Сравнительный анализ нейротоксического действия изоформ зервамицина из гриба: Emericellopsis salmosynnemata тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Дьяченко, Игорь Александрович

• Дьяченко, Игорь Александрович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дьяченко, Игорь Александрович

Список использованных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Антибактериальные средства - общее понятие.

1.2. Нежелательные реакции (HP) антибиотиков.

1.2.1. Аллергические реакции.

1.2.2. Токсические реакции.

1.3. Общее понятие нейротоксичности.

1.3.1. Нейротоксические признаки антибиотика — терапии.

1.4. Новая группа антибактериальных препаратов - пептаибол.

1.4.1. Формирование подсемейств (SFs) по структурным последовательностям.

1.4.2. Структура и формирование каналов SF.

1.4.3. Функциональные особенности пептаиболовых подсемейств.

1.4.4 Структурно — функциональные особенности зервамицина.

1.4.5. Нейротропные свойства зервамицинов.

Выводы по обзору литературы.

ГЛАВА II.Объекты и методы исследований.

2.1. Выделение и очистка пептаиболов группы зервамицинов из гриба Emericellopsis salmosynnemata (штамм 336, IMI 58330).

2.2. Объекты исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Методика оценки нейротоксичности в модифицированном тесте Ирвина.

2.3.2. Определение двигательной активности мышей.

2.3.3. Методика определения температуры тела у мышей.

2.3.4. Методика оценки болевой чувствительности в тесте «Горячая пластина».

-22.3.5. Количественное определение пептаибола Зервамицин в ^ органах и тканях лабораторных животных.

2.4. Протоколы исследования.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Определение ЛД50 при внутрибрюшинном введений мышам

3.2. Влияние пептаибола зервамицин на параметры функциональной батареи тестов по оценке нейротоксичности в модифицированном 55 тесте Ирвина .'.

3.3. Влияние зервамицина на двигательную активность мышей CD-1.

3.4. Влияние пептаибола зервамицин на анальгетическую активность мышей CD-1 в тесте «Горячая пластина».

3.5. Влияние пептаибола зервамицин на гипотермическую реакцию мышей CD-1 в тесте «Ректальная температура».

3.5. Биораспределение зервамицинов по органам и тканям экспериметальных животных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ нейротоксического действия изоформ зервамицина из гриба: Emericellopsis salmosynnemata»

Актуальность проблемы

Антибиотики являются уникальной группой лекарственных средств, которые наряду с вакцинацией, больше, чем какие-либо другие, повлияли на продолжительность жизни человека. (Страчунский и др., 2007). Развитие резистентности микроорганизмов к антибиотикам требует постоянного пополнения их арсенала (Сидоренко и др., 2002). Таким образом, поиск новых антибиотиков является важной задачей современной фармакологии.

В 1973 Argoudelis и Johnson получили патент на новые антибиотики, выделенные из гриба Emericellopsis salmosynnemata, которые были названы зервамицинами. Зервамицины относятся к пептаиболам — пептидам, содержащим в своей структуре а,а-диалкиламинокислоты, например, а— аминоизомасляную кислоту, и С-концевые аминоспирты. Изучение биологических свойств зервамицинов показало, что они обладают не только выраженной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий (Argoudelis et al., 1974; Jen et al., 1987), но и проявляют антипротозойное действие по отношению к устойчивым формам возбудителя малярии Plasmodium falciparum (Nagaraj et al., 2001). Это позволяет рассматривать их как потенциальные антибиотические лекарственные средствам. Однако из культур различных штаммов гриба Emericellopsis salmosynnemata было выделено до 11 изоформ зервамицинов, среди которых преобладающими являлись зервамицин IIA (Zrv-IIA) и зервамицин IIB (Zrv-IIB) (Argoudelis et al., 1974). Получение чистых изоформ зервамицинов является сложной методической задачей. В настоящее время такие работы проводятся под руководством Т.В.Овчинниковой в Институте биоорганической химии РАН.

Известно, что побочным действием антибиотиков является их влияние на центральную нервную систему (Сергеев и Шимановский, 1987). Было показано, что антибиотик-пептаибол ампуллоспорин из гриба Sepedonium ampullosporum снижает двигательную активность у экспериментальных животных (Ritzau et el., 1997). Влияние на поведение животных было обнаружено также и у зервамицина (Ovchinnikova et al., 2007; Овчинникова и Мурашев, 2007), однако, результаты данных работ не позволяют однозначно интерпретировать их воздействие на нервную систему. В связи с этим, нами было сделано предположение, что изменения в поведении животных под влиянием зервамицина могут быть связаны с их нейротоксическим действием. Таким образом, важность проведения комплексных исследований по изучению иейротоксических свойств зервамицина не вызывает сомнений.

Zrv-IIA и Zrv-IIB по своей структуре отличаются друг от друга только одним аминокислотным остатком в четвертом положении, поэтому исследования их иейротоксических свойств позволят расширить наши знания по фундаментальной проблеме - изучению зависимости токсичности фармакологических веществ от их структуры.

Цель и задачи работы

Целью данной работы явилось проведение сравнительного анализа нейротоксического действия двух изоформ зервамицина (Zrv-IIA и Zrv-IIB) выделенных из гриба Emericellopsis salmosynnemata.

Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) определить ЛД50 и максимальную толерантную дозу для Zrv-IIA и Zrv-IIB при однократном внутрибрюшинном введений мышам CD-1;

2) провести сравнительную оценку нейротоксического действия Zrv-IIA и Zrv-IIB на мышах CD-I, используя тест Ирвина;

3) оценить влияние зервамицинов на двигательную активность с помощью установки «ОРТО-VARIMEX» у мышей CD-I;

-64) изучить влияние Zrv-IIA и Zrv-IIB на болевую чувствительность в тесте «Горячая пластина» у мышей CD-1;

5) оценить влияние Zrv-IIA и Zrv-IIB на температуру тела у мышей CD-I;

6) исследовать возможность прохождения зервамицина через гематоэнцефалический барьер.

Научная новизна

Показано, что побочное действие зервамицинов на ЦНС носят обратимый характер. Выявлено, что, несмотря на большую гомологию в структурах, различающихся лишь одним аминокислотным остатком, Zrv-IIB в высоких дозах проявляет более выраженные нейротоксические эффекты, чем Zrv-IIA. Максимальная толерантная доза для зервамицина составляет 4 мг/кг, а ЛД50 - 5,5 мг/кг. Впервые установлено, что зервамицины в дозе 0,01 мг/кг оказывают влияние на двигательную активность у мышей CD-I, которое было выявлено с помощью установки «ОРТО-VARIMEX», тогда как нейротоксическое действие, обнаруженное в тесте Ирвина, они проявляли в дозе 2 мг/кг. Показана зависимость между структурой и активностью: при использовании дозы 0,01 мг/кг Zrv-IIB на 20-ой минуте после введения снижал двигательную активность, a Zrv-IIA - нет, напротив на 60-ой минуте Zrv-IIA увеличивал двигательную активность, Zrv-IIB - нет. Обнаружено, что зервамицины в дозе 2 мг/кг и выше уменьшают болевую чувствительность и вызывают снижение температуры тела. Впервые установлено, что зервамицин может проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в головном мозге мышей.

Научно-практическое значение

Результаты, изложенные в настоящей диссертационной работе, углубляют и дополняют представления о нейротоксических свойствах зервамицинов, а также пептаиболов в целом. Полученные данные о том, что зервамицины проявляют выраженные нейротоксические эффекты, указывают на необходимость проведения дальнейших доклинических испытаний.

Результаты диссертационного исследования используются в научно-исследовательской работе лаборатории биологических испытаний Филиала учреждения института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Учебно-научного центра учреждения института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН и кафедры физиологии человека и животных биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Положения, выносимые на защиту

1. Максимальная толерантная доза как для Zrv-IIA так и Zrv-IIB составляет 4 мг/кг, ЛД50 - 5,5 мг/кг, и 5,4 соответственно.

2. Зервамицин ИВ проявляет более выраженное нейротоксическое действие, чем зервамицин IIA, несмотря на высокую степень гомологии в их структурах, различающихся лишь одним аминокислотным остатком в четвертом положении.

3. Зервамицины оказывают влияние на двигательную активность мышей CD-I при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 0,01 мг/кг. Между Zrv-IIA и Zrv-IIB было обнаружено характерное различие в их действий на двигательную активность.

4. Побочные эффекты зервамицинов носят обратимый характер и сопровождаются уменьшением болевой чувствительности и снижением температуры тела.

5. Зервамицин может проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в головном мозге.

6. К зервамицину как потенциальному антибиотику следует относиться с большой осторожностью в силу того, что у него обнаружено выраженное нейротоксическое действие.

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах следующих симпозиумов и конференций: VII, VIII и XI международные Пущинские школы молодых ученных (2003, 2004, г. Пущино); VII чтения памяти академика Ю.А.Овчинникова (2003, г. Пущино); XI международная конференция «Ломоносов-2004» (2004, г. Москва); III российский симпозиум «Белки и пептиды» (2007, г. Пущино); конференция «Фармакология практическому здравоохранению» (2007, г. Санкт-Петербург), «Биомедицинская инженерия - 2007» школа-конференция молодых ученных (2007, Пущино), "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции" (2008. Пятигорск), Всероссийский конгресс студентов и аспирантов - биологов «Симбиоз Россия — 2008» (2008.Казань)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Дьяченко, Игорь Александрович

ВЫВОДЫ:

1. Максимальная толерантная доза как для зервамицина (Zrv-IIA), так и для зервамицина (Zrv-IIB) составляет 4 мг/кг. ЛД50 для Zrv-IIA составляет 5,5 мг/кг, для Zrv-IIB - 5,4 мг/кг. Не обнаружено различий между зервамицинами ни по максимальной толерантной дозе, ни по величине ЛД50.

2. Несмотря на высокую степень гомологии структуры Zrv-IIA и Zrv-IIB, они различаются лишь одним аминокислотным остатком в четвертом положении, показано, что они обладают характерными особенностями в действии на двигательную активность. В дозе 0,01 мг/кг Zrv-IIA увеличивает двигательную активность, a Zrv-IIB уменьшает. Дальнейшее увеличение дозы приводит к снижению двигательной активности, как под действием Zrv-IIB, так и Zrv-IIA, однако, Zrv-IIB проявляет более выраженный эффект.

3. Обнаружены различия в проявлении у зервамицинов нейротоксического действия. У животных, получавших зервамицин IIB в дозе 2 мг/кг, наблюдали затрудненное дыхание и стелящиеся движения, тогда как при получении зервамицина IIA эти признаки проявляются только при использовании дозы 4 мг/кг. Зервамицин IIB обладает более выраженным нейротоксическим действием, чем зервамицин IIA.

4. Побочные эффекты зервамицинов носят обратимый характер и сопровождаются уменьшением болевой чувствительности и снижением температуры тела. Болевая чувствительность под действием Zrv-IIB снижалась в использовании дозы 2 мг/кг, a Zrv-IIA - 4 мг/кг. Обнаружены различия в характере изменения температуры тела под действием зервамицинов.

-975. В коре головного мозга обнаружено содержания зервамицина на 5-ой минуте 36±5 нг/г ткани. В мозжечке с 5-ой по 60-ую минуты наблюдалось постепенное нарастание содержания зервамицина на 119%. В стволе головного мозга максимальное содержание зервамицина было отмечено на 20-ой минуте 85±10 нг/г ткани. Зервамицин проникает через гематоэнцефалический барьер и накакапливается в головном мозге. 6. Учитывая высокую токсичность и выраженное нейротоксическое действие зервамицина, следует заключить о нецелесообразности разрабатывать его как потенциальное антибиотическое лекарственное средство.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дьяченко, Игорь Александрович, 2009 год

1. Адо А. Д., Общая аллергология, М., 1970; Т immunological diseases, 2 ed., V. 1—2, Boston, 1971.

2. Алехин E.K. Как действуют антибиотики. Соровский образовательный журнал. 2000. №4. С. 19-23.

3. Алиева Г.Д. Побочные эффекты длительной антибиотикотерапии при хронических бронхолегочных заболеваниях и муковисцидозе у детей: Дисс. . к.м.н. -М., 1991.

4. Альберт А. Избирательная токсичность: Физико-химические основы терапии: Пер. с англ. В 2 т. М.: Медицина, 1989. Т. 1. 400 е.; Т. 2. 432 с.

5. Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж., Рафф М., Роберте К. и Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1994. 2 изд. Гл. 18. "Иммунная система".

6. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М., "Антибактериальная химиотерапия", Москва, 2001 г

7. Благой Ю.П. Взаимодействие ДНК с биологически активными веществами (ионами металлов, красителями, лекарствами). Соросовский Образовательный Журнал. 1998. № 10. С. 18-24.

8. Замотаев И.П. Клиническая фармакология антибиотиков и тактика их применения. — Москва. 1978.

9. Кузин В.Б., Монахов А.А., Канышкина Т.М. и др. Антибиотики: макролиды. Н.Новгород, изд-во НГМА. 1997.

10. Куценко С.А. ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ. Санкт-Петербург. 2002. Т. 4. С. 119.

11. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М. Медицина. 1994. С. 255.

12. Овчинникова Т.В., Мурашев А.Н. ДАН. 2007. Т. 414. №5. С. 1-3.

13. Сергеев П.В., Шимановский H.JI. Рецепторы физиологически активных веществ. М. Медицина. 1987. С. 399.

14. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия. Рус. мед. Журн. 1998. Т. 6, № 11. С. 717725.

15. Спирин А.С. Молекулярная биология: Структура рибосомы и биосинтез белка. М.: Высш. шк., 1986. С. 28-48.

16. Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. "Антибактериальная терапия. Практическое руководство" 2004, www.antibiotic.ru

17. Чумаков В.В. Токсикологический справочник для врачей Военно-морского флота. СПб. МО РФ. 1996. С. 130.

18. Яковлев С.В. Антибактериальные препараты. Специальный выпуск Рус. мед. журн. 1997. Т. 5, № 21.

19. Abou-Donia М.В., Goldstein LB, Shah D.U. at all. Pharmacol Biochem Behav. 2002. V. 72 № 4. P. 881-890.

20. Ackerman Z., Karmeli F., Pizov G., Ben-Dov I., Pappo O. Renal effects of gentamicin in chronic bile duct ligated rats. Dig Dis Sci. 2006. V. 51. P. 406-15

21. Aragwolla S., Mellor I.R., Samsom M.S., Karle I.L., Krishna K., Sucumar M., Balaram P. Zervamicins, a structurally characterised peptide model for membrane ion channels. Biochemistry and Byophysics Rus Comun. 1992. V. 186. P. 95-99

22. Archer S.L., Ellena J.F., Cafiso D.S. Dynamics and aggregation of the peptide ion channel alamethicin. Biophysics Journal. 1991. V. 60. P. 389398

23. Argoudelis AD, Jonson PL, Kalamazoo M. Antibiotics zervamicin I and zervamicin II and process for preparation the same. U.S. Patent 19. 33,907,990. 1975

24. Argoudelis AD, Dietz A, Johnson LE. Zervamicins I and II, polypeptide antibiotics produced by emericellopsis salmosynnemata. J Antibiot. 1974 V. 27 P. 321-8.

25. Ammer U., Natochin Y., Ullrich K.J. Tissue concentration and urinary excretion pattern of sulfofluorescein by the rat kidney. J Am Soc Nephrol. 1993. V. 8. P. 1474-87.

26. Amsden G.W., Schentag J.J. Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R. Tables of antimicrobial agent pharmacology. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 2000. 5th ed. Philadelphia etc.: Churchill Livingstone,. P. 566-589.

27. Artalejo A.R., Montiel C., Sanchez-Garcia P., Uceda G., Guantes J. M., Garcia A.G. Alamethicin-evoked catecholamine release from cat adrenal glands. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. V. 169. P. 12041210

28. Augeven-Bour I., Rebuffat S., Auvin C., Goulard C., Prigent Y., Bodo В. Mucronine J a 14-membered cyclopeptide alkaloid from Zizyphus mucronata. J. Chem. Soc. 1997. V. 10. P. 15g87-1594.

29. Bartlett J.G. Pocket Book of Infectious Disease Therapy. 11th ed. Baltimore etc.: Williams & Wilkins, 2000.

30. Balaram P., Krishna K., Sucumar M., Mellor I.R., Samsom M.S. The properties of in channels formed by Zervamicins. European Biophysics Journal. 1992 V. 23. P. 654-660

31. Beck S.A., Williams L.W., Shirrell M.A., Burks A.W. Egg hypersensitivity and measles-mumps-rubella vaccine administration. Pediatrics. 1991. V. 88. P. 913-917.

32. Boheim G. Statistical analysis of alamethicin channels in black lipid membranes. J. Membr. Biol. 1974. V. 19. P. 277-303.

33. Boyce S.T., Warden G.D., Holder I.A. Cytotoxicity testing of topical antimicrobial agents on human keratinocytes and fibroblasts for cultured skin grafts. J Burn Care Rehabil. 1995. V. 16. P. 97-103.

34. Bruckner H., Graf H., Bokel M. Paracelsin; characterization by NMR spectroscopy and circular dichroism, and hemolytic properties of a peptaibol antibiotic from the cellulolytically active mold Trichoderma reesei. Experientia. 1984. V. 40. P. 1189-1197.

35. Carson J.L., Strom BL., Duff A., Gupta A., Shaw M., Lundin F.E., Das K. Acute liver disease associated with erythromycins, sulfonamides, and tetracyclines. Ann Intern Med. 1993. V. 119. P. 576-83.

36. Chikanishi Т., Hasumi K., Harada Т., Kawaski N., Endo A. Clonostachin, a novel peptaibol that inhibits platelet aggregation. J. Antibiot. 1997. V. 50. P. 105-110.

37. Chugh J.K., Wallace B.A. Peptaibols: models for ion channels. Biochem Soc Trans. 2001. V. 29. P. 565-70.

38. Cox N.H., Forsyth A. Thiomersal allergy and vaccination reactions. Contact Dermatitis. 1988. V. 18. P. 229-233.

39. Cox CD, Rinehart KL Jr, Moore ML, Cook JC Jr. Pyochelin: novel structure of an iron-chelating growth promoter for Pseudomonas aeruginosa. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981 V. 78 P. 4256-60.

40. D'Arcy P.F. Nitrofurantoin. Drug Intell Clin Pharm. 1985. V. 19. P. 540-7.

41. Danner R.L., Joiner K.A., Rubin M., Patterson W.H., Johnson N., Ayers K.M., Parrillo J.E. Purification, toxicity, and antiendotoxin activity of polymyxin В nonapeptide. Antimicrob Agents Chemother. 1989. V. 33(9). P. 1428-34.

42. Daughtrey W.C., Gill M.W., Pritts I.M. at all. //J Appl Toxicol. 1997. V. 17 Suppl 1: P. 57-64.

43. Demoly P., Messaad D., Sahla H., et al. Six-hour trimetoptim-sulfamethoxarole-graded challenge in HIV-infected patients. J. Allergy. Clin. Jmmunol. 1998. V. 102 P. 1033-1036.

44. Duclohier H., Snook C.F., Wallace B.A. Antiamoebin can function as a carrier or as a pore-forming peptaibol. Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1415. P. 255-260.

45. Dunagan W.C., Woodward R.S., Medoff G., et al. Antibiotic misuse in two clinical situations: positive blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis. 1991. V.13 P. 405-412.

46. Eddy NB, Leimbach D. Synthetic analgesics. II. Dithienylbutenyl-Dithienylbutyl-amines. J. Pharmacol Exp Ther. 1953; 107: 385-93.

47. File S.E. Recent developments in anxiety, stress, and depression. Pharmacol Biochem Behav. 1996. V. 54. P. 3-12.

48. Fonteriz R.I., Lopez M.G., Garcia-Sancho J., Garcia A.G. Alamethicin channel permeation by Ca2+, Mn2+ and Ni2+ in bovine chromaffin cells. FEBS Lett. 1991. V. 283. P. 89-92.

49. Fox R.O., Richards F.M. A voltage-gated ion channel model inferred from the crystal structure of alamethicin at 1.5-A resolution. Nature. 1982. V. 300. P. 325-330.

50. Gonzalez B.E. Azithromycin compared with beta-lactam antibiotic treatment failures in pneumococcal infections of children. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:399-405

51. Gladtke E. Tolerable and intolerable side effects of antibiotic therapy. Monatsschr Kinderheilkd. 1984. V. 132. P. 760-4.

52. Goulard C., Hlimi S., Rebuffat S., Bodo B. Trichorzins HA and MA, antibiotic peptides from Trichoderma harzianum. I. Fermentation, isolation and biological properties. J. Antibiot. 1995. V. 48. P. 1248-1253.

53. Grieco A., Miele L., Giorgi A., Civello I.M., Gasbarrini G. Acute cholestatic hepatitis associated with celecoxib. Ann Pharmacother. 2003. V. 37. P. 748-9.

54. Hernandez-Trujillo V.P., Lieberman P.L., Chowdhury B.A. Drug allergens, haptens, and anaphylatoxins. Clin Allergy Immunol. 2004. V. 18. P. 387-419.

55. Ishiyama D., Satou Т., Senda H., Fujimaki Т., Honda R., Kanazawa S. Ishiyama D., Satou Т., Senda H., Fujimaki Т., Honda R., Kanazawa J. Antibiot. 2000. V. 53. P. 728-732.

56. Juntunen-Backman K., Peltola H., Backman A., Salo O.P. Safe immunization of allergic children against measles, mumps, and rubella. Am J Dis Child. 1987. V. 141. P. 1103-1105.

57. Kaaber K., Nielsen A.O., Veien N.K. Vaccination granulomas and aluminium allergy: course and prognostic factors. Contact Dermatitis.- 1992. V. 26. P. 304-306.

58. Karle I.L., Flippen-Anderson J.L., Agarwalla S., Balaram P. Conformation of the flexible bent helix of Leul-zervamicin in crystal С and a possible gating action for ion passage. Proc. Natl. Acad. Sci. 1991. V. 88. P. 5307-5311.

59. Karle I.L., Perozzo M.A., Mishra V.K., Balaram P. Crystal structure of the channel-forming polypeptide antiamoebin in a membrane-mimetic environment. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. V. 95. P. 5501-5504.

60. Karle IL, Flippen-Anderson JL, Sukumar M, Balaram P. Differences in hydration and association of helical Boc-Val-Ala-Leu-Aib-Val-Ala-Leu-(Val-Ala-Leu-Aib)2-0Me.xH20 in two crystalline polymorphs. J Med Chem. 1992 V. 35 P. 3885-9.

61. Kelkar P., Li J. Cephalosporin Allergy. N. Engl. J. Med. 2001. V. 345. P. 804-809.

62. Kelley A.E., Gauthier A.M., Lang C.G. Amphetamine microinjections into distinct striatal subregions cause dissociable effects on motor and ingestive behavior. Behav. Brain Res. 1989. V. 35. P. 27-39.

63. Kiec-Swierczynska M. Allergic reaction to merthiolate (a disinfectant) based on material from the Occupational Medicine Institute in Lodz. Med Pr. 1996. V. 47. P. 125-131.

64. Kloinkant H., Dohren V. Peptide antibiotics. Compragensive biotechnology. 1983 V. 3. Pregamon Press. Jxford.

65. Knaus H.G., Striessnig J., Koza A., Glossmann H. Neurotoxic aminoglycoside antibiotics are potent inhibitors of 125I.-Omega-Conotoxin GVIA binding to guinea-pig cerebral cortex membranes. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987. V. 336. P. 583-6.

66. Kondo A., Ohnishi A., Nagara H., Tateishi J. Neurotoxicity in primary sensory neurons of adriamycin administered through retrogradeaxoplasmic transport in rats. Neuropathol Appl Neurobiol. 1987. V. 13. P. 177-92.

67. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis С Virus Infection. N.Engl. J. Med. 2001. V. 345. P. 41-52.

68. Lee S.J., Yun B.S., Cho D.H. and Yoo I.D. Tylopeptins A and B, new antibiotic peptides from Tylopilus neofelleus. J. Antibiot. 1999. V. 52. P. 998-1006.

69. Lieberman J.M. Appropriate antibiotic use and why it is important: the challenges of bacterial resistance. Pediatr Infect Dis J. 2003. V. 22 P.l 1431151.

70. Lietman P.S. Fluoroquinolone toxicities. An update. Drugs. 1995. V. 49. P. 159-63.

71. Maldonado F., Portier H., Kisterman J.P. Bilateral facial palsy in a case of leptospirosis. Scand J Infect Dis. 2004. V. 36 P. 386-8.

72. Mangan S.H., Campenhout A.V., Rush C., Golledge J. Osteoprotegerin upregulates endothelial cell adhesion molecule response to tumor necrosis factor-alpha associated with induction of angiopoietin-2. Cardiovasc Res. 2007. Aug 2; (Epub ahead of print).

73. Mills D.M., Rubel E.W. Variation of distortion product otoacoustic emissions with furosemide injection. Hear Res. 1994. V. 77 P. 183-99.

74. Molle G., Duclohier H., Julien S., Spach G. Synthetic analogues of alamethicin: effect of C-terminal residue substitutions and chain length on the ion channel lifetimes. Biochim. Biophys. Acta. 1991. V. 1064. P. 365369.

75. Monaco V., Formaggio F., Crisma M., Toniolo C., Hanson P., Millhauser G.L. Orientation and immersion depth of a helical lipopeptaibolin membranes using TO AC as an ESR probe. Biopolymers. 1999. V. 50. P. 239-253.

76. Moser V. Neurotoxicol Teratol. 2000. V. 19 № 6. P. 407-415.

77. Murakami H., Yayama K., Chao J., Chao L. Atrial natriuretic peptide gene delivery attenuates gentamycin-induced nephrotoxicity in rats. Nephrol Dial Transplant. 1999. V. 14. P. 1376-84.

78. Mueller P., Rudin D.O. Resting and action potentials in experimental bimolecular lipid membranes. Nature. 1968. V. 217. P. 713-719.

79. Nagaoka Y., Iida A., Kambara Т., Tachikawa E., Asami K., Fujita Т. Effect of lipophilicity of trichosporin-Bs on ion-channel formation and catecholamine-releasing activity. Biol. Pharm. Bull. 1995. V. 18. P. 640642.

80. Nagaraj G., Uma M.V., Shivayogi M.S, Balaram H. Antimalarial Activities of Peptide Antibiotics Isolated from Fungi. Antimicrobial agents and Chemotherapy. V. Jan. 2001. P. 145-149

81. Neal M.J. Medical Pharmacology at a Glance. Oxford: Blackwell sci. publ., 1992.92 p.

82. Neal R.A., van Bueren J., Hooper G. The activity of nitrofurazone and furazolidone against Leishmania donovani, L. major and L. enriettii in vitro and in vivo. Ann Trop Med Parasitol. 1988. V. 82. P. 453-6.

83. Novitzky N., Rouskova A. Infectious complications following T-cell depleted hematopoietic stem-cell transplantation. Cytotherapy. 2001. V. 3 P. 165-73.

84. Neuhof Т., Berg A., Besl H., Schwecke Т., Dieckmann R., von Dohren H. Peptaibol production by sepedonium strains parasitizing boletales. Chem Biodivers. 2007. V. 4. P. 1103-15.

85. Neuwelt E.A., Glasberg M., Frenkel E., Barnett P. Neurotoxicity of chemotherapeutic agents after blood-brain barrier modification: neuropathological studies. Ann Neurol. 1983. V. 14. P. 316-24.

86. Nzeako B.C., Al-Qasabi S.S. Evaluation of the neutralising capacity of bactec medium for some antibiotics. Br J Biomed Sci. 2004. V. 61(4). P. 171-4.

87. Okuda M., Iida A., Uesato S., Nagaoka Y., Fujita Т., Takaishi Y., Terada H. Fungal metabolites. X. The effect of peptide antibiotics, trichosporin-Bs, on the respiratory activity of mitochondria. Biol. Pharm. Bull. 1994. V. 17. P. 482-485.

88. Ovchinnikova T.V., Levitskaya N.G., Voskresenskaya O.G., Yakimenko Z.A., Tagaev A.A., Ovchinnikova A.Yu., Murashev A.N., Raap J., and Kamenskii A.A. Chem. Biodivers. 2007. V. 4. No. 6. P. 1374-1387.

89. O'Grady F. et al. (Eds.). Anti-Infective Agents and their Use in Therapy. Antibiotic and Chemotherapy. 1997. 7th ed. New York etc.: Churchill Livingstone

90. Panday R.C., Cook J.C., Konneth L., Reinhart Jr. High resolution and field desorption mass spectrometry studies and revised structures of alameticins I and II. Biochemical et Biophysical Acfa. 1991. V. 1153. P. 8469-8483

91. Peter G., Pappas J.H., Jack D. S., Scott G. F., William E. D., Thomas J. W., John E. E. Практическое руководство по лечению кандидоза. Clinical Infection Diseases. 2004. V. 38. P. 161-189.

92. Porsolt R.D. Historical perspective on CMS model. Psychopharmacology 1997. V. 134. P. 363-4.

93. Posner J.D. Particular problems of antibiotic use in the elderly. Geriatrics. 1982. V. 37. P. 49-54.

94. Powell B.L., Capizzi R.L., Lyerly E.S., CooperM.R. Peripheral neuropathy after high-dose cytosine arabinoside, daunorubicin, and asparaginase consolidation for acute nonlymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1986. V. 4. P. 95-7.

95. Quintiliani R., Owens R. Jr., Grant E. Clinical role of fluoroquinolones in patients with respiratory tract infections. Infect Dis Clin Pract. 1999. V. 8. P. 28-41.

96. Rebuffat S., Conraux L., Massias M., Auvin-Guette C., Bodo В. Sequence and solution conformation of the 20-residue peptaibols, saturnisporins SA II and SA IV. Int. J. Pept. Protein Res. 1993. V. 41. P. 7484.

97. Roychowdhury S., Vyas P.M., Svensson C.K. Formation and uptake of arylhydroxylamine-haptenated proteins in human dendritic cells. Drug Metab Dispos. 2007. V. 4. P. 676-81.

98. Samsom M.S., Balaram P., Karle I.L. Ion channel formation by zervamicin IIB. European Biophysics Journal. 1993. V 18. P. 345- 351

99. Schliamser S.E., Broholm K.A., Liljedahl A.L., Norrby S.R. Comparative neurotoxicity of benzylpenicillin, imipenem/cilastatin and FCE 22101, a new injectible penem. J Antimicrob Chemother. 1988. V. 22 P. 687-95.

100. Schwartz G.J., Haycock G.B., Edalmann C.M., Spitzer A. A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics. 1976. V. 58. P. 259—63.

101. Snook C.F., Woolley G.A., Pattabhi V., Wood S.P., Blundell T.L., Wallace B.A. The structure and function of antiamoebin I, a proline-rich membrane-active polypeptide. Structure. 1998. V. 6. P. 783-792.

102. Steinman M.A., Steinman T.I. Clarithromycin-associated visual hallucinations in a patient with chronic renal failure on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis. 1996. V. 27. P. 143-6.

103. Thompson J.D., Higgins D.G. Gibson T.J. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice. Nucleic Acids Res. 1994. V. 22 P. 4673^1680.

104. Tsantrizos Y.S., Pischos S., Sauriol F. Isolation and semi-synthesis of a bioactive taxane from Taxus canadensis. J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 2118-2121.

105. Toniolo С., Peggion E., Crisma M., Formaggio F., Shui X.Q., Eggleston, D.S. Structure determination of racemic trichogin A IV using centrosymmetric crystals. Nat. Struct. Biol. 1994. V. 1. P. 908-914.

106. Turton J.A., Andrews C.M., Havard A.C., Robinson S., York M., Williams T.C., Gibson F.M. Haemotoxicity of thiamphenicol in the BALB/c mouse and Wistar Hanover rat. Food Chem Toxicol. 2002. V. 40. P. 1849-61.

107. Ungvary G., Szakmary E., Tatrai E., Hudak A., Naray M., Morvai V. Embryotoxic and teratogenic effects of indium chloride in rats and rabbits. J Toxicol Environ Health A. 2000. V. 59 P. 27-42.

108. Yun B.S., Yoo I.D., Kim Y.H., Kim Y.S., Lee S.J., Kim, K.S., Yeo W.H. Lipid peroxidation inhibitory activity of some constituents isolated from the stem bark of Eucalyptus globulus. Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. P. 1429-1431.

109. Zepp F., Knuf M., Habermehl P., et.al. Pertussis-specific cell-mediated immunity in infants after vaccination with a tricomponent acellular pertussis vaccine. Infect Immun. 1996. V. 10. P. 4078-4084.

110. Zimmerman R.K., Ruben F.L., Ahwesh E.R. Influenza, influenza vaccine, and amantadine/rimantadine. J Fam Pract. 1997. V. 45. P. 107122.