Стандартизация и валидация методов ракетного иммуноэлектрофореза и иммуноферментного анализа при контроле качества медицинских биологических препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Устинникова, Ольга Борисовна

• Устинникова, Ольга Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Устинникова, Ольга Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Валидация аналитических методов

1.2. Стандартные образцы

1.3. Культуральные вирусные вакцины 20 1.3.1. Бычий сывороточный альбумин

1.4. Вакцины против брюшного тифа

1.5. Методы контроля качества МИБП, основанные на реакции преципитации

ГЛАВА 2. Материалы и методы

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение

3.1. Валидация метода ракетного иммуноэлектрофореза, применяемого для определения содержания Ви-антигена в брюшнотифозной вакцине «Вианвак» и аттестация ОСО содержания

Ви - антигена

3.2. Валидация метода ракетного иммуноэлектрофореза для определения БСА с применением сыворотки против белков сыворотки рогатого скота

3.3. Валидация ИФА тест-системы «Immunoenzymetric Assay for the Measurement of BSA», производства «Cygnus Technologies, Inc.», USA 96 ВЫВОДЫ 131 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 133 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизация и валидация методов ракетного иммуноэлектрофореза и иммуноферментного анализа при контроле качества медицинских биологических препаратов»

Развитие медицины, широкое внедрение медицинских биологических препаратов, новые критерии обеспечения жизнедеятельности человека предъявляют повышенные требования к безопасности и качеству биофармацевтических продуктов.

В технологической практике одним из важнейших документов, определяющих требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека, являются «Правила производства лекарственных средств» - «Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)».

Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции, проведению анализов и др.

Валидация (аттестация) - одна из составляющих частей GMP, проведение которой показывает, что поддерживающие системы, оборудование, процессы и методы контроля находятся на должном уровне и, поэтому, производимая продукция отвечает заложенным в нормативной документации требованиям качества.

Методы контроля являются частью системы обеспечения качества, отражающей адекватность функционирования всей системы производства.

Необходимость валидации методов контроля МИБП определена международными документами (74,75), рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (53,54), а также отечественными нормативными документами (6,14,46).

Для того чтобы аналитическая методика заняла свое место в системе качества, соответствовала своему назначению, то есть гарантировала результаты с установленной точностью, требуется ее валидация. Разработка принципов валидации методов контроля для установления их характеристик и показателей точности, является актуальной задачей.

Имеющиеся в литературе рекомендации по валидации количественных методов контроля указывают перечень необходимых для установления характеристик, но не устанавливают алгоритм проведения процесса валидации (74,75,100). Разнообразие МИБП и методов их контроля допускает различия в процедуре валидации, однако разработка общих принципов валидации количественных методов является важнейшим моментом этой процедуры для аналогичных методов контроля.

При контроле качества МИБП важное место занимают отраслевые стандартные образцы, являющиеся необходимой метрологической составляющей системы качества, особенно при отсутствии международных или государственных стандартных образцов.

Существующая сегодня нормативная база, определяющая порядок аттестации стандартных образцов, предполагает использование в процессе получения аттестованного значения стандартного образца десяти квалифицированных лабораторий, что, как правило, невозможно обеспечить при аттестации отраслевых стандартных образцов МИБП ввиду ограниченной области их применения.

Определение порядка аттестации отраслевых стандартных образцов в условиях ограниченного числа квалифицированных лабораторий, разработка принципов валидации количественных методов контроля является основой совершенствования системы обеспечения качества и безопасности биофармацевтической продукции.

Проведение контроля качества МИБП в соответствии с международными правилами и требованиями нормативной документации с целью недопущения недоброкачественных препаратов до потребителя является основой политики в области качества препаратов, курируемых ФГУН ГИСК им. Л.А.Тарасевича. В связи с чем, изучение вопросов стандартазации и валидации на модели иммунохимических методов контроля качества МИБП является актуальным.

Цель исследования - стандартизация и разработка принципов валидации иммунохимических методов контроля качества бактерийных и вирусных вакцин, для осуществления которой поставлены следующие задачи:

1. Аттестация отраслевого стандартного образца содержания Ви-антигена и отраслевого стандартного образца содержания БСА.

2. Валидация метода ракетного иммуноэлектрофореза для количественного определения: а) содержания Ви-антигена в брюшнотифозной вакцине «Вианвак»; б) содержания бычьего сывороточного альбумина в культуральных вирусных вакцинах.

3. Валидация иммуноферментной тест-системы «Immunoenzymetric Assay for the Measurement of BSA», производства «Суgnus Technologies, Inc.» USA для контроля остаточных количеств БСА в паротитной вакцине и ее вирусных сборах.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Устинникова, Ольга Борисовна

Таким образом, с целью гармонизации требований к аналитическим методикам проведена валидация иммунохимических методов на модели ракетного иммуноэлектрофореза и иммуноферментного анализа, результаты которой позволили научно обосновать применение данных методов для контроля качества МИБП. С помощью валидированных методов проведена аттестация отраслевых стандартных образцов содержания Ви-антигена и бычьего сывороточного альбумина. ВЫВОДЫ

1. Установленные в результате валидации характеристики метода РИЭФ для определения Ви-антигена позволили:

- применять данный метод при количественной оценке содержания Ви-антигена в вакцине «Вианвак»;

- аттестовать два отраслевых стандартных образца содержания Ви-антигена;

- использовать в качестве ОСО содержания Ви-антигена серию вакцины «Вианвак» с содержанием Ви-антигена в более узких пределах, чем предусмотрено для готовой продукции.

2. Использование субстанции к аттестуемой серии и статистическая обработка результатов на основе регрессионного анализа делают возможной аттестацию ОСО Ви-антигена с привлечением двух лабораторий.

3. Установленные в результате валидации характеристики метода РИЭФ для определения БСА в культуральных вирусных вакцинах с использованием сыворотки, преципитирующей белки сыворотки рогатого скота позволили:

- использовать сыворотку против СРС для количественной оценки содержания БСА в культуральных вирусных вакцинах;

- аттестовать в качестве ОСО содержания БСА ОСО содержания белка для метода Лоури.

4. Установленные в результате валидации характеристики позволяют использовать тест-систему «Immunoenzymetric Assay for the Measurement of BSA» для контроля содержания остаточного количества БСА в паротитной вакцине и ее вирусных сборах.

5. На примере валидации иммунохимических методов предложен подход к валидации методик количественного анализа качества МИБП:

• для методов выявления количества основного компонента - оценка специфичности, линейности, рабочего диапазона, прецизионности и правильности;

• для методов выявления остаточных количеств примесей - оценка специфичности, линейности, предела обнаружения, предела количественного определения, прецизионности и правильности.

Заключение.

На основании регрессионного анализа зависимости «Концентрация БСА - высота «ракеты» для пары линий регрессии «ОСО 42-28-323-03П для построения калибровочного графика при определении белка для метода Лоури (1)» и «Раствор БСА, приготовленный по точной навеске» при использовании сыворотки против СРС, показана возможность применения в качестве меры сравнения указанного «ОСО», поскольку различие линий регрессии статистически не значимо, аттестованная характеристика - 0,39 мг/мл, доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95.

Оценка линейности метода РИЭФ при использовании сыворотки против СРС, заключающаяся в расчете коэффициента корреляции и коэффициента детерминации выявила, что в среднем эти коэффициенты равны 0,996 и 0,991 соответственно, что указывает на сильную прямую линейную зависимость высоты преципитата («ракеты») от концентрации БСА.

Неопределенность калибровочного графика ОСО БСА в диапазоне 0,5-2,0 мкг/мл составляет в среднем 10%.

Предел обнаружения и предел количественного определения, вычисленные по стандартному отклонению для нулевой концентрации составили 0,15 и 0,5 мкг/мл БСА соответственно, что не противоречит выявлению максимально допустимого содержания БСА в образце - 0,5 мкг/мл.

Оценка правильности метода показала, что систематическая погрешность незначима на фоне случайного разброса и может быть приравнена к нулю.

Предел промежуточной прецизионности 0,33 мкг/мл соответствует пределу обнаружения 0,15 мкг/мл БСА и означает, что содержание БСА в исследуемом образце должно быть не выше 0,25 мкг/мл.

Полученные результаты позволяют утверждать, что метод ракетного иммуноэлектрофореза с применением сыворотки против белков СРС позволяет количественно определять содержание БСА в вирусных вакцинах.

3.3. Валидация ИФА тест-системы «Immunoenzymetric Assay for the Measurement of BSA», производства «Cygnus Technologies, Inc.», Cat.# F030. USA.

В вакцинах коревой, краснушной и паротитной, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, содержание БСА не должно превышать 50 нг (или 0,05 мкг) в прививочной дозе (52).

Для определения содержания БСА в таких количествах используют иммуноферментный анализ, который, в отличие от применяемых ранее РИЭФ и ОРИД, отличается высокой чувствительностью:

- аналитическая чувствительность РИЭФ и ОРИД около 0,5 мкг/мл;

- аналитическая чувствительность ИФА может достигать нескольких нанограмм.

Применяя ту или иную тест-систему, необходимо быть уверенным в том, что ее характеристики и показатели точности позволяют использовать данную тест-систему для решения конкретных задач. Для оценки пригодности тест-системы, в соответствии с требованиями GMP, необходимо проведение ее валидации.

Выбор критериев оценки пригодности тест-системы зависит от области ее применения и может охватывать более широкий спектр показателей, чем те, что указаны производителем.

На Московском предприятии по производству бактерийных препаратов филиал ФГУП «Микроген» для выявления содержания остаточного количества бычьего сывороточного альбумина в препаратах вирусных сборов и вакцин коревой, паротитной и паротитно-коревой культураль-ных живых сухих используют метод иммуноферментного анализа с применением тест- системы «Immunoenzymetric Assay for the Measurement of BSA», производства «Cygnus Technologies, Inc.», Cat.# F030, USA. Для подтверждения пригодности данной тест-системы для решения вышеуказанной задачи была проведена ее валидация.

Валидация данной тест-системы заключалась в определении характеристик тест-системы, таких как - специфичность, линейность, предел обнаружения, предел количественного определения, диапазон определяемых величин и определении показателей точности тест-системы -правильности и прецизионности (промежуточной прецизионности).

Для проведения валидации использовали отраслевой стандартный образец содержания БСА ОСО 42-28-328-2004-П с аттестованной характеристикой 0,39 мг/мл.

Подготовка проб

ОСО содержания БСА разводили до концентрации 1 ООО нг/мл:

26 мкл ОСО + 9974 мкл растворителя для образцов.

Далее готовили растворы с концентрацией БСА 5, 10, 20, 30, 32, 40, 45 и 50 нг/мл, добавляя к 5, 10,20,30, 32, 40, 45 и 50 мкл раствора ОСО с концентрацией 1000 нг/мл 995, 990, 980, 970, 968, 960, 955 и 950 мкл растворителя для образцов соответственно. Полученные растворы использовали для построения калибровочного графика.

Приготовление образцов с добавленным количеством БСА проводили как указано в таблице 2.9.1.

Далее анализ проводили в соответствии с инструкцией по применению тест-системы с использованием 3-х различных серий тест-системы в разные дни, разными операторами. Всего было проведено пять определений БСА с помощью ИФА.

Определение №1 проводили 26.04.05. с использованием серии тест-системы 19124. Результаты представлены в таблицах (3.3.1, 3.3.2, 3.3.3).

Определение №2 проводили 08.07.05. с использованием серии тест-системы 19124. Результаты представлены в таблицах (3.3.4,3.3.5,3.3.6).

Определение №3 проводили 06.09.05. с использованием серии тест-системы 19124. Результаты представлены в таблицах (3.3.7, 3.3.8, 3.3.9).

Определение № 4 проводили 15.11.05. с использованием серии тест-системы 19075. Результаты представлены в таблицах (3.3.10, 3.3.11, 3.3.12).

Определение №5 проводили 22.12.05. с использованием серии тест-системы 81105. Результаты представлены в таблицах (3.3.13, 3.3.14, 3.3.15).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Устинникова, Ольга Борисовна, 2007 год

1. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков. М. Мир. 1983. 264.

2. Аллилуев А.П., Котельникова О.В., Кувакина В.И., Бобылева Г.Ф., Гофман И.Л., Кузьмина Ю.Т.// Взаимосвязь между иммунологической эффективностью менингококковой полисахаридной вакцной группы А и молекулярными параметрами полисахаридов группы А. Ж. микробиол. 1995. №4. с. 67-71.

3. Апарин П.Г. Полисахаридные вакцины против бактериальных инфекций. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М. 2004. 290.

4. Бектимиров Т.А., Нагиева Ф.Г. Культивирование вируса герпеса в суспензионной культуре на микроносителе. Вопр. Вирусологии. 1980. 5. с. 615-618.

5. Борисов В.А., Гаврилов Б.М., Горшков В.Б., Карпюк. М.Л. Межлабораторная аттестация стандартных образцов при малом количестве лабораторий. Стандартные образцы. 2006. №2. с.35-41.

6. Валидация методов контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП: организация, порядок проведения и представления результатов. МУ 3.3.2.1886-04. М.2004. 50. 7. 8.

7. Галактионов В.Г. Иммунология. М. Академия. 2004.

8. Гауровиц Ф. Химия и функции белков. М. Мир. 1965.

9. Гланц Стентон. Медико-биологическая статистика. М. Практика. 1999. 455.

10. Голубев Д.Б., Соминина А.А., Медведева М.Н. Руководство по применению клеточных культур в вирусологии. Л. Медицина. 1976. 223. 11. ГОСТ РМГ 29-99 ГСИ. Метрология. Основные требования и определения. Издательство стандартов. 2003. ИПК. 62.

11. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Межгосударственный совет по стандартизации, метрологии и сертификации. Минск. 10. 13. ГОСТ 8.532-2002 ГСИ. Стандартные образцы состава веществ и материалов. Межлабораторная метрологическая аттестация. Содержание

12. Национальный стандарт Российской Федерации. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. М. Издательство стандартов. 2004. 211. 15. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2

13. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть

14. Основные положения и определения. Госстандарт России. М. 2002. 23. 16. ГОСТ Р ИСО 5725-6-2

15. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть

16. Использование значений точности на практике. Госстандарт России. М. 2002. 42.

17. Грачев В.П., Дзагуров Г., Миронова Л.Л., Шалунова Н.В. Проблема использования культур клеток в производстве вирусных вакцин и вопросы контроля их безвредности. В.сб.: Руководство по вакцинному и сывороточному делу. М. 1978. с. 176-184.

18. Давлетбаева Л.Р., Исрафаилов А.Г., Нигматулин P.P., Хафизова Р.Н. Валидация аналитических методов исследования. Материалы Всероссийской конференции «Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение». Уфа. 2005. с. 34-47.

19. Дворкин В.И. Внутрилабораторный контроль качества точности результатов измерений по стандартам ГОСТ Р ИСО 5725-1 и ГОСТ 5725-6-2002. Ж. Партнеры и конкуренты. М. 2003. №1. с. 26-39.

20. Дерффель К. Статистика в аналитической химии. М. Мир. 1994.

21. Джей А. Берзофски, Аира Дж. Берковер. Взаимодействие антигенантитело. гл.

22. Иммунология. Т 3. М. Мир. 1989. 358.

23. Дзагуров Г. Быченко Б.Д. Термины и определения, относящиеся к стандартным образцам биологических препаратов, используемых в медицине. Сб. Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов. М. 1982. с. 1-6.

24. Добровинский И.Е. Государственная служба стандартных образцов веществ и материалов. Ж. Стандартные образцы. Екатеринбург. №1.2005. 11-14.

25. Добровинский И.Е. РЕМКО Комитет ИСО по стандартным образцам. Ж. Стандартные образцы. 2005. №1. с.43-48.

26. Жданова В.В. Критерии оценки методов исследования. Совершенствование качества работы клинико-диагностических лабораторий. Методические пособия ЗАО «Вектор Бест». Кольцово. 1999. с.1-5.

27. Журнал аналитической химии. Представление результатов химического анализа (рекомендации IUPAC 1994 г.). М. 1998. Т.53. Ш9. с. 999-1008. 27. О системе мер повышения качества клинических исследований в учреждениях здравоохранения российской Федерации. Приказ Минздрава России No 45 от 07.02.2000.

28. Кондратьева И.А., Воробьева Н.В., Буракова О.В., Фрезе К.В., Егорова Е., Мойсенович М.М., Корикин А.Ф., Пинегин Б.В., Симонова А.В., Киташов А.В., Рокк Ф. Практикум по иммунологии. Издательство МГУ. 2003. 224.

29. Кочетков П.К. Строение и синтез полисахаридов. М. Вести. Росс. Акад. Наук. 1995. т.65. №8. с.730-738.

30. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Сывороточный альбумин и биотранс31. Максимова Г.А. Изучение сенсибилизирующих свойств сыворотки крови крупного рогатого скота. Сб. Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов. М. 1985. с. 115122. 32.

32. Медуницын Н.В. Вакцинология. М. «Триада-Х». 2004. 233. МИ 2336-2

33. Показатели точности, правильности, прецизионности методик количественного химического анализа. Методы оценки. Рекомендация. Государственная система обеспечения единства измерений. ФГУП «УНИИМ» Госстандарта России. М. Технонорматив. 2005. 44.

34. Миронова Л.Л., Преображенская Н.К., Княгинская Ю.Г. Белова А.Г. Изучение спонтанной контаминации первичных культур клеток почек зеленых мартышек пенящим вирусом. Ж. Вопр. вирусологии. 1980. №3. с. 327-330.

35. Миронова Л.Л., Преображенская Н.К., Соболев Г. Изучение спонтанной цитомегаловирусной инфекции культур клеток почек зеленых мартышек. Ж. Вопр. вирусологии. 1982. №4. с. 83-89.

36. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т., Корнеева Н. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: теория и практика. Часть

37. Теория. Ж. Ремедиум. 10. 2003. с. 62-64. 37. Об утверждении отраслевого стандарта «Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов». Приказ МЗ РФ от 26.05.2003г. Х» 220. М. 2003.

38. Паркани М., Клих Г., Разбери РЕМКО, Заседание Комитета по Стандартным образцам ИСО первые 25 лет. Аккредитация и обеспечение качества. 2001. Т.6. №6. с. 226-235.

39. Петров Р.В. Иммунология. М. Медицина. 1983. 301.

40. Покровский В.И., Пак Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М. ГЭОТАР-МЕД. 2003. 811.

41. Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения. МУ 64-04-001-2002. Мин. пром. науки и технологии РФ. 2003. 15. 43. Рой Паттерсон, Лесли К.Греммер, Пол А.Гринберг. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. М. Медицина. 2000. 700.

42. Рунова В.Ф., Волкова Р.А., Седова Т.А., Воробьева М.С, Шаламберидзе Т.Д. Определение бычьего сывороточного альбумина методом ракетного иммуноэлектрофореза. Сб. Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов. М. 1987. с. 8388.

43. Самсонова B.C., Колчев Н.В., Аллилуев А.П., Шандалов В.И., Клюйкова Т.М. Фракционирование Vi-антигена S.typhi методом гель-фильтрации на сефадексе G-200. Ж. микробиол. 1973. Т.50. №10. с. 3-7. 46. СП 3.3.2.1288-

44. Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов. Минздрав России. М. 2003. 80.

45. Тимчук СП., Бойченко М.П., Воробьев А.А. Брюшнотифозные вакцины. Ж. микробиол. 1995. №3. с. 12-24.

46. Фармакопейная статья 42-3874-99 Физико-химические, химические и иммунохимические методы контроля медицинских биологических препаратов. МЗ РФ ФГК. М. 2000. 77.

47. Фримель Г. Иммунологические методы. М. «Медицина». 1987.

48. Вакцина брюшнотифозная Vi- полисахаридная, жидкая.

49. Шаевич А.Б. Стандартные образцы для аналитических целей. М. Химия. 1987. 52. А WHO Expert committee on biological standardization. Forty-third Report. Geneva. 1994. P.400. 53. A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements by department of vaccine and other biologicals. WHO. Geneva. 1993. P.47. 54. A WHO guide to manufacturing practice (GMP) requirements. Part 2: Validation. WHO Geneva. 1999.

50. Abeyguanawardane C Williams T.C., Sunner J.C. Development and validation of an NMR-based identity assay for bacterial polychaccharide. Annal. Biochem., 2000, v.279, p.226-240.

51. Albumin. Structure, biosynthesis, function, ed.by T.Peters, I. Sjoholm, Oxf., 1978.

52. Arya S.C. Salmonella typhi Vi antigen-negative isolates in India and prophylactic typhoid immunization. Natl. Med. J. India, 2000, v.l3, p.22O.

53. Beale A. The production of viruses for human vaccines from animal cells in culture.-In: Animal Cell Biotechnology (Spier R., Grittiths J., eds), Butterworths. 1992. p. 189-200.

54. Berg G., Bodeker B. Employing a ceramic matrix for the immobilization of mammalian cells in culture. In: Animal Cell Biotechnology (Spier R., Griffiths J., eds.). Acad.Press,London. 1988. 3. p. 321-335.

55. Biological standardization and Control. WHO. A Scientific Review commissioned by the UK National Biological Standards Broad (NBSB). Geneva. 1997. p.58.

56. Butler М. //А comparative review of microcarriers available for the growth of anchorage-dependent animal cells. In: Animal Cell Biotechnology (Spier R., Griffiths J., eds.) Acad. Press. London. 1988.3. p.284-303.

57. Dulbecco R. Production of plaques in monolayer tissue culture by singl particles of an animal vitus. PNAS. USA. 1952.8. p.747-752.

58. Dulbecco R. Plaque formation and isolation of pure lines with poliomyelitis viruses. J. Exp. Med. 1955.99. p. 167-182.

59. Edelman R., Levine M.M. Summary of international workshop on typhoid fever. Rev. Infect. Dis. 1986. v.8. p. 329-349.

60. General Chapter <1225>, Validation of compendial methods. United States Pharmacopeia XXIII. National Formulary. XVIIL Rockville. MD. The United States Pharmacopeial Convention. 1995. p. 1710-1712.

61. General Chapter <1225>. Validation of compendial methods. United States Pharmacopeia XXV. National Formulary. XXV. Rockville. MD. The United States Pharmacopeial Convention. 2002. p. 2256-2259.

62. Good manufacturing practice for biological products. WHO Technical Report. Series 822. 1992.

63. Griffiths J., Looby D. Fixed immobilized beds for the cultivation of animal cells. In: Animal Cell Bioreactors (Ho Ch., Wang D., eds.). Butter-worth-Heinemann. 1991. p. 165-190.

64. Guidance for Industry. Analytical Procedures and Methods Validation. U.S.Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. August. 2000. P. 37.

65. Hayflick L. History of cell substrates used for human biologicals. Dev.Biol.Stand. 1989. 70. p.11-26.

66. Hayflick L., Plotkin S., Stevenson R. History of the acceptance of human diploid cell strains as substrates for human vims vaccine manufacture. Dev.Biol. Stand. 1987. 68. p. 9-17.

67. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Validation of analytical procedures, ICH-Q2A. 1994. P. 5.

68. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Validation of analytical procedures: Methodology. ICH-Q2B. 1996. P.8.

69. Ivanoff B. Typhoid fever, global situation and WHO recommendations. South-East Asian. Trop. Med. Public Health. 1995. V.26. p.49.

70. Ivanoff В., Levine M.M. Typhoid fever: continuing challenge from a resilient bacteria foe. WHO Weekly Epidemiol. Rep. 1997. v.72. p.7380.

71. Jacobs J., Jones C Bailie J. Characteristics of human diploid cell designated MRC-

73. Jennings H.J., Roy R., Gaman A. Inductions of meningococcal group В polysaccharide-specific IgG antibodies in mice by using an N- propyonylated В polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine. 1986, V. 137.p.l708-1713.

74. Kennett R.H., McKeam T.J., Bechtol K.B. Monoclonal Antibodies. Hybridomas: A New Dimension in Biologocal Analyses. Plenum Press. New York. 1980.

75. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefmed specificity. Nature. 1975. 256. p. 495-497.

76. Kotloff K.L., Winickoff J.P., Ivanoff В., Clemens J.D., Swerdlow D.,L.,

77. Laurell C.B. Electroimmunoassay. Scand. J.Clin.Lab.Invest. 1972. 29. suppl. 124. p. 21-37.

78. Lemercinier X., Martinez-Cabrera L, Jones С Use and validation of NMR test for the identity and 0-acetyl content of Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccines. Biologicals. 2000. v.28. p. 17-24.

79. Lindberg A.A. Polyosides (encapsulated bacteria). C.R. Acad. Sci. Paris. 1999. v.322. p.925-932.

80. Looney R.J., Steigbien R.T. Role of the Vi antigen of Salmonella typhi in resistanse to host deference in vitro. J. Lab. Clin. Med. 1981. v.lO8. p.506-516.

81. Melchers F., Potter M., Warner N.C. Lymphocyte Hybridomas. Berlin. 1

83. Minor P. Adventitious viral agent in biological products. Dev.BioI.Stand. 1989. 70. p.173-179.

84. Mond J.J., Vos Q., Lees A., Snapper CM. T cell independent antigens. Curr. Opin. Immunol. 1995. v.7. p.349-354.

85. Nilsson K. Microcarrier cell culture. Biotechnol Genetic Eng. Reviews. 1988. 6. p.403-439.

86. Pang Т., Levine M.M., Ivanoff В., Wain J., Finlay B.B. Typhoid fever important issues still remain. Trends Microbiol. 1998. v.6. p.131-133.

87. Parry C.M., Hien T.T., Dougan G., White N.J., Farrar J.J., Phil D. Typhoid fever. New.J. of Med. 2002. v.347. p.1770-1782.

88. Petricciani J. Cells, science and health. Dev. Biol.Stand. 1989. 70. p.310.

89. Petricciani J. Historical background, objectives and overview. Dev. Biol.Stand. 1998. 93. p.3-4.

90. Rone J.K., Friedstrom S. Severe systemic reactions to typhoid vaccination: two cases and review of the literature. Mil. Med. 1990. v.l55.p.272-274.

91. Sadettin S. Ozturk, Wei-Shou Hu. Cell Culture technology for pharmaceutical and cell-based therapies. Cell Culture Technology An Overview. Medium Development (A. Burgener and M.Butler). Taylor Frarcis. New York London. 2006. P. 755.

92. Schwartz J.S. Pneumococcal vaccine: clinical efficacy and effectiveness. Annals Intern. Med. 1982. v.96. p.208-220.

93. Shephard H.R. New golden age of vaccines. Sabin Vaccine Rep., 1999, V.3, p.3-5. 100. The fitness for purpose of analytical methods. A laboratory guide to method validation and related topics. Eurachem Guide. 1998.

94. Virlogeus-Payant L, Popoff M.Y. The Vi antigen of Salmonella typhi. Bull. Inst. Pasteur. 1996. v.94. p.237-250.

95. Wessels M.R., Minoz A., Kasper D.L. A model of high-affinity antibody binding to type III group В Streptococcus capsular polysaccharide. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1987. v.84. p.9170-9177. 103. WHO Expert Committee on biological standardization. Fifty-fifth report. WHO Technical Report. Series