Сравнительный анализ гепато-ренальной патологии при экспериментальном описторхозе, вызванном инфекцией тремя видами трематод тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Капущак Ярослав Кириллович

• Капущак Ярослав Кириллович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Капущак Ярослав Кириллович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика функциональных систем по П.К. Анохину

1.2 Возбудитель описторхоза

1.3 Клинические проявления описторхоза

1.4 Патоморфологические изменения в печени при описторхозе

1.5 Механизмы воздействия описторхид на печень

1.6 Механизмы развития фиброза печени при инфекционных заболеваниях

1.7 Механизмы развития неоангиогенеза при фиброзе печени

1.8 Характеристика системного заболевания

1.9 Общая характеристика патологии почек

1.9.1 Гломерулопатии

1.9.2. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит

1.10 Литературные данные, указывающие на развитие патологии почек при описторхозе

1.11 Заключение

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Получение метацеркарий

2.2 Обоснование выбора золотистых хомячков Mesocricetus апгат в качестве экспериментальной модели

2.3 Работа с животными

2.4 Получение органов и биологических жидкостей хомячковМ. аигаП

2.5 Получение аутоптатов почек людей для гистологического исследования

2.6 Гистологические методы исследования

2.7 Методология иммуногистохимического окрашивания

2.8 Методология морфометрической оценки

2.9 Оценка маркеров почечной патологии в сыворотке крови и моче

2.10 Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Исследование изменений гепатобилиарной системы при экспериментальном заражении золотистых хомячков Mesocricetus аигаи описторхозом

3.1.1 Гистологическая оценка поражения печени экспериментальных животных через 1 - 18 месяцев при заражении О. felineus

3.1.2 Исследование взаимосвязи между развитием фиброза и неоангиогенезом в ткани печени при заражении О. felineus

3.1.3 Сравнительный анализ структурно-функциональных изменений в ткани печени экспериментальных животных, зараженных тремя видами описторхид

3.2 Исследование системной патологии при хроническом заражении описторхозом

3.2.1 Оценка изменения биохимических маркеров в сыворотке крови и в моче при экспериментальном заражении М. атаШ трематодой О. felineus

3.2.2 Морфологическая оценка изменений ткани поджелудочной железы при экспериментальном заражении золотистых хомячков трематодой О. felineus

3.2.3 Оценка изменений в ткани миокарда при хроническом заражении О. felineus

3.2.3 Общая гистологическая оценка поражения почек экспериментальных животных в динамике хронического заражения О. felineus

3.2.4 Оценка уровня мезангиального матрикса в почках хомячков при инфекции O. felineus

3.2.5 Корреляционный анализ между биохимическими и гистологическими маркерами поражения почек

3.2.6 Видоспецифические характеристики развития патологии почек золотистых хомячков при заражении тремя видами описторхид O. felineus, O. viverrini, C. sinensis через 1 и 3 месяца инфекции

3.2.7 Исследование почек людей на фоне хронической инфекции, вызываемой O. felineus

3.2.8 Заключение по полученным результатам

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭСП - экскреторно-секреторный продукт

aSMA - а актин гладких мышц

Ang II - ангиотензин

BCA - бычий сывороточный альбумин

CD31 - кластер дифференцировки

CD34 - кластер дифференцировки

EGF - эпителиальный фактор роста

EMT - эпителиально-мезенхимальный переход

FGF - фактор роста фибробластов

FSP - fibroblast-specific protein 1; специфичный белок фибробластов 1 GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок HSCs - стеллатные клетки печени IgA - иммуноглобулин А

IL-1 - интерлейкин 1 IL10 - интерлейкин 1 OF - opisthorchis felineus

P.A.S.M. - Periodic acid silver methenamine; периодная кислота и метенамин-серебро

PBS - фосфатно-солевой буфер ROS - активные формы кислорода

Smad - Suppressor of Mothers Against Decapentaplegic; супрессор матери

против гомолога декапентаплегии

TbRI - TGF-pl-рецептор первого типа

TbRII - TGF-рЬрецептор второго типа

TbRIII - TGF-pl-рецептор третьего типа

Th1 - Т-хелпер

Th2 - Т-хелпер

TGF-P1 - трансформирующий фактор роста Р1 VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ гепато-ренальной патологии при экспериментальном описторхозе, вызванном инфекцией тремя видами трематод»

Актуальность темы исследования.

Описторхоз — это широко распространенное заболевание, вызываемое паразитированием печеночного сосальщика в гепатобилиарной системе рыбоядных млекопитающих, включая человека. Выделяют три вида паразитических трематод, которые относятся к семейству Opithorchiidae -Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis. Паразитирование этих трематод приводит к развитию воспаления печени, которое сопровождается изменением эпителия желчных протоков, включая гиперплазию, метаплазию и неоплазию, развитие перидуктального фиброза (Liau et al., 2023). Все три вида обладают различиями в размерах и фенотипе взрослых особей, количестве хромосом (O. viverrini - 12 хромосом, O. felineus и C. sinensis - 14 хромосом), а также в спектре промежуточных и окончательных хозяев, климатических зон распространения (Pakharukova & Mordvinov, 2022). Несмотря на то, что патогенез описторхоза во многом схож при заражении разными видами трематод, существуют значительные отличия в протекании заболевания. Одним из главных осложнений хронического описторхоза, вызываемого O. viverrini и C. sinensis, является развитие холангиокарциномы, в то время как канцерогенный потенциал O. felineus значительно ниже, что подтверждается статистическими данными (Pakharukova & Mordvinov, 2022; Petney et al., 2013). Косвенные свидетельства указывают на то, что не только печень является органом патологического воздействия описторхид. Современные клинические и экспериментальные данные, показывают, что описторхиды могут оказывать воздействие на органы за пределами инфекционного очага. Известно, что описторхоз может сопровождаться клинической картиной дисбиоза, болевым и диспепсическим синдромами (Liau et al., 2023). В рамках клинических исследований (Tonsawan et al., 2022), а также на экспериментальной модели (Haonon et al., 2021, Haonon et al., 2022) было показано, что патология почек может развиваться на фоне

описторхоза. Тем не менее, количество данных, демонстрирующих системное воздействие описторхид крайне ограничено, и не позволяет делать однозначные выводы об их повреждающем действии на почки. Механизмы воздействия за пределами очага инфекции также слабо изучены.

Степень разработанности темы исследования.

Широко известно, что описторхиды являются печеночными паразитами, и приводят к развитию осложнений в гепато-билиарной системе. Описторхоз характеризуется развитием выраженного фиброза печени, а также воспалительной инфильтрацией и неоплазией эпителия желчных протоков, которая потенциально может привести к развитию холангиокарциномы - рака желчных протоков (Беэр, 2005).

Также, существуют данные, указывающие на способность описторхид воздействовать за пределами печени очага этой инфекции. В рамках данного исследования, в первую очередь, мы были заинтересованы в исследовании влияния описторхоза на почки. В научной литературе представлено крайне ограниченное количество свидетельств, которые могли бы указать на наличие прямой взаимосвязи между почечной патологией и описторхозом.

На территории России было проведено несколько исследований, указывающих на то, что О. felineus имеет потенциал к развитию патологии мочевыделительной системы. В 1999 году был представлен отчет, показывающий, что среди пациентов, зараженных описторхозом выше риск развития почечной патологии (Альперович и Абушахманов, 1999). Помимо этого, в отдельных исследованиях с участием пациентов, было показано повышение клинически значимых биомолекул (креатинина и белка) в сыворотке крови и моче, указывающих на нарушения мочевыделительной системы (Мерзликин Н.В. и др., 2022; Ка1уигЫпа & Ка1уигЫп, 2004; Колосовская и др., 2009). При описторхозе, вызванном заражением О. viverrini, был обнаружен более высокий риск развития мочекаменной болезни (Ingsathit et а1., 2010). Помимо этого, у этих людей была выявлена секреция

IgG против описторха в моче (Saichua et al., 2013). Также, в рамках исследования метаболического синдрома на экспериментальной модели, было обнаружено, что наличие описторхозной инвазии, вызванном заражением O. viverrini, может ухудшать состояние почек (Haonon et al., 2021, Haonon et al., 2022). Заболевания, вызванные инвазией другой эпидемиологически значимой трематодой C. sinensis, в аспекте развития патологии почек остается наименее изученными. В международной литературе представлено только одно исследование, которое показывает развитие патологии почек при заражении клонорхом и только в сочетании с заражением Helicobacter pylori (Xie et al., 2020). Помимо этого, развитие патологии почек наблюдается при других паразитарных заболеваниях внепочечной локализации, например S. mansoni (Barsoum et al., 2013) и F. hepatica (Saric et al., 2010).

Таким образом, совокупность представленных данных не позволяет однозначно судить о способности описторхид к повреждению почек, и исследование этого аспекта патогенеза заболевания является актуальным.

Цель исследования:

Изучить особенности развития гепато-ренальных изменений в организме хозяина при инфекции трематодой Opisthorchis felineus на экспериментальной модели Mesocricetus auratus и аутопсийном материале пациентов с описторхозом с последующим сравнительным исследованием патогенеза трематодозов, ассоциированных с заражением Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis.

Задачи исследования:

1. Оценка повреждения почек, поджелудочной железы и сердца в динамике O. felineus инфекции на экспериментальной модели Mesocricetus auratus.

2. Анализ динамики изменений биохимических маркеров в сыворотке крови и моче M. auratus, инфицированных O. felineus, указывающих на развитие патологии вне печени.

3. Изучение процесса отложения амилоида и его связь с неоангиогенезом в контексте развития цепи ангиогенез-фиброз в печени золотистых хомячков M. auratus, инфицированных трематодой O. felineus.

4. Сравнительный анализ патологии в печени и почках золотистых хомячков, ассоциированных с инфекцией одной из трематод O. felineus, O. viverrini и C. sinensis.

5. Провести верификацию повреждения почек на аутопсийном материале пациентов с хронической O. felineus инвазией путем оценки отложения IgA-иммунных комплексов с последующим сравнением патогенеза с экспериментальной моделью M. auratus, инфицированных O. felineus.

Научная новизна работы

Впервые была продемонстрирована активация процессов неоангиогенеза в печени хомячков M. auratus, зараженных O. felineus, которая зависела от длительности описторхоза нелинейно.

Впервые у модельных животных при инфекции трематодой O. felineus было выявлено значительное повышение уровня биомолекул, характерных для развития почечной патологии, белка в моче и креатинина в сыворотке крови, что сопровождалось отложением IgA в почках, которые являются ключевым звеном в развитии интерстициального и гломерулофиброза.

Впервые на одной экспериментальной модели M. auratus изучен патогенез трематодозов при заражении тремя близкородственными трематодами O. felineus, O. viverrini и C. sinensis. Показано, что инфекции двумя видами трематод O. felineus и C. sinensis приводили к развитию фиброза печени, в то время как инфекция O. viverrini приводила к неопластическим

изменениям эпителия желчных протоков. В почках животных уровень интерстициального фиброза, а также отложение IgA преобладали при заражении O. felineus и C. sinensis, и были менее выражены при заражении O. viverrini.

Прямая взаимосвязь между патологией почек и печени была продемонстрирована на аутопсийном материале людей с описторхозом. Показана ключевая роль отложения циркулирующих иммунных комплексов (IgA) в повреждении почек людей, ассоциированном с хроническим описторхозом. Изменения ткани почек были аналогичны наблюдаемым у животных на экспериментальной модели.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста. Работа включает 5 таблиц и 18 рисунков.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты позволяют расширить современные представления о патофизиологических факторах, лежащих в основе развития патологии печени и почек при заражении тремя видами описторхид (O. felineus, O. viverrini и C. sinensis). В почках патологические изменения наиболее заметны при заражении O. felineus и C. sinensis и сопровождаются развитием интерстициального фиброза и отложением IgA в гломеруле, при этом слабее выражены при заражении O. viverrini. Исследование аутоптатов почек пациентов позволило выявить аналогичные изменения в ткани при заражении O. felineus. Результаты данной работы расширяют представление о механизмах воздействия описторхоза на организм-хозяин, подтверждая развитие почечной патологии и могут быть использованы для актуализации подходов к его терапии в будущем.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Уровень биохимических маркеров патологии почек (белок в моче и креатинин в сыворотке крови), а также интенсивность структурных изменений (интерстициальный и гломерулофиброз, пролиферация мезангиального матрикса, отложение IgA) в ткани органа у экспериментальных животных M. auratus увеличиваются в зависимости от длительности инфекции O. felineus.

2. Профибротические изменения в печени (перидуктальный фиброз) и почках (интерстициальный фиброз, пролиферация мезангиального матрикса) у золотистых хомячков M. auratus наиболее выражены при инфекциях O. felineus и C. sinensis, тогда как развитие неоплазии эпителия желчных протоков печени преобладает при инфекции O. viverrini.

3. Патологические изменения (отложение IgA, развитие интерстициального и гломерулофиброза) в почках пациентов, зараженных O. felineus, и инфицированных экспериментальных животных M. auratus развиваются сходным образом.

Степень достоверности и апробация результатов.

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 6 статей в зарубежных научных журналах первого квартиля, которые приравниваются к публикациям в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России на соискание учёной степени кандидата наук.

Результаты работы представлены и обсуждены на 6 конференциях с международным участием. Апробация результатов была проведена на VII Межрегиональной научной конференции, 29-31 августа 2022 г., Новосибирск: ИСиЭЖ СО РАН; XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук», Томский Государственный Университет, 2023 г.; XXI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук», Томский Государственный Университет 2024 г.; IV

Всероссийской конференции с международным участием «Разнообразие почв и биоты Северной и Центральной Азии», Институт Общей и Экспериментальной биологии СО РАН, 2021 г.; VII молодежной школе-конференции по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН, 2020; IX молодежной школе-конференции по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН, 2024.

Вклад автора в получении результатов

Основные результаты по оценке почечной патологии на экспериментальной модели в динамике хронического описторхоза, вызываемого O. felineus получены автором самостоятельно. Исследование печени и аутопсийного материала, а также оценку неоангиогенеза проводили совместно с сотрудниками лаборатории к.б.н. Ковнер А. В и к.б.н. Зыапариной О. Г. Аутопсийный материал от пациентов был любезно предоставлен к.б.н. Хадиевой Е. Д. и Персидским М. А. (Окружная клиническая больница, г. Ханты-Мансийск). Работу с животными проводили совместно со старшими лаборантами лаборатории Голубевой Н. М. и Красовской Г. М. Гистологические и иммуногистохимические исследования осуществлял автор самостоятельно на базе ЦКП микроскопического анализа биологических объектов ИЦиГ СО РАН. Весь анализ полученных данных был выполнен автором самостоятельно.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика функциональных систем по П.К. Анохину

Функциональная система по П.К. Анохину - это контур управления с обратной связью, решающий определенную задачу с целью обеспечения самоосуществления организма (К.Н. Мхитарян, 2019). Любая функциональная система должна решить, какой должен быть результат в ответ на какой-либо стимул, а также механизм, через который этот ответ реализуется. Понятие функциональной системы включает в себя материалистический субстрат, с помощью которого ее работа будет реализована. Исследование морфологических и физиологических оснований реализации функциональной системы является необходимым аспектом в понимании ответа организма на патологических агент.

Функциональная система включает ряд специфических свойств. Во-первых, функциональная система включает системообразующий фактор, который превращает различные элементы, на первый взгляд, разрозненные элементы в единую функциональную систему. Этим фактором является полезный результат, который через компоненты обратной афференции воздействует на компоненты системы. Во-вторых, функциональная система имеет внутреннюю архитектонику, состоящую из конкретных узловых механизмов (П.К. Анохин, 1998). Так, например, при воздействии инфекционного агента у нас реализуется сложная система иммунного ответа, которая включает ряд компонентов, участвующих в элиминации чужеродного организма. Среди этих компонентов можно выделить неспецифических иммунный ответ, реализуемый, в том числе, макрофагами, и специфических гуморальный ответ, реализуемый Т-клетками, В-клетками и плазматическими клетками. Все вышеперечисленные клетки являются узловыми элементами функциональной системы иммунного ответа. В случае элиминации патогена, то есть после достижения полезного результата, происходит постепенное угасание иммунного ответа как за счет обратной афференции (например,

синтез антивоспалительных цитокинов), так и за счет исчезновения стимулирующего фактора (снижение синтеза провоспалительных цитокинов) (Eilidh Cumming & Christine Peters, 2024).

Однако, при длительном воздействии какого-либо патологического фактора на организм может происходить извращение работы функциональной системы, в том числе формирование порочного круга. Важным условием в данном случае выступает отсутствие способности функциональной системы выполнить свою задачу в полной мере. Например, при развитии хронической инфекции вызываемой S. mansoni, происходит синтез антител, что является нормальным ответом организма на воздействие инородного биологического агента в рамках развития иммунной реакции организма. Однако, зачастую, приспособительных механизмов организма хозяина недостаточно для полной элиминации патогена. Это в свою очередь приводит к длительному поддержанию высокого уровня антител, в том числе в составе иммунных комплексов с антигеном паразита в крови организма-хозяина. Иммунные комплексы откладываются в органах с низкой скоростью кровотока, в том числе и в почках, что приводит к их повреждению. Этот механизм отмечен при заражении S. mansoni, которое преимущественно приводит к патологии печени, сопровождается повреждением почек, органа, который не является ни зоной локализации паразита, ни зоной, на которую эта инфекция оказывает непосредственное воздействие (Barsoum et al., 2013). Мы предполагаем, что описторхоз может воздействовать на организм сходным образом, так как, несмотря на различия в патогенезе между шистосомозом и описторхозом, функциональные системы, через которые реализуется ответ организма-хозяина, не отличаются.

1.2 Возбудитель описторхоза

Описторхоз является антропозоонозным паразитарным заболеванием гепатобилиарной системы, которое приводит к выраженной патологии печени (Беэр 2005; Petney et al., 2013). Семейство Opisthorchiidae включает много видов трематод, и в том числе три основных эпидемиологически значимых паразитических вида, Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis. Эти плоские черви паразитируют в гепатобилиарной системе широкого спектра рыбоядных млекопитающих, включая человека. Все три вида описторхид обладают сходной морфологией, хотя и можно отметить отличия в фенотипе паразитов, например, отличие в размерах взрослых особей.

Жизненный цикл описторхид сходен у всех трех видов и включает двух промежуточных хозяев и одного окончательного (Беэр 2005). Начинается жизненный цикл с поглощения пресноводным брюхоногим моллюском яиц паразита, попавших в водоем с фекалиями млекопитающих (окончательного хозяина). Уже на этом этапе наблюдаются видоспецифические отличия описторхид. Несмотря на то, что первыми промежуточными хозяевами для этих паразитов выступают брюхоногие моллюски семейства Bithyniidae, виды этих моллюсков отличаются. Для Opisthorchis felineus первым промежуточным хозяином является пресноводные Bithynia leachi, Bithynia troscheli и Bithynia inflata (Беэр 2005), а для Opisthorchis viverrini - Bithynia funiculata и Bithynia siamensis (Petney et al., 2013). Для Clonorchis sinensis в этой роли выступают моллюски Parafossarulus manchouricus и P. striatulus (Chen et al., 2013).

В организме моллюска из яйца высвобождается мирацидия которая последовательно проходит несколько стадий развития (спороциста, редии) и превращается в церкарию. Церкария является свободноживущей формой описторха, которая проникает в мышцы и под чешую рыбы семейства карповых, где превращается в метацеркарию - цистную форму паразита (Беэр 2005). Для O. viverrini и O. felineus в качестве второго промежуточного хозяина

может выступать только рыба семейства карповых, в отличие от них для C. sinensis круг вторых промежуточных хозяев существенно шире и включает также креветок Macrobrachium nipponense (Chen et al., 2013). Далее, после поглощения сырой рыбы окончательным хозяином, в желудочно-кишечном тракте млекопитающих происходит высвобождение паразита из цисты, после чего он проникает в гепатобилиарную систему печени, реже в протоки поджелудочной железы.

Несмотря на специфичность описторхид к промежуточным хозяевам, для окончательных хозяев выраженной специфичности не обнаружено. Роль окончательных хозяев могут выполнять многие виды рыбоядных млекопитающих, преимущественно хищников. При этом было обнаружено, что заражение описторхом бурундуков, бобров, каспийской нерпы, диких свиней и др. также возможно. В роли окончательного хозяина выступает и человек, заражение которого происходит при употреблении в пищу зараженной рыбы семейства карповых без достаточной термической обработки (Pakharukova & Mordvinov, 2022).

Важной отличительной особенностью паразитов являются их ареалы. Описторхоз широко распространен на территории Евразийского континента, однако зоны обитания описторхид крайне видоспецифичны и практически не пересекаются (Рис. 1). C. sinensis наиболее распространен на территории Восточной Азии, в первую очередь в Китае и Южной Корее. На данный момент количество людей, зараженных этой трематодой, оценивается в 15 млн. (Xiao et al., 2023). O. viverrini преимущественно распространен на территории Юго-Восточной Азии. Основной очаг инфекции локализован в Таиланде, однако высокий уровень заражения также отмечается в Лаосе, Камбоджи, Мьянме (Бирме), а также во Вьетнаме (Sripa et al, 2021). Уровень заражения в этом регионе достигает 12 млн. человек (Zhao et al., 2021). O. felineus, в территориальном отношении, является наиболее распространенной трематодой. Основной очаг инфекции локализован на территории Российской Федерации в бассейне рек Обь и Иртыш, при этом отдельные случаи

заражения кошачьей двуусткой были отмечены в странах Восточной и Западной Европы. Сообщения о единичных случаях инфицирования были зарегистрированы в Италии, Испании, Португалии и Германии (Pozio et al., 2013), а также в Казахстане, Украине и Белорусии (Pakharukova & Mordvinov, 2022; Kiyan et al., 2018). Уровень заражения O. felineus оценивают в 1 млн., однако эта оценка, по-видимому, является сильно заниженной. В России от описторхоза страдает преимущественно сельское население, при этом сбор статистических данных в этой местности достаточно ограничен. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что уровень заражения сельского населения в Томской области может достигать 60% в отдельных деревнях (Fedorova et al., 2020), что значительно превышает среднерегиональную оценку (Pakharukova & Mordvinov, 2016).

Другим важным отличием является хромосомный набор. Количество хромосом у O. viverrini составляет 12, при этом у O. felineus и C. sinensis их по 14. Спектр промежуточных и окончательных хозяев также отличается, в зависимости от климатических зон распространения (Pakharukova & Mordvinov, 2022). Согласно данным, которые представлены международным агентством по исследованию рака (IARC, 2012), канцерогенный потенциал данных трематод также отличается. O. viverrini и C. sinensis признаны канцерогенами 1 -ой группы, то есть эти трематоды являются канцерогенами для человека, в то время как O. felineus был отнесен к группе 3, то есть его канцерогенный потенциал для человека не установлен (IARC, 2012).

Рис. 1. Ареалы описторхид. Красный цветом окрашены регионы распространения O felineus, фиолетовым - O. viverrini, желтым - C. sinensis. В скобочках указан уровень средний уровень заражения по региону. Данные по уровню заражения получены из открытых литературных источников.

1.3 Клинические проявления описторхоза

Одним из признаков развития гепатобилиарного синдрома при описторхозе является боль в правом подреберье, которая может иррадиировать в область правой лопатки или даже ключицы. Могут также

наблюдаться диспепсические симптомы, к которым можно отнести тошноту, рвоту и изжогу. Заболевание может сопровождаться развитием диареи. При описторхозе возможно развитие обтурационной желтухи, которая сопровождается признаками холестаза с повышением уровней клинически значимых маркеров (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы и конъюгированного билирубина) в сыворотке крови.

Интоксикационный синдром характеризуется, в первую очередь, повышением температуры, колебания которой могут находиться в диапазоне от 37°С до 39°С. Лихорадка может продолжаться от трех дней до нескольких недель. Заболевание может сопровождаться миалгиями, артралгиями и экзантемами (Ыаи е1 а1., 2023).

Как указано в клинических рекомендациях лечения описторхоза (2025) хроническая стадия заболевания не имеет ярко выраженной клинической картины. Симптоматика, если она есть, крайне разнообразна при этом зачастую не укладывается в какой-либо синдром и характеризуется полиморфностью проявлений. При обострении описторхоза, больные могут жаловаться на чувство боли и тяжести в правом подреберье. Такие симптомы, как тошнота и рвота могут сопровождать течение хронического описторхоза. Также могут наблюдаться признаки обтурационной желтухи. Больные могут предъявлять жалобы астенического характера, среди которых: жалобы на головную боль, головокружение, снижение работоспособности, сонливость или, наоборот, бессонница (Ыаи е1 а1., 2023). Описторхоз сопровождается развитием гастродуоденальной патологии. Характерными заболеваниями, часто сопровождающими описторхоз, являются гастриты, гастродуодениты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Важно отметить, что острая и хроническая стадии описторхоза могут иметь бессимптомное течение, что является фактором, затрудняющим его диагностику (Ыаи е1 а1., 2023).

1.4 Патоморфологические изменения в печени при описторхозе

Основные патоморфологические проявления описторхоза включают: пролиферацию желчных протоков, которая, в динамике инфекции, приводит к развитию холангиофиброза, перидуктальный фиброз, выраженную инфильтрацию перидуктальной зоны иммунными клетками, патологические изменения эпителия желчных протоков (Zaparina et al., 2021).

Пролиферация желчных протоков - это образование множества мелких желчных протоков в ответ на хроническую обструкцию телами описторхид. По-видимому, этот процесс является приспособительной реакцией, которая направлена на перераспределение тока желчи и снижения давления в гепатобилиарной системе (Slott et al., 1990). При длительном течении, в зонах пролиферации желчных протоков может развиваться хроническое воспаление и пролиферация соединительной ткани - холангиофиброз.

При описторхозе помимо холангиофиброза развивается перидуктальный фиброз - образование соединительной ткани вокруг крупных желчных протоков. Очаги перидуктального фиброза при длительном хроническом течении могут становиться остаточно крупными, если паразита не удается элиминировать. Более того, существуют данные, указывающие на то, что наличие крупных очагов перидуктального фиброза может быть ассоциировано с повышенным риском развития холангиокарциномы, при заражении O. viverrini (Mairiang et a!., 2012).

Холангиокарцинома - это злокачественная опухоль эпителия желчных протоков, которая может развиваться при заражении описторхидами и обладает высокой летальностью (Liau et al., 2023). Согласно отчету, представленному международным агентством по исследованию рака в 2012 году, O. viverrini и C. sinensis относятся к канцерогенам 1-ой группы, то есть вызывают рак у человека, в то время как O. felineus относится к 3-ей группе канцерогенов, то есть его канцерогенный потенциал для человека не установлен (IARC, 2012). Ранними предвестниками холангиокарциномы выступают гиперплазия и неоплазия эпителия желчных протоков.

Гиперплазия характеризуется утратой эпителиальными клетками характерной для них кубической формы, а также однорядности. Эпителий желчных протоков приобретает вид многорядного призматического эпителия, вместо однорядно кубического. Тем не менее все клетки сохраняют связь с базальной мембраной и плотные межклеточные контакты. Неоплазия эпителия желчных протоков - это более продвинутое изменение клеток, которое может считаться предраковым состоянием. При неоплазии клетки утрачивают связь с базальной мембраной, а также приобретают высокую пролиферативную активность (Zaparina et al., 2024).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Капущак Ярослав Кириллович, 2026 год

7. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, Н. М. Материалы к изучению описторхоза у детей в некоторых районах Пермской области: диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук / Авдеева Нина Михайловна. - Пермь, 1958. - 273 с. - Текст электронный

2. Альперович Б. И. Описторхозные стриктуры большого дуоденального сосочка / Альперович Б. И., Абушахманов В. К. // Анналы хирургической гепатологии. -1999- Т. 4. №1 с. 71-77

3. Беэр С. А. Биология возбудителя описторхоза. — М.: Т-во научных изданий КМК, 2005. — 336 с

4. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Описторхоз у взрослых и детей». - 2025. - Текст: электронный // Рубрикатор клинических рекомендаций: сайт. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/932_1

5. Колосовская Т.А. Хроническая болезнь почек у больных псориазом, хроническим описторхозом и при их сочетании / Колосовская Т.А. Хардикова С.А. Калюжина Е.В. Суркова Л.Г. Замышевская К.А., Варлачева К.А. // Бюллетень сибирской медицины, -2009- № 4 (2)

6. Мерзликин Н.В. Роль эндоскопического дренирования в лечении механических желтух различной этиологии на фоне хронического описторхоза / Мерзликин Н.В., Комкова Т.Б., Цхай В.Ф., Подгорнов В.Ф., Бушланов П.С., Петров Л.Ю., Соловьёв М.М., Толкаева М.В., След Н.Ю. // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. -2022- Т. 25, №2 4. С. 98108

7. Ashfaq U. A. Mechanism of Hepatitis C Virus-Induced Diabetes Mellitus / Ashfaq U. A., Khalid H. // Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression. -2017. - Vol. 27, no. 4. - P. 363-371.

8. Athanassiou P. Current Treatment Approach, Emerging Therapies and New Horizons in Systemic Lupus Erythematosus / Athanassiou P., Athanassiou L. // Life (Basel, Switzerland). - 2023 - Vol. 13, no. 7, P. 1496.

9. Alicic R.Z. Diabetic kidney disease: Challenges, progress, and possibilities / Alicic R.Z., Rooney M.T., Tuttle K.R. // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2017 - Vol. 12, no. 12, pp. 2032-2045.

10. Alchi B. Membranoproliferative glomerulonephritis / Alchi B., Jayne D. // Pediatric Nephrology. - 2010 - Vol. 25, no. 8, pp. 1409-1418.

11. Amer A.S.The interaction of Schistosoma mansoni infection with diabetes mellitus and obesity in mice / Amer A.S., Othman A.A., Dawood L.M. // Scientific Reports. - 2023 - Vol. 13, P. 9417.

12. Anders H.J. Glomerulonephritis: immunopathogenesis and immunotherapy / Anders H.J., Kitching A.R., Leung N., Romagnani P. // Nature Reviews. Immunology. - 2023 - Vol. 23, no. 7, pp. 453-471.

13. Arrojo e Drigo R. New insights into the architecture of the islet of Langerhans: a focused cross-species assessment / Arrojo e Drigo R., Ali Y., Diez J., Srinivasan D.K., Berggren P.O., Boehm B.O. // Diabetologia. - 2015 - Vol. 58, no. 10, pp. 22182228.

14. Anstey N. M. Acute Kidney Injury in Non-falciparum Malaria / Anstey N. M., Grigg M. J., William T., Rajahram G. S., Cooper D. J., Barber B. E. // Seminars in Nephrology. - 2025. - Vol. 45, № 3. - P. 151615.

15. Bagavant H. Pathogenesis of kidney disease in systemic lupus erythematosus / Bagavant H., Fu S.M. // Current Opinion in Rheumatology. - 2009 - Vol. 21, no. 5, pp. 489-494.

16. Bataller R. Liver fibrosis / Bataller R., Brenner D.A. // The Journal of Clinical Investigation. - 2005 - Vol. 115, no. 2, pp. 209-218.

17. Barsoum R.S. Parasitic Kidney disease: Milestones in the evolution of our knowledge / Barsoum R.S. // American Journal of Kidney Diseases. - 2013 - Vol. 61, no. 3, pp. 501-513.

18. Bensman A. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) Systemic Use: The Risk of Renal Failure / Bensman A. // Frontiers in Pediatrics. - 2020. - Vol. 7. - P. 517

19. Boonmars T. Animal models for Opisthorchis viverrini infection / Boonmars T., Boonjaraspinyo S., Kaewsamut B. // Parasitology research - 2009 - 104(3), 701-703.

20. Bowker N. Meta-analysis investigating the role of interleukin-6 mediated inflammation in type 2 diabetes / Bowker N., Shah R. L., Sharp S. J., Luan J., Stewart I. D., Wheeler E., Ferreira M. A. R., Baras A., Wareham N. J., Langenberg C., Lotta L. A. // EBioMedicine. - 2020. - Vol. 61. - P. 103062

21. Brindley P.J. Why Does Infection With Some Helminths Cause Cancer? Liver Fluke Infection-Induced Cholangiocarcinoma / Brindley P.J., Correia Da Costa J.M., Sripa B. // TRENDS in CANCER, -2015- 1(3), 174-182.

22. Cacheiro-Llaguno C. Role of Circulating Immune Complexes in the Pathogenesis of Canine Leishmaniasis: New Players in Vaccine Development / Cacheiro-Llaguno C., Parody N., Escutia M.R., Carnés J. // Microorganisms. - 2021 - Vol. 9, no. 4, P. 712.

23. Chaiyadet S. Knockout of liver fluke granulin, Ov-grn-1, impedes malignant transformation during chronic infection with Opisthorchis viverrini / Chaiyadet, S., Tangkawattana, S., Smout, M. J., Ittiprasert, W., Mann, V. H., Deenonpoe, R., Arunsan, P., Loukas, A., Brindley, P. J., & Laha, T. // PLoSpathogens - 2022 -18(9), e1010839.

24. Cervantes C. E. Updates on HIV and Kidney Disease / Cervantes C. E., Atta M. G. // Current HIV/AIDS Reports. - 2023. - Vol. 20, № 2. - P. 100-110.

25. Chen Y. Development and evaluation of loop-mediated isothermal amplification (LAMP) for rapid detection of Clonorchis sinensis from its first intermediate hosts, freshwater snails / Chen Y., Wen T., Lai D.H., Wen Y.Z., Wu Z.D., Yang T.B., Yu X.B., Hide G., Lun Z.R. // Parasitology -2013-Sep;140(11):1377-83.

26. Cheng Y. C. Hepatitis C virus antibody seropositivity is associated with albuminuria but not peripheral artery disease in patients with type 2 diabetes / Cheng Y. C., Lee T. Y., Li Y. H., Lu C. L., Liu H. C., Sheu M. L., Lee I. T. // Scientific Reports. - 2024. - Vol. 14, no. 1. - P. 4607.

27. Chia Z. J. Transforming growth factor-p receptors: versatile mechanisms of ligand activation / Chia Z. J., Cao Y. N., Little P. J., Kamato D. // Acta Pharmacologica Sinica. - 2024. - Vol. 45, № 7. - P. 1337-1348.

28. da Silva Filomeno C. E. The acute schistosomiasis mansoni ameliorates metabolic syndrome in the C57BL/6 mouse model / da Silva Filomeno, C. E., CostaSilva, M., Correa, C. L., Neves, R. H., Mandarim-de-Lacerda, C. A., & MachadoSilva, J. R. // Experimental parasitology - 2020 - 212, 107889.

29. de la Garza-Rodea A. S. Anomer-equilibrated streptozotocin solution for the induction of experimental diabetes in mice (Mus musculus) / de la Garza-Rodea A. S., Knaan-Shanzer S., den Hartigh J. D., Verhaegen A. P., van Bekkum D. W. // Journal of the American Association for Laboratory Animal Science : - 2010 -JAALAS, 49(1), 40-44.

30. Ding Q. Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy / Ding Q., Hu W., Wang R., Yang Q., Zhu M., Li M., Cai J., Rose P., Mao J., Zhu Y.Z. // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2023 - Vol. 8, no. 1, P. 68.

31. Dvanajscak Z. A practical approach to the pathology of renal intratubular casts / Dvanajscak Z., Cossey LN, Larsen CP. // Semin Diagn Pathol. 2020;37(3): 127-134.

32. Dwivedi S. Diabetic Nephropathy: Pathogenesis, Mechanisms, and Therapeutic Strategies / Dwivedi S., Sikarwar M. S. // Hormone and Metabolic Research. - 2025. - Vol. 57, № 1. - P. 7-17.

33. Fedorova O. S. Opisthorchis felineus infection, risks, and morbidity in rural Western Siberia, Russian Federation / Fedorova O. S., Fedotova M. M., Zvonareva O. I. et al. // PLoS Neglected Tropical Diseases. - 2020. - Vol. 14, no. 6. - P. e0008421.

34. Foglia B. Hypoxia, Hypoxia-Inducible Factors and Liver Fibrosis / Foglia B., Novo E., Protopapa F., Maggiora M., Bocca C., Cannito S., Parola M. // Cells. -2021 - Vol. 10, no. 7, P. 1764.

35. Francis A. Chronic kidney disease and the global public health agenda: an international consensus / Francis A., Harhay M. N., Ong A. C. M., Tummalapalli S. L., Ortiz A., Fogo A. B., Fliser D., Roy-Chaudhury P., Fontana M., Nangaku M., Wanner C., Malik C., Hradsky A., Adu D., Bavanandan S., Cusumano A., Sola L., Ulasi I., Jha V., American Society of Nephrology, International Society of Nephrology // Nature Reviews Nephrology. - 2024. - Vol. 20, № 7. - P. 473-485.

36. Furlan A. A new MMP-mediated prodomain cleavage mechanism to activate bone morphogenetic proteins from the extracellular matrix / Furlan A., SpanouC., Godwin A., Wohl A., Zimmermann L., Imhof T., Koch M., Baldock C., Sengle G. // The FASEB Journal - 2021 - 35:e21353.

37. Gburek J. Renal Handling of Albumin-From Early Findings to Current Concepts / Gburek J., Konopska B., Gol^b K. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, no. 11. - P. 5809

38. Gelfo V. Roles of IL-1 in Cancer: From Tumor Progression to Resistance to Targeted Therapies / Gelfo V., Romaniello D., Mazzeschi M., Sgarzi M., Grilli G., Morselli A., Manzan B., Rihawi K., Lauriola M. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 17. - P. 6009.

39. Ghanbari M. Interleukin-1 in obesity-related low-grade inflammation: From molecular mechanisms to therapeutic strategies / Ghanbari M., Momen Maragheh S., Aghazadeh A., Mehrjuyan S. R., Hussen B. M., Abdoli Shadbad M., Dastmalchi N., Safaralizadeh R. // International Immunopharmacology. - 2021. - Vol. 96. - P. 107765.

40. Gouveia M. J. Infection with Opisthorchis felineus induces intraepithelial neoplasia of the biliary tract in a rodent model / Gouveia M. J., Pakharukova M. Y., Laha T., Sripa B., Maksimova G. A., Rinaldi G., Brindley P. J., Mordvinov V. A., Amaro T., Santos L. L., Costa J., Vale N. // Carcinogenesis. - 2017 - Vol. 38, no. 9, P. 929-937.

1. Hamed S. M. Schistosoma-induced amyloidosis in hamsters is gender-dependent / Hamed S. M., E L-Kenawy A. E., El-Kott A. F., El-Housini Moustafa F., Abol-Enein H. // International urology and nephrology, 38(3-4), 707-712.

2. Haonon O. Opisthorchis viverrini infection induces metabolic disturbances in hamsters fed with high fat/high fructose diets: Implications for liver and kidney pathologies / Haonon O., Liu Z., Dangtakot R., Pinlaor P., Puapairoj A., Cha'on U., Intuyod K., Pongking T., Jantawong C., Sengthong C., Chaidee A., Onsurathum S., Li J. V., Pinlaor S. // The Journal of Nutritional Biochemistry. - 2022. - Vol. 107. -P. 109053.

3. Haonon O. Opisthorchis viverrini Infection Induces Metabolic and Fecal Microbial Disturbances in Association with Liver and Kidney Pathologies in Hamsters / Haonon O., Liu Z., Dangtakot R., Intuyod K., Pinlaor P., Puapairoj A., Cha'on U., Sengthong C., Pongking T., Onsurathum S., Yingklang M., Phetcharaburanin J., Li J. V., Pinlaor S. // Journal of Proteome Research. - 2021. -Vol. 20, № 8. - P. 3940-3951.

41. Haugen B., Granulin Secreted by the Food-Borne Liver Fluke Opisthorchis viverrini Promotes Angiogenesis in Human Endothelial Cells / Haugen B., Karinshak S. E., Mann V. H., Popratiloff A., Loukas A., Brindley P. J., Smout M. J.

// Frontiers in medicine - 2018 - 5, 30.

42. Ha L. X. Effect of TNF-alpha on endometrial glucose transporter-4 expression in patients with polycystic ovary syndrome through nuclear factor-kappa B signaling pathway activation / Ha L. X., Wu Y. Y., Yin T., Yuan Y. Y., Du Y. D. // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2021. - Vol. 72, № 6. - P. 10.26402/jpp.2021.6.13. - URL: https://doi.org/10.26402/jpp.202L6.13.

43. Hao Y. Reactive Oxygen Species-Responsive Polypeptide Drug Delivery System Targeted Activated Hepatic Stellate Cells to Ameliorate Liver Fibrosis / Hao Y., Song K., Tan X., Ren L., Guo X., Zhou C., Li H., Wen J., Meng Y., Lin M., Zhang Y., Huang H., Wang L., Zheng W. // ACS Nano. - 2022. - Vol. 16, № 12. -P. 20739-20757.

44. Haonon O. Opisthorchis viverrini infection induces metabolic disturbances in hamsters fed with high fat/high fructose diets: Implications for liver and kidney pathologies / Haonon O., Liu Z., Dangtakot R., Pinlaor P., Puapairoj A., Cha'on U., Intuyod K., Pongking T., Jantawong C., Sengthong C., Chaidee A., Onsurathum S., Li J. V., Pinlaor S. // The Journal of nutritional biochemistry. - 2022 - Vol. 107, P. 109053.

45. Haonon O. Opisthorchis viverrini Infection Induces Metabolic and Fecal Microbial Disturbances in Association with Liver and Kidney Pathologies in Hamsters / Haonon O., Liu Z., Dangtakot R., Intuyod K., Pinlaor P., Puapairoj A., Cha'on U., Sengthong C., Pongking T., Onsurathum S., Yingklang M., Phetcharaburanin J., Li J. V., Pinlaor S. // Journal of proteome research. - 2021 -Vol. 20, no. 8, P. 3940-3951.

46. Hoffmann C. Hepatic stellate cell hypertrophy is associated with metabolic liver fibrosis / Hoffmann C., Djerir N. E. H., Danckaert A., Fernandes J., Roux P., Charrueau C., Lachagès A. M., Charlotte F., Brocheriou I., Clément K., Aron-Wisnewsky J., Foufelle F., Ratziu V., Hainque B., Bonnefont-Rousselot D., Bigey P., Escriou V. // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 3850.

47. Hsu T. Active roles of dysfunctional vascular endothelium in fibrosis and cancer / Hsu T., Nguyen-Tran H. H., Trojanowska M. // Journal of Biomedical Science. - 2019 - Vol. 26, no. 1, P. 86.

48. Hu X. Multimodal deep learning improving the accuracy of pathological diagnoses for membranous nephropathy / Hu X., Yang J., Li Y., Gong Y., Ni H., Wei Q., Yang M., Zhang Y., Huang J., Ma C., Wei B., Yu K., Xu J., Xia S., Tang T., Chen P. // Renal Failure. - 2025. - Vol. 47, № 1. - P. 2528106.

49. Huwait E. A. Role of heme oxygenase-1, cytokines, and vascular endothelial growth factor in murine Schistosoma mansoni / Huwait, E. A., Al-Ghamdi M. A., Ghattas M. H., Hinnis A. R., El-Maaty D. A. A., Abo-Elmatty D. M., Abdel-Hamed A. R. // International journal of health sciences - 2021 - 15(1), 22-28.

50. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Biological agents. A review of human carcinogens / IARC Working Group on the

Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. // IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. - 2012 - Vol. 100, P. 1-441.

51. Ingsathit A., Prevalence and risk factors of chronic kidney disease in the Thai adult population: Thai SEEK study / Ingsathit A., Thakkinstian A., Chaiprasert A., Sangthawan P., Gojaseni P., Kiattisunthorn K., Ongaiyooth L., Vanavanan S., Sirivongs D., Thirakhupt P., Mittal B., Singh A. K., Thai-SEEK Group // Nephrology, dialysis. - 2010

52. Joseph J. J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System, Glucose Metabolism and Incident Type 2 Diabetes Mellitus: MESA / Joseph J. J., Echouffo Tcheugui J. B., Effoe V. S., Hsueh W. A., Allison M. A., Golden S. H. // Journal of the American Heart Association. - 2018. - Vol. 7, no. 17. - P. e009890.

53. Kalyuzhina E. V. Cytokine profile and immune status of patients with chronic glomerulonephritis concomitant with chronic opisthorchiasis / Kalyuzhina E. V., Kalyuzhin O. V. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2004. -Vol. 138, № 6. - P. 575-577.

54. Kifle D. W. Uptake of Schistosoma mansoni extracellular vesicles by human endothelial and monocytic cell lines and impact on vascular endothelial cell gene expression / Kifle D. W., Chaiyadet S., Waardenberg A. J., Wise I., Cooper M., Becker L., Doolan D. L., Laha T., Sotillo J., Pearson M. S., Loukas A. // International journal for parasitology. - 2020 - 50(9), 685-696.

55. Kisseleva T. Mechanisms of fibrogenesis / Kisseleva T., Brenner D. A. // Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). - 2008 - 233(2), 109-122.

56. Kiyan V. S. Opisthorchis felineus and Metorchis bilis Metacercariae in Cyprinid Fish Leuciscus idus in Nura-Sarysu River, Kazakhstan / Kiyan V. S., Bulashev A. K., Katokhin A. V. // Korean Journal of Parasitology. - 2018. - Vol. 56, no. 3. - P. 267-274.

57. Kokova D. Plasma metabolomics of the time resolved response to Opisthorchis felineus infection in an animal model (golden hamster, Mesocricetus auratus) / Kokova D., Verhoeven A., Perina E. A., Ivanov V. V., Knyazeva E. M.,

Saltykova I. V., Mayboroda O. A. // PLoS Neglected Tropical Diseases. - 2020. -Vol. 14, no. 1. - P. e0008015.

58. Kolosovskaya T. A. Chronic kidney disease in patients with psoriasis, chronic opisthorchiasis and at their combination / Kolosovskaya T. A., Khardikova S. A., Kalyuzhina Ye. V., Surkova L. G., Zamyshevskaya K. A., Varlacheva K. A. // Bulletin of Siberian Medicine. - 2009 - 4, 129-133.

59. Kovacevic S. Immunohistochemical Analysis of 4-HNE, NGAL, and HO-1 Tissue Expression after Apocynin Treatment and HBO Preconditioning in Postischemic Acute Kidney Injury Induced in Spontaneously Hypertensive Rats / Kovacevic S., Ivanov M., Zivotic M., Brkic P., Miloradovic Z., Jeremic R., Mihailovic-Stanojevic N., Vajic U. J., Karanovic D., Jovovic D., Nesovic Ostojic J. // Antioxidants. - 2021. - Vol. 10, № 8. - P. 1163.

60. Kumar V. Robbins Essential Pathology 1-st edition / Kumar V., Abbas A. K., Aster C. J., Deyrup A. T. // - 2015 -

61. Kuna L. HCV Extrahepatic Manifestations / Kuna L., Jakab J., Smolic R., Wu G. Y., Smolic M.// Journal of clinical and translational hepatology. - 2019- 7(2), 172-182.

62. Labib P. L. Molecular Pathogenesis of Cholangiocarcinoma / Labib P. L., Goodchild G., Pereira S. P. // BMC cancer. - 2019 - 19(1), 185.

63. Lemoinne S. Origins and functions of liver myofibroblasts. / Lemoinne, S., Cadoret, A., El Mourabit, H., Thabut, D., & Housset, C. // Biochimica et biophysica acta - 2013 - 1832(7), 948-954.

64. Li Z. Angiogenic Factors and Inflammatory Bowel Diseases / Li Z., Zeng L., Huang W., Zhang X., Zhang L., Xie Q. // Biomedicines. - 2025. - Vol. 13, № 5. - P. 1154.

65. Liau M. Y. Q. Opisthorchis viverrini-Current Understanding of the Neglected Hepatobiliary Parasite / Liau M. Y. Q., Toh E. Q., Shelat V. G. // Pathogens. - 2023. - Vol. 12, № 6. - P. 795.

66. Lvova M. N. Comparative histopathology of Opisthorchis felineus and Opisthorchis viverrini in a hamster model: an implication of high pathogenicity of

the European liver fluke / Lvova M. N., Tangkawattana S., Balthaisong S., Katokhin A. V., Mordvinov V. A., Sripa B. // Parasitology international. - 2012 - Vol. 61, no. 1, P. 167-172.

67. Lohana A. K. Hepatobiliary and Pancreatic: Bleeding in amyloid liver: A rare presentation of primary liver amyloidosis / Abid, S., Sayani, R., Tahir, U., & Shaikh, P. A. // Journal of gastroenterology and hepatology - 2019 - 34(6), 965.

68. Lucas G. N. C. Pathophysiological aspects of nephropathy caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Lucas G. N. C., Leitao A. C. C., Alencar R. L., Xavier R. M. F., Daher E. F., Silva Junior G. B. D. // Jornal Brasileiro de Nefrologia. - 2019. - Vol. 41, no. 1. - P. 124-130.

69. Luyckx V. A. The global burden of kidney disease and the sustainable development goals / Luyckx V. A., Tonelli M., Stanifer J. W. // Bulletin of the World Health Organization. - 2018 - Vol. 96, no. 6, P. 414-422C.

70. Maksimova G. A. Effect of Opisthorchis felineus infection and dimethylnitrosamine administration on the induction of cholangiocarcinoma in Syrian hamsters / Maksimova G. A., Pakharukova M. Y., Kashina E. V., Zhukova N. A., Kovner A. V., Lvova M. N., Katokhin A. V., Tolstikova T. G., Banchob S., Mordvinov V. A. // Parasitology International. - 2017 - Vol. 66, Issue 4, P. 458-463.

71. Liu, ZL. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer / Liu,Z. L., Chen H. H., Zheng L. L. // - 2023 - Sig Transduct Target Ther 8, 198.

72. Mairiang E. Hepatobiliary morbidities detected by ultrasonography in Opisthorchis viverrini-infected patients before and after praziquantel treatment: a five-year follow up study / Mairiang E., Laha T., Kaewkes S., Loukas A., Bethony J., Brindley P. J., Sripa B. // Acta tropica - 2021 - 217, 105853.

73. Marques S. M., Scroferneker M. L., & Edelweiss M. I. Glomerulonephritis in water buffaloes (Bubalus bubalis) naturally infected by Fasciola hepatica / Marques S. M., Scroferneker M. L., & Edelweiss M. I. // Veterinary parasitology. - 2004 -Vol. 123, no. 1-2, P. 83-91.

4. Morand E. F. Advances in the management of systemic lupus erythematosus / Morand E. F., Fernandez-Ruiz R., Blazer A., Niewold T. B. // BMJ. - 2023. - Vol. 383. - P. e073980.

5. Muchtar E. Systemic amyloidosis from A (AA) to T (ATTR): a review / Muchtar E., Dispenzieri A., Magen H., Grogan M., Mauermann M., McPhail E. D., Kurtin P. J., Leung N., Buadi F. K., Dingli D., Kumar S. K., Gertz M. A. // Journal of Internal Medicine. - 2021. - Vol. 289, № 3. - P. 268-292.

74. Munif M. R. Mechanisms that potentially contribute to the development of post-streptococcal glomerulonephritis / Munif M. R., Hart R. A., Rafeek R. A. M., Mallawaarachchi A. C., Anderson L., McMillan D. J., Sriprakash K. S., Ketheesan N. // Pathogens and Disease. - 2024. - Vol. 82. - P. ftae024

75. Muthukumar R. Effects of Opisthorchis viverrini infection on glucose and lipid profiles in human hosts: A cross-sectional and prospective follow-up study from Thailand / Muthukumar R., Suttiprapa S., Mairiang E., Kessomboon P., Laha T., Smith J. F., Sripa B. // Parasitology international. - 2020 - Vol. 75, P. 102000.

76. Neves P. D. Schistosoma mansoni infection as a trigger to collapsing glomerulopathy in a patient with high-risk APOL1 genotype / Neves P. D., Bridi R. A., Ramalho J. A., Jorge L. B., Watanabe E. H., Watanabe A., Yu L., Woronik V., Pinheiro R. B., Testagrossa L. A., Cavalcante L. B., Malheiros D. M., Dias C. B., & Onuchic L. F. // PLoS neglected tropical diseases. - 2020 - Vol. 14, no. 10, P. e0008582.

77. Nurmagambetova A. Morphological and cytoskeleton changes in cells after EMT / Nurmagambetova A., Mustyatsa V., Saidova A., Vorobjev I. // Scientific Reports. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 22164.

78. Ohira M. Association of serum cortisol with insulin secretion and plasma aldosterone with insulin resistance in untreated type 2 diabetes: a cross-sectional study / Ohira M., Kawagoe N., Kameyama C., Kondou Y., Igarashi M., Ueshiba H. // Diabetology & Metabolic Syndrome. - 2025. - Vol. 17, № 1. - P. 144.

79. Pakharukova M. Y. Global changes in gene expression related to Opisthorchis felineus liver fluke infection reveal temporal heterogeneity of a mammalian host response / Food and waterborne parasitology // Pakharukova M. Y., Zaparina O., Baginskaya N. V., Mordvinov V. A. - 2022 - Vol. 27, P. e00159.

80. Pakharukova M. Y. Proteomic characterization of Opisthorchis felineus exosome-like vesicles and their uptake by human cholangiocytes / Pakharukova M. Y., Savina E., Ponomarev D. V., Gubanova N. V., Zaparina O., Zakirova E. G., Cheng G., Tikhonova O. V., Mordvinov V. A. // Journal of Proteomics. - 2023 - Vol. 283-284, P. 104927.

81. Pakharukova M. Y. The liver fluke Opisthorchis felineus: biology, epidemiology and carcinogenic potential / Pakharukova M. Y., Mordvinov V. A. // Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 2016 - Vol. 110, no. 1, P. 28-36.

82. Pakharukova M. Y. Similarities and differences among the Opisthorchiidae liver flukes: insights from Opisthorchis felineus / Pakharukova M. Y., Mordvinov V. A. // Parasitology. - 2022. - Vol. 149, no. 10. - P. 1306-1318.

83. Pavlov B. A. Acute opisthorchiasis: clinic, diagnostics, medical and recreational activities / Pavlov B. A. // - 1990 - Tomsk, 110 p.

84. Petney T. N. The zoonotic, fish-borne liver flukes Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus and Opisthorchis viverrini / Petney T. N., Andrews R. H., Saijuntha W., Wenz-Mucke A., Sithithaworn P. // Int J Parasitol. - 2013 - Vol. 43, no. 12-13, P. 1031-46.

85. Pons-Kuhnemann J. Liver Fibrosis Is Enhanced by a Higher Egg Burden in Younger Mice Infected with S. mansoni / Pons-Kuhnemann J., Leufkens D., Glebe D., Kaur S., Moscheid M. F., Haeberlein S., Grevelding C. G., Weiskirchen R., El -Kassas M., Roderfeld M. // Cells. - 2024. - Vol. 13, № 19. - P. 1643.

86. Pozio E. Opisthorchis felineus, an emerging infection in Italy and its implication for the European Union / Pozio E., Armignacco O., Ferri F., Gomez Morales M. A. // Acta Tropica. - 2013 - Vol. 126, no. 1, P. 54-62.

87. Prest M. Hepatitis C and Chronic Kidney Disease / Prest M. // Journal of Renal Nutrition. - 2022. - Vol. 32, № 4. - P. e15.

88. Rahman N. Characterization of Immature Myofibroblasts of Stellate Cell or Mesenchymal Cell Origin in D-Galactosamine-Induced Liver Injury in Rats / Rahman N., Kuramochi M., Izawa T., Kuwamura M., Yamate J. // Veterinary Pathology. - 2021. - Vol. 58, № 1. - P. 80-90.

89. Rao R. K. Bile duct epithelial tight junctions and barrier function / Rao R. K., Samak G. // Tissue Barriers. - 2013. - Vol. 1, no. 4. - P. e25718.

90. Roque W. A Tale of Two Proteolytic Machines: Matrix Metalloproteinases and the Ubiquitin-Proteasome System in Pulmonary Fibrosis / Roque W., Boni A., Martinez-Manzano J., Romero F. // International journal of molecular sciences. -2020 - Vol. 21, no. 11, P. 3878.

91. Ren L. The role of lipotoxicity in kidney disease: From molecular mechanisms to therapeutic prospects / Ren L., Cui H., Wang Y., Ju F., Cai Y., Gang X., Wang G. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 161. - P. 114465.

92. Richter K. Reactive oxygen species and fibrosis: further evidence of a significant liaison / Richter K., Kietzmann T. // Cell and Tissue Research. - 2016. -Vol. 365, № 3. - P. 591-605.

93. Rockey D. C. Fibrosis Regression After Eradication of Hepatitis C Virus: From Bench to Bedside / Rockey D. C., Friedman S. L. // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160, № 5. - P. 1502-1520.e1.

94. Rieger S. On the Helminth Fauna of the Muskrat (Ondatra zibethicus) in the Barnim District of Brandenburg State/Germany / Rieger S., Schuster R. K., Specht P. // Animals. - 2021 - Vol. 11, no. 8, P. 2444.

95. Rifkin D. The role of LTBPs in TGF beta signaling / Rifkin D., Sachan N., Singh K., Sauber E., Tellides G., Ramirez F. // Developmental Dynamics. - 2022. -Vol. 251, № 1. - P. 95-104.

96. Saichua P. Microproteinuria during Opisthorchis viverrini infection: a biomarker for advanced renal and hepatobiliary pathologies from chronic opisthorchiasis / Saichua P., Sithithaworn P., Jariwala A. R., Diemert D. J.,

Sithithaworn J., Sripa B., Laha T., Mairiang E., Pairojkul C., Periago M. V., Khuntikeo N., Mulvenna J., Bethony J. M. // PLoS Negl Trop Dis. - 2013 - Vol. 7, no. 5, P. e2228.

97. Saijuntha W. Liver Flukes: Clonorchis and Opisthorchis / Saijuntha W., Sithithaworn P., Kiatsopit N., Andrews R. H., Petney T. N. // Adv Exp Med Biol. -2019 - Vol. 1154, P. 139-180.

98. Saric J. Systems parasitology: effects of Fasciola hepatica on the neurochemical profile in the rat brain / Saric J., Li J. V., Utzinger J., Wang Y., Keiser J., Dirnhofer S., Beckonert O., Sharabiani M. T., Fonville J. M., Nicholson J. K., Holmes E. // Mol Syst Biol. - 2010 - Vol. 6, P. 396.

99. Schuster R. K. On the Helminth Fauna of the Muskrat (Ondatra zibethicus (Linnaeus, 1766)) in the Barnim District of Brandenburg State/Germany / Schuster R. K., Specht P., Rieger S. // Animals: an open access journal from MDPI - 2021 -11(8), 2444.

100. Sheppard D. Transforming Growth Factor ß: A Central Modulator of Pulmonary and Airway Inflammation and Fibrosis / Sheppard D. // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2006 - Vol. 3, no. 5, P. 413-417.

101. Seo DH. Advanced Liver Fibrosis Is Associated with Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Seo DH, Suh YJ, Cho Y, Ahn SH, Seo S, Hong S, Lee YH, Choi YJ, Lee E, Kim SH. // Diabetes Metab J. - 2022 - Vol. 46, no. 4, P. 630-639.

102. Singh J. A. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis / Singh J. A., Furst D. E., Bharat A., Curtis J. R., Kavanaugh A. F., Kremer J. M., Moreland L. W., O'Dell J., Winthrop K. L., Beukelman T., Bridges S. L., Chatham W. W., Paulus H. E., Suarez-Almazor M., Bombardier C., Dougados M., Khanna D., King C. M., Leong A. L., Matteson E. L., Saag K. G. // Arthritis Care & Research. - 2012 - Vol. 64, no. 5, P. 625-639.

103. Smout M. J. Carcinogenic Parasite Secretes Growth Factor That Accelerates Wound Healing and Potentially Promotes Neoplasia / Smout M. J., Sotillo J., Laha T., Papatpremsiri A., Rinaldi G., Pimenta R. N., Chan L. Y., Johnson M. S., Turnbull L., Whitchurch C. B., Giacomin P. R., Moran C. S., Golledge J., Daly N., Sripa B., Mulvenna J. P., Brindley P. J., Loukas A. // PLoS Pathogens. - 2015 - Vol. 11, no. 10, P. e1005200.

104. Sripa B. Current status of human liver fluke infections in the Greater Mekong Subregion / Sripa B., Suwannatrai A. T., Sayasone S., Do D. T., Khieu V., Yang Y. // Acta Tropica. - 2021. - Vol. 224. - P. 106133.

105. Sripa B. The Tumorigenic Liver Fluke Opisthorchis viverrini - Multiple Pathways to Cancer / Sripa B., Brindley P. J., Mulvenna J., Laha T., Smout M. J., Mairiang E., Bethony J. M., Loukas A. // Trends in Parasitology. - 2012 - Vol. 28, no. 10, P. 395-407.

106. Sripa B. Update on Pathogenesis of Opisthorchiasis and Cholangiocarcinoma / Sripa B., Tangkawattana S., Brindley P. J. // Adv. Parasitol. - 2018 - Vol. 102, P. 97-113.

107. Srivastava S. P. Podocyte Glucocorticoid Receptors Are Essential for Glomerular Endothelial Cell Homeostasis in Diabetes Mellitus / Srivastava S. P., Zhou H., Setia O., Dardik A., Fernandez-Hernando C., Goodwin J. // Journal of the American Heart Association. - 2021. - Vol. 10, № 15. - P. e019437.

108. Suksawat M. Upregulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) and Its Upstream Regulators in Opisthorchis viverrini Associated Cholangiocarcinoma and Its Clinical Significance / Suksawat M., Techasen A., Namwat N., Yongvanit P., Khuntikeo N., Titapun A., Koonmee S., Loilome W. // Parasitology International. - 2017 - Vol. 66, no. 4, P. 486-493.

109. Swanepoel C. R. Kidney disease in the setting of HIV infection: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference / Swanepoel C. R., Atta M. G., D'Agati V. D., Estrella M. M., Fogo A. B., Naicker S., Post F. A., Wearne N., Winkler C. A., Cheung M., Wheeler D. C.,

Winkelmayer W. C., Wyatt C. M. // Kidney international. - 2018 - Vol. 93, no. 3, P. 545-559.

110. Takahashi K. CD148 agonistic antibody alleviates renal injury induced by chronic angiotensin II infusion in mice / Takahashi K., Yu A., Otsuka T., Pasic L., Narui C., He L., Ellinger P., Grundmann M., Harris R. C., Takahashi T. // BMC Nephrology. - 2025. - Vol. 26, № 1. - P. 165.

111. Then C. Association of renin and aldosterone with glucose metabolism in a Western European population: the KORA F4/FF4 study / Then C., Ritzel K., Herder C., Then H., Sujana C., Heier M., Meisinger C., Peters A., Koenig W., Rathmann W., Roden M., Maalmi H., Stumvoll M., Meitinger T., Bidlingmaier M., Seissler J., Thorand B., Reincke M. // BMJ Open Diabetes Research & Care. - 2022. - Vol. 10, no. 1. - P. e002558.

112. Thomas H. Y., & Ford Versypt A. N. Pathophysiology of mesangial expansion in diabetic nephropathy: mesangial structure, glomerular biomechanics, and biochemical signaling and regulation / Thomas H. Y., & Ford Versypt A. N. // Journal of Biological Engineering. - 2022 - Vol. 16, no. 1, P. 19.

113. Tonsawan P., Association between Opisthorchis viverrini infection and glomerular disease in Thailand / Tonsawan P., Intarak S., Sripa B., Puapairoj A., Sripa M., Sithithaworn P., & Anutrakulchai S. // American Journal of Nephrology. - 2022 - Vol. 53, no. 2-3, P. 199-206.

114. Tomey M. I. Cardiovascular Pathophysiology in Chronic Kidney Disease: Opportunities to Transition from Disease to Health / Tomey M. I., Winston J. A. // Annals of Global Health. - 2014 - Vol. 80, no. 1, P. 69-76.

115. Tonsawan P. Association between Opisthorchis viverrini Infection and Glomerular Disease in Thailand / Tonsawan P., Intarak S., Sripa B., Puapairoj A., Sripa M., Sithithaworn P., Anutrakulchai S. // American Journal of Nephrology. -2022. - Vol. 53, № 2-3. - P. 199-206.

116. Townley R. A. Progranulin: Functions and neurologic correlations / Townley R. A., Boeve B. F., Benarroch, E. E. // Neurology - 2018 - 90(3), 118-125.

117. Walton K. L. Targeting TGF-ß Mediated SMAD Signaling for the Prevention of Fibrosis / Walton K. L., Johnson K. E., Harrison C. A. // Frontiers in Pharmacology. - 2017 - Vol. 8, Article No. 461.

118. Weber N. Prognosis and Outcomes of Acute and Chronic Tubulointerstitial Nephritis / Weber N., Deleersnijder D., Kitchlu A., Sprangers B. // Advances in Kidney Disease and Health. - 2025. - Vol. 32, № 4. - P. 382-391.

119. Wolde M. Inverse Associations of Schistosoma mansoni Infection and Metabolic Syndromes in Humans: A Cross-Sectional Study in Northeast Ethiopia. / Wolde M., Berhe N., Medhin G., Chala F., van Die I., Tsegaye A. // Microbiology insights - 2019 - 12, 1178636119849934

120. Xiao H. Y. The spatial-temporal risk profiling of Clonorchis sinensis infection over 50 years implies the effectiveness of control programs in South Korea: a geostatistical modeling study / Xiao H. Y., Chai J. Y., Fang Y. Y., Lai Y. S. // Lancet Regional Health - Western Pacific. - 2023. - Vol. 33. - P. 100697.

121. Xie W. Association between renal function and co-infection with Clonorchis sinensis and Helicobacter pylori: a cross-sectional study / Xie W., Deng Y., Chen S., Wu Y., Li Y., Yang Q. // BMC Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 868

122. Xiong S. The Association between Liver Fibrosis Scores and Chronic Kidney Disease / Xiong S., Wang P., Yin S., Deng W., Zhao Y., Li W., Li Z., Zhou Y., Yu S., Yang H., Guo X., Sun Y. // Frontiers in Medicine. - 2023 - Vol. 10, Article No. 1046825.

123. Yang F. Progranulin: A promising biomarker and therapeutic target for fibrotic diseases / Yang F., Cheng M. H., Pan H. F., Gao J. // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2024. - Vol. 14, № 8. - P. 3312-3326.

124. Yang J. Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition / Yang J., Antin P., Berx G., Blanpain C., Brabletz T., Bronner M., Campbell K., Cano A., Casanova J., Christofori G., Dedhar S., Derynck R., Ford H. L., Fuxe J., Garcia de Herreros A., Goodall G. J., Hadjantonakis A. K., Huang R. Y.

J., Kalcheim C., Kalluri R., EMT International Association (TEMTIA) // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2020. - Vol. 21, № 6. - P. 341-352.

125. Yamane D. Liver Injury and Disease Pathogenesis in Chronic Hepatitis / Yamane D. // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 2013 - Vol. 369, P. 17-49.

126. Zaparina O. Antioxidants Resveratrol and SkQ1 Attenuate Praziquantel Adverse Effects on the Liver in Opisthorchis Felineus Infected Hamsters / Zaparina O., Rakhmetova A. S., Kolosova N. G., Cheng G., Mordvinov V. A., Pakharukova M. Y. // Acta Tropica. - 2021 - Vol. 220, Article No. 105954.

127. Zaparina O. Plastoquinone-Derivative SkQ1 Improved the Biliary Intraepithelial Neoplasia during Liver Fluke Infection. / Zaparina O., Kovner A., Petrova V., Kolosova N., Mordvinov V., Pakharukova, M. // Current issues in molecular biology - 2024 - 46(2), 1593-1606.

128. Zeng M. Metabolomic and systematic biochemical analysis of sheep infected with Fasciola hepatica / Zeng M., Wang X., Qiu Y., Sun X., Qiu H., Ma X., Lv Q., Gao J., Wang C., Chang Q. // Veterinary Parasitology. - 2023. - Vol. 313. -P. 109852.

129. Zhao T. T. Model-based spatial-temporal mapping of opisthorchiasis in endemic countries of Southeast Asia / Zhao T. T., Feng Y. J., Doanh P. N. et al. // eLife. - 2021. - Vol. 10. - P. e59755.