Стресс-регуляция эритропоэза при острых лейкозах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Макешова, Айнура Бекболотовна

  • Макешова, Айнура Бекболотовна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2013, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.21
  • Количество страниц 252
Макешова, Айнура Бекболотовна. Стресс-регуляция эритропоэза при острых лейкозах: дис. кандидат наук: 14.01.21 - Гематология и переливание крови. Москва. 2013. 252 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Макешова, Айнура Бекболотовна

Оглавление

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острые лейкозы

1.2. Гипоксические состояния. Влияние гипоксии на эритропоэз

1.3. Регуляторные белки и их роль в эритропоэзе

1.4. Роль цитокинов в регуляции эритропоэза

1.5. Анемия воспаления

1.6. Рецепторы к фолиевой кислоте

1.7. (З-Эндорфин и регуляторные белки

1.8. Белки теплового шока и стресс

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕГУЛЯТОРНЫЕ БЕЛКИ ЭРИТРОПОЭЗА В УСЛОВИЯХ

ЕСТЕСТВЕННОГО РАЗВИТИЯ ГИПОКСИИ

Глава 4. ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ЭРИТРОПОЭЗА ПРИ ОСТРЫХ

ЛЕЙКОЗАХ

4.1. Динамическое исследование показателей обмена железа и регуляторных белков у больных острыми лейкозами

4.2. Регуляторные белки, участвующие в эритропоэзе при инициальном лейкоцитозе

Глава 5. ЦИТОКИНЫ, Р-ЭНДОРФИН И БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА

ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ

5.1. Динамическое исследование цитокинов при острых лейкозах

5.2. Изменения значений ß-эндорфина у больных острыми лейкозами

5.3. Изменения фолатных рецепторов клеток при острых лейкозах

5.4. Динамическое определение белков теплового шока у больных острыми лейкозами

5.5. Регуляторные белки у больных острыми лейкозами в ремиссии заболевания

5.6. Регуляторные белки у больных острыми лейкозами в рецидиве заболевания

5.7. Влияние фракций белков из гомогенатов бластных клеток больных острыми лейкозами, на изменения параметров регуляторных белков

5.8. Определение витамина В12 и фолатов у больных острыми лейкозамина этапах терапии

Глава 6. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ РАЗВИТИЕ ПЕРЕГРУЗКИ

ЖЕЛЕЗОМ

6.1. Эффективность трансфузионной терапии больным острыми лейкозами

6.2. Роль мутаций гена HFE в развитии перегрузки обмена железом

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

7.1. Особенности эритропоэза в условиях гипоксической гипоксии

7.2. Сравнение состояния регуляторных белков у больных острыми лейкозами с лейкоцитозом в дебюте заболевания

7.3. Оценка динамических изменений регуляторных белков

7.4. Изменения HIF-la в динамике

7.5. Значение динамического исследования цитокинов в сыворотке и лейкоцитах у больных острыми лейкозами

7.6. Регуляторные белки у больных острыми лейкозами в ремиссии заболевания

7.7. Регуляторные белки у больных острыми лейкозами в рецидиве заболевания

7.8. Динамическое определение (3-эндорфина у больных острыми лейкозами

7.9. Эффективность трансфузионной терапии больным острыми лейкозами

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стресс-регуляция эритропоэза при острых лейкозах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Острые лейкозы относятся к наиболее злокачественной форме опухолевых заболеваний системы крови. Их доля в структуре распространённости злокачественных новообразований в России в 2009 г. составила 3%, заболеваемость (в зависимости от возрастных групп) — 317 новых случаев на 100 тыс. населения [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011, с. 46]. Распространённость лейкозов (все формы, все возрастные группы) в популяции женщин составляет 1%, в популяции мужчин — 1,5% [Juliusson G. et al., 2012, р. 3891].

Значительные успехи последних десятилетий в диагностике и лечении острых лейкозов позволили достигать выздоровления 75-80 % детей. Однако частота резистентных форм и рецидивов лейкозов у взрослых остаются по-прежнему, высокими. Так, при острых миелоидных лейкозах общая 10-летняя выживаемость больных в возрасте моложе 60 лет составляет 28%, безрецидивная — 32%. Наиболее успешными являются результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза, при

которых 5-летняя общая выживаемость составляет 75%, безрецидивная — 85% [Савченко В.Г. и др., 2010 с. 3].

Совершенствование химиотерапевтических и трансплантационных технологий, позволяет увеличивать эффективность программ лечения, однако необходимо признать, что дальнейшее увеличение доз цитостатических препаратов и интенсивности их применения не позволят добиться быстрейшей эрадикации опухолевых клеток. На определённом этапе наступает предел биологической переносимости лечения. Эти факты заставляют искать альтернативные пути воздействия на пролиферативную активность лейкозных клеток и пересматривать принципы лечения [Савченко В.Г. и др., 2005, с. 121].

Медико-социальная значимость болезни также состоит ещё и в том, что стоимость лечения растёт более быстрыми темпами, нежели его эффективность. Болезнь без лечения — абсолютно летальна [Савченко В.Г., 2005, с. 121]. Терапия острых лейкозов продолжается от полугода до двух с половиной лет. Показатели качества жизни пациентов снижены даже в период ремиссии болезни [Выборных Д. Э., 2012, с. 3].

Патогенез острых лейкозов ассоциируется с воздействием на

организм различных стресс-факторов: биологических (экспансия

опухолевого клона и инфекционных агентов); химических (воздействие

цитостатических, противомикробных препаратов и др.); гипоксии

(анемической и тканевой); психоэмоциональных [Грицай JI.H. и др., 2010,

с. 27; Юмачиков А.Н., 2004, с. 3]. При острых лейкозах развиваются

анемия, гипоксия, метаболический стресс, посттрансфузионная

перегрузка железом [Vagace J.M., Gervasini G., 2011, p. 391; [Gatterman N.,

Porter J.B., 2005, p. 19]. В таких условиях изменяется активность факторов

6

межклеточного взаимодействия (HIF-la, интерлейкинов, (3-эндорфина, шаперонов), поверхностных и растворимых рецепторов (к фолиевой кислоте, трансферрину и др). [Горшкова К.Г. и др., 2006, с. 46; Ciocca D., Calderwood S., 2005, р. 87; Kupsa Т., Horacek J.M., 2012, р. 1]. Одним из главных факторов межклеточного взаимодействия является фактор индуцируемый гипоксией - HIF-la [Серебровская Т.В., 2005, с. 77]. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что HIF играет основную роль в системном ответе на гипоксию, и его активность можно проследить в каждой реакции, в результате которой высвобождается кислород. Повышенный уровень HIF-la благоприятно действует на рост и развитие опухолей и в связи с этим ухудшает течение и прогноз болезни [Semenza G., 2008, р. 3836]. По данным литературы известно, что HIF при острых лейкозах, оказывает как антиапоптозный, так и проапоптозный эффекты [Sheffer М., Simón A.J., 2011, р. 1192]. Длительная анемия, и связанная с ней гипоксия тканей, инициирует выработку и других адаптивных белков. С повышенной экспрессией HIF-la связан синтез эритропоэтина (ЭПО) и гепцидина [Weinstein D.A. et al., 2002, р. 3777]. А высокая экспрессия шаперонов (hsp 70) и рецепторов к фолиевой кислоте (FR-a и FR-(3), увеличивают шансы к выживанию опухолевых клеток [Leamon С., Jackman А., 2008, р. 204; Wallin R., Lundqvist A. et al 2002; Sherman M., Multhoff G., 2007]. Эндогенные опиоидные пептиды, в частности p-эндорфин стимулирует фагоцитарную активность клеток естественного иммунитета и оказывает модулирующее действие на цитокинпродуцирующую функцию моноцитов и нейтрофилов [К.Г. Горшкова, С.В. Гейн, С.П.Тендрякова 2007, с. 176; Sacerdote Р., 2006, р.

9]. Изменения концентрации р-эндорфина у больных острыми лейкозами на этапах терапии и в ремиссии заболевания, а также взаимосвязь с другими показателями, в частности с цитокинами, не исследованы.

Таким образом, разнообразие стресс-факторов и противоречивые изменения факторов межклеточного взаимодействия (НПМа, рецепторы к фолиевой кислоте, белки теплового шока (Ъэр 70) и р -эндорфин) по данным литературы, доказывают необходимость проведения научной работы по динамическому исследованию данных показателей у больных острыми лейкозами для понимания патогенеза патологического процесса.

Цель: разработать теоретическую основу особенностей регуляции эритропоэза у больных острыми лейкозами и научно обосновать систему диагностики гипоксии с помощью регуляторных белков.

Задачи:

1. Разработать новые подходы оценки регуляции эритропоэза в условиях воздействия стресс-факторов при острых лейкозах.

2. Изучить физиологические изменения белков, участвующих в эритропоэзе в условиях естественного развития гипоксии у практически здоровых лиц.

3. Определить концентрации белков-регуляторов эритропоэза и метаболизма железа у больных острыми лейкозами в динамике заболевания (до лечения, в процессе химиотерапии, ремиссии, в рецидиве заболевания и в зависимости от массы опухоли).

4. Определить концентрацию Р-эндорфина, уровень экспрессии белков теплового шока ЬБр70 и рецепторов к фолиевой кислоте на опухолевых клетках и лимфоцитах при острых лейкозах.

5. Установить факторы, ассоциированные с развитием перегрузки железом, у больных острыми лейкозами при многократных трансфузиях эритроцитной массы.

6. Разработать на основе сравнительного анализа изученных показателей рекомендации по коррекции анемии и профилактике развития посттрансфузионной перегрузки железом у больных гемобластозами.

Научная новизна

Впервые изучены взаимодействия белков межклеточного взаимодействия и оценено их участие в эритропоэзе при острых лейкозах, на этапах лечения и в условиях воздействия стресс-факторов (большая опухолевая масса, воздействие цитостатических препаратов, гипоксия и др.). Выявлены различия содержания белков-регуляторов эритропоэза у больных с инициальным лейкоцитозом до лечения. Получены новые данные об изменении фактора индуцируемого гипоксией (НИ7-1а) при острых лейкозах: повышение его концентрации в бластных клетках при воздействии цитостатиками, и взаимосвязь с эритропоэтином и гемоглобином в динамике у исследуемых больных. Впервые выявлено изменение содержание гепцидина у больных острыми лейкозами на этапах лечения и в зависимости от уровня гемоглобина. Концентрация (3-эндорфина у больных острыми лейкозами повышена в 2-3 раза уже в дебюте заболевания, и его динамика в бластных клетках имеет корреляционную зависимость с НИМ ос и 1Ь-6.

Впервые установлено, что в период ремиссии болезни происходит снижение содержания гепцидина и нарастание — 1Ь-2 по сравнению с дебютом болезни. Впервые также установлено, что при рецидиве заболевания достоверно повышаются концентрации трансферринового рецептора, гепцидина и фактора индуцируемого гипоксией (ЯШ-1а), по сравнению с показателями до лечения.

Получены новые данные о факторах, определяющих развитие перегрузки железом при лечении больных острыми лейкозами и апластической анемией. Выявлено, что значения НЕ7-1а и гепцидина могут использоваться в качестве показателей адекватности выполненной трансфузии донорских эритроцитов. Для мониторирования уровня железа в организме и профилактики перегрузки организма железом, можно рассматривать также и значения ферритина сыворотки крови через 4-6 дней после транфузии донорских эритроцитов.

Впервые обнаружено, что фактором, усугубляющим перегрузку железа при длительных трансфузиях у больных с заболеваниями крови, являются редкие сочетания антигенов эритроцитов и трансфузионные химеры, возникшие в результате неадекватно подобранной эритроцитной массы. Впервые даны научно обоснованные рекомендации по обследованию на совместимость по антигенам КЬ-системы реципиентов с планируемой многократной трансфузией эритроцитной массы.

Впервые определены значения факторов межклеточного

взаимодействия, регулирующих эритропоэз, у практически здоровых лиц

в условиях гипоксии и в зависимости от сроков пребывания на

высокогорье (высота 3200 м). Установлено, что под влиянием гипоксии

происходят компенсаторные изменения механизмов адаптации,

10

проявляющиеся резким повышением ИР-1а в первые сутки пребывания в условиях высокогорья, а повышение содержания эритропоэтина происходит позже (максимальная концентрация зафиксирована на 20-е сутки). В исследовании впервые установлено, что к этому же времени значительно снижается содержание гепцидина. Существенное повышение концентрации |3-эндорфина (в 10-12 раз по сравнению с показателями до подъёма на высокогорье) даёт основание утверждать, что гипоксическая гипоксия является основным триггером для продукции (З-эндорфина.

Теоретическая и практическая значимость работы Теоретическая значимость

Проведенные исследования дали возможность более глубокого понимания значения регуляторных белков и цитокинов в патогенезе острых лейкозов. Изменения основных цитокинов и белков регулирующих эритропоэз показывают, что регуляция эритропоэза и цитокиновой сети существенно нарушена. Даже в период ремиссии не наблюдается нормализации исследуемых показателей

Результаты анализа содержания гепцидина и ферритина в сыворотке и в бластных клетках позволяют с большой вероятностью полагать, что при острых лейкозах их приоритетной функцией является противодействие воспалительному и пролиферативному процессам, а не гипоксии на фоне глубокой анемии. В условиях воздействия гипоксической гипоксии приоритетным является поддержание адекватной оксигенации тканей путём повышения концентрации гемоглобина.

Изменения значений ЮТ-1а, фолатных рецепторов, (3-эндорфина, Нзр-70 в различные периоды заболевания, обосновывают применение в будущем препаратов, ингибирующих данные белки на определенных этапах терапии и препаратов конъюгированных с фолиевой кислотой направленного действия.

Проведенные исследования установили последовательность компенсаторно-адаптивных реакций со стороны белков регулирующих эритропоэз при воздействии гипоксической гипоксии в зависимости от сроков пребывания в условиях высокогорья.

Практическая значимость

Сывороточные показатели метаболизма железа, гепцидина, НИ7-1а, 1Ь-2 и 1Ь-10 могут использоваться для контроля за эффективностью лечения больных острыми лейкозами и коррекции современных схем биологического воздействия (сроки введения рекомбинантного 1Ь-2)

Результаты исследования гепцидина и Н1Р-1а у больных острыми лейкозами позволяют использовать данные показатели для оценки адекватности трансфузионной терапии.

Проведенные исследования обмена железа у больных с заболеваниями системы крови выявили факторы, определяющие развитие перегрузки железом. Рекомендовано лицам с предполагаемой длительной трансфузионной терапией проводить более тщательный подбор эритроцитной массы, с учетом редкого фенотипа антигенов эритроцитов.

Для мониторинга накопления железа рекомендуется ориентироваться на значения сывороточного ферритина не ранее, чем через 4-6 дней после трансфузии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях естественного развития гипоксии происходят адаптивные изменения показателей регуляторных белков, активизирующих эритропоэз (повышение концентраций гемоглобина, эритропоэтина, ЮТ-1ос и (3-эндорфина и снижение — гепцидина и ферритина). Эти изменения направлены на поддержание гомеостаза кислорода.

2. Содержание регуляторных белков эритропоэза при острых лейкозах зависит от фазы процесса: в дебюте болезни у больных с инициальным лейкоцитозом обнаружено снижение содержания ферритина, гепцидина и РОТ-1а; концентрация ЮТ-1а увеличивается под воздействием цитостатических препаратов и в период миелотоксического агранулоцитоза. При острых лейкозах приоритетом является противодействие воспалительному и пролиферативному процессам, а не гипоксии на фоне глубокой анемии.

3. Разбалансировка цитокиновой сети при острых лейкозах сохраняется как в период индукционного курса химиотерапии, так и в ремиссии и рецидиве заболевания. В ремиссии заболевания нормальные значения гепцидина сочетаются с высокими значениями интерлейкина-2 (1Ь-2). В рецидиве заболевания зафиксированы высокие значения гепцидина и ЮТ-1а (фактора индуцируемого гипоксией). Высокая пролиферативная активность лейкозного клона согласуется с концентрацией трансферринового рецептора, а неадекватность компенсаторной реакции противовоспалительных цитокинов — с концентрацией интерлейкинов (1Ь-2 и 1Ь-10).

4. Между р-эндорфином и фактором, индуцируемым гипоксией (Н1Р-1а) в бластных клетках установлена прямая корреляционная

зависимость (г=0,98), и обратная между р-эндорфином и интерлейкином-6 (г=-0,94). 5. Погрешности подбора эритроцитной массы для больных с редким сочетанием антигенов эритроцитов и с искусственными химерами -значимый фактор развития перегрузки железом.

Реализация результатов исследования

Научные положения диссертации и практические рекомендации внедрены в деятельность отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга Гематологического научного центра МЗ России.

Апробация работы

Основные положения, материалы и результаты работы доложены и

обсуждены на ежегодной Международной школе гематологов «Лейкозы и

лимфомы» (Москва, 2011); Всероссийском гематологическом декаднике

(Москва, 2009, 2010); на Всероссийской научно-практической

конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых

заболеваний крови и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, 2010);

международном конгрессе гематологов «Актуальные вопросы

гематологии» (Бишкек, 2010); I Российской научно-практической

конференции «Клинические и лабораторные аспекты современной

гематологии» (Москва, 2013).

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании

проблемной комиссии Федерального государственного бюджетного

14

учреждения «Гематологический научный центр» Минздрава России (протокол № 3/12 от 2 июня 2012 г.).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 252 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), изложения результаты собственных исследований (главы 3-6), заключения, выводов, практических рекомендаций. В диссертации - 20 рисунков и 38 таблиц. Список литературы включает 312 источников, из которых отечественных — 80 и зарубежных — 232. По результатам диссертации в отечественных и зарубежных изданиях опубликовано 20 работ.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острые лейкозы

Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови и характеризуются поражением костного мозга морфологически незрелыми бластными клетками [10]. Острые лейкозы относятся к наиболее злокачественной форме опухолевых заболеваний системы крови. Их доля в структуре распространённости злокачественных новообразований в России в 2009 г. составила 3%, заболеваемость (в зависимости от возрастных групп) — 317 новых случаев на 100 тыс. населения [23]. Распространённость лейкозов (все формы, все возрастные группы) в популяции женщин составляет 1%, в популяции мужчин — 1,5% [169].

Значительные успехи последних десятилетий в диагностике и лечении позволили достигать выздоровления 75-80 % детей. Однако частота резистентных форм и рецидивов лейкозов у взрослых остаются по-прежнему высокими. Так, при острых миелоидных лейкозах общая 10-летняя выживаемость больных в возрасте моложе 60 лет составляет 28%, безрецидивная — 32%. Процент летальных исходов, связанных с лечением, у этих больных составляет 7-18%. В лечении пожилых больных 5-летняя выживаемость не превышает 6-12%

[10,66,75,83,93,97,119,122,124,125,126].

Наиболее успешными являются результаты лечения острых промиелоцитарных лейкозов, при которых 5-летняя общая выживаемость составляет 75%, безрецидивная — 85% [50,61,62,63].

Диагностика острых лейкозов — обнаружение в костном мозге и в периферической крови более 20% бластных клеток.

Верификация варианта заболевания происходит на основании комплексного изучения результатов цитохимического анализа, иммунофенотипирования, цитогенетического и молекулярного исследований костного мозга [50, 51,114, 139, 147, 197, 203, 225, 259, 292, 300].

Использование моноклональных антител к различным дифференцировочным антигенам, которые экспрессированы на клетках, позволяют установить их линейную принадлежность, стадию дифференцировки и пролиферативную активность. Генетические и молекулярные исследования являются обязательными как на стадии диагностики, так и в динамике в различные периоды заболевания. Значительное внимание уделяется возможностям выделения прогностических факторов до лечения для определения тактики терапии [8,9, 50, 63, 114, 121,232].

Наиболее значимым прогностическим фактором в дебюте

заболевание является инициальный лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз.

Гиперлейкоцитоз - количество в крови более 100х109/л лейкоцитов. По

данным различных клинических исследований число больных острыми

лейкозами протекающих с гиперлейкоцитозом от 5 до 30 % от общего

числа заболевших. Наличие увеличенного количества лейкоцитов

подразумевает большую пролиферативную способность опухоли и

17

вместе с ней огромную массу опухолевых клеток, требующих экстренных специальных лечебных мероприятий. Тяжелые осложнения гиперлейкоцитоза в виде лейкостазов, и гиперурикемического синдрома значительно осложняют течение заболевания [50,51,61,62,63,75,85, 90,95].

Генная молекулярная экспрессия при остром лимфобластном лейкозе (OJIJI) выявляет различные подтипы лейкемии, в зависимости от видов генетических поломок, включающих BCR-ABL, Е2А-РВХ1, TEL-AML1, реанжировки в гене MLL, гипердиплоидный кариотип и Т-клеточный - OJIJI. Среди больных острыми миелоидными лейкозами (OMJI) в прогностическом плане выделяют 3 подгруппы в зависимости от кариотипа. Благоприятный прогноз отмечен у больных с t(15;17), t(8;21) и inv(16).

При промежуточном прогнозе отмечается нормальный кариотип. Неблагоприятный прогноз связывают с моносомией 5 и 7 хромосом, делецией длинного плеча 5 хромосомы, инверсией 3 хромосомы и дополнительной 8 хромосомы и комплекс аномалий включающих как минимум 3 различных аберраций со сложными в несколько поломок нарушениями кариотипа [51, 61, 62, 63, 66, 75, 121, 129, 139, 147, 179, 196, 197, 203,225,226].

Моносомальный кариотип по данным исследователей является основной причиной резистентности при OMJ1. В тоже время пациенты с нормальным кариотипом, имеющие промежуточным прогноз, могут относиться к группе высокого риска без мутации NMP1 гена и при ITD в FLT3, особенно при потере wild-type FLT3 аллели [91, 94, 103, 107, 120, 135, 155, 187, 200, 233, 241, 259, 292, 300, 304].

Генная экспрессия может позволить уточнить патогенетические особенности острых лейкозов, предложить новые диагностические маркеры и лекарственные мишени. Проверяется прогностическая значимость отдельных профилей генной экспрессии при одинаковом кариотипе в зависимости от проводимой терапии и ответа на лечение [90, 232, 246, 263,273,282].

Мониторинг минимальной остаточной болезни необходимое исследование, определяющее тактику ведения пациентов, деление их на группы риска и выбора способа терапевтического воздействия. Минимальная остаточная болезнь - небольшая популяция опухолевых клеток которая обнаруживается специальными методами исследования: проточной цитометрией, которые выявляют 1 лейкемическую клетку на

3 6

10-10 исследуемых клеток. В течении последних 15 лет мониторинг минимальной остаточной болезни позволил более качественное ведение больных [50, 63, 173, 260].

В настоящее время в лечении острых лейкозов, в каждом конкретном случае, рассматриваются как стандартная терапия, так и терапия исследовательская. Оправдывают свое место назначение высоких доз даунорубицина (90 мг/м), гемтузумаб озогамицина (сочетание анти СДЗЗ и саПсЬеагшст), клофарабина (у лиц старше 60 лет), гипометилирующих агентов (азацитидин и гемцитабин) и ингибиторов БЬТЗ (мидостаурин, лестауртиниб), и несомненно аллогенная трансплантация костного мозга [63, 128, 190, 191, 305].

Исследователи публикуют данные о новых препаратах, которые имеют разные механизмы действия и находятся на стадии испытаний.

Среди них р1епха1ш, МБХ-1338; Аауорпёо1, АС35156; дифтерийный токсин с 1Ь-3, апй СЭ45-1311 и др. [14, 52, 182, 273].

При острых лейкозах больной подвергается гипоксии, которая имеет несколько причин. Для лучшего понимания данного процесса, следует рассмотреть виды гипоксических состояний.

1.2. Гипоксические состояния. Влияние гипоксии на эритропоэз

Гипоксия — это патологический процесс, возникающий при недостаточном снабжении тканей организма кислородом, или при нарушении его утилизации в процессе биологического окисления. Важная роль кислорода в биологическом окислении было экспериментально доказано П. Бэром в 1878 г. При нормальных условиях эффективность биологического окисления соответствует функциональной активности органов и тканей. При нарушении этого соответствия возникают патологические состояния и при глубокой гипоксии необратимые процессы ведущие к гибели организма [1,2].

До настоящего времени самой популярной классификацией гипоксий, является классификация, принятая на конференции в Киеве (1949 г.). В зависимости от причин возникновения и механизмов развития выделяют 4 группы гипоксий [1,2]:

1. Гипоксическая гипоксия:

а) от пониженного парциального давления кислорода вдыхаемого воздуха;

б) в результате затруднения проникновения кислорода в кровь через дыхательные пути.

в) вследствие расстройства дыхания.

2. Гемическая гипоксия:

а) анемический тип;

б) гипоксия при инактивации гемоглобина.

3. Циркуляторный тип кислородного голодания:

а) застойная форма;

б) ишемическая форма.

4. Тканевая гипоксия.

В данной работе одновременно с анемической гипоксией и гипоксией, которая развивается в результате воздействия опухолевого процесса, и цитотоксической терапии, детально изучена гипоксическая гипоксия при подъеме в горы (3200 м над уровнем моря).

Экологическая, высокогорная гипоксия развивается в условиях подъема на высоту более 1500 м над уровнем моря, за счет снижения барометрического давления, и уменьшения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Высокогорной гипоксии в отличие от высотной сопутствуют высокая интенсивность солнечной радиации и другие, чем в равнинных условиях температура и влажность. В данных условиях хуже переносится дефицит кислорода. Двигательная активность в горах играет отрицательную роль. У аборигенов высокогорья гипоксия способствовала развитию передающихся по наследству компенсаторно-адаптивных механизмов, делающих их в отличие от жителей равнины значительно более устойчивыми к гипоксии. Исследователями из разных стран описаны очень интересные особенности физиологии коренных жителей высокогорья [1,2].

В зависимости от продолжительности пребывания в горах выделяют острую, подострую и хроническую фазы гипоксии.

Острая фаза (1-3 сутки) сопровождается быстрыми адаптивными изменениями со стороны крови направленная на адекватную оксигенацию тканей. В первую очередь происходит перераспределение крови - мобилизация из органов депо (селезенки, печени) и поступление в жизненно важные органы - мозг и сердце. Вместе с тем повышается дыхательная поверхность крови. Увеличение количества гемоглобина, эритроцитов и активация эритроидного ростка кроветворения обнаруживается в острый период у каждого здорового человека, и даже у больных с депрессиями кроветворения. Стимуляция эритропоэза обеспечивается повышенным образованием эритропоэтина. Изменения со стороны лейкоцитов в условиях высокогорья носят фазовый характер. Первоначально развивается умеренно выраженный нейтрофильный лейкоцитоз, затем - умеренная лейкопения, а в последующем может быть относительный лимфоцитоз. Механизм ранних изменений со стороны лейкоцитов связывают с реакцией организма на стресс, а также со сдвигами гемоконцентрации и выбросом депонированной крови. В дальнейшем, в подостром периоде, начинают преобладать влияния других факторов, вследствие чего увеличивается число лимфоцитов. Это обусловлено иммунологическими перестройками. Высокогорная гипоксия влияет и на тромбоцитопоэз, показатели свертывающей и противосвертывающей систем. Однако все сдвиги коагулирующих свойств крови нельзя свести непосредственно к адаптивным. Они могут быть проявлением функциональных изменений со стороны вегетативной нервной системы [1,2,59,89,130,257,303].

В условиях хронической гипоксии одной из основных адаптивных реакций организма, способствующих увеличению транспорта 02 к тканям, является повышение кислородной емкости крови (адекватное величине гипоксического воздействия). При длительном пребывании людей в условиях высокогорья, количество эритроцитов и гемоглобина несколько снижается, однако заметно превышает равнинные нормы. Характер этих изменений зависит от высоты, сроков адаптации. Он неодинаков в различных высокогорных районах. Следует отметить, что у людей, долгие годы адаптирующихся в горах, показатели красной крови находятся на более высоком уровне, чем у аборигенов соответствующих местностей. У коренных жителей высокогорья не отмечены высокие значения НЬ, эритроцитов и ЭПО. Количество лейкоцитов по мере увеличения сроков высокогорной адаптации изменяется мало [1,2,19,43,44, 77].

Похожие диссертационные работы по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макешова, Айнура Бекболотовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян H.A., Марачев А.Г. Экологическая физиология человека. Москва, 1999. 398 с.

2. Агаджанян H.A., Чижов А.Я. Гипоксические, гипокапнические и гиперкапнические состояния. Москва, 2003. 93 с.

3. Алексеев H.A. Анемии. С-Петербург: Гиппократ, 2004. 474 с.

4. Березина О.В., Филиппенко М.Л., Вайнер A.C., Воронина E.H., Воропаева E.H. Исследование полиморфных вариантов генов фолатного цикла у больных неходжкинскими лимфомами // Вестник гематологии. 2010. Т VI, №2. С. 1415.

5. Бондаренко И. А., Мартиросов А. Р., Зингерман Б. В. и др. Гемобластозы на территории России: распространенность и смертность (1999-2007 гг.) // Вестник гематологии. 2010. №6 (2). С. 18-19.

6. Вернюк М.А. Острые лейкозы с перестройками генов BCR/ABL и гена MLL. Дисс. ... канд. мед. наук. Москва, 2005.

7. Виноградова О.Ю. Изменение метаболизма железа как показатель неэффективного эритропоэза при трансфузионнозависимых рефрактерных анемиях. Дисс. ... канд. мед. наук. Москва, 1999.

8. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. Москва: Медицина, 2001. 263 с.

9. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. 2-е изд. Москва: Медицина, 2007. 501 с.

10. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Москва: Ньюдиамед, 2002. Т. 1. С. 175-250.

11. Гармаева Т.Ц., Куликов С.М., Михайлова Е.А. и соавт. Эффективность и безопасность трансфузионной терапии гематологических больных // Тер. Архив. 2006. №7. С. 12-18.

12. Гласко E.H., Капланская И.Б., Франк Г.А. Паренхиматозно-стромальные факторы при гемобластозах // Архив патологии. 2007. № 5. С. 17-25.

13. Гейн C.B., Горшкова К.Г., Тендрякова С.П. Роль b-эндорфина в регуляции продукции провоспалительных цитокинов моноцитами периферической крови in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Т. 143, №2. С. 175-178.

14. Гейн C.B., Баева Т.А., Гейн О.Н., Черешнев В.А. Роль моноцитов в реализации эффектов Ь^-эндорфина и селективных агонистов m- и d-опиатных рецепторов на пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови // Физиология человека. 2006. Т. 32, № 3. С. 111-116.

15. Гейн C.B., Симоненко Т.А., Черешнев В.А. Влияние b-эндорфина и селективного агониста m-опиатных рецепторов DAGO на пролиферативную активность лимфоцитов // Доклады академии наук. 2003. Т. 391, № 1. С. 127129.

16. Гейн C.B., Симоненко Т.А., Тендрякова С.П. Влияние агонистов опиатных рецепторов на процесс антителообразования и гиперчувствительность замедленного типа при локальном иммунном ответе // Вестн. Пермск. университета. Серия Биология. 2004. Вып. 2. С. 166-168.

17. Гейн C.B., Тендрякова Т.А. Иммуномодулирующие эффекты гидрокортизона и адреналина в условиях блокады опиатных рецепторов // Докл. Академии наук. 2004. Т. 399, № 3. С. 412-414.

18. Гейн C.B., Баева Т.А., Кичанова O.A. Влияние b-эндорфина на антителогенез и продукцию ИЛ-4 в условиях блокады опиатных рецепторов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 142, № 8. С. 192-195.

19. Глазачев О.С., Дудник E.H. Медико-физиологическое обоснование применения гипоксически-гипероксических тренировок в адаптивной физической культуре // Адаптивная физическая культура. 2012. №1(49). С. 24.

20. Горшкова К.Г., Гейн C.B., Тендрякова С.П. Роль бета-эндорфина в регуляции продукции IL-lb и IL-8 моноцитами и нейтрофилами периферической крови // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2006. № 3-1(14). С. 46-47.

21. Грицай Л.Н., Поспелова Т.И., Нечунаева И.Н., Мишенин A.B. Профиль качества жизни больных острыми лейкозами // Вестник гематологии. 2010. Т. VI, №2. С. 26-28.

22. Гусева С.А. Роль эритропоэтина в развитии и коррекции анемии после трансплантации костного мозга // Вестник гематологии. 2005. Т. 1, № 2, С. 4753.

23. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2009. Т. 20, № 3 (прил. 1). С. 52-90.

24. Дризе Н.И., Чертков И.Л., Герасимова Л.П., Манакова Т.Е., Турецкая Р.Л., Друцкая М.С., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. Особенности изменений в кроветворной системе у мышей, дефицитных по фактору некроза опухоли или лимфотоксину-альфа // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. № 7. с. 76-79.

25. Дрозд М.В. Анемия у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями: патогенетические особенности и возможности терапии: дисс. ... канд. мед. наук. Москва, 2007.

26. Евдокимовская Ю.В., Скарга Ю.Ю., Снигирева A.B., Врублевская В.В., Моренков О.С. Евдокимовская Ю.В., Скарга Ю.Ю., Снигирева A.B. и др. Секреция белков теплового шока опухолевыми клетками человека // Биологические науки. 2013. № VI. С. 31-39.

27. Журавлев В.В. Профилактика гемотрансфузионных осложнений у онкогематологических больных // Вестник гематологии. 2010. T. VI, №2. С. 39-40.

28. Завалишина Л.Э. Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании: дисс. ... д-ра биол. наук. Москва, 2007.

29. Зозуля A.A., Пшеничкин С.Ф. Опиоиды и иммунитет // Итоги науки и техники: Сер. Иммунология. 2008. Т.25. С. 48-120.

30. Ивашкин В.Т., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени // Молекулярная медицина. 2003. № 3. С. 34-43.

31. Камушкина О.Н. Значение определения уровня сывороточного эритропоэтина и концентрации трансферриновых рецепторов в дифференциальной диагностике анемий у детей: дисс. ... канд. мед. наук. Рязань, 2003.

32. Капланская И.Б., Гласко E.H., Франк Г.А. Ангиогенез, межклеточные контакты и стромально-паренхиматозные взаимоотношения в норме и патологии // Рос. онколог. Журнал. 2005. № 4, С. 53-56.

33. Козинец Г.И., Погорелов В.М. Кровь: Клинический анализ. Диагностика анемий и лейкозов. Интерпретация результатов: практическое руководство. Москва, Медицина XXI, 2006. С. 29-39.

34. Козинец Г.И., Быкова И.А. Эритрон, структура и функция // Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева и др. Москва, 1983. С. 23-44.

35. Куликов С.М. Савченко В.Г., Маслова Е.Р. и др. Клинические и экспериментальные исследования в гематологии: планирование управление данными, представление результатов // Тер. Архив. 1996. № 7. С. 65-73.

36. Левина A.A., Цыба H.H., Цибульская М.М. и др. Определение показателей обмена железа в гомогенатах печени и лейкоцитах // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. №4. С. 24-34.

37. Левина A.A., Цибульская М.М., Щербинина С.П., Романова Е.А., Мамукова Ю.И. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике // Гематология и трансфузиология. 2005. № 5. С. 23-28.

38. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа. СПб.: Витал Диагностика, 2002. 52 с.

39. Лукина Е.А. Регуляция гомеостаза железа и анемия воспаления // Медицинская иммунология. 2006. Т. 8, №2-3. С. 153-154.

40. Лукина Е.А., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени // Молекулярная медицина. 2003. № 3. С. 34-43.

41. Лямкина A.C., Скворцова Н.В. Роль цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-у и ФНО-а в развитии анемического синдрома у больных лимфомами // Вестник гематологии. 2010. Т. VI, №2. С. 59-60.

42. Мамукова Ю.И. Иммуноферментные тесты определения витамина В12, фолиевой кислоты, гомоцистеина и трансферринового рецептора в гематологической практике: дисс. ... канд. мед. наук. Москва, 2004.

43. Медведев В.И. Адаптация человека. Санкт-Петербург, 2003. 584 с.

44. Меерсон Ф. 3. Пшенникова М. Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. Москва, 1988, 256 с.

45. Моисеев С.И. Современные принципы диагностики и лечения острых лейкозов. СПб., 2004. 57 с.

46. Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., Демихов В.Г. Роль гепсидина в патогенезе анемии хронических болезней // Гематология и трансфузиология. 2006. № 5. С. 31-34.

47. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Анемии при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином // Современная онкология. 2002. Т.4, №2. С. 5-13.

48. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Этиология и патогенез анемии при злокачественных новообразованиях. Вопросы гематологии, онкологии и иммунологии в педиатрии. 2004. Т. 3, №1. С. 50-55.

49. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза: физиологические и клинические аспекты. Москва: Медицина, 1987. 272 с.

50. Паровичникова E.H. Новые программы лечения острых лейкозов: дисс. ... д-ра мед. наук. Москва, 2003.

51. Паровичникова Е. Н., Давидян Ю. Р., Исаев В. Г. и др. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований // Тер. Архив. 2009. №7. С. 8-15.

52. Переводчикова H.H. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Москва: Медицина, 2000.

53. Погорелов В.М., Козинец Г.И., Ковалева Л.Г. Лабораторно-клиническая диагностика анемий. Москва, 2004, 172 с.

54. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Анемия-гипоксия, гемотрансфузии. Санкт-Петербург, 2009. 120 с.

55. Пола У. Иммунология. М.: Мир, 2010. II том. 455 с.

56. Почтарь М.Е., Ивашкин В.Т., Лукина Е.А., Луговская С.А., Левина А. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. №8. С. 45-48.

57. Птушкин В.В., Жуков Н.В., Миненко С.В. Применение эритропоэтина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток // Современная онкология. 2005. Т. 7, №3. С. 150-153.

58. Птушкин В.В. Анемия в онкологии, подходы к лечению // Современная онкология. 2012. Т. 14, № 1. С. 58-62.

59. Раимжанов А.Р. Апластическая анемия и горный климат. Бишкек, 2005. 316 с.

60. Румянцев А.Г., Токарев Ю.Н. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы): руководство для врачей. Москва, 2004. 327 с.

61. Савченко В.Г. Современная стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых: дисс. ... д-ра мед. наук. Москва, 1993.

62. Савченко В.Г. Программы лечения лейкозов. Москва, 2008. Т. I.

63. Савченко В.Г., Паровичникова E.H. Лечение острых лейкозов (клинические исследования). Москва: МЕДпресс-информ, 2004.

64. Серебровская Т.В. Гипоксия-индуцибельный фактор: роль в патофизиологии дыхания (обзор) // Укра'шський пульмонолопчний журнал. 2005. № 3. С. 7781.

65. Скворцова Н.В., Поспелова Т.И. Клиническое и прогностическое значение исследования уровня цитокинов и рецепторов к ним на опухолевых клетках больных лимфомами // Вестник гематологии. 2010. Т.VI, №2. С. 87-88.

66. Соколов А.Н. Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов: дисс. ... канд. мед. наук. Москва, 2000.

67. Стражев С.В., Козинец Г.И., Стуклов Н.И. Диагностическое и прогностическое значение изменений эритроцитарных показателей периферической крови при онкологических заболеваниях // Медицинский вестник МВД. 2011. №1. С. 60-61.

68. Стуклов Н.И., Леваков С.А., Стражев С.И. Анемии у больных гинекологическими и онкогинекологическими заболеваниями: дифференциальная диагностика и методы коррекции // Фарматека. 2010. №1. С. 54-57.

69. Стуклов Н.И., Леваков С.А. Современный подход к лечению анемии онкогематологических больных // Медицинский вестник МВД. 2010. №4. С. 50.

70. Стуклов Н.И., Леваков С.А., Кедрова А.Г. Анемический синдром у больных предраковой патологией шейки матки // Материалы Первой научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». Москва, 2010. С. 46.

71. Тарасова Л.Н., Скольская О. Ю., Владимирова С.Г. Состояние эндотелия и гемостаз при острых лейкозах (обзор литературы) // Тер. Архив. 2011. №7. С. 11-15.

72. Цветаева Н.В., Казюкова Т.В., Мамукова Ю.И., Цыбульская М.М., Левина А.Л. Регуляция метаболизма железа // Педиатрия. 2006. № 6. С. 94-98.

73. Цветаева Н.В., Левина A.A. Кинетика выведения железа десфералом и плазмоферезом при лечении больных вторичным гемохроматозом // Материалы III Всесоюзн. съезд гематологов. Москва, 1991. Ч. 2. С. 245-246.

74. Цветаева Н.В., Левина A.A., Казюкова Т.В., Коган А.Е., Цибульская М.М., Мамукова Ю.И., Буларгина Т.В. Клиническое значение определения растворимого трансферринового рецептора // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. №6. С. 42-45.

75. Цыб А.Ф., Иванов В.К., Хаит С.Е., Горский А.И., Тлепшуков И.К. Исследование гемобластозов как важная составная часть медико-экологического мониторинга здоровья населения // Медицина, биотехнология. 2004. №4. С. 59-60.

76. Шанин С.Н., Козинец И.А., Фомичева Е.Е., Рыбакина Е.Г., Дмитриенко Е.В., Филатенкова Т.А. Нарушения взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем при стрессе, синдроме хронической усталости и способы их коррекции // Медицинский академический журнал. 2010. №4. С. 161-174.

77. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы. СПб.: Специальная литература, 1996. С. 10-23.

78. Шевченко Ю.Л., Жибурт Е.Б. Безопасное переливание крови: руководство для врачей. СПб.: Питер, 2000. 320 с.

79. Шилов Ю.И., Гейн С.В, Черешнев В.А. Влияние блокады Ь-адренергических рецепторов при стрессе на антителообразование, гиперчувствительность замедленного типа, функции фагоцитирующих клеток при локальной форме иммунного ответа // Russian Journal of Immunology. 2001. Vol. 6, № 3. P. 301308.

80. Шихбабаева Д.И., Грицаев C.B., Рыбакова Л.П., Шилова Е.Р., Абдулкадыров К.М. Состояние окислительно-антиокислительной системы у больных с избытком посттрансфузионного железа // Вестник гематологии. 2010. Т .VI, №2. С. 99-100.

81. Abdel -Wahab О., Levine R.L. Metabolism and the leukemic stem cell // Journal of experimental medicine. 2010. Vol. 207. P. 4677- 4680.

82. Alexander J., Kowdley K.V. HFE-associated hereditary hemochromatosis // Genetics in medicine. 2009. Vol. 11(5). P. 307-313.

83. Appelbaum F.R., Gundacker H., Head D.R. et al. Age and acute myeloid leukemia //Blood. 2006. Vol. 107. P. 3481-3485.

84. Arya R., Mallik M., Lakhotia S.C. Heat shock genes - integrating cell survival and death // J. Biosci. 2007. N 32(3). P. 595-610.

85. Aquayo A., Estey E. et al. Cellular vascular endothelial growth factor is a predictor of outcome in patients with acute myeloid leukemia // Blood. 1999. N 94 (11). P. 3717-3721.

86. Appelhoff R.Y., Tian Y.M., Raval R.R. et al. Differential function of the prolyl hydroxylases PHD1, PHD2 and PHD3 in the regulation of hypoxia inducible factor // J. Biol. Chem. 2004. N 279. P. 38458-38465.

87. Babitt J.L., Huang F.W., Xia Y. et al. Modulation bone morfogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance // J Clin. Invest. 2007. N 117. P. 1933-1939.

88. Bagnoli M., Canevari S., Figini M.et al. A step further in understanding the biology of the folate receptor in ovarian carcinoma // Gynecol Oncol. 2003. N 88(1 Pt 2). P. 140-144.

89. Bartsch P., Saltin B. General introduction to altitude adaptation and mountain sickness // Scand. J. Med. Sci. Sports. 2008. N 18, Suppl. l.P. 1-10.

90. Basara N., Schulze A., Wedding U. et al. Early related or unrelated haematopoietic cell transplantation results in higher overall survival and leukemia-free survival compared with conventional chemotherapy in high-risk acute myeloid leukemia patients in first complete remission // Leukemia. 2009. N 23. P. 635-640.

91. Becker H., Marcucci G., Maharry K. et al. Favorable prognostic impact of NPM1 mutations in older patients with cytogenetically normal de novo acute myeloid leukemia and associated gene- and microRNA-expression signatures: a Cancer and Leukemia Group B study // J. Clin. Oncol. 2010. N 28. P. 596-604.

92. Birgagard G., Ludwig H., Nortier J. et al. Despite high prevalence of anemia and impact on performance status, anemia treatment rate is low in multiple myeloma/lymphoma patients according to European Cancer Anemia Survey // THJ. 2003. N 4, Suppl. 2. P. 254, Abstract 0851.

93. Blum W., Garzon R., Klisovic R.B. et al. Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine // Proc Natl Acad Sci USA. 2010. N 107. P. 7473-7478.

94. Breems D.A., Van Putten W.L., De Greef G.E. et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype // J. Clin. Oncol. 2008. N 26. P. 4791-4797.

95. Bruserud O., Liseth K., Stamnesfet S. et al. Hyperleukocytosis and leukocytapheresis in acute leukemia's: experience from a single centre and review of the literature of leukocytapheresis in acute myeloid leukemia // Transfus Med. 2013. N 6. DOI, 10.1111/tme.12067.

96. Burke B., Giannoudis A., Corke K.P. et al. Hypoxia-induced gene expression in human macrophages: implications for ischemic tissues and hypoxia regulated gene therapy // Am. J. Pathol. 2003. N 163. P. 1233-1243.

97. Burnett A.K., Russell N.H., Kell J. et al. European development of clofarabine as treatment for older patients with acute myeloid leukemia considered unsuitable for intensive chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2010. N 28. P. 2389-2395.

98. Burnett A., Wetzler M., Lowenberg B. Therapeutic Advances in Acute Myeloid Leukemia // J. Clin. Oncol. 2011. N29(5). P. 487-494.

99. Calderwood S. K., Khaleque M. A., Sawyer D.B., Ciocca D. R. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorogenesis // Trends Biochem Sci. 2006. N 31. P. 164— 172.

100. Carroll V.A., Ashcroft M. Role hypoxia-inducible factor (HIF)-la versus HIF-2a in the regulation of HIF target genes in response to hypoxia, insulin-like growth factor-1 or loss of von Hippel-Lindau function: implications for targeting the HIF pathway // Cancer Research. 2006. N 66 (12). P. 6264-6270.

101. Carstanjen D., Regentys M., Muller C. et. al. Interleukin-6 is a major effector molecule of short-term G-CSF treatment inducing bone metabolism and an acute phase response // Experimental hematology. 2001. N 29. P. 812-821.

102. Cindy N. Roy. Anemia of Inflammation. Hematology American Society of Hematology Education Program Book. 2010. P. 276-280.

103. Cilloni D., Renneville A., Hermitte F. et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: a European Leukemia Net study // J. Clin.Oncol. 2009. N 27. P. 5195-5201.

104. Cheng P.P., Sun Z.Z., Jiang F. et al. Hepcidin expression in patients with acute leukemia//Eur. J. Clin. Invest. 2012. N42(5). P. 517-525.

105. Chen X., Tao Q., Yu H. et al. Tumor cell membrane bound Hsp70 elicits antitumor immunity // Immunol Lett. 2002. N 84. P. 81-87.

106. Ciocca D.R., Calderwood S. K. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications // Cell Stress Chaperones. 2005. N 10. P. 86-103.

107. Cortes J., Foran J., Ghirdaladze D. et al. AC220, a potent, selective, second generation FLT3 receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor, in a first-in-human (FIH) phase 1 AML study // Blood. 2009. Suppl. 1. P. 114-122.

108. Costa C., Soares K., Schmitt F. Angiogenesis: now and then // APMIS. 2004. N 112 (7-8). P. 402-412.

109. Cramer T., Yamanishi Y., Clausen B.E. et al. HIF-1 alpha is essential for myeloid cell-mediated inflammation // Cell. 2003. N 112. P. 645-657.

110. Cucuianu A., Patiu M., Rusu A. Hepcidin and multiple myeloma related anemia // Med Hypothesis. 2006. N 66(2). P. 352-354.

111. Cukjati M., Vaupotic T., Rupreht R. et al. Prevalence of H63D, S65C and C282Y hereditary hemochromatosis gene mutations in Slovenian population by an improved high-throughput genotyping assay // BMC Med Genet. 2007. N 23 (8). P. 69.

112. Deicher R., Horl W.H. New insights into the regulation of iron homeostasis // European J. of clinical investigation. 2006. N 36. P. 301-309.

113. Dimayuga P.C., Chyu K.Y., Cercek B. Immune responses regulating the response to vascular injury // Curr. Opin. Lipidol. 2010. N 21. P. 416-421.

114. Dohner H., Estey E. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel on behalf of the European Leukemia Net // Blood. 2010. N 115. P. 453-474.

115. Donghoon Yoon, Yves D. Pastore. Hypoxia-inducible Factor-1 Deficiency Results in Dysregulated Erythropoiesis Signaling and Iron Homeostasis in Mouse Development//J. of Biological Chemistry. 2006. Vol. 281 (35). P. 25703-25711.

116. Duval A., Olaru D., Campos L. et al. Expression and prognostic significance of heat-shock proteins in myelodysplastic syndromes // Haematologica. 2006. N 91. P. 713-714.

117. Elnakat H., Ratnam M. Role of folate receptor genes in reproduction and related cancers//Front Biosci. 2006. Vol. 1 (11). P. 506-519.

118. Erler J.T., Bennewith K.L., Nicolau M. et al. Lysyl oxidase is essential for hypoxia-induced metastasis // Nature. 2006. Vol. 27 (440). P. 1222-1226.

119. Estey E.H, de Lima M., Tibes R. et al. Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) // Blood. 2007. N 109. P. 1395-1400.

120. Estey E.H., Pierce S., Keating M.J. Identification of a group of AML/MDS patients with a relatively favorable prognosis who have chromosome 5 and/or 7 abnormalities // Haematologica. 2000. N 85(3). P. 246-249.

121. Estey E.H. How to manage high-risk acute myeloid leukemia // Leukemia. 2011. N 25. doi: 10.1038.

122. Estey E.H. Treatmentof acute myeloid leukemia in the eldery // Hematologica. 2011. N96(6). P. 795-798.

123. Esteban M.A., Tran M. G., Harten S.K. et al. Regulation of E-cadherin expression by VHL and hypoxia-inducible factor // Cancer Res. 2005. N 66. P. 3567-3575.

124. Faderl S., Ravandi F., Huang X. et al. A randomized study of clofarabine versus clofarabine plus low-dose cytarabine as front-line therapy for patients aged 60 years and older with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome // Blood. 2008. N 112. P. 1638-1645.

125. Farag S.S., Archer K.J., Mrozek K. et al. Pretreatment cytogenetics add to other prognostic factors predicting complete remission and long-term outcome in patients 60 years of age or older with acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 8461 // Blood. 2006. N 108. P. 63-73.

126. Fenaux P., Mufti G.J., Hellstrom-Lindberg E. et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia // J. Clin. Oncol. 2010. N 28. P. 562-569.

127. Ferrarini M., Heltai S., Zocchi M. R. et al. Unusual expression and localization of heat-shock proteins in human tumor-cells // Int .J .Cancer. 1992. N 51. P. 613-619.

128. Fernandez H.F., Sun Z., Yao X. et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia//N. Engl. J. Med. 2009. N 361. P. 1249-1259.

129. Figueroa M.E., Lugthart S., Li Y. et al. DNA methylation signatures identify biologically distinct subtypes in acute myeloid leukemia // Cancer Cell. 2010. N 17. P. 13-27.

130. Fiore D.C., Hall S., Shoja P. Altitude illness: risk factors, prevention, presentation, and treatment // Am Fam Physician. 2010. Vol. 82 (9). P. 1103-1110.

131. Fleming R.E., Sly W.S. Ferroprotein mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding // J Clin.Inv. 2001. Vol. 108. P. 521-522.

132. Foa R. Acute lymphoblastic leukemia: age and biology // Pediatr Rep. 2011. N 22 (3). P. 2.

133. Frazer D.M., Wilkins S.J., Becker E.M. et al. Hepcidin expression inversely correlates with the expression of duodenal iron transporters and iron absorption in rats //Gastroenterology. 2002. Vol. 123. P. 835-844.

134. Fix O.K., Kowdley K.V. Hereditary hemochromatosis // Minerva Medica. 2008. Vol. 99(6). P. 605-617.

135. Gaidzik V.I., Schlenk R.F., Moschny S. et al. Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group // Blood. 2009. N 113. P. 4505^1511.

136. Ganz T. Hepcidin and its role in regulating systemic iron metabolism // Hematology. 2006. N 11. P. 29-35.

137. Galban S., Kuwano Y., Pullmann R.Jr. et al. RNA-binding proteins HuR and PTB promote the translation of hypoxia-inducible factor-1 alpha // Mol. Cell. Biol. 2008. N28. P. 93-107.

138. Gale R., Hills R., Wheatley K. et al. Response: still a need for more robust evidence that FLT3/ITD status should be influence the decision to proceed to transplantation in AML patients // Blood. 2009. N 109. P. 2265.

139. Garzon R., Volinia S., Liu C.G., et al. MicroRNA signatures associated with cytogenetics and prognosis in acute myeloid leukemia // Blood. 2008. N 111. P. 3183-3189.

140. Gehrmann M., Schmetzer H., Eissner G. et al. Membrane-bound heat shock protein 70 in acute myeloid leukemia: a tumor-specific recognition structure for the cytolytic activity of autologous natural killer cells // Haematologica. 2003. N 88. P. 474-476.

141. Gleadle J.M., Rateliffe P.J., Pugh C.W. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF) asparagine hydrolase is identical to factor inhibiting HIF (FIH) and is related to the cupin structural family // J. of Biological Chemistry. 2002. N 277. P. 26351-26355.

142. Gojo I., Sadowska M., Walker A. et al. Clinical and laboratory studies of the novel cyclin-dependent kinase inhibitor dinaciclib (SCH 727965) in acute leukemias // Cancer Chemother Pharmacol. 2013. Vol. 72(4). P. 897-908.

143. Gonzales G.F. Hemoglobin and testosterone: importance on high altitude acclimatization and adaptation // Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2011. Vol. 28 (1).P. 92-100.

144. Golembeski S.M., West J., Tada Y. et al. Interleukin-6 causes mild pulmonary hypertension and augments hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice // Chest. 2005. Vol. 128, Suppl. 6. P. 572S-573S.

145. Goodnough L.T., Skikne B., Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis // Blood. 2000. N 96. P. 823-833.

146. Greenberg P.L., Rigsby C.K., Stone R.M. et al. Transfusion and iron overload in patients with myelodisplastic syndrome // J Natl. Compr. Cane. Netw. 2009. Vol. 29, N7, Suppl. 9. P. 1-16.

147. Grimwade D., Hills R.K., Moorman A.V. et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials // Blood. 2010. Vol. 116(3). P. 354-365.

148. Gross C., Holler E., Stangl S. et al. An Hsp70 peptide initiates NK cell killing of leukemic blasts after stem cell transplantation // Leuk Res. 2008. N 32. P. 527-534.

149. Haase V.H. The VHL tumor suppressor in development and disease: functional studies in mice by conditional gene targeting // Seminars in cell developmental biology. 2005. N 16. P. 564-574.

150. Haase V.H. Hypoxia-inducible factors in the kidney // American J. of Physiology. Renal Physiology. 2006. N 291. P. 271-281.

151. Hatfield K.J., Bedringsaas S.L., Ryningen A. Hypoxia increases HIF-la expression and constitutive cytokine release by primary human acute myeloid leukemia cells // Eur. Cytokine Netw. 2010. Vol. 21 (3). P. 154-164.

152. Hentze M. W. et al. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism // Cell. 2004. N 117. P. 285-289.

153. Hilmi C., Guyot M., Pages G. VEGF spliced variants: possible role of anti-angiogenesis therapy // Journal of Nucleic Acids. Vol. 2012, Article ID 162692. 7 pp. http://dx.doi.Org/10.l 155/2012/162692.

154. Hirota K., Semenza G.L. Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1 // Critical Reviews in oncology/hematology. 2006. N 59. P. 15-26.

155. Hou H.A., Huang T.C., Lin L.I. et al. WT1 mutation in 470 adult patients with acute myeloid leukemia-stability during disease evolution and implication of its incorporation into a survival scoring system // Blood. 2010. N 115. P. 5222-5231.

156. Hsu H.C., Tsai W.H., Chen P.G. et.al. In vitro effect of granulocyte-colony stimulating factor and all-trans retinoic acid on the expression of inflammatory cytokines and adhesion molecules in acute promyelocytic leukemia cells // Eur. J. Hemat. 1999. Vol. 63. P. 11-18.

157. Hu C.J., Juer S., Sataur A. et al. Differential regulation of the transcriptional activities of hypoxia inducible factor la (HIF-la ) and HIF-2a in stem cells // Mol Cell Biol. 2006. Vol. 26(9). P. 3514-3526.

158. Huang L.E., Gu J., Schau M. et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1 is mediated by an 02-dependent degradation domain via the ubiquitin-proteasome pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95(14). P. 7987-7992.

159. Hu C. J., Wang L.Y., Chodosh L.A. et al. Differential roles of hypoxia

inducible factor 1 a hypoxia inducible factor 1 a the transcriptional activities of ( HIF-la ) and HIF-2a in hypoxic generegulation // Mol Cell Biol. 2003. Vol. 23(24). P. 9361-9374.

160. Huang L.E., Pete E.A., Schau M., Milligan J., Gu J.Leu 574 of HIF-1 alpha is essential for the Hippel-Lindau (VHL) - mediated degradation pathway // J Biol Chem. 2002. Vol. 277(44). P. 41750-41755.

161. Hunnuksels J., Savolainen E.R. Prevelance of HFE genotypes C282Y and

H63D in patients with hematologic disorders // Hematologica. 2002. Vol. 87(2). P. 131-135.

162. Hunt J.R., Roughead Z.K. Adaptation of iron absorption in men consuming diets with high or low iron bioavailability // Amer. J Clin. Nutr. 2000. Vol.71. P. 94-102.

163. Hunter H.N., Fulton D.B., Vogel H.J. The solution structure of human hepcidin, a antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis // J Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 37597-37603.

164. Hunter-Lavin C., Davies E.L, Bacelar M. et al. Hsp70 release from peripheral blood mononuclear cells // Biochem Biophys Res Commun. 2004. N 324. P. 511-517.

165. Isaacs J.S., Jung Y.J., Mimnaugh E.G. et al. Hsp90 regulates a von Hippel Lindau-independent hypoxia-inducible factor-1 alpha-degradative pathway // J Biol Chem. 2002. Vol. 277(33). P. 29936-29944.

166. Ivan M., Kondo K., Yang H. et al. HIF-la targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation implications for 02 sensing // Science. 2001. N 292. P. 464-468.

167. Jacober M.L., Mamoni R.L., Lima C.S. et al. Anemia in patients with cancer: role of inflammatory activity on iron metabolism and severity of anemia // Med oncol. 2007. Vol. 24(3). P. 323-329.

168. Jacobs K. et al. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin // Nature. 1985. Vol. 313. P. 806-810.

169. Juliusson G., Lazarevic V., Horstedt A.S. et al. Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed // Blood. 2012. Vol. 119 (17). P. 3890-3899.

170. Kaelin W.G., Ratcliffe P.J. Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway // Mol Cell. 2008. N 30. P. 393-402.

171. Kamura T., Sato S., Iwai K. et al. Activation of HIF-1 alpha ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex // Proc. Natl. Acad. Sci .USA. 2000. N 97. P. 10430-10435.

172. Kemma T. E., Pikkers P., Nemeth E. et al. Time-course analysis of hepcidin, serum iron and plasma cytokine levels in human injected with LPS // Blood. 2005. Vol. 206 (5). P. 1864-1866.

173. Kern W., Haferlach C., Haferlach T. et al. Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia // Cancer. 2008. N 112. P. 4-16.

174. Kikuchi S., Kobune M., Iyama S. et al. Prognostic significance of serum ferritin level at diagnosis in myelodysplastic syndrome // Int. J. Hematol. 2012. Vol. 95(5). P. 527-534.

175. Knutson M. D. et al. Iron release from macrophages after erythrophagocytosis is up-regulated by ferroportin 1 overexpression and down-regulated by hepcidin // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2005. N 102. P. 1324-1328.

176. Kojima H., Gu H., Nomura S. et al. Abnormal B lymphocyte development and autoimmunity in hypoxia-inducible factor 1 alpha-deficient chimeric mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. N 99. P. 2170-2174.

177. Koreth J., Schlenk R., Kopecky K.J. et al. Allogenic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and metaanalysis of prospective clinical trials // JAMA. 2009. N 301. P. 2349-2361.

178. Koshiji M., To K.K., Hammer S. et. al. HIF-1 alpha induces genetic instability by transcriptionally down regulating MutSalpha expression // Mol. Cell. 2005. N 17. P. 793-803.

179. Kornblau S.M., Tibes R., Qiu Y.H. et al. Functional proteomic profiling of AML predicts response and survival // Blood. 2009. N 113. P. 154-164.

180. Krishnan J., Ahuja P., Bodenmann S. et al. Essential role of developmental^ activated hypoxia-inducible factor 1 alpha for cardiac morphogenesis and function // Circ Res. 2008. N 103. P. 1139-1146.

181. Krishnamachary B., Zagzag D., Nagasawa H., Raney K. et al. Hypoxia-inducible factor-1-dependent repression of-E-cadherin in von Hippel tumour suppressor-null renal cell carcinoma mediated by TCF, ZFHX1A, and ZHFX IB // Cancer. Res. 2006. N66. P. 2725-2731.

182. Kuhne M.R., Mulvey T., Belanger B., Chen S., Pan C. BMS-936564/MDX-1338: a fully human anti-CXCR4 antibody induces apoptosis in vitro and shows antitumor activity in vivo in hematologic malignancies // Clin Cancer Res. 2013. Vol. 19(2). P. 357-366.

183. Leamon C.P., Jackman A.L. Exploitation of the folate receptor in the management of cancer and inflammatory disease // Vitamines and hormones. 2008. N 79. P. 203233.

184. Lebron J.A., Bennet M.J., Vaughn D.E. et al. Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization of its interaction transferring receptor // Cell. 1998. Vol. 93. P. 111-123.

185. Lee D.H., Zhou L.J., Zhou Z. et al. Neogenin inhibits HJV secretion and regulates BMP induced hepcidin expression and iron homeostasis // Blood. 2009. DOI 10.1182/11-251199.

186. Leong W.I., Lonnerdal B. Hepcidin the recently identified peptide that appears to regulate iron absorption // J. Nutrition. 2004. Vol. 134. P. 1-4.

187. Levis M., Ravandi F., Wang E. et al. Results from a randomized trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for FLT3 mutant AML patients in first relapse // Blood. 2009. Vol. 117(12). P. 114-122. [abstract 788].

188. Li H., Ginzburg Y.Z. Crosstalk between Iron Metabolism and Erythropoiesis // Advances in Hematology, 2010, Vol. 2010. P. 605435.

189. Louise L., Yohan S., Rahmanto and Des R. Richardson. Iron uptake and metabolism in the new millennium // Cell Biology. 2006. Vol. 17. P. 2.

190. Lowenberg B., Ossenkoppele G.J., van Putten W. et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2009. N 361. P. 1235-1248.

191. Lowenberg B., Pabst T., Vellenga E. et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364(11). P. 1027-1036.

192. Low P.S., Henne W.A., Doorneweerd D.D. Discovery and development of folic-acid-based receptor targeting for imaging and therapy of cancer and inflammatory diseases // J. Accounts of chemical research. 2008. Vol. 41(1). P. 120-129.

193. Machelska H., Schopohl J.K., Mousa S.A. et al. Different mechanisms of intrinsic pain inhibition in early and late inflammation // J. Neuroimmunol. 2003. N 141. P. 30-39.

194. Mahon P.C., Hirota K., Semenza G.L. FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1 alpha and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity // Genes Dev. 2001. N 15. P. 2675-2686.

195. Marín-Hernández A., Gallardo-Pérez J.C., Ralph S.J. et al. HIF-lalpha modulates energy metabolism in cancer cells by inducing over-expression of specific glycolytic isoforms // Mini. Rev. Med. Chem. 2009. Vol. 9(9). P. 1084-1101.

196. Marcucci G., Maharry K., Wu Y.Z., et al. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B Study // J Clin Oncol. 2010. N 28. P. 2348-2355.

197. Marcucci G., Radmacher M.D., Maharry K. et al. MicroRNA expression in cytogenetically normal acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2008. N 358. P. 1919-1928.

198. Maxwell P.H. HIF-1: An oxygen response system with special relevance to the kidney // J. American Society ofNephrol. 2003. N 14. P. 2712-2722.

199. Maxwell P.H. The HIF-1 pathway in cancer // Semin Cell Dev. Biol. 2005. N 16. P. 523-530.

200. Medeiros B., Othus M., Fang M. et al. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: the Southwest Oncology Group (SWOG) experience // Blood. 2010. N 116. P. 2224-2228.

201. Melendez K., Wallen E.S., Edwards B.S. et al. Heat shock protein 70 and glycoprotein 96 are differentially expressed on the surface of malignant and nonmalignant breast cells // Cell Stress & Chaperones. 2006. Vol. 11 (4). P. 334342.

202. Mielcarek M., Storer B.E., Sandmaier B.M. et al. Comparable outcomes after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation with unrelated and related donors // Biol. Blood Marrow Transplant. 2007. N 13. P. 1499-1507.

203. Metzeler K.H., Hummel M., Bloomfield C.D. et al. An 86-probe-set geneexpression signature predicts survival in cytogenetically normal acute myeloid leukemia // Blood. N 112. P. 4193-4201.

204. Miller C.B., Jones R.J., Piantadosi S. et al. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer // N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 322. P. 1689-1692.

205. Mittelman M., Neumann D., Peled A. et al. Erythropoietin induces tumor regression and antitumor immune responses in murine myeloma models // PNAS. 2001. N 98. P. 5181-5186.

206. Morch H., Pedersen B.K. Beta-endorphin and the immune system-possible role in autoimmune diseases //Autoimmunity. 1995. Vol. 21(3). P. 161-171.

207. Moqattash S., Lutton J.D. Leukemia cells and the cytokine network: therapeutic prospects // Experimental biology and medicine (Maywood N.J.). 2004. Vol. 229(2). P. 121-137.

208. Mousa S.A., Straub R.H., Schäfer M. et al. Endorphin, Met-enkephalin and corresponding opioid receptors within synovium of patients with joint trauma, osteoarthritis and rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2007. N 66. P. 871-879.

209. Mousa S. A., Zhang Q., Sitte N., Ji R., Stein C. ß-Endorphin-containing memory-cells and |i-opioid receptors undergo transport to peripheral inflamed tissue // J. Neuroimmunol. 2001. N 115. P. 71-78.

210. Mrozek K., Harper D.P., Apian P.D. Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia // Hematology/Oncology Clinics of North America. 2009. Vol. 23(5). P. 991-1010.

211. Murdoch C, Muthana M, Lewis CE. Hypoxia regulates macrophage functions in inflammation // J. Immunol. 2005. N 175. P. 6257-6263.

212. Mysels D.J., Sullivan M.A. The relationship between opioid and sugar intake: Review of evidence and clinical applications // J. Opioid Manag. 2010. Vol. 6(6). P. 445^152.

213. Nacane P.K. The peroxidase conjugates for immunoenzyme method // J. Histochem. Cytochem. 1974. N 22. P. 1084.

214. Nemeth E., Valore E.V., Territo M. et al. Hepcidin a putative mediator of anemia of inflammation is a type II acute-phase protein // Blood. 2003. Vol. 101. P. 24612463.

215. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL-6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin // J Clin. Inv. 2004. Vol. 113. P. 1271-1276.

216. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., Vaughn M.B. et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization // Science. 2004. N 306. P. 2090-2093.

217. Ng Y.S., Krilleke D., Shima D.T. VEGF function in vascular pathogenesis // Exp. Cell Res. 2006. N 312. P. 527-537.

218. Niederau C. Hereditary Hemochromatosis // Med. klin (Munich). 2009. Vol. 104 (12). P. 931-946.

219. Nie L., Ai X.F., Zheng Y.Z. et al. Study on HFE gene mutations in patients with myelodysplastic syndromes and aplastic anemia // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2009. Vol. 30(4). P. 223-228.

220. Nicolas G. et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice // Pro Natl. Acad Sci USA, 2001. N 98. P. 8780-8750.

221. Nicolas G. et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin // Pro Natl. Acad Sci USA. 2002. N 99. P. 4596-4601.

222. Noonan E.J., Place R.F., Giardina C., Hightower L.E. Hsp70B -regulation and function // Cell Stress & Chaperones. 2007. Vol. 12 (3). P. 219-229.

223. Nylandsted J., Brand K., Jaattela M. Heat shock protein 70 is required for the survival of cancer cells // Ann N Y Acad Sci. 2000. N 926. P. 122-125.

224. Olenyuk B.Z., Zhang G.J., Klco J.M. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor with a sequence-specific hypoxia response element antagonist // Proc Nat Acad Sci USA. 2004. N 101. P. 16768-16773.

225. Oyekunle A., Haferlach T., Kroger N. et al. Molecular Diagnostics, Targeted Therapy, and the Indication for Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Lymphoblastic Leukemia // Adv. Hematol. 2011. N 154745. Epub 2011, Nov 10.

226. Pagel J.M., Gooley T., Estey E. et al. Impact of pre-transplant minimal residual disease assessed by flow cytometry on outcome following myeloablative hematopoietic cell transplantation for patients with AML-CR1 // Blood. 2008. [abstract 3253].

227. Pan X.Q., Zheng X., Shi G. et al. Strategy for the treatment of acute myelogenous leukemia based on folate receptor beta-targeted liposomal doxorubicin combined with receptor induction using all-trans retinoic acid // Blood. 2002. Vol. 100(2). P. 594-602.

228. Papanikolaou G., Tzilianos M. Hepcidin in iron overload disorders // Blood. 2005. Vol. 105 (10). P. 4103-4105.

229. Papanikolaou G., Samuels M.E., Ludwig E.N. et al. Mutation in HFE-2 cause iron overload in chromosome lq linked juvenile hemochromatosis // Nat. Genet. 2004. N36. P. 77-82.

230. Park C.H., Valore E.V, Waring A.J. et al. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver // J Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 7806-7810.

231. Park J.W., Chun Y.S., Kim M.S. Hypoxia-inducible factor 1-related diseases and prospective therapeutic tools // J. Pharmacol Sci. 2004. Vol. 94. P. 221-232.

232. Paschka P., Marcucci G., Ruppert A., et al. Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with (inv 16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B study // J Clin Oncol. 2006. N 24. P. 3904-3911.

233. Patnaik M.M., Hanson C.A., Hodnefield J.M., Knudson R., Van Dyke D.L., Tefferi A. Monosomal karyotype in myelodysplastic syndromes with or without monosomy 7 or 5, is prognostically worse than an otherwise complex karyotype // Leukemia. 2011. Vol. 25(2). P. 266-270.

234. Peyssonnaus C., Zinkernagel A.S., Schuepbach R.A. et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors // J. of Clinical Investigation. 2007. Vol. 117 (7). P. 1926-1932.

235. Pfister K., Radons J., Busch R. et al. Patient survival by Hsp70 membrane-phenotype: association with different routes of metastasis // Cancer. 2007. Vol. 110. P. 926-935.

236. Pietrapertosa A., Vitucci A., Campanale D. et al. HFE gene mutations an Apulian population: allele frequencies // Eur J Epidemiol. 2003. Vol. 18(7). P. 685-689.

237. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver-specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload // J Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 7811-7819.

238. Piperno A., Galimberti S., Mariani R. et al. Modulation of hepcidin production during hypoxia-induced erythropoiesis in humans in vivo: data from the HIGHC ARE project //Blood. 2011. Vol. 117(10). P. 2953-2959.

239. Pocaly M., Lagarde V., Etienne G. et al. Overexpression of the heat-shock protein 70 is associated to imatinib resistance in chronic myeloid leukemia // Leukemia. 2007. N2. P. 93-101.

240. Pouyssegur J., Dayan F., Mazure N.M. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression // Nature. 2006. N 441. P. 437-443.

241. Pratz K.W., Sato T., Murphy K.M. et al. FLT3-mutant allelic burden and clinical status are predictive of response to FLT3 inhibitors in AML // Blood. 2010. N 115. P. 1425-1432.

242. Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system // Nat. Med. 2003. N 9. P. 677-684.

243. Qiu Y., Hoareau-Aveilla C., Oltean S. et al. The anti-angiogenic isoforms of VEGF in health and disease // Biochem Soc Trans. 2009. Vol. 37(Pt 6). P. 1207-1213.

244. Quigley J. G. et al. Identification of human heme exporter that is essential for erythropoiesis // Cell. 2004. N 119. P. 757-766.

245. Ramp U., Mahotka C., Heikaus S., Shibata T., Grimm M. O., Willers R., Gabbert H .E. Expression of heat shock protein 70 in renal cell carcinoma and its relation to tumor progression and prognosis // Histol Histopathol. 2007. N 22. P. 1099-1107.

246. Ratnam M., Hao H., Zheng X. et al. Receptor induction and targeted drug delivery: a new antileukaemia strategy // Expert. Opin. Biol. Ther. 2003. Vol. 3(4). P. 563-74.

247. Ravagnan L., Gurbuxani S., Susin S. A. et al. Heat-shock protein 70 antagonizes apoptosis-inducing factor // Nat Cell Biol. 2001. N 3. P. 839-843.

248. Refojo D., Kovalovsky D., Young J.I. et al. Increased splenocyte proliferative response and cytokine production in p-endorphin-deficient mice // J. Neuroimmunol. 2002. N 131. P. 126-134.

249. Ribatti D., Vassa A. The role of microenviroument in tumor angiogenesis // Genes nutr. 2008. N3. P. 29-34.

250. Roetto A., Papanikolaou G., Politou M. et al. Mutant antimicrobial peptide hepcidin in associated with severe juvenile hemochromatosis // Nat. Genet. 2003. Vol. 33(1). P. 21-22.

251. Roth K.A., Barchas J.D. Small cell carcinoma cell lines contain opioid peptides and receptors // Cancer. 1986. N 57. P. 769-773.

252. Roy C.N., Enns C.A. Iron homeostasis: new tales from the crypt // Blood. 2000, Vol. 96 (13). P. 4020-4027.

253. Roy S., Wang J., Kelschenbach J. et al. Modulation of immune function by morphine: implications for susceptibility to infection // J. Neuroimmune Pharmacol. 2006. N l.P. 77-89.

254. Ryan H.E., Poloni M., McNulty W. et al. Hypoxia-inducible factor-1 alpha is a positive factor in solid tumor growth // Cancer. Res. 2000. N 60. P. 4010-4015.

255. Sacerdote, P. Opioids and the immune system // Palliat. Med. 2006. Vol. 20, Suppl. l.P. 9-15.

256. Sandau K.B., Zhou J., Kietzmann T., Brune B. Regulation of the hypoxia-inducible factor 1 alpha by the inflammatory mediators nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha in contrast to desferoxamine and phenylarsine oxide // J Biol. Chem. 2001. N 276. P. 39805-39811.

257. Saunders P.U., Pyne D.B., Gore C.J. Endurance training at altitude // High Alt Med Biol. 2009. Vol. 10 (2). P. 135-148.

258. Savale L., Tu L., Rideau D. et al. Impact of interleukin-6 on hypoxia-induced pulmonary hypertension and lung inflammation in mice // Respir Res. 2009. Vol. 10(1). Published online 2009 January 27, doi: 10.1186/1465-9921-10-6.

259. Schlenk R.F., Dohner K., Krauter J. et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2008. N 358. P. 1909-1918.

260. Schnittger S., Kern W., Tschulik C. et al. Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation-specific RQ-PCR provide important prognostic information in AML // Blood. 2009. N 114. P. 2220-2231.

261. Sega E.I., Low P.S. Tumor detection using folate receptor-targeted imaging agents // Cancer Metastasis reviews. 2008. Vol. 27(4). P. 655-664.

262. Sekyere E. O. et al. Role of melanotransferrin in iron metabolism: studies using targeted gene disruption in vivo // Blood. 2006, 107. P. 2599-2601.

263. Sekeres M.A., Elson P., Kalaycio M.E. et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients // Blood. 2009. N 113. P. 28-36.

264. Semenza G.L. HIF-1 and human disease: one highly involved factor // Genes&Development. 2000. N 14. P. 1983-1991.

265. Semenza G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. 2003. N 3. P. 721-732.

266. Semenza G.L. Oxygen homeostasis // Systems Biology and Medicine. 2009. N 2. P. 336-361.

267. Semenza G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor -1 // Physiology (Bethesda). 2009. N 24. P. 97-106.

268. Semenza G.L. Involvement of oxygen-sensing pathways in physiologic and pathologic erythropoiesis // Blood. 2009. N 114. P. 2015-2019.

269. Shaw G. C. et al. Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation // Nature.

2006. N440. P. 96-100.

270. Shaw D., Absi M. Attenuated Beta Endorphin Response to Acute Stress is Associated with Smoking Relapse // Pharmacol Biochem Behav. 2008. Vol. 90(3). P.357-362.

271. Sherman M., Multhoff G. Heat shock proteins in cancer // Ann. N. Y. Acad. Sci.

2007. N 1113. P. 192-201.

272. Shi Y., Zheng W., Rock K.L. Cell injury releases endogenous adjuvants that stimulate cytotoxic T cell responses // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000. N 97. P. 14590-14595.

273. Sison E.A., Mclntyre E., Magoon D., Brown P. Dynamic Chemotherapy-Induced Upregulation of CXCR4 Expression: A Mechanism of Therapeutic Resistance in Pediatric AML // Mol Cancer Res. 2013. Vol. 11(9). P. 1004-1016.

274. Smith T.G., Roblins P.A., Ratelife P.J. The human side of hypoxia-inducible factor //British J. ofHaemotology. 2008. N 141. P. 325-334.

275. Song L.P., Zhang J., Wu S.F. et al. Hypoxia-inducible factor-1 alpha-induced differentiation of myeloid leukemic cells is its transcriptional activity independent // Oncogene. 2008. Vol. 27(4). P. 519-527.

276. Sprouse-Blum A.S., Greg Smith B.A., Daniel Sugai B.S. et al. Understanding Endorphins and Their Importance in Pain Management // Hawaii Med J. 2010. Vol. 69(3). P. 70-71.

277. Steiner K., Graf M., Hecht K. et al. High Hsp70-membrane expression on leukemic cells from patients with acute myeloid leukemia is associated with a worse prognosis // Leukemia. 2006. N 20. P. 2076-2079.

278. Stener-Victorin E., Lindholm C. Immunity and P-Endorphin Concentrations in Hypothalamus and Plasma in Rats with Steroid-Induced Polycystic Ovaries: Effect of Low-Frequency Electroacupuncture // Biology of Reproduction. 2004, Vol. 70 (2). P. 329-333.

279. Stenmark K.R., Davie N.J., Reeves J.T., Frid M.G. Hypoxia, leukocytes, and the pulmonary circulation // J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 98(2). P. 715-721.

280. Storb R. Reduced-intensity conditioning transplantation in myeloid malignancies // Curr. Opin. Oncol. 2009. Vol. 21, Suppl. 1. P. 3-5.

281. Swinkels D.W., Janssen M., Bergmans J., Marx J.M. Hereditary Hemochromatosis: Genetic Complexity and New Diagnostic Approaches // Clinical Chemistry. 2006. Vol. 52 (6). P. 950-968.

282. Takemura Y., Kobayashi H., Miyachi H. Antifolate resistance and circumvention by new analogues//Hum. Cell. 2001. Vol. 14(3). P. 185-202.

283. Tan C., de Noronha R.G., Roecker A.J. et al. Identification of novel small- molecule ingibitor of the hypoxia -inducible factor 1 pathway // Cancer Rec. 2005. N 65. P. 605-612.

284. Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways // Physiol Rev. 2006. Vol. 86(2). P. 515-581.

285. Teicher B.A., Holden S.A., al-Achi A. et al. Classification of antineoplastic treatments by their differential toxicity toward putative oxygenated and hypoxic tumor subpopulations in vivo in the FSallC murine fibrosarcoma // Cancer Res. 1990. Vol. 50. P. 3339-3344.

286. Thomas X., Campos L., Mounier C. et al. Expression of heat-shock proteins is associated with major adverse prognostic factors in acute myeloid leukemia // Leuk. Res. 2005. N 29. P. 1049-1058.

287. Tsai W.H., Hsu H.C., Lin C.C. et al. Role of interleukin-8 and growth-regulated oncogene-alpha in the chemotactic migration of all-trans retinoic acid-treated promyelocytic leukemic cells toward alveolar epithelial cells // Crit Care Med. 2007. Vol. 35(3). P. 879-885.

288. Uozumi K. Treatment of adult T-cell leukemia // J. Clin. Exp. Hematol. 2010. Vol. 50(1). P. 9-25.

289. Vanasse G. J. Berliner N. Anemia in Elderly Patients: An Emerging Problem for the 21st Century. Hematology American Society of Hematology Education Program Book, 2010. P. 271-275.

290. Vardiamn J., Thiele J., Arber D. et al. The 2008 revision of the World Health Organziation classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood. 2009. Vol. 114. P. 937-951.

291. Vaupel P., Mayer A., Hockel M. Tumor hypoxia and malignant progression // Methods in enzymology. 2004. N381.P.335-354.

292. Wagner K., Damm F., Gohring G. et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rsl 1554137 is an adverse prognostic factor // J. Clin. Oncol. 2010. N28. P. 2356-2364.

293. Wang J., Barke R.A., Roy S. Transcriptional and epigenetic regulation of interleukin-2 gene in activated T cells by morphine // J. Biol. Chem. 2007. N 282. P. 7164-7171.

294. Wang M.H., Grossmann M. E., Young C. Forced expression of Hsp70 increases the secretion of Hsp70 and provides protection against tumor growth // Br. J. Cancer. 2004. N90. P. 926-931.

295. Wallin R.P., Lundqvist A., More S.H. et al. Heat-shock proteins as activators of the innate immune system // Trends Immunol. 2002. N 23. P. 130-135.

296. Weinstein D.A., Roy C.N., Fleming M.D. et al. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease // Blood. 2002. Vol. 100. P. 3776-3781.

297. Weiss G. Genetic mechanisms and modifying factors in hereditary hemochromatosis // Nature reviews. Gastroenterology& hepatology. 2010. Vol. 7(1). P. 50-58.

298. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease // New England J. of medicine. 2005. N 352. P. 1011-1023.

299. White C.W. Commentary on "Hypoxia, hypoxic signaling, tissue damage, and detection of reactive oxygen species (ROS)" // Free Radic. Biol. Med. 2006. N 40. P. 923-927.

300. Wood B.L. Myeloid malignancies: myelodysplastic syndromes, myeloproliferative disordes, and acute myeloid leukemia // Clin. Lab med. 2007. Vol. 27(3). P. 551575.

301. Wright A., Brearey S., Imray C. High hopes at high altitudes: pharmacotherapy for acute mountain sickness and high-altitude cerebral and pulmonary oedema // Expert Opin Pharmacother. 2008. Vol. 9(1). P. 119-127.

302. Wu M., Gunning W., Ratnam M. Expression of folate receptor type alpha, in relation to cell type, malignancy, and differentiation in ovary, uterus, and cervix // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999. Vol. 8(9). P. 775-782

303. Xiao W., Koizumi K., Nishio M. et. al. Tumor necrosis factor-a inhibits generation of glycoprotein A+ cells by CD 34+ cells // Experimental hematology. 2002. Vol. 30. P. 1238-1247.

304. Xie B., Othus M., Medeiros B.C. et al. Influence of residual normal metaphases in acute myeloid leukemia patients with monosomal karyotype // Haematologica. 2011. Vol. 96(4). P. 631-632.

305. Xing Q. Pan, Xuan Zheng, Guangfeng Shi. Strategy for treatment of acute myelogenous leukemia based on folate receptor beta targeted liposomal doxorubicin combined with receptor induction using all-trans retinoic acid // Blood. 2002. Vol. 100 (2). P. 594-602.

306. Yang J., Ahmed A., Poon E. et al. Small-molecule activation of p53 blocks hypoxia-inducible factor 1 alpha and vascular endothelial growth factor expression in vivo and leads to tumor cell apoptosis in normoxia and hypoxia // Mol. Cell. Biol. 2009. N 29. P. 2243-2253.

307. Yoon D., Pastore Y.D., Divoky V. et al. Hypoxia-inducible factor 1 deficience results in dysregulated erythropoiesis signaling and iron homeostasis in mouse development // J. of Biological Chemistry. 2006. N 281. P. 25703-25711.

308. Young B, Zaritsky J. Hepcidin for clinicians // Clin. J. Am Soc. Nephrol. 2009. Vol. 4(8). P. 1384-1387.

309. Zagon I.S., Rahn K.A., McLaughlin P.J. Opioids and migration, chemotaxis, invasion, and adhesion of human cancer cells // Neuropeptides. 2007. N 41. P. 441452.

310. Zhang J., Song L.P., Huang Y., Zhao Q. Accumulation of hypoxia-inducible factor-1 alpha protein and its role in the differentiation of myeloid leukemic cells induced by all-trans retinoic acid // Haematologica. 2008. Vol. 93(10). P. 1480-1487.

311. Zhao X., Li H., Lee R.J. Targeted drug delivery via folate receptors // Expert. Opin. Drug Deliv. 2008. Vol. 5(3). P. 309-319.

312. Zlocha J., Kovacs L., Pozgayova S. Molecular genetic diagnostics and screening of hereditary hemochromatosis // Vnitr. Lek. 2006. Vol. 52(6). P. 602-608.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.