрытым легочным гранулемам, локальным инфарктам в тканях, тяжелым дыхательным расстрой-

ствам, вплоть до летальных исходов [9]. Особенно опасен асбест, т.к. содержащийся в нем хризотил может быть причиной злокачественных новообразований. Это послужило основанием для запрета на использование асбеста в производстве инъекционных препаратов. Волокна целлюлозы и частички полимеров, введенные внутривенно, могут являться причиной гранулем и микротромбов в легких больных [80, 90].

1.1.4. Анализ альтернативы выбора - оригинальное или воспроизведенное

лекарственное средство

Из соображений экономии финансовых средств, выделяемых лечебным учреждениям на закупку лекарственных средств, при составлении Формуляра нередко возникает необходимость замены дорогостоящих оригинальных препаратов (брендов) более дешевыми - генериками [88, 135]. Однако с понижением цены, как правило, все большее значение приобретает проблема качества препаратов. Хотя состав генериков и должен максимально соответствовать таковому оригинальных препаратов, с учетом нюансов технологий изготовления, а также многих других субъективных факторов добиться желаемой идентичности на практике чрезвычайно сложно [28]. С учетом больших объемов препаратов подтвержден существующий риск появления в клинической практике аналогов сомнительного качества, применение которых несет угрозу для жизни и здоровья пациентов. Это заставляет особенно тщательно подходить к выбору между оригинальным и воспроизведенным препаратом. [49, 56]

При выборе генерического антибиотика мы должны быть уверены в его соответствии общепринятым стандартам по содержанию активного вещества, концентрации примесей [43]. Качество препаратов является важным фактором, который обеспечивает эффективность терапии [11]. Применение некачественных генерических антибиотиков приводит к формированию резистентности

бактерий и грибов к антимикробным препаратам [47], к хронизации заболеваний, росту инвалидизации и смертности [52].

Вопрос идентичности действия воспроизведенных препаратов на организм по сравнению с оригинальными является важным не только для врачей, но и для пациентов [14, 27, 30]. Так, в недавно проведенном исследовании, охватившем Германию и Великобританию, от 14 до 54% пациентов вообще сомневаются в полезных свойствах воспроизведенных препаратов, а организаторы здравоохранения - в значимости их положительного влияния на стоимость лечения больных [17, 115, 130]. В таких обстоятельствах производители оригинальных препаратов вынуждены самостоятельно проводить сравнительные исследования, доказывая заинтересованной аудитории, что доступные на рынке генерики в лучшем случае сильно не дотягивают не только до стандартов качества оригинала, но и до общепризнанных фармакопейных требований Евросоюза или США [13].

Отрицательной стороной генериков является их возможная неоднородность по качеству. А при низком качестве исходно невысокая стоимость гене-рика может привести в последующем к значительно большим дополнительным расходам в связи с его низкой эффективностью (повышение частоты возникновения осложнений, побочных реакций и, следовательно, затрат на их устранение). В результате теряется исходная идея - ведь генерики создаются для того, чтобы лекарственное средство было дешевле аналога и, следовательно, более доступным, но не менее эффективным и безопасным.

Положительной стороной генериков, без сомнения, является их низкая стоимость [10]. Ни одна страна в мире не сможет обеспечить лечение своих граждан только самыми современными препаратами, а, значит, более дорогими. Поэтому в любой стране мира кроме дотаций на оригинальные, брендовые препараты, одним из основных способов медикаментозного лечения малообеспеченных категорий населения является импорт или производство собственных генериков [42, 112].

Генерики являются также мощным фактором здоровой конкуренции и стимулом, побуждающим инновационные компании к поиску высокоэффективных JIC нового поколения [44, 45]. Здесь же нельзя не упомянуть и о возможности совершенствования отдельных физико-химических показателей хорошо себя зарекомендовавших и востребованных препаратов, лишая их недостатков, присущих некогда оригинальному прародителю [13].

1.1.5. Современное состояние проблемы качества воспроизведенных генерических антибактериальных препаратов

В ряде статей [105, 140] описываются разработанные подходы и методы для выделения и идентификации примесей и продуктов деградации, связанных с процессом производства, при использовании массовой спектрометрии, ядерного магнитного резонанса (ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).

Следует различать растворимые и нерастворимые примеси.

Загрязнение посторонними частицами может быть охарактеризовано как нерастворимый материал неизбежно присутствующий в парентеральных растворах [112, 133]. В настоящее время чрезвычайно трудно, и, соответственно, дорого удалять материал в диапазоне 1 микрон и субмикрон. Фармацевтические препараты-генерики для внутривенного введения, будучи доступными из-за низкой стоимости, всегда содержат некоторые частицы с рамерами от молекулярного уровня до видимого или различные совокупности частиц [93].

Различные твердые частицы постоянно присутствуют в окружающей среде, причем даже там, где созданы асептические условия. Загрязнение лекарственных средств может произойти во время их производства, транспортировки или хранения, а также при непосредственном использовании в клинических условиях [142]. Например, возможно попадание частиц стекла при вскрытии ампулы, частиц резины или пластика, из которых изготовлены пробки флаконов

или шприцы [14]. Чужеродные неорганические частицы, такие как металл, ржавчина, стекло, песок, краска, и т.д., могут по неосторожности попасть в лекарственные препараты или при недостаточном внимании к условиям изготовления [84]. Есть данные о присутствии частиц в парентеральных растворах, таких как волокна асбеста, частицы резины, химические примеси, волокна целлюлозы, грибы, крахмал, диатомовые водоросли [80, 90, 113].

Главная опасность наличия в инъекционном растворе твердых частиц -возможность эмболии сосудов, которая может вызвать смертельный исход в случае, если закупоренными окажутся сосуды, питающие сердце или продолговатый мозг [5].

Говоря о примесях, можно привести результаты исследования Зырянова и Белоусова [20]. Число и содержание примесей, присутствующих в проанализированных ими генериках препаратов доцетаксела, весьма различались и, как правило, значительно превышали аналогичные показатели в оригинальном препарате.

Исследования по определению содержания загрязняющих частиц в растворах для инъекций цефалоспорина установили, что два из 11 исследованных препаратов цефалоспорина превышали требования USP по содержанию частиц, эффективный диаметр которых 10-25 мкм [127]. Kilarsky DJ., Visconti J.A., Frank S.G. приводят данные об изучении количества и размеров загрязняющих частиц в трех препаратах цефалоспорина в сравнение с новым препаратом, порошком для инъекций натриевой соли цефалоспорина. В диапазоне 10-24 микрон препараты Цефалотин, Цефапирин и Цефрадин содержали значительно большее количество частиц, чем новый препарат [107].

Особого внимания заслуживает исследование последствий систематического введения частиц, содержавшихся в 1 г трех различных препаратов антибиотика цефотаксима внутривенно хомякам, при использовании прижизненной флуоресцентной микроскопии [129]. Не у всех животных выявлялись существенные функциональные или морфологические повреждения [89, 92, 151, 155].

Инъекция частиц содержащихся в трех оригинальных препаратах не затрагивала капиллярное кровоснабжение в нормальной мускулатуре. Однако, инъекция частиц, содержащихся в двух генерических препаратах, значительно уменьшала капиллярное снабжение в ткани мышцы, которая была предварительно подвергнута 4-х часовой ишемии. Потеря капиллярного кровообращения из-за инъекции частиц или инъекции стандартизированных микросфер зависела от степени повреждения мышцы ишемией. Полученные данные позволяют предположить, что загрязняющие частицы, возможно, не представляют большую угрозу для неповрежденной ткани, но могут быть особо опасны для пациентов после травмы, хирургического вмешательства, или сепсиса и таким образом предрасположить к осложнениям, типа острого дыхательного болевого синдрома или другим видам патологии [129].

Проблема примесей в препаратах, вводимых внутривенно, давно интересовала ученых медиков. Так, например, проводились исследования на здоровых животных с целью демонстрации клинически значимых неблагоприятных эффектов введения примесей. В 1949 Glahn вводил хлопковые волокна внутривенно кроликам и наблюдал формирование легочных гранулем вокруг волокон, застрявших в пределах легочного микрообращения [92]. Wartmann и сотрудники наблюдали легочные гранулемы у кроликов после внутривенной инъекции волокон от фильтровальной бумаги [155]. Stehbens, и Florey вводили кроликам внутривенно частицы в диаметре 0,2-0,5 мм и обнаруживали микротромбоз [151]. Есть данные Garvan и Gunner [89], которые сообщают, что в экспериментах, выполненных на кроликах, получающих загрязненные растворы, в легких были обнаружены капиллярные и артериальные гранулемы. На каждые 500 мл внутривенно вводимого раствора на каждого кролика приходилось 5000 гранулем [80].

Sarrut и Nezelof описали 25 случаев легочных артериальных повреждений при вскрытии трупов младенцев, которые получили внутривенные инъекции больших объемов жидкостей [141]. Были также сообщения, описывающие

вредные последствия (от офтальмологических осложнений [70], инфаркта ткани [111, 148], серьезных легочных нарушений [76, 81, 106] до остановки сердца [68, 75]) при использовании внутривенных препаратов, содержащих посторонние частицы. Несколько сообщений указывали на легочные осложнения из-за загрязняющих частиц в кардиоплегических жидкостях [101, 126]. В исследовании \Valpot и коллег было показано, что большинство микротромбозов связано с частицами меньше 2 мм в диаметре (стекло, латекс и полимеры), которые составляют большую часть загрязняющих частиц в жидкостях, вводимых внутривенно [128].

Химические растворимые примеси, появляющиеся в процессе синтеза того или иного лекарства или из-за его нестабильности, могут спровоцировать токсические явления при его употреблении. Примеси и продукты деградации как результат изменения формы соли активного компонента потенциально могут оказывать и генотоксичный эффект [119].

Интересна работа, в которой представлены результаты сравнительного исследования качества оригинального кларитромицина (Клацида, Эбботт Лэбо-раториз, США) и 65 его генериков из 18 стран Европы, Латинской Америки, Азии, Африки и Тихоокеанского региона [33]. У 9% образцов, в т. ч. и европейских производителей, содержание кларитромицина не соответствовало стандартам компании разработчика оригинального препарата (95-105% от дозы указанной на упаковке). Из 50 исследованных в данном эксперименте генериков 34% показали меньшую скорость высвобождения активного кларитромицина при растворении по сравнению с оригинальным препаратом. Однако большинство из них уложились в нормы растворимости (80% препарата за 30 минут), установленные Эбботт Лэбораториз для данного антибиотика. Значительное число (19%) генериков имело превышение рекомендованного компанией Эбботт Лэбораториз 3%-ного лимита посторонних примесей. При этом 30% лекарственных средств превысили 0,8%-ный лимит по диоксиметилэритромицину А [33]. Присутствие неидентифицированных примесей с содержанием более

0,1% в препаратах-генериках может означать, что они не соответствуют рекомендациям ICH [102, 103, 104].

Показательным является исследование, в котором с помощью «слепого» метода сравнивали химико-фармацевтические свойства оригинального азитро-мицина и нескольких его генериков, выявив при этом ряд существенных различий как по составу, так и по растворимости. Так, при примерно одинаковом количестве активного вещества содержание примесей в генериках различалось в разы. При оценке одного из генериков только при значении рН 1,2-4,5 его растворимость составляла 30%. При рН 6,8 оригинальный препарат растворялся почти весь (на 74,9%), растворимость генерика составляла 0%. Следовательно, судить об эквивалентности генериков оригинальному препарату в данном случае не представляется возможным, равно как и ожидать от них аналогичного клинического эффекта [28].

C.N. Nightingale [123] сравнил оригинальный препарат кларитромицина (Клацид) с 40 копиями, производимыми в 13 странах Латинской Америки, Азии и Африки, применив стандарты Американской фармакопеи [69]. Основные результаты сформулированы следующим образом: 80%) генериков отличаются от оригинала по количеству действующего вещества; количество примесей, не имеющих отношения к действующему веществу - кларитромицину, - в большинстве исследованных образцов больше, чем в оригинале. В самом «лучшем» генерике их 2%, в «худшем» - до 32% [24].

Таким образом, приведенные данные свидетельствует об актуальности проблемы качества воспроизведенных антибактериальных препаратов и о необходимости проведения дальнейших исследований в этой области.

1.2. Особенности рынка генериков

1.2.1. Мировой рынок

Несмотря на большое число антимикробных препаратов, номенклатура которых насчитывает около 200 наименований (около 150 зарегистрированы в России), их число постоянно увеличивается. Каждый год появляются 1-2 новых препаратов, и многие из них пополняют арсенал антимикробных лекарственных средств [1, 34, 61, 62]. Закон о ценовой конкуренции лекарственных средств и компенсации срока действия патентов (закон Уоксмена-Хетча), принятый в 1984 г., способствовал официальному выпуску препаратов, не защищенных торговой маркой [14].

Доля непатентованных препаратов на мировом рынке с каждым годом увеличивается, а постоянная нехватка средств фондов социального и медицинского страхования, в том числе в экономически развитых странах, повышает привлекательность генериков [108]. В 1997-2005 гг. доля генериков в ассортименте продукции ведущих концернов, основных производителей оригинальных патентованных препаратов, увеличилась. В 1999 г. эти концерны выпускали около 70% объема мирового рынка генериков, а суммарное число таких концернов составило 27. Процентное содержание генериков в общих продажах на мировом рынке лекарственных средств будет и дальше увеличиваться [14]. При этом национальные нормы в отношении стимулирования генерической замены могут сильно различаться [22].

Сегодня на фармацевтическом рынке стран СНГ до 80% ассортимента представлено генериками [42]. Практически все отечественные лекарства тоже являются генериками. Рост объемов продаж генериков обусловлен истечением сроков патентов на оригинальные препараты и установлением на них более низкой цены [50]. Ситуацию с воспроизведенными лекарственными препаратами на рынках стран мира отражает объем их продаж, который в 2003 г. соста-

вил в США - около 25%, Германии - 35%, Великобритании - 55%, Венгрии -55%, Польше - 61%, Словакии - 66% [42, 83]. В России в 2003 г. из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% оказались генериками. По прогнозам экспертов, через 20 лет эта цифра составит 90%. Разрабатывать оригинальные препараты становится все труднее, их количество неуклонно падает, и процесс этот продолжится [57, 152]. В Европе в 2011 г. около половины объема лекарств составляют генерики, при этом в стоимостном выражении на их долю приходится только 18%), что говорит об их довольно низкой цене [50]. Европейский фармрынок стал заманчивым для производителей генериков из других стран. В качестве перспективного его рассматривают ближневосточные компании, производители из Индии и Китая [22].

Воспроизводятся всегда те препараты, которые востребованы на рынке, хорошо продаются и популярны среди населения и врачей. Согласно исследованиям компаний PBN Company и GLS Research, к таким лекарствам относятся входящие в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и изделий медицинского назначения, в том числе антибиотики. Оригинальные препараты и генерики будут и впредь конкурировать на фармацевтическом рынке, составляя реальную и достойную альтернативу друг другу [58, 138].

В Европейском сообществе существуют правила, при выполнении которых генерик допускается на рынок как препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью [42].

1.2.2. Российский рынок

За последние годы под влиянием различных факторов фармацевтический рынок России претерпел значительные изменения. Если в СССР наблюдалась нетрадиционная для промышленно развитых стран схема: сначала появлялся генерик, а лишь затем оригинальный препарат, которому приходилось

отвоевывать свою долю рынка у воспроизведенных препаратов, то теперь наблюдается обратная картина: на рынок выходит оригинальный препарат - использует свое монопольное право в течение срока действия патента, по окончании которого на рынке появляется генерик [58].

Для нашей страны в отличие от многих стран мира характерно значительное преобладание на рынке воспроизведенных лекарственных препаратов над оригинальными (рис.1) [17].

■ Бренды

■ Генерики (генерические)

□ Генерики (брендированные)

Рис. 1. Структура потребления брендовых и генерических препаратов в дополнительном лекарственном обеспечении России

В России из 13 ООО зарегистрированных препаратов более 78% - генерики [42]. По другим данным на российском фармацевтическом рынке доля ге-нериков составляет свыше 75% [14]. В настоящее время в России используется около 15 различных групп антибиотиков, а число препаратов превышает 340 наименований [51]. На рынке системных антибиотиков в 2010 г было реализовано почти 370 млн. упаковок на сумму более 20 млрд. руб. в оптовых ценах. Среди антибиотиков ведущее место пренадлежит цефалоспоринам, вторую позицию занимают полусинтетические пенициллины, на третьей позиции находятся фторхинолоны. Доля оригинальных (инновационных) препаратов составляет всего 4,2% в натуральных объемах, однако в денежном выражении она

превышает 30% рынка, что говорит об их высокой стоимости. Доля брендиро-ванных генериков продолжает расти [51].

В России, где нет производителя, способного профинансировать всю цепочку - от научно-исследовательских работ до вывода оригинального лекарства на рынок, - экономически наиболее целесообразно выпускать на рынок ге-нерики. Реальный путь решения проблемы для российских производителей -широкое производство и клиническое применение современных, эффективных, безопасных генериков взамен дорогостоящих оригинальных. Пополнять ассортимент следует за счет новых препаратов, которые являются генериками оригинальных препаратов, срок действия патентов на которые закончился недавно. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появились и хорошо себя зарекомендовали многие отечественные фармацевтические компании, производящие лекарственные перпараты согласно международным требованиям ОМР: ОАО «Акрихин», ЗАО «Верофарм», ОАО «Нижфарм» и др. Так, например, ЗАО «Верофарм» специализируется на производстве и продаже современных воспроизведенных лекарственных средств, реализуя на рынке стратегическую импортозамещающую программу. В настоящее время компания производит генерики более чем 15 фармакологических групп: антибластомные, кардиологические, антибактериальные, противоязвенные, противогрибковые и

ДР- [4].

Российские компании стремятся расширить спектр выпускаемых препаратов как за счет наиболее распространенных на мировом рынке, так и путем создания так называемых «терапевтических профилей». Имеется в виду формирование групп препаратов, каждая из которых используется в практике врача определенной специальности. В эти профили включается большинство самых современных средств, зарегистрированных на данный момент в России [31]. Список популярных в России генериков весьма специфичен: доминируют генерики старого поколения. Экспертами установлено, что первые 100 препаратов,

используемых в России, никак не соотносятся с первой сотней лекарственных препаратов, используемых в остальном мире [4].

На сегодняшний день в России ощущается избыток воспроизведенных лекарственных средств при недостаточности данных из официальных или независимых источников, подтверждающих их качество. В качестве стран происхождения для половины из них являются Индия, Китай и Пакистан. Как правило, производитель готового лекарства не обязан указывать своего поставщика (если таковой имеется), а законы рынка и погоня за сверхприбылями подталкивают не только к закупкам более дешевых субстанций (произведенных опять же в Азии, Африке и Латинской Америке), но и к постоянной смене партнеров по бизнесу.

Наглядным примером отношения врачей к качеству антибиотиков могут служить результаты социологического исследования, проведенного НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии. В 2004 г. на российском интернет-портале, посвященном антибиотикам и антимикробной химиотерапии - www.antibiotic.ru, врачам был задан вопрос, касающийся качества российских препаратов по сравнению с импортными. В опросе приняло участие 428 респондентов, более двух третей из которых оценили качество препаратов не в пользу отечественных [13].

В глазах мирового сообщества Россия не принадлежит к числу государств с развитой контрольно-разрешительной системой. По этой причине при закупке генериков по импорту отечественные закупочные структуры как государственные, так и частные (импортеры/оптовики) должны рассматривать факт регистрации закупаемых препаратов в России в качестве необходимого, но недостаточного условия [35].

В настоящий момент в распоряжении российский врачей нет единой базы данных взаимозаменяемости лекарственных препаратов (как это принято, например, в США), а контроль качества воспроизведенных лекарственных средств практически не производится [13]. Такое положение дел не может счи-

таться удовлетворительным, так как ведет к росту недобросовестной конкуренции, более того, несет потенциальный риск для пациентов, получающих некачественный продукт за свои же деньги. Полные сведения необходимы, кроме того, и производителям воспроизведенных лекарственных средств, поддерживающим положительный имидж своих препаратов, для достоверной и репрезентативной оценки экономической составляющей использования генериков [13].

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Цюман, Юлия Петровна

126 ВЫВОДЫ

1. По содержанию активных веществ генерические препараты Медоцеф, Меропенем Веро, Меропенем Спенсер, Элефлокс не отличались от оригинальных препаратов Цефобид, Меронем, Таваник и соответствовали требованиям Британской (95%-105%), Американской (90-110%) и Европейской (85-115%) фармакопей.

2. Генерические препараты Сульцеф, Сульмовер и Сульперацеф по содержанию цефоперазона и сульбактама соответствовали требованиям Американской и Европейской фармакопей. По содержанию цефоперазона один образец оригинального препарата Сульперазон и два образца генерического препарата Цебанекс не соответствовали требованиям трех фармакопей. Содержание азитромицина во флаконах генерических препаратов Азинорт и Азитрал, в отличие от оригинального препарата Сумамед, существенно варьировало и не достигало заявленных значений.

3. Все изученные нами генерики оригинальных препаратов Цефобид, Сульперазон, Меронем, Сумамед не имели значимых отличий в стабильности активных веществ по сравнению с оригинальными препаратами, кроме препарата Сульперацеф, у которого отмечалась низкая стабильность цефоперазона.

4. Генерики оригинальных препаратов Цефобид, Сульперазон, Меронем, Таваник, Сумамед имели одинаковый с оригинальными препаратами спектр растворимых примесей, кроме препарата Меропенем Спенсер, для которого относительное содержание найденной растворимой примеси в два раза превысило ее содержание в оригинальном препарате (0,41%).

5. Оригинальные препараты Цефобид, Сульперазон, Меронем, Таваник, Сумамед и их генерики были свободны от нерастворимых примесей, кроме препарата Меропенем Спенсер, в котором было обнаружено их достаточно большое количество. Одновременно он характеризовался недопустимо долгим временем растворения (< 3 ч). Также растворение препарата Азит-рал занимало в четыре раза больше времени, чем оригинального препарата Сумамед и в три раза больше, чем препарата Азинорт.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• В медицинской практике рекомендуется использовать наряду с оригинальными препаратами Цефобид (Pfizer Inc.), Меронем (AstraZeneca Ltd.), Та-ваник (Sanofi Aventis, GmbH) их генерики: Медоцеф (Medochemie Ltd.), Меропенем Веро (Шенжен Хайбинь Фармасьютикал Ко. Ltd.), Элефлокс (Ranbaxy Laboratories Ltd.), соответствующие требованиям Британской, Американской и Европейской фармакопей.

• Предлагается не использовать вместо оригинального препарата Сумамед (Pliva, Ltd.) его генерики: Азинорт (Neon Laboratories Ltd.) и Азитрал (Alembic Ltd.), не содержащие заявленное количество активного вещества, и вместо оригинального препарата Меронем (AstraZeneca Ltd.) генериче-ский препарат Меропенем Спенсер (Cooper Pharma Ltd.), исследованные образцы которого содержали большое количество нерастворимых примесей.

• Целесообразно использовать генерики Сульцеф (Medochemie) и Сульмовер (Suzhou Dawnrays Pharmaceutical), соответствующие требованиям Американской и Европейской фармакопей, а не оригинальный препарат Сульпе-разон (Pfizer) и генерические препараты Цебанекс (Orchid), не содержащие заявленное количество активного вещества, и Сульперацеф (ABOLMed), характеризующийся низкой стабильностью цефоперазона.

129

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цюман, Юлия Петровна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибиотики / Ланчини, Джанкарло, Паренти, Франческо. - М.: Мир, 1985.-272 с: ил.

2. Антиинфекционные средства: Учеб. пособие / под ред. В.Е. Новикова, A.C. Божефатова. - Смоленск: СГМА, 2008. - 140 с.

3. Арзамасцев А.П. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты / А.П. Арзамасцев, В.Л. Дорофеев // Ведомости НЦ ЭСМП. - 2007. - № 1. - С. 6-11.

4. Арифуллина З.А. Дженерики - реальная альтернатива оригинальным лекарственным препаратам / З.А. Арифуллина, Н.Д. Бунятян, A.C. Кузнецов // Фармвестник. - 2002. - № 1. - С. 25-28.

5. Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии / Ю.Б. Белоусов // Remedium. -2003. -№7-8.-С. 4-9.

6. Битуева A.B. Методические указания к выполнению СРС по курсу «Современные исследования в биохимии» / A.B. Битуева. - Улан-Удэ: Изд-во ВСГТУ, 2006. - 72 с.

7. Буланова A.B. Хроматография в медицине и биологии / A.B. Буланова, Ю.Л. Полякова. - Самара: «Самарский университет», 2006. - 116 с.

8. Булатов А.Е. Проблемы развития производства инфузионных растворов / A.B. Булатов // Ремедиум. - 2011. - № 3. - С. 55-59.

9. Бут Г. Бренды или генерики? Актуальная тема [Электронный ресурс] / Г. Бут; Новости медицины и фармации. - 2007. - № 2(206) - 4 с.// http ://novosti .mif-ua. com/archive/issue-3 396/article-3405/.

10. Васькова Л.Б. Методы и методики фармакоэкономических исследований: Учеб. пособие / Л.Б. Васькова, Н.З. Мусина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 112 с.

11. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, H.A.

Дмитриева и др. // Кардиоваскул. тер. и профилактика. - 2004. - № 4. - С. 77-82.

12. Гладкий А. Качество и надежность препарата Таксотер®: опыт компании sanofi-aventis / А. Гладкий // Здоровье Украины. - 2009. - Т. 1, № 1. - С. 3.

13. Голуб А.В. Особенности фармацевтического рынка генериков в XXI веке: единство непохожих и что мы выбираем? / А.В. Голуб // Клин, микро-биол. антимикроб, химиотер. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 335-340.

14. Григорьев В.Ю. Дженерики и бренды в химиотерапии / В.Ю. Григорьев // Антибиотики и химиотер. - 2006. - Т. 51, № 8. - С. 38-47.

15. Даванков В.А. Сто лет хроматографии / В.А. Даванков, Я.И. Яшин // Вестник рос. акад. наук. - 2003. - Т. 73, № 7. - С. 637-646.

16. Дорофеев B.J1. Обзор стандартов качества лекарственных средств / B.J1. Дорофеев // Ремедиум. - 2011. - № 3. - С. 48-54.

17. Дробижев М.Ю. Бренды и генерики: аргументы и факты / М.Ю. Дроби-жев // Психиатр, и психофармакотер. - 2007. - № 3. - С.43-49.

18. Жарова О.Г. Стандартизация конского каштана обыкновенного (aesculus hippocastanum L.) семян и экстракта сухого на их основе: Автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.02 / (ВИЛАР) РАСХН. - М., 2009 г. - 27 с.

19. Жердев В.П. Корреляция «in vitro-in vivo»: может ли тест «растворение» заменить исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов? /

B.П. Жердев, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин // Фарматека. - 2003. - № 3. -

C. 109-111.

20. Зырянов С.К. Использование генериков в онкологии: есть ли проблемы? / С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов // Consilium medicum. Клин, онкология. -2008.-Т. 10, №3.-С. 41-44.

21. Избранные вопросы терапии инфекционных больных: руководство для врачей / под. ред. Ю.В. Лобзина - СПб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2005. -912 с.

22. Ишмухаметов А. Генерическая экспансия на фармрынке ЕС / А. Ишму-хаметов // Ремедиум. - 2011. - № 1. - С. 8-13.

23. К вопросу клинических и лабораторных расхождений по оценке активности антибиотиков: Матер. 2-то объединенного съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов. - Казахстан, 1975. - Т. 3. -С. 106-107.

24. Карпов О.И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния / О.И. Карпов // Фарматека. - 2004. - № 3-4. - С. 83-87.

25. Кеда Б.И. Всесоюзная конференция по применению хроматографии в биологии и медицине / Б.И. Кеда // Лабораторное дело. - 1984. - № 7 - С. 444-447.

26. Кецко Ю.Л. Сравнительный анализ оксидантных свойств меропенема (оригинала и генериков) in vitro / Ю.Л. Кецко, И.Г. Труханова, O.A. Гуся-кова // Consilium medicum. - 2011. - Т. 13, № 4. - С. 37-41.

27. Клиническая характеристика и сравнительный анализ основных групп антибактериальных средств // Consilium medicum. - 2007. - Т.9, № 1. - С. 17-74.

28. Козлов С.Н. Политика применения антибиотиков и обоснование включения антимикробных препаратов в формуляр лечебного учреждения / С.Н. Козлов // Фарматека. - 2007. - № 4. - С. 40-43.

29. Краснюк И.И. О Европейской Фармакопее / И.И. Краснюк, Г.В. Рамен-ская, Ж.И. Аладышева // Ремедиум. - 2011. - № 4. - С. 47-50.

30. Лазарева Н.Б. Фармакодинамика антибактериальных препаратов / Н.Б. Лазарева, В.В. Архипов, В.Г. Кукес // Фармация. - 2006. - № 2. - С. 30-32.

31. Ламберт П.А. Сравнение фармацевтического качества генерических препаратов цефтриаксона и Роцефина / П.А. Ламберт, Б.Р. Конвей // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2004. - Т. 6, № 3. - С. 260-272.

32. Лютов Н.Г. Дженерики на фармацевтическом рынке России / Н.Г. Лю-тов // Рус. мед. журнал. - 2001. - № 24. - С. 1118-1119.

33. Маев И.В. Кларитромицин как неотъемлимый компонент антихеликобак-терной терапии / И.В. Маев, A.A. Самсонов, H.H. Голубев // Фарматека. -2009. - № 6. - С. 22-29.

34. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: РИА «Новая волна», 2008. - 1206 е.: ил.

35. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении / А.П. Мешковский // Фарматека. - 2003. - № 3. - С. 103-108.

36. Многоцентровое исследование сравнительной эффективности меропене-ма и комбинированных режимов эмпирической антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях: результаты клинического и фармакоэкономического анализа / Яковлев C.B., Белобородов В.Б., Сидоренко C.B. и др. // Антибиотики и химиотер. - 2006. - Т. 51, № 7. - С. 15-27.

37. Навашин С.М. Антибиотикотерапия на рубеже XX и XXI веков / С.М. Навашин // Антибиотики: Матер. IV Рос. национ. конгресса «Человек и лекарство». - М.: Фармединфо, 1997. - С. 11-32.

38. Новикова А.Е. Хроматографические методы идентификации и анализа аминированных метаболитов в микробиологических процессах. Автореф. дис. канд. хим. наук: 05.11.11 / МИФХ. - М., 2008. - 24 с.

39. Орлов В.И. Жидкостная хроматография: теоретические основы / В.И. Орлов, A.A. Аратская. - Дзержинск, 1997. - 42 с.

40. Оценка сравнительной фармакокинетики воспроизведенных лекарственных средств, содержащих рибавирин / В.В. Писарев, Л.Б. Смирнова, А.Ю. Савченко и др. // Антибиотики и химиотер. - 2008. - № 3-4. - С. 23-25.

41. Павлов В.М. Определение стабильности инъекционного раствора фтор-феназинадеканоата в ампулах / В.М. Павлов; под ред. А.Н. Тенцовой, В.В. Ряженова // Актуальные проблемы фармации. Биологическая доступность лекарственных препаратов: Сб. науч. тр. 1-го ММИ им. И.И. Сеченова.-М.: 1-й ММИ, 1981. - С 30-32.

42. Передерий В.Г. Брэнды и генерики. Друзья или враги? Две стороны одной медали / В.Г. Передерий, Н.Н. Безнюк // Укра'шський медичний часо-пис. - 2004. - Т. 43, № 5. - С. 5-10.

43. Розенсон O.JI. Оценка стоимости и эффективности антибактериальной терапии / O.JI. Розенсон, JI.C. Страчунский // Рус. мед. журнал. - 1998. -Т.6, № 4. - С. 251-258.

44. Рябкова E.J1. Оптимизация антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных Klebsiella pneumoniae, в стационарах России: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / СГМА. - Смоленск: СГМА, 2006 г. - 24 с.

45. Сидоренко С.В. Бета-лактамазы расширенного спектра: клиническое значение и методы детекции / С.В. Сидоренко // Инфекции и антимикроб, тер. - 2002. - Т.4, № 6. - С. 164-170.

46. Сравнительная клинико-экономическая оценка беталактамных антибиотиков при лечении интраабдоминальных инфекций / А.С. Бекетов, С.В. Сидоренко, В.В. Писарев, P.M. Комаров // Антибиотики и химиотер. -2003.-Т. 48, №3._с. 34-41.

47. Страчунский JI.C. Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов / JI.C. Страчунский, O.JI. Розенсон // Клин, фармакол. и тер. - Т.6, №4. - 1997. - С. 20-24.

48. Стыскин E.JI. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / E.JI. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде - М., 1986. - 213 с.

49. Труды VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.: Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2000. -744 е.: ил.

50. Уварова Ю. Европейский рынок дженериков / Ю. Уварова // Ремедиум. -2011.-№5.-С. 24-26.

51. Уварова Ю. Рынок системных антибиотиков / Ю. Уварова // Ремедиум. -2011. -№ 6.-С. 56-61.

52. Ушакова Е.А. Проблемы фальсификации лекарственных средств: фокус на антимикробные препараты / Е.А. Ушакова // Клин, микробиол. антимикроб. химиотер. - 2005. - № 2. - С. 167-173.

53. Фаращук А.Н. Оптимизация антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii, в отделениях реанимации и интенсивной терапии России: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / СГМА. - Смоленск: СГМА, 2008 г. - 22 с.

54. Хайкина Е.В. Оптимизация антибактериальной терапии инфекций моче-выводящих путей у пациентов с сахарным диабетом: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / СГМА. - Смоленск: СГМА, 2006 г. - 22 с.

55. Харкевич Д.А. Фармакология: Учеб. для вузов / Д.А. Харкевич. - М.: Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД», 2004. - 735 е.: ил.

56. Хасабов H.H. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности / H.H. Хасабов, H.A. Земскова // Вестник Росздравнадзора. - 2008. - №6. - С. 34-38.

57. Химия, технология и фармакология физиологически активных веществ: Сб. науч. тр. / Ташк. гос. мед. ин-т. - Ташкент: ТАШМИ, 1988 - 133 с.

58. Хрустицкая Л.Б. Оригинальные лекарственные средства и дженерики -реалии современного фармацевтического рынка / Л.Б. Хрустицкая // Мед. новости. - 2007. - № 12. - С. 34-38.

59. Шаповалова E.H. Хроматографические методы анализа: Метод, пособие для спец. курса / E.H. Шаповалова, A.B. Пирогов. - М., 2007. - 109 с.

60. Эффективность и безопасность препарата цефоперазона/сульбактама при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с муковисцидо-зом / С.Ю. Семыкин, С.С. Постников, С.В. Поликарпова и др. // Антибиотики и химиотер. - 2003. - Т.48, № 12. - С. 18-21.

61. Яковлев В.П. Перспективы создания и внедрения новых антимикробных препаратов / В.П. Яковлев, С.В. Яковлев // Инфекция и антимикроб, тер. -2002. - Т.4, № 2. - С. 46-49.

62. Яковлев В.П. Клинико-лабораторное обоснование назначения цефопера-зон/сульбактама больным с тяжелыми госпитальными инфекциями / В.П. Яковлев, Д.Л. Щавелев, С.В. Яковлев // Инфекции и антимикроб, тер. -2002. - ТА, № 5. - С. 132-138.

63. A multidimensional high performance liquid chromatography method coupled with amperometric detection using a boron-doped diamond electrode for the simultaneous determination of sulfamethoxazole and trimethoprim in bovine milk / L.S. Andrade, M.C. de Moraes, R.C. Rocha-Filho [et al.] // Anal. Chim. Acta. - 2009. - Vol. 654, Issue 2. - P. 127-132.

64. A rapid high-performance liquid chromatographic assay for cefepime, cefpi-rome and meropenem / M. Ip, C. Au, S.W. Cheung [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 1998. - Vol. 42, Issue 1. - P. 121-123.

65. Abramov V. Counterfeit drugs-cottage industry or organized crime. WHO, Office of Press and Public Relations, PR2000/WHA021 / V. Abramov. - Geneva, 2000.

66. Abu-Shandi K.H. Determination of vancomycin in human plasma using highperformance liquid chromatography with fluorescence detection / K.H. Abu-Shandi // Anal. Bioanal. Chem. - 2009. - Vol. 395, Issue 2. - P. 527-532.

67. An overview of analytical methodologies for the determination of antibiotics in environmental waters / M. Seifrtova, L. Novakova, C. Lino [et al.] // Anal. Chim. Acta. - 2009. - Vol. 649, Issue 2. - P. 158-179.

68. Angiothrombotic pulmonary hypertension in addicts / V.E. Wendt, H.E. Puro, J. Shapiro [et al.] // JAMA. - 1964. - Issue 188. - P. 755-757.

69. Approved drug products and legal requirements // USPDI. - 16th ed. - Vol. III. - 1996.

70. AtLee W.E. Talc and cornstarch emboli in eyes of drug abusers / W.E. AtLee // JAMA. - 1972. - Issue 219. - P. 49-51.

71. Bikhazi A.B. Quantitative estimation of particulate matter in pharmaceutical preparations intended for intravenous administration / A.B. Bikhazi, J.A. Shiatis, A.F. Haddad // J Pharm Sei. - 1977. - Vol. 2, Issue 66. - P. 181-186.

72. Bioavailability and pharmacokinetic comparison between generic and branded azithromycin capsule: a randomized, double-blind, 2-way crossover in healthy male Thai volunteers / J. Boonleang, K. Panrat, C. Tantana [et al.] // Clin. Ther. - 2007. - Vol. 29, Issue 4. - P. 703-710.

73. Brand and generic medications: are they interchangeable? / A.S. Al-Jazairi, S. Bhareth, I.S. Eqtefan [et al.] // Ann. Saudi .Med. - 2008. - Vol. 28, Issue 1. -P. 33-41.

74. Brain penetration of Colistin in mice assessed by a novel high-performance liquid chromatographic technique / L. Jin, J. Li, R.L. Nation [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53, Issue 10. - P. 4247-4251.

75. Butz W.C. Pulmonary arteriole foreign body granuloma associated with an-giomatoids resulting from the intravenous injection of oral medication / W.C. Butz // J Forensic Sei. - 1969. - Issue 14. - P. 317-322.

76. Cherubin C.E. The medical sequelae of narcotic addiction / C.E. Cherubin // Ann. Intern. Med. - 1967. - Issue 67. - P. 23-33.

77. Comparative in vitro study of the antimicrobial activities of different commercial antibiotic products for intravenous administration / E. Silva, J.A. Diaz, M.J. Arias [et al.] // BMC Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 10. - P. 3.

78. Compulsory generic switching of antiepileptic drugs: high switchback rates to branded compounds compared with other drug classes / F. Andermann, M.S. Duh, A. Gosselin [et al.] // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, Issue 3. - P. 464-469.

79. Current approaches to the use of generic antiepileptic drugs / G. Krämer, A. Biraben, M. Carreno [et al.] // Epilepsy Behav. - 2007. - Vol. 11, Issue 1. - P. 46-52.

80. Dando W. Particulate contamination of parenterals / W. Dando // Anesth. Prog. - 1979. - Vol. 5, Issue 26.- P. 127-128.

81. Douglas F.G. Foreign particle embolism in drug addicts: respiratory pathophysiology / F.G. Douglas, K.J. Kafilmout, N.L. Patt // Ann Intern Med. -1971.-Issue 75.-P. 865-872.

82. Draftz R.G. Identifying particle contaminants / R.G. Draftz, J. Graf// Bull Par-enter Drug Assoc. - 1974. - Issue 28. - P. 35-52.

83. Effect of generic-only drug benefits on seniors' medication use and financial burden / C.W. Tseng, R.H. Brook, E. Keeler [et al.] // Am. J. Manag. Care. -2006. - Vol. 12, Issue 9. - P. 525-532.

84. Eisenberg W.V. Inorganic particle content of foods and drugs / W.V. Eisenberg // Environ Health Perspect. - 1974. - Issue 9. - P. 183-191.

85. Extremely long time stability study of selected antibiotic standards / R. German, B. Bukowska, G. Pajchel [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2010. -Vol. 51, Issue 3.-P. 758-763.

86. Fedorowski J. A review of post-column photochemical reaction systems coupled to electrochemical detection in HPLC / J. Fedorowski, W.R. LaCourse // Anal. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 657, Issue 1. - P. 1-8.

87. Fischer M.A. Economic consequences of underuse of generic drugs: evidence from Medicaid and implications for prescription drug benefit plans / M.A. Fischer, J. Avorn // Health Serv. Res. - 2003. - Vol. 38, Issue 4. - P. 10511063.

88. Fischer M.A. Potential savings from increased use of generic drugs in the elderly: what the experience of Medicaid and other insurance programs means for a Medicare drug benefit / M.A. Fischer, J. Avorn // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. - 2004. - Vol. 13, Issue 4. - P. 207-214.

89. Garvan J.M. Intravenous fluids: a solution containing such particles must not be used / J.M. Garvan, B.W. Gunner // Med J Austr. - 1963. - Issue 50. - P. 140-145.

90. Garvan J.M. The harmfuil effects of particles in intravenous fluids / J.M. Garvan, B.W. Gunner // Med J Auist. - 1964. - Issue 2. - P. 1-6.

91. Generics: what's in a name? / L.G. Keith, J.J. Oleszczuk, C.S. Stika [et al.] // Int. J. Ferti.l Womens Med. - 1998. - Vol. 43, Issue 3. - P. 139-149.

92. Glahn W.C. The reaction produced in the pulmonary arteries by emboli of cotton fibres / W.C. Glahn, J.W. Hall // Am J Pathol. - 1949. - Issue 25. - P. 575584.

93. Groves M.J. Particulate contamination in parenterals: current issues / M.J. Groves // Boll Chim Farm. - 1991. - Vol. 9, Issue 130,- P. 347-354.

94. Hakuta T. Practical method for the detection of tetracyclines in honey by HPLC and derivative UV-Vis spectra / T. Hakuta, H. Shinzawa, Y. Ozaki // Anal. Sci. - 2009. - Vol. 25, Issue 9. - P. 1149-1153.

95. Handbook of chemometrics and qualimetrics: part A. / D.L. Massart, BGM Vandeginste, LMC Buy dens [et al.]; Eds. D.L. Massart [et al.]. - Amsterdam: Elsevier, 1997. - P. 788-790.

96. High-performance liquid-chromatographic separation of ofloxacin using a chiral stationary phase / X. Sun, D. Wu, B. Shao [et al.] // Anal. Sci. - 2009. -Vol. 25, Issue 7. - P. 931-933.

97. High-performance liquid chromatography with ultraviolet detection for realtime therapeutic drug monitoring of meropenem in plasma / K. Ikeda, K. Ikawa, N. Morikawa [et al.] // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2007. - Vol. 856, Issue 1-2. - P. 371-375.

98. High-throughput analysis of tetracycline antibiotics and their epimers in liquid hog manure using Ultra Performance Liquid Chromatography with UV detection / T. Tylova, J. Olsovska, P. Novak [et al.] // Chemosphere. - 2010. - Vol. 78, Issue 4.-P. 353-359.

99. Howland R.H. Evaluating the bioavailability and bioequivalence of generic medications / R.H. Howland // J. Psychosoc. Nurs Ment. Health Serv. - 2010. -Vol. 48, Issue l.-P. 13-16.

100. HPLC determination of amoxicillin comparative bioavailability in healthy volunteers after a single dose administration / L.R. Pires de Abreu, R.M. Ortiz,

S.C. de Castro [et al.] // J. Pharm. Pharm. Sei. - 2003. - Vol. 6, Issue 2. - P. 223-230.

101. Impact of particulate contamination in crystalloid cardioplegic solutions: studies by scanning and transmission electron microscopy / A. Hellinger, J. Piotrowski, M.A. Konerding [et al.] // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1997. - Issue 45.-P. 20-26.

102. International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Topic Q3A (R2): impurities in new drug substances. - Geneva, 2006.

103. International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Topic Q3B (R2): impurities in new drug products. - Geneva, 2006.

104. Isolation and characterization of degradation impurities in docetaxel drug substance and its formulation / D. Kumar, RS. Tomar, S.K. Deolia [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2007. - Issue 43. - P. 1228-1235.

105. Isolation and identification of process related impurities and degradation products from pharmaceutical drug candidates. Part 1. / K.M. Alsante, T.D. Hatajik, L.L. Lohr [et al.] // American Pharmaceutical Review. - 2001. - Vol. 1, Issue 4.-P. 70-78.

106. Johnston W.H. Pulmonary corn starch granulomas in a drug user / W.H. Johnston, J. Waisman // Arch. Path. - 1971. - Issue 92. - P. 196-202.

107. Kilarski D.J. Particulate matter in four reconstituted cephalosporin injections / D.J. Kilarski, J.A. Visconti, S.G. Frank // Am. J. Hosp. Pharm. - 1983. - Vol. 4, Issue40.-P. 619-623.

108. Kohl H. Increasing generic drug use in Medicare Part D: the role of government / H. Kohl, W.H. Shrank // J. Am. Geriatr. Soc. - 2007. - Vol. 55, Issue 7. -P. 1106-1109.

109. Kong Y. Competition between brand-name and generics—analysis on pricing of brand-name pharmaceutical / Y. Kong // Health Econ. - 2009. - Vol. 18, Issue 5.-P. 591-606.

110. LC method for the analysis of kanamycin residue in swine tissues using deri-vatization with 9-fluorenylmethyl chloroformate / Y. Chen, Q. Chen, S. Tang, [et al.] // J. Sep. Sci. - 2009. - Vol. 32, Issue 21. - P. 3620-3626.

111. Lee J. Retinal and cerebral microembolization of talc in a drug abuser / J. Lee, J.D. Sapira // Am J Med Sci. - 1973. - Issue 265. - P. 75-77.

112. Lexchin J. The effect of generic competition on the price of brand-name drugs / J. Lexchin // Health Policy. - 2006 - Vol. 8, Issue 1. - P. 47-54.

113. Lim Y.S. Particulate matter in small-volume parenterals as determined by two methods / Y.S. Lim, S. Turco, N.M. Davis // Amer. J. Hosp. Pharm. - 1973. -Issue 30.-P. 518-525.

114. Longe R.L. Particulate contamination in selected parenteral drugs / R.L. Longe // Can Anaesth Soc J. - 1980. - Issue 27. - P. 62-64.

115. Manns B. Review: Brand-name drugs are not more effective than generic versions for treating cardiovascular disease / B. Manns; ACP Journal Club // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 150, Issue 8. - P. JC4-6.

116. Masuda J.Y. Particulate matter in commercial antibiotic products / J.Y. Ma-suda, J.H. Beckerman // Am. J. Hosp. Pharm. - 1973. - Issue 30. - P. 72-76.

117. Medication adherence and use of generic drug therapies / B.A. Briesacher, S.E. Andrade, H. Fouayzi [et al.] // Am J Manag Care. - 2009. - Vol. 15, Issue 7. -P. 450-456.

118. Mendez A.S. Validation of HPLC and UV spectrophotometric methods for the determination of meropenem in pharmaceutical dosage form /A.S. Mendez, M. Steppe, E.E. Schapoval // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2003. - Vol. 33, Issue 5.-P. 947-954.

119. Meredith P.A. Potential concerns about generic substitution: bioequivalence versus therapeutic equivalence of different amlodipine salt forms / P.A. Mere-

dith // Current Medical Research and Opinion. - 2009. - Vol. 25, Issue 9. - P. 2179-2189

120. Mixed micelle-cloud point extraction for the analysis of penicillin residues in bovine milk by high performance liquid chromatography / C. Kukusamude, A. Santalad, S. Boonchiangma [et al.] // Talanta. - 2010. - Vol. 81, Issue 1-2. - P. 486-492.

121. Nakashima K. Analytical studies on the development of high-performance liquid chromatographic methods with fluorescence or chemiluminescence detections and their practical applications / K. Nakashima, R. Ikeda, M. Wada // Anal. Sci. - 2009. - Vol. 25, Issue 1. - P. 21 -31.

122. News media coverage of medication research: reporting pharmaceutical company funding and use of generic medication names / M. Hochman, S. Hochman, D. Bor [et al.] // JAMA. - 2008. - Vol. 300, Issue 13. - P. 15441550.

123. Nightingale C.H. A survey of the quality of generic clarithromycin products from 13 countries / C.H. Nightingale // Clin. Drug. Investig. - 2000. - Issue 19.-P. 293-305.

124. Nightingale C.H. A survey of the quality of generic clarithromycin products from 18 countries / C.H. Nightingale // Clin. Drug. Investig. - 2005. - Issue 25.-P. 135-152.

125. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for mero-penem / H.M. Mattoes, J.L. Kuti, G.L. Drusano [et al.] // Clin. Ther. - 2004. -Vol. 26, Issue 8.-P. 1187-1198.

126. Palanzo D. An effective 0.2 micron filter for the administration of crystalloid cardioplegia / D. Palanzo, M. O'Neill, L. Harrison // Proc. Am. Acad. Cardio-vasc. Perfusion. - 1987.-Issue 8.-P. 182-185.

127. Parkins D.A. Particulate-matter content of 11 cephalosporin injections: conformance with USP limits / D.A. Parkins, A.J. Taylor // Am. J. Hosp. Pharm. -1987.-Vol. 5, Issue 44.-P. 1111-1118.

128. Particulate contamination of infusion solutions and drug additives within the scope of long-term intensive therapy 2: Animal model / H. Walpot, R.P. Franke, W.G. Burchard [et al.] // Anaesthesist. - 1989. - Issue 38. - P. 617621.

129. Particulate matter contamination of intravenous antibiotics aggravates loss of functional capillary density in postischemic striated muscle / H.A. Lehr, J. Brunner, R. Rangoonwala [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. -Vol. 4, Issue 165. - P. 514-520.

130. Patients' perceptions of generic medications / W.H. Shrank, E.R. Cox, M.A. Fischer [et al.] // Health Aff. (Millwood). - 2009. - Vol. 28, Issue 2. - P. 546556.

131. Pharmaceutical quality of docetaxel generics versus originator drug product: a comparative analysis / J. Vial, M. Cohen, P. Sassiat [et al.] // Cur. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 7. - № 24. - P. 2019-2033.

132. Pharmacokinetic properties and stability of continuous-infusion meropenem in adults with cystic fibrosis / J.L. Kuti, C.H. Nightingale, R.F. Knauft [et al.] // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26, Issue 4. - P. 493-501.

133. Pitman S.K. Medication use as evidence for pharmacotherapeutics curriculum content / S.K. Pitman, B. Sorofman // Am. J. Pharm. Educ. - 2009. - Vol. 73, Issue 8.-P. 148.

134. Plan designs that encourage the use of generic drugs over brand-name drugs: an analysis of a free generic benefit / H.A. Rodin, A.H. Heaton, A.R. Wilson [et al.] // Am. J. Manag. Care. - 2009. - Vol. 15, Issue 12. - P. 881-888.

135. Potential savings from substituting generic drugs for brand-name drugs: medical expenditure panel survey, 1997-2000 / J.S. Haas, K.A. Phillips, E.P. Gerstenberger [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2005. - Vol. 142, Issue 11. - P. 891-897.

136. Recent Advances in chemotherapy: 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden, June 27 - July 2, 1993. - 1110 p.

137. Review of randomised clinical trials of cardiovascular generic versus brand name drugs // Cardiovasc. J. Afr. - 2009. - Vol. 20, Issue 2. - P. 143.

138. Rizzo J.A. Generic script share and the price of brand-name drugs: the role of consumer choice / J.A. Rizzo, R. Zeckhauser // Int. J. Health Care Finance Econ. - 2009. - Vol. 9, Issue 3. - P. 291 -316.

139. Rote A.R. Reverse phase-HPLC and HPTLC methods for determination of gemifloxacin mesylate in human plasma / A.R. Rote, S.P. Pingle // J. Chroma-togr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2009. - Vol. 877, Issue 29. - P. 3719-3723.

140. Roy J. Pharmaceutical impurities - a mini-review / J. Roy // AAPS Pharm-SciTech. - 2002. - Vol. 2, Issue 3. - P. 1-8.

141. Sarrut S. Une complication de la therapie intraveneuse. L'arterite pulmonaire macrophagique a cellules geantes / S. Sarrut, C. Nezelof // Presse Med. - 1960. -Issue 68.-P. 375-377.

142. Schroeder H.G. Particulate matter assessment of a clinical investigation on filtration and infusion phlebitis / H.G. Schroeder, P.P. DeLuca // J. Pharm. Sci. -1977.-Vol. 66, Issue 2.-P. 181-186.

143. Serum bactericidal activities and comparative pharmacokinetics of meropenem and imipenem-cilastatin / M. Dreetz, J. Hamacher, J. Eller [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 1996. - Vol. 40, Issue 1. - P. 105-109.

144. Shahab F.M. Simultaneous determination of a new antituberculosis agent KBF-611 and its de-acetylated metabolite in mouse and rabbit plasma by HPLC / F.M. Shahab, F. Kobarfard, S. Dadashzadeh // Arch. Pharm. Res. -2009. - Vol. 32, Issue 10. - P. 1453-1460.

145. Signs S.A. High-pressure liquid chromatographic method for analysis of cephalosporins / S.A. Signs, T.M. File, J.S. Tan // Antimicrob. Agents Chemother. - 1984. - Vol. 26, Issue 5. - P. 652-655.

146. Simultaneous multiresponse optimization of an HPLC method to separate seven cephalosporins in plasma and amniotic fluid: application to validation

and quantification of cefepime, cefixime and cefoperazone / E. Nemutlu, S. Kir, D. Katlan [et al.] // Talanta. - 2009. - Vol. 80, Issue 1. - P. 117-126.

147. Solid-phase extraction and HPLC determination of fluoroquinolones in surface waters / M. Sturini, A. Speltini, L. Pretali [el al.] // J. Sep. Sci. - 2009. - Vol. 32, Issue 17.-P. 3020-3028.

148. Somers W.J. Localized gangrene of the scrotum and penis: a complication of heroin injection into the femoral vessels / W.J. Somers, F.C. Lowe // J. Urol. -1986.-Issue 136.-P. 111-113.

149. Stability-indicating determination of meropenem in presence of its degradation product / N.A. Elragehy, E.M. Abdel-Moety, N.Y. Hassan [et al.] // Talanta. -2008. - Vol. 77, Issue 1. - P. 28-36.

150. Stability of tobramycin and ceftazidime in icodextrin peritoneal dialysis solution / K.E. Pallotta, R.J. Elwell, A.O. Nornoo [et al.] // Perit. Dial. Int. - 2009. -Vol. 29, Issue l.-P. 52-57.

151. Stehbens W.E. The behavior of intravenously injected particles observed in chambers in rabbit ears / W.E. Stehbens, H. W. Florey // Quant. J. Exp. Physiol. - 1960.-Issue 45.-P. 252.

152. Stephens M.B. The role of industry in brand or generic drug recognition / M.B. Stephens, A. Maslach, M. Childress // Fam. Med. - 2009. - Vol. 41, Issue 2. -P. 82-83.

153. Taliaferro B.A. Occurrence of particulate matter in reconstituted antibiotics / B.A. Taliaferro // Bull. Parenter. Drug. Assoc. - 1972. - Issue 26. - P. 290295.

154. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 1998. - Vol. 3C. - P. 231-244.

155. Wartmann W.B. Experimental arterial disease: the role of the pulmonary artery to emboli of filter paper fibers / W.B. Wartmann, B. Hudson, R.B. Jennings // Circulation. - 1951. - Issue 4. - P. 756-763.

156. Wetterich U. Quality of cefotaxime sodium preparations / U. Wetterich, E. Mutschler // Drug Res. - 1995. - Issue 45. - P. 74-89.