Структура и механизм биологического действия некоторых полисахаридов и полифенолов растительного происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Ермакова, Светлана Павловна

• Ермакова, Светлана Павловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ермакова, Светлана Павловна

СОДЕРЖАНИЕ

1 ВВЕДЕНИЕ

2 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1 Канцерогенез

2.1.1 Стадии развития канцерогенеза

2.1.2 Экзогенные канцерогенные факторы

2.2 Фукоиданы

2.2.1 Общие сведения

2.2.2 Характеристики структуры фукоиданов

2.2.2.1 Структурные группы фукоиданов

2.2.3 Фармакинетика, биодоступность и токсичность фукоиданов

2.2.4 Противоопухолевое действие фукоиданов

2.2.4.1 Антипролиферативное действие фукоиданов

2.2.4.2 Проапоптотическое действие фукоиданов

2.2.4.2.1 Определение понятия «апоптоз». Отличительные признаки апоптоза

2.2.4.2.2 Сигнальные пути при апоптозе

2.2.4.2.3 Митоген-активируемые протеинкиназные каскады

2.2.4.2.4 Индукция апоптоза фукоиданами

2.2.4.3 Антиметастатическое действие фукоиданов

2.2.4.4 Антиангиогенное действие фукоиданов

2.3 Катехины — полифенолы зеленого чая

2.3.1 Состав и структура катехинов. Эпигаллокатехин галлат

2.3.2 Фармакокинетика и биодоступность эпигаллокатехин галлата

2.3.3 Биологическая активность эпигаллокатехин галлата

2.3.3.1 Антиоксидантная активность эпигаллокатехин галлата

2.3.3.2 Регуляция клеточного цикла и индукция апоптоза эпигаллокатехин 71 галл атом

2.3.3.4 Блокада неоангиогенеза эпигаллокатехин галлатом

2.3.3.5 Ингибирование металлопротеиназ эпигаллокатехин галлатом

2.3.3.6 Эпигаллокатехин галлат и циклооксигеназа-2

2.3.3.7 Фотозащитный эффект эпигаллокатехин галлата

2.4 Заключение

3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1 Морские организмы как источники биологически активных полисахаридов,

полисахаридгидролаз с уникальной специфичностью и их ингибиторов

3.1.1 Фукоиданы бурых водорослей

3.1.1.1 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Saccharina cichorioides

3.1.1.2 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Saccharina japónica

3.1.1.3 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Undaria pinnatifida

3.1.1.4 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Costaría costata, Eisenia bicyclis и Ecklonia cava

3.1.1.5 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Fucus evanescens

3.1.1.6 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Sargassum sp., Dictyopteris polypodioides и Padina pavonica

3.1.1.7 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Sargassum horneri

3.1.1.8 Выделение и установление структурных характеристик фукоиданов

из Sargassum mcclurei

3.1.1.9 Содержание и анализ структуры фукоиданов в зависимости от

порядка и места произрастания водорослей

3.1.2 Ламинараны бурых водорослей

3.1.2.1 Актуальность изучения ламинаранов, полисахаридгидролаз и их ингибиторов

3.1.2.2 Выделение ламинаранов из бурой водоросли Eisenia 103 bicyclis

3.1.2.3 Структура высокомолекулярного ламинарана из Eisenia 105 bicyclis

3.1.2.3.1 Исследование структуры ламинарана классическими химическими методами

3.1.2.3.2 Ферментативная трансформация ламинарана из Eisenia

bicyclis

3.1.2.4 Противоопухолевая активность ламинарана из Eisenia bicyclis и 110 продуктов его ферментативного гидролиза

3.1.3 Биологическая активность фукоиданов из бурых

водорослей

3.1.3.1 Цитотоксическая активность фукоиданов

3.1.3.2 Действие фукоиданов на пролиферацию опухолевых клеток

3.1.3.3 Влияние фукоиданов на неопластическую трансформацию клеток, вызванную действием эпидермального фактора роста

3.1.3.4 Молекулярный механизм канцерпревентивного действия фукоидана

из бурой водоросли Saccharina cichorioides

3.1.3.5 Действие фукоиданов на самопроизвольное формирование колоний опухолевых клеток

3.1.3.6 Действие полисахаридов из бурых водорослей Fucus evanescens, Costaria costata и Alaria fistulosa на активацию матриксных металлопротеиназ, индуцируемую УФ излучением

3.1.3.7 Действие фукоиданов бурых водорослей на элементы врожденного иммунитета

3.1.3.7.1 Действие фукоиданов бурых водорослей на созревание дендритных клеток

3.1.3.7.2 Действие фукоиданов на толл рецепторы

3.2 Наземные растения как источник биологически активных полифенолов

3.2.1 Биологическая активность катехинов зеленого чая

3.2.1.1 Действие эпигаллокатехин галлата на пролиферацию клеток: взаимодействие с виментином и регулирование его функций

3.2.1.2 Действие эпигаллокатехин галлата на апоптоз опухолевых клеток: взаимодействие с белком, регулируемым глюкозой, и влияние на его функции

3.2.1.3 Действие эпигаллокатехин галлата на трансформацию клеток: взаимодействие с онкогеновыми тирозинкиназами и регулирование их функций

3.2.1.3.1 Действие эпигаллокатехин галлата на трансформацию клеток, индуцируемую эпидермальным фактором роста

3.2.1.3.2 Действие эпигаллокатехин галлата на трансформацию клеток, индуцируемую инсулиноподобным фактором роста 1

3.2.2 Биологическая активность резвератрола

3.3 Синергическое действие резвератрола и фукоидана из бурой водоросли Saccharina cichorioid.es

3.4 Заключение

4 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1 Приборы и материалы

4.1.1 Приборы

4.1.2 Материалы

4.2 Методы

4.2.1 Аналитические методы

4.2.2 Общие методы

4.2.2.1 Экстракция водорослей органическими растворителями

4.2.2.2 Экстракция водорослей сверхкритическим диоксидом углерода

4.2.2.3 Экстракция полисахаридов из бурых водорослей

4.2.2.4 Хроматография

4.2.2.5 ИК-спектроскопия

4.2.2.6 ЯМР спектроскопия

4.2.2.7 Хромато-масс-спектрометрия

4.2.2.8 МАЛДИ масс-спектрометрия

4.2.2.9 Кислотный гидролиз фукоиданов

4.2.2.10 Определение моносахаридного состава

4.2.2.11 Десульфатирование фукоиданов

4.2.2.12 Автогидролиз фукоиданов

4.2.2.13 Ферментативный гидролиз

4.2.2.14 Получение фукоидана в нерастворимой форме

4.2.2.15 Связывание фукоидана с эпидермальным фактором роста in vitro

4.2.2.16 Деградация по Смиту

4.2.2.17 Метилирование

4.2.2.18 Получение ацетатов полиолов

4.2.2.19 Получение продуктов исчерпывающего ферментативного гидролиза ламинарана

4.2.2.20 Частичный гидролиз альгинатов

4.2.2.21 Культивирование клеток

4.2.2.22 Трансфекция и культивирование стабильных клеточных линий

4.2.2.23 Определение цитотоксической активности природных соединений

4.2.2.24 Измерение клеточной пролиферации

4.2.2.25 Неопластическая трансформация клеток (метод мягкого агара)

4.2.2.26 Приготовление лизата клеток

4.2.2.27 Электрофорез в полиакриламидном геле

4.2.2.28 Перенос белков на мембрану (Вестерн-блот)

4.2.2.29 Аффинная хроматография

4.2.2.30 Подготовка проб и двумерный электрофорез

4.2.2.31 Анализ гелей

4.2.2.32 Идентификация белков с помощью МАЛДИ ТОФ масс-спектрометрии

4.2.2.33 Метод проточной цитометрии

4.2.2.34 Люциферазный метод. Определение активности с-Бов, с-1ип и АР-1

4.2.2.35 Определение активности ММР-1

4.2.2.36 Определение активности киназ

4.2.2.37 Определение активности вКР78

4.2.2.38 Конверсия вЯР78

4.2.2.39 Иммунопреципитация

4.2.2.40 Экспрессия и выделение рекомбинантных белков

4.2.2.41 С5Т-виментинЛЖР78/Руп/ ЮБЯ аффинное связывание и определение константы диссоциации

4.2.2.42 Статистическая обработка данных

5 ВЫВОДЫ

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структура и механизм биологического действия некоторых полисахаридов и полифенолов растительного происхождения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Изучение природных соединений - важная научная область, лежащая на стыке химии, биологии и медицины. Она включает работы по поиску, выделению, установлению строения, изучению химических превращений и биологических функций природных веществ. Эти исследования играют важную роль в углублении химических и биологических знаний, создают научную основу для разработки новых лекарств и биологически активных добавок к пище [1].

Исследования механизмов действия веществ привели к открытию новых свойств природных соединений, входящих в состав пищевого рациона человека. Были обнаружены противоопухолевые свойства полифенола из зелёного чая - эпигаллокатехин галлата. Присутствием резвератрола в красном вине был объяснён так называемый "французский парадокс" - тот факт, что сердечно-сосудистые заболевания относительно редко встречаются у жителей юга Франции, регулярно употребляющих красное вино (при местной диете богатой насыщенными жирами). Бурые водоросли, широко используемые в пищу в странах Юго-Восточной Азии, стали объектом повышенного интереса в связи с обнаружением у сульфатированных полисахаридов водорослей — фукоиданов — целого спектра биологических активностей, в том числе и противоопухолевой. Необходимо отметить, что фукоиданы часто образуют прочные комплексы с полифенолами, одним из которых является эпигаллокатехин галлат — известный полифенол зеленого чая. Актуальным представляется изучение механизмов действия фукоиданов различной структуры и полифенолов в процессах регуляции развития опухолей.

Онкологические заболевания являются одной из главных причин смертности людей. Несмотря на усилия ученых и врачей во всем мире, это заболевание уносит огромное число человеческих жизней и занимает второе место по смертности после сердечно-сосудистой патологии. Основными методами лечения онкологических заболеваний являются хирургический, лучевая и химиотерапия. Однако хирургическое вмешательство не всегда дает желаемый результат вследствие распространения опухолевых клеток за пределы первичного очага и развития метастазов, а при лучевой терапии происходит повреждение пограничных здоровых тканей.

Поиск новых противоопухолевых средств ведут во многих направлениях - среди антиметаболитов, алкилирующих агентов, антибиотиков, гормонов. Препараты растительного происхождения составляют около 1 % от общего числа исследуемых

противоопухолевых средств. Изучение противоопухолевой профилактической и терапевтической активностей природных соединений проводят научные коллективы разных стран. В Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук ведутся работы в области химии, биохимии, биотехнологии и молекулярной клеточной биологии природных соединений из наземных и морских организмов. Комплексное изучение новых природных соединений позволяет обнаружить вещества, обладающие противоопухолевыми свойствами, определить их оптимальные действующие концентрации и перспективные комбинации.

Таким образом, актуальным направлением профилактики и лечения онкологических заболеваний является поиск природных соединений, повышающих устойчивость организма к развитию опухолей, и снижающих возможность рецидива опухоли после проведенной лучевой или химиотерапии; а также исследование механизмов их действия. Эффективным подходом представляется комбинированная противоопухолевая химиотерапия, сочетающая в себе препараты с различными механизмами действия.

Цель работы - определение структуры природных соединений, обладающих противоопухолевым действием, изучение их влияния на регулирование процессов клеточной трансформации, пролиферации и апоптоза для установления взаимосвязи между структурой и функцией.

В задачи исследования входили:

1. поиск биологически активных полисахаридов в бурых водорослях, произрастающих в морях Дальнего Востока России, Японии и Республики Корея (Японское и Охотское моря), Социалистической Республики Вьетнам (Южно-Китайское море) и Ливанской республики (Средиземное море);

2. сравнительное изучение полисахаридных композиций бурых водорослей разных регионов;

3. установление структуры выделенных полисахаридов с использованием химических, ферментативных и спектральных методов, систематизация по структурным типам;

4. определение взаимосвязи между структурой и функцией полисахаридов с применением химических и ферментативных методов их модификации;

5. изучение молекулярных механизмов биологического действия фукоиданов разных структурных типов и полифенолов растительного происхождения (катехинов зеленого чая, резвератрола);

6. определение возможностей комбинации веществ с различными механизмами действия для лечения онкологических заболеваний;

7. определение закономерностей, позволяющих прогнозировать свойства новых веществ;

8. выбор перспективных природных соединений для создания на их основе оригинальных отечественных препаратов.

Основные положения, выносимые па защиту:

1. Содержание и структура водорастворимых полисахаридов бурых водорослей зависят от видовой принадлежности, среды обитания и стадии развития водоросли.

2. Фукоиданы бурых водорослей относятся к разным структурным группам, различающимся моносахаридным составом, типом связи между моносахаридными остатками в цепи полисахарида, степенью сульфатирования и ацетилирования, местоположением заместителей.

3. Фукоиданы бурых водорослей обладают канцерпревентивным и противоопухолевым действием. Избирательность биологического действия связана со структурными характеристиками фукоиданов.

4. Противоопухолевое действие ламинаранов бурых водорослей зависит от молекулярной массы и степени разветвления полисахарида.

5. Эпигаллокатехин галлат (EGCG) - катехин зеленого чая, влияет на пролиферацию, трансформацию и индукцию апоптоза раковых клеток. Механизм его действия обусловлен взаимодействием с белками, участвующими в передаче внутриклеточных сигналов.

6. Резвератрол - флавоноид красного вина, участвует в процессах пролиферации раковых клеток. Фукоидан из бурой водоросли Saccharina (=Laminaria) cichorioides обладает способностью усиливать апоптотическое действие резвератрола.

Научная новизна и практическая значимость работы.

Выполнено сравнительное изучение состава полисахаридов 13 видов бурых водорослей. Выделены и охарактеризованы 32 фракции фукоиданов и 2 фракции ламинаранов из бурых водорослей, произрастающих в морях различных регионов. Их структурные характеристики были установлены физико-химическими и ферментативными методами. Впервые выделен высокомолекулярный разветвленный ламинаран, установлены структурные характеристики полисахарида, определяющие его противоопухолевое действие.

Проведена систематизация структурных типов исследованных фукоиданов. Обнаружен новый структурный тип фукоидана.

Впервые проведено комплексное исследование противоопухолевой активности и механизма действия фукоиданов из бурых водорослей Fucus evanescens, Saccharina cichorioides, Saccharina (= Laminaria) japónica, Undaria pinnatifida, Sargassum mcclurei, относящихся к разным структурным группам.

Впервые установлена избирательность противоопухолевого действия фукоиданов, обусловленная их структурой. Показано, что наличие 1—>3-связанных сульфатированных остатков a-L-фукозы необходимо для ингибирования как трансформации нормальных клеток, индуцированной эпидермальным фактором роста (EGF), так и роста колоний раковых клеток кишечника человека. Сульфатированный и частично ацетилированный полисахарид, состоящий из 1—>3- и 1—»4-связанных остатков a-L-фукозы, ингибирует процессы формирования и роста колоний меланомы человека. Для ингибирования роста колоний опухолевых клеток молочной железы человека необходимо присутствие в молекуле фукоидана большого количества сульфатированных и частично ацетилированных остатков галактозы и фукозы, соединенных 1—>3- и/или 1—»4-0-гликозидными связями.

Получены новые сведения, касающиеся механизмов биологического действия водорастворимых полисахаридов бурых водорослей и полифенолов растительного происхождения.

Впервые показано, что взаимодействия эпигаллокатехин галлата (EGCG, катехина зеленого чая) с белком цитоскелета - виментином; белком, регулируемым глюкозой (GRP78); а также трансмембранной (IGF-1R) и цитоплазматической (Fyn) тирозинкиназами являются важными для регулирования процессов пролиферации и трансформации клеток, а также преодоления резистентности опухолевых клеток к лекарственным препаратам. Установлено, что галлатная группа является определяющей в проявлении катехинами биологической активности.

Впервые выявлен синергизм при совместном действии резвератрола и фукоидана из S. cichorioides: убедительно продемонстрировано, что терапевтическая активность резвератрола в присутствии фукоидана может быть значительно увеличена.

Показана высокая перспективность использования полисахаридов бурых водорослей, полифенолов растительного происхождения, а также сочетания этих веществ как основы для получения агентов с широким спектром биологической активности.

По результатам данной работы получены 2 патента РФ на изобретения, связанные с открытием новых перспективных противоопухолевых препаратов профилактической и терапевтической направленности.

Апробация работы

Результаты работы были представлены автором лично в виде устных и стендовых сообщений различных конференциях: «American Association for Cancer Research Annual Meeting», Anaheim, CA, США, 16-20 апреля, 2005; Международном симпозиуме «Recent advances and prospects in the development of combined biotechnology drugs», Gwangju, Южная Корея, 9-10 сентября, 2007; на «Far-East/Siberia Natural product research and industrialization forum», Gwangneung, Южная Корея, 18-19 июня, 2009; на «3rd Korea (MRCCMT) - Russia (РШОС) joint symposium», Geoje, Republic of Korea, 4-5 апреля, 2009; 2nd Annual Russian-Korean Conference «Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology», Новосибирск, 15-18 марта, 2010; 5th biennial «BIOPROSP 2011» conference, Tromso, Норвегия, 23-25 февраля, 2011; the «3rd Annual Korea-Russia Bio Joint Forum on the Natural Product Industrialization and Application», Gangneung, Южная Корея, 5-7 октября, 2011; 4th Annual Russian-Korean conference «Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology», Новосибирск, Россия, 17-21 ноября, 2012; «1st Symposium on Marine Enzymes and Polysaccharides», Nha Trang, Социалистическая Республика Вьетнам, 10-17 декабря, 2012.

Публикации результатов исследования

Основные результаты данной работы опубликованы в международных и отечественных научных журналах: Nature Structural and Molecular Biology; Cancer Research; Journal of Biological Chemistry; Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention; Molecular Carcinogenesis; Carbohydrate Polymers; Marine Drugs; Biotechnology Journal; Food Chemistry; Journal of Natural Products; Food and Chemical Toxicology; European Journal of Dermatology; Carbohydrate Research; Chemistry and Biodiversity; Биохимия; Микробиология; Химия природных соединений; Биоорганическая химия, Биология моря; Химия в интересах устойчивого развития; Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии; Тихоокеанский медицинский журнал; Антибиотики и химиотерапия. Кроме того, отдельные части работы были опубликованы в патентах, материалах отечественных и международных конференций и симпозиумов. По теме диссертации опубликованы 49 работ, в том числе 35 научных статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ (из них 21 в зарубежных и 14 статей в российских журналах), и 2 патента.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоял в разработке подходов к исследованию, постановке и решении

основных задач, активном участии на всех этапах теоретических и экспериментальных исследований, интерпретации, анализе, систематизации полученных результатов и в их оформлении для публикации.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав: обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, а также выводов и списка цитируемой литературы, содержащего 478 источников, в том числе 414 на английском языке. Работа изложена на 253 страницах машинописного текста, содержит 71 рисунок и 16 таблиц.

Благодарности

Автор благодарна научному консультанту, профессору Звягинцевой Т.Н. за позитивную критику и справедливые замечания в ходе выполнения работы. Также благодарит всех сотрудников лаборатории химии ферментов ТИБОХ ДВО РАН, а именно: к.х.н. Вищук О.С., к.х.н. Меньшову Р.В., к.б.н. Кусайкина М.И., к.х.н. Сова В.В., к.х.н. Шевченко Н.М., к.х.н. Имбс Т.И., к.х.н. Захаренко A.M., м.н.с. Песенцеву М.С., м.н.с. Сильченко A.C., д.х.н. Бакунину И.Ю., д.х.н. Елякову Л.А., к.б.н. Дубровскую Ю.В., н.с. Киселеву М.И., вед. инж. Исакову Т.В. и лаб. Ляхову З.П. за всестороннюю поддержку и помощь на всех этапах выполнения и обсуждения работы. Автор благодарна также к.х.н. Исакову В.В., к.х.н. Анастюку С.Д. и к.ф.-м.н. Глазунову В.П. за получение и помощь в обработке спектральных данных; к.х.н. Зыковой Т.А., проф. Zigang D., проф. Bode A.M., проф. Zhu F., проф. Choi B.Y., проф. Choi H.S., проф. Kang B.S., проф. Cho Y.Y. (Hormel Institute, University of Minnesota, Austin, MN, США) — за помощь в работе и проведении отдельных экспериментов по изучению биологической активности; к.х.н. Иванчиной Н.В. -за помощь в ходе оформления диссертации; к.б.н. Горшковой И.А., к.б.н. Бердышеву Е.В. -за комментарии к работе и моральную поддержку. Отдельную благодарность хочется выразить сотрудникам отдела научной информации ТИБОХ ДВО РАН Бабко В.А., Зиновой С.М. и Чувилиной O.E. за квалифицированную помощь при работе с периодическими изданиями.

Работа выполнена при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований № 07-04-90010-Вьет_а, 09-04-00761-а, 12-04-00669-а, программы «Молекулярная и клеточная биология».

Перечень используемых сокращений и обозначений 13С ЯМР - ядерный магнитный резонанс на ядрах углерода 13С; 'Н ЯМР - ядерный магнитный резонанс на ядрах водорода 'Н; 2D (Two-dimensional gel electrophoresis) - двумерный электрофорез; A (Alginate) - альгинат;

ADP (Adenosine diphosphate) - аденозиндифосфат;

АР-1 (Activator protein 1) - ядерный транскрипционный фактор;

APS (Ammonium persulfate) - персульфат аммония;

ATF-2 (Activating transcription factor 2) - член семейства транскрипционных факторов, активизирующий фактор транскрипции 2;

ATF4 (Activating transcription factor 4) - член семейства транскрипционных факторов,

активизирующий фактор транскрипции 4;

ATP (Adenosines-triphosphate) - аденозинтрифосфат;

ВМЕ (Basal Medium Eagle) - питательная среда для культур клеток;

BSA (Bovine serum albumin) - бычий сывороточный альбумин;

Cdc2 (Cell division control 2) - ген клеточного цикла 2;

CDK4 (Cyclin-dependent kinase 4) - циклин-зависимая киназа 4;

CDTA (trans- 1,2-cyclohexanediaminetetraacetic acid) - транс-1,2- циклогександиамино-

тетрауксусная кислота;

c-foc - транскрипционный фактор;

c-Jun - белок семейства транскрипционного фактора Jun;

COSY (Correlation Spectroscopy) - корреляционная спектроскопия; метод выявляет взаимодействие между протонами;

СОХ-1 и СОХ-2 (Cyclooxygenase-1 и 2) - циклооксигеназа 1 и 2 соответственно; DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) - питательная среда для культур клеток; DTT (Dithiothreitol) - дитиотриэтол; E2F6 - транскрипционный фактор; ЕС (Epicatechin) - (-)-эпикатехин; эпикатехин;

ECG (Epicatechin gallate) - (-)-эпикатехин-З-галлат; эпикатехин-3-галлат; EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid) - этилендиаминтетрауксусная кислота; EGC (Epigallocatechin) - (-)-эпигаллокатехин; эпигаллокатехин;

EGCG (Epigallocatechin-3-gallate) - (-)-эпигаллокатехин-З-галлат; эпигаллокатехин-3-галлат; EGF (Epidermal Growth Factor) - эпидермальный фактор роста;

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) - рецептор эпидермального фактора роста; EGTA (Ethylene glycol tetraacetic acid) — этиленгликольтетрауксусная кислота; ERKs (Extracellular signal-regulated protein kinase) - киназы, регулирующие внеклеточные сигналы;

F (Fucoidan) - фукоидан;

FBS (Fetal bovine serum) — эмбриональный бычий альбумин;

Fuc (Fucose) - фукоза;

Fyn - белок Src-семейства тирозинкиназ;

Gal (Galactose) - галактоза;

GFP (Green fluorescent protein) - зеленый флуоресцентный белок; Glc (Glucose) - глюкоза;

GRP78 (Glucose-regulated protein, 78 kDa) - белок регулируемый глюкозой,78 кДа; GST (Glutathione S-transferase) - белок глутатион-Б-трансферазы;

НМВС (Heteronuclear multiple bond connectivity) - гетероядерная многополосная корреляция

для установления протон-углеродной корреляции через более, чем одну связь;

HSQC (Heteronuclear single quantum connectivity) - гетероядерная одноквантовая корреляция

для установления протон-углеродной корреляции через одну связь;

H-RasG12V - представитель семейства белков RAS;

HS (Horse serum) - сыворотка лошади;

IC50 (Half maximal inhibitory concentration) - концентрация вещества, при которой происходит ингибирование биологических функций на 50 %; IF (Intermediate filament) - промежуточный филамент;

IGF-1 и IGF-2 (Insulin-like growth factor-1 and 2) - инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 соответственно;

IGFR (Insulin-like growth factor receptor) - рецептор инсулиноподобных факторов роста; IPTG (Isojjropyl P-D-1-thiogalactopyranoside) - изопропилтиогалактозид; JNKs (Jun N-terminal kinase) - Jun N-концевые киназы; Kd (dissociation constant) - константа диссоциации; L (Laminaran) - ламинаран;

MALDI-TOF (Matrix-assisted ¡aser desorption/ionization Time of Flight Mass Spectroscopy) -времяпролетная масс-спектрометрия с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией; Man (Mannose) - манноза;

МАРК (Mitogen-activated protein kinases) - митоген-активируемые протеинкиназы;

MEM (Minimum Essential Medium Eagle) - питательная среда для культур клеток;

MMPs (Matrix metalloproteinases) - матриксные металлопротеиназы;

MTS - (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-

1е1хагоНит)-3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2-

Н-тетразол;

NFAT3 (Nuclear factor of activated T-cells 3) - ядерный фактор активированных Т-клеток 3, транскрипционный фактор 3;

р16шк4а— специфический ингибитор циклин-зависимых киназ 4 и 6; р38 - белок семейства MAP киназ; р53 - белок-супрессор опухолей;

PBS (Phosphate buffered saline) - фосфатный буферный раствор; PGE2 (Prostaglandin Е2) - простагландин Е2; PI (Propidium iodide) - иодид пропидия;

PDK (Phosphatidylmositide 3-kinase) - фосфатидилинозитол-3-киназа; РКА (Protein kinase А) - протеинкиназа А;

PMSF (Phenylmethylsulfonyl fluoride) - фенилметансульфонилфторид; PVDF (Polyvinylidene difluoride) — поливиниловая мембрана;

PAMP (Pathogen-associated molecular pattern) - патоген-ассоциированная молекулярная структура;

Rha (Rhamnose) - рамноза;

RPMI (Roswell Park Memorial Institute) - питательная среда для культур клеток; RSK2 (Ribosomal S6 kinase 2) - рибосомальная S6 киназа 2; RSV (Resveratrol) - резвератрол;

SDS (Sodium dodecyl sulfate) - додецилсульфат натрия; siRNA (Small interfering RNA) - малые интерферирующие РНК; Src - белок семейства тирозинкиназ;

STAT-1 (Signal transducer and activator of transcription 1) - белок семейства транскрипционных факторов;

TCR (T-cell receptor) - рецептор антигена Т-лимфоцитов; TFA (Trifluoroacetic acid) — трифторуксусная кислота;

TPA (12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate) - 12-0-тетрадеканоил-форбол-13-ацетат; Tris (tris(hydroxymethyl)aminomethane) - 2-гидроксиметил-2-метил-1,3-пропандиол;

UA (Uronic acid) - уроновая кислота;

UPR (Unfolded protein response) - ответ на неправильно свернутые белки; UVA (Ultraviolet radiation А) - ультрафиолетовое облучение, Х=315-400нм; UVB (Ultraviolet radiation В) - ультрафиолетовое облучение, 1=280-315нм; UVC (Ultraviolet radiation С) - ультрафиолетовое облучение, Х=108-280нм; VEGF (Vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов; Xyl (Xylose) - ксилоза;

аннексии V-FITC - белок, аннексии V, меченый флуоресцеин изоционатом;

ДСН - додецилсульфат натрия;

ГЖХ — газо-жидкостная хроматография;

ИК - инфракрасный;

МС - масс-спектрометрия;

ОК - гены «общего контроля»;

СПС - сульфатированные полисахариды

TEMED (Tetramethylethylenediamine) - М,М,Ы',ГЧ'-тетраметилен-этилендиамин;

УФ - ультрафиолетовый;

ХКЦ - гены хранители клеточного цикла»

2 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 2.1 Канцерогенез 2.1.1 Стадии развития канцерогенеза

По данным Международного агентства по исследованию рака (МАИР, International Agency for Research on Cancer, IARC, Лион) ежегодно более 10 млн. человек во всем мире заболевают раком и 6 млн. человек умирают от рака, что составляет 12 % от всех умерших. Согласно прогнозам, в 2020 году количество вновь выявленных случаев злокачественных образований (ЗО) достигнет 16 млн. [2].

Вероятность злокачественных новообразований резко увеличивается с возрастом: до 39 лет заболевают 1 из 58 мужчин и 1 из 5 женщин, в возрасте 40-59 лет — 1 из 13 мужчин и 1 из 11 женщин, в возрасте 60-79 лет 1 из 3 мужчин и 1 из 4 женщин [3]. Около 76 % всех случаев рака выявляются после 55 лет [4].

Злокачественное новообразование возникает в результате генетических повреждений в одной клетке. Единичного генетического повреждения, как правило, недостаточно для превращения клетки в опухолевую. Лишь накопление 5-10 мутаций в течение продолжительного времени, часто многих лет, приводит к злокачественному новообразованию. Возникновение мутаций происходит вследствие воздействия либо внешних (экзогенных) факторов (курение, химические вещества, радиация, инфекционные агенты, солнечное излучение, алкоголь), либо внутренних (эндогенных) (гормоны, иммунная система, наследуемые мутации). Канцерогенез (от лат. «cáncer» - рак и греч. «genes» -рождаю; синоним онкогенез) - многостадийный процесс и переход от одной стадии канцерогенеза в другую (последующую или предыдущую) также происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому процессу. Канцерогенез включает стадию трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую. Суть стадии активации (промоции) заключается в размножении трансформированной (с измененным генотипом) клетки, передаче генетических дефектов потомству и образовании клона раковых клеток. Для осуществления этой стадии необходимо повторное воздействие на клетки канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого) или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов -промотора. Промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов. Растущая опухоль не является застывшим,

стационарным образованием с неизменными свойствами. Эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия» — это третья стадия опухолевого роста [5]. Происходит потеря свойств, присущих нормальной клетке, и приобретение способности к неконтролируемому росту. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды, опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста [6],

2.1.2 Экзогенные канцерогенные факторы

Исследования в области эпидемиологии рака показали, что причиной 90-95 % 30 являются канцерогенные факторы окружающей среды и образа жизни или экзогенные канцерогенные факторы. Среди них курение - причина 30 % всех ЗО, особенности питания -35 %, инфекционные агенты - 10 %, профессиональные канцерогены - 4-5 %, ионизирующее излучение - 4-5 %, ультрафиолетовое излучение - 2-3 %, потребление алкогольных напитков - 2-3 %, загрязнение атмосферного воздуха - 1-2 %, репродуктивные факторы - 4-5 %, низкая физическая активность - 4-5 % [7].

Курение является непосредственной причиной развития рака полости рта и глотки, пищевода, гортани, легкого, поджелудочной железы, почечных лоханок, мочевого пузыря, а возможно, и желудка, и относится к первой группе факторов, канцерогенность которых доказана [8]. В состав табачного дыма входит несколько десятков канцерогенных веществ, в том числе летучие нитрозосоединения, специфические нитрозоамины и многие другие, каждое из которых отнесено МАИР к группе канцерогенных (группа 1) или вероятно канцерогенных (группа 2а) веществ [9,10].

Процент всех случаев рака, этиологически связанных с курением, различен для разнообразных форм злокачественных образований. Например, непосредственной причиной 90-95 % рака легкого у мужчин является курение [11]. На основании эпидемиологических исследований, проведенных за последние 10-15 лет, можно сделать заключение, что пассивное курение также является канцерогенным для человека. Агентство по защите окружающей среды США пришло к заключению, что пассивное курение является причиной 3000 случаев рака легкого в год. Снижение частоты курения среди населения некоторых развитых стран, например Великобритании и США, привело к уменьшению заболеваемости и смертности от рака легкого и других форм рака, этиологически связанных с курением.

Потребление алкогольных напитков. В экспериментальных исследованиях этанол, как таковой, не является канцерогеном. Однако он играет роль промотора канцерогенеза.

Подобный эффект спирта можно объяснить его способностью повышать проницаемость клеточных мембран. Потребление алкогольных напитков является канцерогенным для человека, этот фактор отнесен к группе 1 доказанных канцерогенов. Чрезмерное потребление крепких спиртных напитков повышает риск развития рака полости рта, глотки, гортани, пищевода, печени, поджелудочной железы и желудка. Показано, что алкоголь повышает и риск развития рака молочной железы (http://cancerscreen.narod.ru/mc02.htm). Также отмечен синергизм между канцерогенным эффектом потребления крепких спиртных напитков и курением: относительный риск рака кардиального отдела желудка у мужчин, которые потребляли водку и курили, равен 5.5, что значительно выше относительного риска, связанного с потреблением водки среди некурящих мужчин, который был равен 3.3 [7].

Питание играет важную роль в этиологии злокачественных опухолей. По крайней мере, одна треть всех ЗО связана с питанием, в частности доказано, что ожирение является доминирующим фактором риска для рака эндометрия. Экспериментальные исследования показали, что ограничение потребления калорий, а также насыщенных жиров животного происхождения ингибирует процесс канцерогенеза, индуцированный канцерогенными химическими веществами. Механизм ингибирования опухолевого роста, связанный с ограничением потребляемых калорий, можно объяснить снижением пролиферации клеток и стимулированием апоптоза, усилением репарации ДНК, снижением образования свободных радикалов и соответственно повреждения ими клеток [7]. Гипотезу о защитной роли клетчатки сформулировал английский врач Беркитт. Он отметил, что заболеваемость раком толстой кишки в Африке низка, а потребление продуктов питания с высоким содержанием клетчатки высоко. Предполагается, что у людей, потребляющих много клетчатки, увеличена масса стула, что ведет к снижению в толстой кишке концентрации канцерогенных веществ. Большинство аналитических эпидемиологических исследований подтвердили гипотезу о протективном эффекте клетчатки, однако выяснилось, что защитным эффектом обладает клетчатка, источником которой являются овощи и фрукты, а не крупы и хлеб. Поэтому возникло мнение [7], что этот протективный эффект может быть также результатом влияния витаминов, индолов, ингибиторов протеаз и других компонентов фруктов и овощей, а не клетчатки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ермакова, Светлана Павловна, 2013 год

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Стоник В. А., Толстиков Г. А. Природные соединения и создание отечественных лекарственных препаратов // Вестн. РАН. - 2008. - Т. 78, № 8. -С. 675-684.

2. IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risks to humans [Электронный ресурс] / Int. Agency Res. Cancer. - Режим доступа : http://monographs.iarc.fr/

3. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону : [В 2 т.] / Под ред. Э. Фаучи и [др.]; Пер. с англ. под общ. ред. Н. Н. Алипова, Е. Р. Тимофеевой. - М. : Практика, 2002. - 3388 с.

4. Cancer Facts & Figures [Электронный ресурс] / Amer. Cancer Soc. - Режим доступа:

http://www.cancer.org/research/cancerfacsstatistics/allcancerfactstigures/index

5. Турусов В. С., Белицкий Г. А. Механизмы действия химических канцерогенов // Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе. - М.: Науч. мир, 2000. - С. 106-121.

6. Худолей В. В. Химический канцерогенез // Общая токсикология / Под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. - М.: Медицина, 2002. - С. 407-444.

7. Заридзе Д. Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Арх. патологии. - 2002. - Т. 64, № 2. - С. 53-61.

8. Duffy S. A., Louzon S. A., Gritz Е. R. Why do cancer patients smoke and what can providers do about it? // Community Oncol. - 2012. - Vol. 9, N 11. - P. 344-352.

9. Турусов В. С., Белицкий Г. А., Пылев Л. Н., Кобляков В. А. Механизмы действия и классификации химических канцерогенов // Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - С. 204-225.

10. Худолей В. В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. - СПб, 1999. - 419 с.

11. Забежинский М. А. Принципы первичной профилактики рака // Практ. онкология. - 2011. - Т. 12, № 2. - С. 57-61.

12. Смулевич В. Профессия и рак. - М.: Медицина, 2000. - 384 с.

13. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. - 2000. - Vol. 100, N 1. - P. 57-70.

14. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. -2011. - Vol. 144, N 5. - P. 646-674.

15. Жуков Н. В., Тюляндин С. А. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории // Биохимия. - 2008. - Т. 73, №5. - С. 751-768.

16. Atkinson К. A., Fentem J. Н., Clothier R. Н., Balls М. Alternatives to ocular irritation testing in animals // Lens Eye Toxic Res. - 1992. - Vol. 9, N 3-4. -P. 247-258.

17. Clemedson C., McFarlane-Abdulla E., Andersson M., Barile F., Calleja M., Chesne C., Clothier R., Cottin M., Curren R., Dierickx P. et al: MEIC evaluation of acute systemic toxicity. 2. In vitro results from 68 toxicity assays used to test the first 30 reference chemicals and a comparative cytotoxicity analysis // ATLA. - 1996. -Vol. 24, N1,-P. 273-311.

18. Kusaykin M., Bakunina I., Sova V., Ermakova S., Kuznetsova Т., Besednova N., Zaporozhets Т., Zvyagintseva T. Structure, biological activity, and enzymatic transformation of fucoidans from the brown seaweeds // Biotechnol. J. - 2008. -Vol. 3, N 7. - P. 904-915.

19. Усов А. И., Билан M. И. Фукоиданы - сульфатированные полисахариды бурых водорослей // Успехи химии. - 2009. - Т. 78, № 8. - С. 846-862.

20. Mabeau S., Kloareg В., Joseleau J. P. Fractionation and analysis of fucans from brown algae // Phytochemistry. - 1990. - Vol. 29, N 8. - P. 2441-2445.

21. Wang J., Jin W., Hou Y., Niu X., Zhang H., Zhang Q. Chemical composition and moisture-absorption/retention ability of polysaccharides extracted from five algae // Int. J. Biol. Macromol. - 2013. - Vol. 57. - P. 26-29.

22. Holtkamp A. Isolation, characterization, modification and application of fucoidan from Fucus vesiculosus : dis____dr. rer. nat. - Braunschweig, 2009. - 179 p.

23. Kylin H. Zur biochemie der Meersalgen // Z. Phys. Chemie-Int. J. Res. Phys. Chem. Chem. Phys. - 1913. - Vol. 83. - P. 171-197.

24. Fitton J. Therapies from fucoidan; multifunctional marine polymers // Mar. Drugs. -2011.-Vol. 9, N 10. - P. 1731-1760.

25. Duarte M. E., Cardoso M. A., Noseda M. D., Cerezo A. S. Structural studies on fucoidans from the brown seaweed Sargassum stenophyllum II Carbohydr. Res. — 2001. - Vol. 333, N 4. - P. 281-293.

26. Camara R. В., Costa L. S., Fidelis G. P., Nobre L. Т., Dantas-Santos N., Cordeiro S. L., Costa M. S., Alves L. G., Rocha H. A. Heterofucans from the brown seaweed Canistrocarpus cervicomis with anticoagulant and antioxidant activities // Mar. Drugs. - 2011. - Vol. 9, N 1. - P. 124-138.

27. Magalhaes K. D., Costa L. S., Fidelis G. P., Oliveira R. M., Nobre L. T., Dantas-Santos N., Camara R. B., Albuquerque I. R., Cordeiro S. L., Sabry D. A. et al. Anticoagulant, antioxidant and antitumor activities of heterofucans from the seaweed Dictyopteris delicatula II Int. J. Mol. Sci. - 2011. - Vol. 12, N 5. -P.3352-3365.

28. Percival E., Rahman M. A., Weigel H. Chemistry of the polysaccharides of the brown seaweed Dictyopteris plagiogramma II Phytochemistry. - 1981. - Vol. 20, N7.-P. 1579-1582.

29. Hussein M. M. D., Fouad S. T., Abdel-Fattah A. F. Structural features of a sulphated, fucose-containing polysaccharide from the brown seaweed Dictyota dichotoma II Carbohydr. Res. - 1979. - Vol. 72. -P. 177-181.

30. Abdel-Fattah A. F., Hussein M. M. D., Fouad S. T. Carbohydrates of the brown seaweed Dictyota dichotoma II Phytochemistry. - 1978. - Vol. 17, N 4. -P. 741-743.

31. Albuquerque I. R., Queiroz K. C., Alves L. G., Santos E. A., Leite E. L., Rocha H. A. Heterofucans from Dictyota menstrualis have anticoagulant activity // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2004. - Vol. 37, N 2. - P. 167-171.

32. Medeiros V. P., Queiroz K. C., Cardoso M. L., Monteiro G. R., Oliveira F. W., Chavante S. F., Guimaraes L. A., Rocha H. A., Leite E. L. Sulfated galactofucan from Lobophora variegata: anticoagulant and anti-inflammatory properties // Biochemistry. - 2008 - Vol. 73, N 9. - P. 1018-1024.

33. Silva T. M., Alves L. G., de Queiroz K. C., Santos M. G., Marques C. T., Chavante S. F., Rocha H. A., Leite E. L. Partial characterization and anticoagulant activity of a heterofucan from the brown seaweed Padina gymnospora II Braz. J. Med. Biol. Res. - 2005. - 38, N 4. - P. 523-533.

34. Hussein M. M. D., Abdel-Aziz A., Salem H. M. Some structural features of a new sulphated heteropolysaccharide from Padina pavonia II Phytochemistry. - 1980. -Vol. 19, N 10. - P. 2133-2135.

35. Karmakar P., Ghosh T., Sinha S., Saha S., Mandal P., Ghosal P. K., Ray B. Polysaccharides from the brown seaweed Padina tetrastromatica: characterization of a sulfated fucan // Carbohydr. Polym. - 2009. - Vol. 78, N 3. - P. 416-421.

36. Rao N. V. S. A. V. P., Sastry K. V., Rao E. V. Studies on Indian seaweed polysaccharides. 2. Carbohydrates of Padina tetrastromatica II Phytochemistry. -1984. - Vol. 23, N 11. - P. 2531-2533.

37. Rocha H. A., Moraes F. A., Trindade E. S., Franco C. R., Torquato R. J., Veiga S. S., Valente A. P., Mourao P. A., Leite E. L., Nader H. B., Dietrich C. P. Structural and hemostatic activities of a sulfated galactofucan from the brown alga Spatoglossum schroederi. An ideal antithrombotic agent? // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, N 50. - P. 41278-41288.

38. Leite E. L., Medeiros M. G. L., Rocha H. A. O., Farias G. G. M., Da Silva L. F., Chavante S. F„ De Abreu L. D., Dietrich C. P., Nader H. B. Structure and pharmacological activities of a sulfated xylofucoglucuronan from the alga Spatoglossum schroederi II Plant Sci. - 1998. - Vol. 132. - P. 215-228.

39. Adhikari U., Mateu C. G., Chattopadhyay K., Pujol C. A., Damonte E. В., Ray B. Structure and antiviral activity of sulfated fucans from Stoechospermum marginatum II Phytochemistry. - 2006. - Vol. 67, N 22. - P. 2474-2482.

40. Ponce N. M., Pujol C. A., Damonte E. В., Flores M. L., Stortz C. A. Fucoidans from the brown seaweed Adenocystis utricularis: extraction methods, antiviral activity and structural studies // Carbohydr. Res. - 2003. - Vol. 338, N2,-P. 153-165.

41. Bilan M. I., Vinogradova E. V., Tsvetkova E. A., Grachev A. A., Shashkov A. S., Nifantiev N. E., Usov A. I. A sulfated glucuronofucan containing both fucofuranose and fucopyranose residues from the brown alga Chordaria flagelliformis II Carbohydr. Res. - 2008. - Vol. 343, N 15. - P. 2605-2612.

42. Nagaoka M., Shibata H., Kimura-Takagi I., Hashimoto S., Kimura K., Makino Т., Aiyama R., Ueyama S., Yokokura T. Structural study of fucoidan from Cladosiphon okamuranus TOKIDA // Glycoconjugate J. - 1999. - Vol. 16, N 1. -P. 19-26.

43. Билан M. И., Захарова A. H., Грачев А. А., Шашков А. С., Нифантьев H. Э., Усов А. И. Полисахариды водорослей. 60. Фукоидан из тихоокеанской бурой водоросли Analipus japonicus (Harv.) Winne (Ectocarpales, Scytosiphonaceae) II Биоорган, химия. - 2007. - Т. 33, № 1. - С. 47-53.

44. Percival Е. Glucoroxylofucan, a cell-wall component of Ascophyllum nodosum II Carbohydr. Res. - 1968. - Vol. 7. - P. 272-283.

45. Foley S. A., Szegezdi E., Mulloy В., Samali A., Tuohy M. G. An unfractionated fucoidan from Ascophyllum nodosum: extraction, characterization, and apoptotic effects in vitro III. Nat. Prod. - 2011. - Vol. 74, N 9. - P. 1851-1861.

46. Marais M. F., Joseleau J. P. A fucoidan fraction from Ascophyllum nodosum II Carbohydr. Res. - 2001. - Vol. 336, N 2. - P. 155-159.

47. Chevolot L., Mulloy В., Ratiskol J., Foucault A., Colliec-Jouault S. A disaccharide repeat unit is the major structure in fucoidans from two species of brown algae // Carbohydr. Res. - 2001. - Vol. 330, N 4. - P. 529-535.

48. Medcalf D. G., Schneider T. L., Barnett R. W. Structural features of a novel glucuronogalactofucan from Ascophyllum nodosum II Carbohydr. Res. - 1978. -Vol. 66.-P. 167-171.

49. Bilan M. I., Grachev A. A., Ustuzhanina N. E., Shashkov A. S., Nifantiev N. E., Usov A. I. A highly regular fraction of a fucoidan from the brown seaweed Fucus distichus LII Carbohydr .Res. - 2004. - Vol. 339, N 3. - P. 511-517.

50. Bilan M. I., Grachev A. A., Ustuzhanina N. E., Shashkov A. S., Nifantiev N. E., Usov A. I. Structure of a fucoidan from the brown seaweed Fucus evanescens C.Ag // Carbohydr. Res. - 2002. - Vol. 337, N 8. - P. 719-730.

51. Вищук О. С., Ермакова С. П., Тин Ф. Д., Шевченко Н. М., Ли Б. М., Звягинцева Т. Н. Противоопухолевая активность фукоиданов бурых водорослей // Тихоокеан. мед. журн. - 2009. - № 3. - С. 92-95.

52. Bilan М. I., Grachev A. A., Shashkov A. S., Nifantiev N. Е., Usov A. I. Structure of a fucoidan from the brown seaweed Fucus serratus L // Carbohydr. Res. - 2006. -Vol. 341, N2.-P. 238-245.

53. Nishino Т., Nishioka C., Ura H., Nagumo T. Isolation and partial characterization of a novel amino sugar-containing fucan sulfate from commercial Fucus vesiculosus fucoidan // Carbohydr. Res. - 1994. - Vol. 255. - P. 213-224.

54. Patankar M. S., Oehninger S„ Barnett Т., Williams R. L., Clark G. F. A revised structure for fucoidan may explain some of its biological activities // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, N 29. - P. 21770-21776.

55. Anno K., Terahata H., Hayashi Y. Isolation and purification of fucoidin from brown seaweed Pelvetia wrightii И Agrie. Biol. Chem. - 1966. - Vol. 30. -P. 495-499.

56. Mian A. K., Percival E. Carbohydrate of the brown seaweeds Himanthalia lorea and Bifurcaría bifurcata II Carbohydr. Res. - 1973. - Vol. 26, N 1. - P. 147-161.

57. Costa L. S., Fidelis G. P., Telles С. В., Dantas-Santos N., Camara R. В., Cordeiro S. L., Costa M. S., Almeida-Lima J., Melo-Silveira R. F., Oliveira R. M., Albuquerque I. R. L., Andrade G. P. V., Rocha H. A. O. Antioxidant and

antiproliferative activities of heterofucans from the seaweed Sargassum filipéndula II Mar. Drugs. - 2011. - Vol. 9, N 6. - P. 952-966.

58. Li В., Wei X. J., Sun J. L., Xu S. Y. Structural investigation of a fucoidan containing a fucose-free core from the brown seaweed, Hizikia fusiforme II Carbohydr. Res. - 2006. - Vol. 341, N 9. - P. 1135-1146.

59. Preeprame S., Hayashi K„ Lee J. В., Sankawa U., Hayashi T. A novel antivirally active fucan sulfate derived from an edible brown alga, Sargassum horneri II Chem. Pharm. Bull. - 2001. - Vol. 49, N 4. - P. 484-485.

60. Wei X. L., Wang C. Y„ Liu В., Fang Y. C„ Gu Q. Q., Zhang S. S., Kang K. Isolation and composition analysis of fucoidan from algae Sargassum pallidum II Chin. Trad. Herbal Drugs. - 2007. - Vol. 38, N 1. - P. 11-14.

61. Thuy T.T.T., Van Т. Т. Т., Hidekazu Y., Hiroshi U. Fucoidan from Vietnam Sargassum swartzii: isolation, characterization and complexation with bovine serum albumin // Asian J. Chem. - 2012. - Vol. 24, N 8. - P. 3367-3370.

62. Sinha S., Astani A., Ghosh Т., Schnitzler P., Ray B. Polysaccharides from Sargassum tenerrimum: structural features, chemical modification and anti-viral activity // Phytochemistry. - 2010. - Vol. 71, N 2-3. - P. 235-242.

63. Chattopadhyay N., Ghosh Т., Sinha S., Chattopadhyay K., Karmakar P., Ray B. Polysaccharides from Turbinaria conoides: Structural features and antioxidant capacity // Food Chem. - 2010. - Vol. 118, N 3. - P. 823-829.

64. El-Sayed M. M. The polysaccharides of the brown seaweed Turbinaria murrayana II Carbohydr. Res. - 1982. - Vol. 110, N 2. - P. 277-282.

65. Усов А. И., Смирнова Г. П., Клочкова Н. Г. Полисахариды водорослей. Сообщ. 58. Полисахаридный состав тихоокеанской бурой водоросли Alaria fistulosa P. et R. (Alariaceae, Laminariales) II Изв. РАН. Сер. хим. - 2005. - № 5.-С. 1245-1249.

66. Vishchuk O. S., Ermakova S. P., Zvyagintseva T. N. Sulfated polysaccharides from brown seaweeds Saccharina japónica and Undaria pinnatifida: isolation, structural characteristics, and antitumor activity // Carbohydr. Res. - 2011. - Vol. 346, N 17. - P. 2769-2776.

67. Synytsya A., Kim W. J., Kim S. M., Pohl R., Synytsya A., Kvasnicka F., Copikova J., Park Y. I. Structure and antitumour activity of fucoidan isolated from sporophyll of Korean brown seaweed Undaria pinnatifida II Carbohydr. Polym. - 2010. -Vol. 81, N 1. - P. 41-48.

68. Skriptsova A. V., Shevchenko N. M., Zvyagintseva T. N., Imbs T. I. Monthly changes in the content composition of fucoidan from Undaria pinnatifida (Laminariales, Phaeophyta) // J. Appl. Phycol. - 2010. - Vol. 22, N 1. - P. 79-86.

69. Lee J. В., Hayashi K., Hashimoto M., Nakano T., Hayashi T. Novel antiviral fucoidan from sporophyll of Undaria pinnatifida (Mekabu) // Chem. Pharm. Bull. -2004. - Vol. 52, N 9. - P. 1091-1094.

70. Katsube T., Yamasaki Y., Iwamoto M., Oka S. Hyaluronidase-inhibiting polysaccharide isolated and purified from hot water extract of sporophyll of Undaria pinnatifida II Food Sci. Technol. Res. - 2003. - Vol. 9, N 1. - P. 25-29.

71. Chizhov A. O., Dell A., Morris H. R., Haslam S. M,. McDowell R. A., Shashkov

A. S., Nifant'ev N. E., Khatuntseva E. A., Usov A. I. A study of fucoidan from the brown seaweed Chorda filum И Carbohydr. Res. - 1999. - Vol. 320, N 1-2. -P. 108-119.

72. Имбс Т. И., Шевченко H. M., Суховерхов С. В., Семенова Т. Л., Скрипцова А.

B., Звягинцева Т. Н. Сезонные изменения состава и структурные характеристики полисахаридов бурой водоросли Costaria costata II Химия природ, соединений. - 2009. - № 6. - С. 661-665.

73. Nishino T., Yokoyama G., Dobashi К., Fujihara M., Nagumo T. Isolation, purification, and characterization of fucose-containing sulfated polysaccharides from the brown seaweed Ecklonia kurome and their blood-anticoagulant activities // Carbohydr. Res. - 1989. - Vol. 186, N 1. - P.l 19-129.

74. Usui T., Asari K., Mizuno T. Isolation of highly purified «fucoidan» from Eisenia bicyclis and its anticoagulant and antitumor activities // Agric. Biol. Chem. - 1980.

- Vol. 44, N 8. - P. 1965-1966.

75. Chandia N. P., Matsuhiro B. Characterization of a fucoidan from Lessonia vadosa (Phaeophyta) and its anticoagulant and elicitor properties // Int. J. Biol. Macromol.

- 2008. - Vol. 42, N 3. - P. 235-240.

76. Teruya T., Takeda S., Tamaki Y., Tako M. Fucoidan isolated from Laminaria angustata var. longissima induced macrophage activation // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2010. - Vol. 74, N 9. - P. 1960-1962.

77. Yoon S. J., Pyiin Y. R., Hwang J. K., Mourao P. A. A sulfated fucan from the brown alga Laminaria cichorioides has mainly heparin cofactor II-dependent anticoagulant activity // Carbohydr. Res. - 2007. - Vol. 342, N 15. -P.2326-2330.

78. Zvyagintseva T.N., Shevchenko N.M., Chizhov A. O., Krupnova T.N., Sundukova E. V., Isakov V. V. Water-soluble polysaccharides of some far-eastern brown seaweeds. Distribution, structure, and their dependence on the developmental conditions // J. Exp. Mar. Biol. Ecol. - 2003. - Vol. 294, N 1. -P. 1-13.

79. Шевченко H. M., Анастюк С. Д., Герасименко Н. И., Дмитренок П. С., Исаков В. В., Звягинцева Т. Н. Полисахаридный и липидный состав бурой водоросли Laminaria gurjanovae II Биоорган, химия. - 2007. - Т. 33, № 1. - С. 96-107.

80. Хие С. Н., Fang YM Lin Н., Chen L., Li Z. J., Deng D., Lu С. X. Chemical characters and antioxidative properties of sulfated polysaccharides from Laminaria japonica II J. Appl. Phycol. - 2001. - Vol. 13, N 1. - P. 67-70.

81. Wang J., Zhang Q., Zhang Z., Zhang H,. Niu X. Structural studies on a novel fucogalactan sulfate extracted from the brown seaweed Laminaria japonica II Int. J. Biol. Macromol. - 2010. - Vol. 47, N 2. - P.126-131.

82. Wang J,. Zhang Q., Zhang Z., Song H., Li P. Potential antioxidant and anticoagulant capacity of low molecular weight fucoidan fractions extracted from Laminaria japonica II Int. J. Biol. Macromol. - 2010. - Vol. 46, N 1. - P. 6-12.

83. Wang J., Zhang Q., Zhang Z., Li Z. Antioxidant activity of sulfated polysaccharide fractions extracted from Laminaria japonica H Int. J. Biol. Macromol. - 2008. -Vol.42, N2.-P. 127-132.

84. Bilan M. I., Grachev A. A., Shashkov A. S., Kelly M., Sanderson C. J., Nifantiev N. E., Usov A. I. Further studies on the composition and structure of a fucoidan preparation from the brown alga Saccharina latissima II Carbohydr. Res. - 2010. -Vol. 345, N 14. - P. 2038-2047.

85. Rioux L. E., Turgeon S. L., Beaulieu M. Effect of season on the composition of bioactive polysaccharides from the brown seaweed Saccharina longicruris И Phyto-chemistry. - 2009. - Vol. 70, N 8. - P. 1069-1075.

86. Bandyopadhyay S. S., Navid M. H., Ghosh Т., Schnitzler P., Ray B. Structural features and in vitro antiviral activities of sulfated polysaccharides from Sphacelaria indica //Phytochemistry. - 2011. - Vol. 72, N 2-3. - P. 276-283.

87. Беседнова H. H., Запорожец Т. С., Макаренкова И. Д., Ермакова С. П., Звягинцева Т. Н. Сульфатированные полисахариды водорослей -модификаторы функций врожденного иммунитета при бактериальных,

вирусных и паразитарных инфекциях // Успехи соврем, биологии. - 2011. -Т. 131, №5. -С. 503-517.

88. Anastyuk S. D., Shevchenko N. М., Nazarenko Е. L., Imbs Т. I., Gorbach V. I., Dmitrenok P. S., Zvyagintseva T. N. Structural analysis of a highly sulfated fucan from the brown alga Laminaria cichorioides by tandem MALDI and ESI mass spectrometry // Carbohydr. Res. - 2010. - Vol. 345, N 15. - P. 2206-2212.

89. Усов А. И., Смирнова Г. П., Билан М. И., Шашков А. С. Полисахариды водорослей. 53. Бурая водоросль Laminaria sacharina (L.) Lam. как источник фукоидана // Биоорган, химия. - 1998. - Т. 24, № 6. - С. 437-445.

90. Descamps V., Colin S., Lahaye M., Jam M., Richard С., Potin P., Barbeyron Т., Yvin J.C., Kloareg B. Isolation and culture of a marine bacterium degrading the sulfated fucans from marine brown algae // Mar. Biotechnol. - 2006. - Vol. 8, N 1. - P. 27-39.

91. Kusaykin M. I., Chizhov A. O., Grachev A. A., Alekseeva S. A., Bakunina I. Y., Nedashkovskaya О. I., Sova V. V., Zvyagintseva T. N. A comparative study of specificity of fucoidanases from marine microorganisms and invertebrates // J. Appl. Phycol. - 2006. - Vol. 18, N 3-5. - P. 369-373.

92. Nishino Т., Nagumo Т., Kiyohara H., Yamada H. Structural characterization of a new anticoagulant fucan sulfate from the brown seaweed Ecklonia kurome II Carbohydr. Res. - 1991. - Vol. 211, N 1. - P. 77-90.

93. Honya M., Mori H., Anzai M., Araki Y., Nishizawa K. Monthly changes in the content of fucans, their constituent sugars and sulphate in cultured Laminaria japonica II Hydrobiologia. - 1999. - Vol. 398/399. - P. 411-416.

94. Sakai Т., Kimura H., Kojima K., Shimanaka K., Ikai K., Kato I. Marine bacterial sulfated fucoglucuronomannan (SFGM) lyase digests brown algal SFGM into trisaccharides // Mar. Biotechnol. - 2003. - Vol. 5, N 1. - P. 70-78.

95. Skriptsova A. V., Shevchenko N. M., Tarbeeva D. V., Zvyagintseva T. N. Comparative study of polysaccharides from reproductive and sterile tissues of five brown seaweeds // Mar. Biotechnol. - 2012. - Vol. 14, N 3. - P. 304-311.

96. Michel C., Lahaye M., Bonnet C., Mabeau S., Barry J.L. In vitro fermentation by human faecal bacteria of total and purified dietary fibres from brown seaweeds // Br. J. Nutr. - 1996. - Vol. 75, N 2. - P. 263-280.

97. Yamada Y., Miyoshi T., Tanada S., Imaki M. Digestibility and energy availability of Wakame (Undaria pinnatifida) seaweed in Japanese // Nihon Eiseigaku Zasshi. - 1991. - Vol. 46, N 3. - P. 788-794.

98. Barthe L., Woodley J., Lavit M., Przybylski C., Philibert C., Houin G. In vitro intestinal degradation and absorption of chondroitin sulfate, a glycosaminoglycan drug // Arzneimittelforschung-Drug Res. - 2004. - Vol. 54, N 5. - P. 286-292.

99. Elsenhans B., Caspary W.F. Differential changes in the urinary excretion of two orally administered polyethylene glycol markers (PEG 900 and PEG 4000) in rats after feeding various carbohydrate gelling agents // J. Nutr. - 1989. - Vol. 119, N 3,-P. 380-387.

100. Irhimeh M. R., Fitton J. H., Lowenthal R. M., Kongtawelert P. A quantitative method to detect fucoidan in human plasma using a novel antibody // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 27, N 10. - P. 705-710.

101. Tokita Y., Nakajima K., Mochida H., Iha M., Nagamine T. Development of a fucoidan-specific antibody and measurement of fucoidan in serum and urine by sandwich ELISA // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2010 - Vol. 74, N 2. - P. 350-357.

102. Nakazato K., Takada H., Iha M., Nagamine T. Attenuation of N-nitrosodiethylamine-induced liver fibrosis by high-molecular-weight fucoidan derived from Cladosiphon okamuranus II J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. -Vol. 25, N 10. - P. 1692-1701.

103. Guimaraes M. A., Mourao P. A. Urinary excretion of sulfated polysaccharides administered to Wistar rats suggests a renal permselectivity to these polymers based on molecular size // Biochim. Biophys. Acta. - 1997 - Vol. 1335, N 1-2. -P.161-172.

104. Deux J. F., Meddahi-Pelle A., Le Blanche A. F., Feldman L. J., Colliec-Jouault S., Bree F., Boudghene F., Michel J. B., Letourneur D. Low molecular weight fucoidan prevents neointimal hyperplasia in rabbit iliac artery in-stent restenosis model // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22, N 10. - P. 1604-1609.

105. Chung H.J., Jeun J., Houng S.J., Jun H.J., Kweon D.K., Lee S.J. Toxicological evaluation of fucoidan from Undaria pinnatifida in vitro and in vivo II Phytother. Res. - 2010. - Vol. 24, N 7. - P. 1078-1083.

106. Kim K. J., Lee O. H., Lee B. Y. Genotoxicity studies on fucoidan from Sporophyll of Undaria pinnatifida II Food Chem. Toxicol. - 2010. - Vol. 48, N 4. -P.1101-1104.

107. Athukorala Y., Ahn G.N., Jee Y.H., Kim G.Y., Kim S.H., Ha J.H., Kang J.S,. Lee K.W., Jeon YJ. Antiproliferative activity of sulfated polysaccharide isolated from an enzymatic digest of Ecklonia cava on the U-937 cell line // J. Appl. Phycol. -

2009. - Vol. 21, N 3. - P. 307-314.

108. Irhimeh M. R., Fitton J. H., Lowenthal R. M. Fucoidan ingestion increases the expression of CXCR4 on human CD34+ cells // Exp. Hematol. - 2007. - Vol. 35, N6.-P. 989-994.

109. Irhimeh M. R., Fitton J, H., Lowenthal R. M. Pilot clinical study to evaluate the anticoagulant activity of fucoidan // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2009. - Vol. 20, N7.-P. 607-610.

110. Prasad S., Lillicrap D., Labelle A., Knappe S., Keller T., Burnett E„ Powell S., Johnson K.W. Efficacy and safety of a new-class hemostatic drug candidate, AV513, in dogs with hemophilia A II Blood. - 2008. - Vol. Ill, N 2. -P. 672-679.

111. Li N., Zhang Q., Song J. Toxicological evaluation of fucoidan extracted from Laminaria japónica in Wistar rats // Food Chem. Toxicol. - 2005. - Vol. 43, N 3. -P. 421-426.

112. Myers S.P., O'Connor J., Fitton J. H., Brooks L., Rolfe M., Connellan P., Wohlmuth H., Cheras P. A., Morris C. A combined phase I and II open label study on the effects of a seaweed extract nutrient complex on osteoarthritis // Biologies. -

2010.-Vol. 4.-P. 33-44.

113. Myers S. P., O'Connor J., Fitton J. H., Brooks L., Rolfe M., Connellan P., Wohlmuth H., Cheras P. A., Morris C. A combined phase I and II open-label study on the immunomodulatory effects of seaweed extract nutrient complex // Biologies. -2011.-Vol. 5.-P. 45-60.

114. Araya N., Takahashi K., Sato T., Nakamura T., Sawa C., Hasegawa D., Ando H., Aratani S., Yagishita N., Fujii R. et al. Fucoidan therapy decreases the proviral load in patients with human T-lymphotropic virus type-1-associated neurological disease // Antivir. Ther. - 2011. - Vol. 16, N 1. - P. 89-98.

115. Cumashi A., Ushakova N. A., Preobrazhenskaya M. E., D'Incecco A., Piccoli A., Totani L., Tinari N., Morozevich G. E., Berman A. E., Bilan M. I. et al. A

comparative study of the anti-inflammatory, anticoagulant, antiangiogenic, and antiadhesive activities of nine different fucoidans from brown seaweeds // Glycobiology. - 2007. - Vol. 17, N 5. - P. 541-552.

116. Кузнецова Т. А., Запорожец Т. С., Макаренкова И. Д., Тимченко Н. Ф., Беседнова Н. Н., Звягинцева Т. Н., Шевченко Н. М., Мандракова Н. В., Мельников В. Г. Пребиотический потенциал полисахаридов из бурой водоросли Fucus evanescens и значение для клинического использования // Тихоокеан. мед. журн. — 2012. - № 1. - С. 37—40.

117. Запорожец Т. С. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия биополимеров морских гидробионтов : дис. ... д-ра мед. наук. - Владивосток, 2006. - 365 с.

118. Запорожец Т. С., Беседнова Н. Н. Иммуноактивные биополимеры из морских гидробионтов. - Владивосток : Изд-во ТИНРО-центра, 2007. — 219 с.

119. Хотимченко Ю. С. Противоопухолевые свойства некрахмальных полисахаридов: фукоиданы, хитозаны // Биология моря. — 2010. - Т. 36, № 6. - С. 399—409.

120. d'Ayala G. G., Malinconico М., Laurienzo P. Marine derived polysaccharides for biomedical applications: chemical modification approaches // Molecules. - 2008. -Vol. 13, N 9. - P. 2069-2106.

121. Pomin V. H., Mourao P. A. Structure, biology, evolution, and medical importance of sulfated fucans and galactans // Glycobiology. - 2008. - Vol. 18, N 12. -P.1016-1027.

122. Yang Y. J., Nam S. J., Kong G., Kim M. K. A case-control study on seaweed consumption and the risk of breast cancer // Br. J. Nutr. - 2010. - Vol. 103, N 9. -P.1345-1353.

123. Teas J. The dietary intake of Laminaria, a brown seaweed, and breast cancer prevention // Nutr. Cancer. - 1983. - Vol. 4, N 3. - P. 217-222.

124. Jiao G., Yu G., Zhang J., Ewart H. S. Chemical structures and bioactivities of sulfated polysaccharides from marine algae // Mar. Drugs. - 2011. - Vol. 9, N 2. -P.196-223.

125. Choosawad D., Leggat U., Dechsukhum C., Phongdara A., Chotigeat W. Antitumor activities of fucoidan from the aquatic plant Utricularia aurea Lour. Songklanakarin // J. Sci. Technol. - 2005. - Vol. 27, N 3. - P. 799-807.

126. Vischer P., Buddecke E. Different action of heparin and fucoidan on arterial smooth muscle cell proliferation and thrombospondin and fibronectin metabolism // Eur. J. Cell Biol. - 1991. - Vol. 56, N 2. - P. 407-414.

127. Denizot F., Lang R. Rapid colorimetric assay for cell growth and survival. Modifications to the tetrazolium dye procedure giving improved sensitivity and reliability// J. Immunol. Methods. - 1986. - Vol. 89, N 2. - P. 271-277.

128. Page M., Bejaoui N., Cinq-Mars B., Lemieux P. Optimization of the tetrazolium-based colorimetric assay for the measurement of cell number and cytotoxicity // Int. J. Immunopharmacol. - 1988. - Vol. 10, N 7. - P. 785-793.

129. Berridge M. V., Tan A. S. Characterization of the cellular reduction of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT): subcellular localization, substrate dependence, and involvement of mitochondrial electron transport in MTT reduction // Arch. Biochem. Biophys. - 1993. - Vol. 303, N 2. -P. 474-482.

130. Freshney R. I. Culture of animal cells: a manual of basic technique. - 3 rd ed. -New York: Wiley-Liss, 1994. - 691 p.

131. Wang H., Vincent C., Ooi E., Ang P. Seaweed polysaccharides with anticancer potential // Bot. Marina. - 2008. - Vol. 51, N 4. - P. 313-319.

132. Jiang Z., Okimura T., Yokose T., Yamasaki Y., Yamaguchi K., Oda T. Effects of sulfated fucan, ascophyllan, from the brown alga Ascophyllum nodosum on various cell lines: a comparative study on ascophyllan and fucoidan // J. Biosci. Bioeng. -2010.-110, N1.-P. 113-117.

133. Almeida-Lima J., Costa L. S., Silva N. B., Melo-Silveira R. F, Silva F. V., Felipe M. B., Medeiros S. R., Leite E. L., Rocha H. A. Evaluating the possible genotoxic, mutagenic and tumor cell proliferation-inhibition effects of a non-anticoagulant, but antithrombotic algal heterofucan // J. Appl. Toxicol. - 2010. - Vol. 30, N 7. -P. 708-715.

134. Costa L. S., Fidelis G. P., Cordeiro S. L., Oliveira R. M., Sabry D. A., Camara R. B., Nobre L. T., Costa M. S., Almeida-Lima J., Farias E. H., Leite E. L., Rocha H. A. Biological activities of sulfated polysaccharides from tropical seaweeds // Biomed. Pharmacother. - 2010. - Vol. 64, N 1. - P. 21-28.

135. Yang C., Chung D„ Shin I. S., Lee H., Kim J., Lee Y., You S Effects of molecular weight and hydrolysis conditions on anticancer activity of fucoidans from

sporophyll of Undaria pinnatifida II Int. J. Biol. Macromol. - 2008. - Vol. 43, N 5. -P. АЪЪ-АЪ1.

136. Hyun J. H„ Kim S. C., Kang J. I., Kim M. K., Boo H. J., Kwon J. M„ Koh Y. S., Hyun J. W., Park D. В., Yoo E. S., Kang H. K. Apoptosis inducing activity of fucoidan in HCT-15 colon carcinoma cells // Biol. Pharm. Bull. - 2009. - Vol. 32, N10.-P. 1760-1764.

137. Kim E. J., Park S. Y., Lee J. Y., Park J. H. Fucoidan present in brown algae induces apoptosis of human colon cancer cells [Электронный ресурс] // ВМС Gastroenterol. - 2010. - Vol. 10. - Art. no. 96. - Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-230X/10/96

138. Haneji К., Matsuda Т., Tomita M., Kawakami H„ Ohshiro K., Uchihara J. N„ Masuda M., Takasu N., Tanaka Y., Ohta Т., Mori N. Fucoidan extracted from Cladosiphon okamuranus Tokida induces apoptosis of human T-cell leukemia virus type 1-infected T-cell lines and primary adult T-cell leukemia cells // Nutr. Cancer. - 2005. - Vol. 52, N 2. - P. 189-201.

139. Fukahori S., Yano H., Akiba J., Ogasawara S., Momosaki S., Sanada S., Kuratomi K., Ishizaki Y., Moriya F., Yagi M, Kojiro M. Fucoidan, a major component of brown seaweed, prohibits the growth of human cancer cell lines in vitro II Mol. Med. Rep. - 2008. - Vol. 1, N 4. - P. 537-542.

140. Zhang J., Ewart H. Chemical structures and bioactivities of sulfated polysaccharides from marine algae // Mar. Drugs. - 2011. - Vol. 9, N 2. -P. 196-223.

141. Ale M. Т., Maruyama H., Tamauchi H., Mikkelsen J. D., Meyer A. S. Fucoidan from Sargassum sp. and Fucus vesiculosus reduces cell viability of lung carcinoma and melanoma cells in vitro and activates natural killer cells in mice in vivo II Int. J. Biol. Macromol. - 2011. - Vol. 49, N 3. - P. 331-336.

142. Kawamoto H., Miki Y., Kimura Т., Tanaka K., Nakagawa Т., Kawamukai M., Marsuda H. Effects of fucoidan from Mozuku on human stomach cell lines // Food Sci. Technol. Res. - 2006. - Vol. 12, N 3. - P. 218-222.

143. Nakayasu S., Soegima R., Yamaguchi K., Oda T. Biological activities of fucose-containing polysaccharide ascophyllan isolated from the brown alga Ascophyllum nodosum II Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2009. - Vol. 73, N 4. - P. 961-964.

144. Riou D., Colliec-Jouault S., Pinczon du Sel D., Bosch S., Siavoshian S., Le Bert V., Tomasoni C„ Sinquin C., Durand P., Roussakis C. Antitumor and antiproliferative

effects of a fucan extracted from Ascophyllum nodosum against a non-small-cell bronchopulmonary carcinoma line // Anticancer Res. - 1996. - Vol. 16A, N 3. -P.1213-1218.

145. Aisa Y., Miyakawa Y., Nakazato T., Shibata H., Saito K., Ikeda Y., Kizaki M. Fucoidan induces apoptosis of human HS-sultan cells accompanied by activation of caspase-3 and down-regulation of ERK pathways // Am. J. Hematol. - 2005. - Vol. 78, N1.-P. 7-14.

146. Park H. S., Kim G. Y., Nam T. J., Deuk Kim N., Hyun Choi Y. Antiproliferative activity of fucoidan was associated with the induction of apoptosis and autophagy in AGS human gastric cancer cells // J. Food Sci. - 2011. - Vol. 76, N 3. - P. T77-T83.

147. Religa P., Kazi M., Thyberg J., Gaciong Z., Swedenborg J., Hedin U. Fucoidan inhibits smooth muscle cell proliferation and reduces mitogen-activated protein kinase activity // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2000. - Vol. 20, N 5. - P. 419—426.

148. Boo H. J., Hyun J. H., Kim S. C., Kang J. I., Kim M. K., Kim S. Y., Cho H., Yoo E. S., Kang H. K. Fucoidan from Undaria pinnatifida induces apoptosis in A549 human lung carcinoma cells // Phytother. Res. - 2011. - Vol. 25, N 7. -P.1082-1086.

149. Maruyama H., Tamauchi H., Hashimoto M., Nakano T. Antitumor activity and immune response of Mekabu fucoidan extracted from Sporophyll of Undaria pinnatifida II In Vivo. - 2003. - Vol. 17, N 3. - P. 245-249.

150. Haroun-Bouhedja F., Ellouali M., Sinquin C., Boisson-Vidal C. Relationship between sulfate groups and biological activities of fucans // Thromb. Res. - 2000. -Vol. 100, N5.-P. 453-459.

151. Liu J. M., Haroun-Bouhedja F., Boisson-Vidal C. Analysis of the in vitro inhibition of mammary adenocarcinoma cell adhesion by sulphated polysaccharides // Anticancer Res. - 2000. - Vol. 20A, N 5. - P. 3265-3271.

152. Cho M. L., Boo-Yong Lee B. Y., You S. G. Relationship between oversulfation and conformation of low and high molecular weight fucoidans and evaluation of their in vitro anticancer activity // Molecules. - 2011. - Vol. 16, N 1. - P. 291-297.

153. Li B., Lu F., Wei X., Zhao R. Fucoidan: structure and bioactivity // Molecules. -2008. - Vol. 13, N 8. - P. 1671-1695.

154. Zhang Z., Teruya K., Eto H., Shirahata S.: Fucoidan extract induces apoptosis in MCF-7 cells via a mechanism involving the ROS-dependent JNK activation and mitochondria-mediated pathways // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 11. - Art. no. e27441.

155. Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. -М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 318 с.

156. Фильченков А. А. Терапевтическое использование модуляторов апоптоза в онкологической практике: реалии и перспективы // науч.-практ. конф. Онкология XXI, Киев, 9-10 окт. 2003 г. - Киев, 2003. - С. 10.

157. Ярилин А. А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии. Актуальные проблемы патофизиологии. - М. : Медицина, 2001. -С.13-56.

158. Барышников А. Ю., Степанова Е. В. Проблемы лекарственной резистентности // материалы Третьей ежегод. рос. онкол. конф., Санкт-Петербург, 29 нояб. - 1 дек. 1999 г. - Спб, 1999. - С. 38.

159. Владимирская Е. Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия // Клин, лаборатор. диагностика. - 2002. - № 11. - С. 25-32.

160. Bar P.R. Apoptosis - the cell's silent exit // Life Sci. - 1996. - Vol. 59, N 5-6. -P. 369-378.

161. Savill J., Fadok V. Corpse clearance defines the meaning of cell death // Nature. -2000. - Vol. 407, N 6805. - P. 784-788.

162. Bortner C. D., Cidlowski J. A. Apoptotic volume decrease and the incredible shrinking cell // Cell Death Differ. - 2002. - Vol. 9, N 12. - P. 1307-1310.

163. Ghobrial I. M., Witzig Т. E., Adjei A. A. Targeting apoptosis pathways in cancer therapy // CA-Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55, N 3. - P. 178-194.

164. Reed J. C. Mechanisms of apoptosis // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 157, N 5. -P. 1415-1430.

165. Earnshaw W. C., Martins L. M., Kaufmann S. H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu. Rev. Biochem. -1999. - Vol. 68. - P. 383-424.

166. Kaufmann S. H., Earnshaw W. C. Induction of apoptosis by cancer chemotherapy // Exp. Cell. Res. - 2000. - Vol. 256, N 1. - P. 42-49.

167. Ho P. K., Hawkins C. J. Mammalian initiator apoptotic caspases // FEBS J. - 2005. - Vol. 272, N 21. - P. 5436-5453.

168. Vermeulen K., Van Bockstaele D. R., Berneman Z. N. Apoptosis: mechanisms and relevance in cancer // Ann. Hematol. - 2005. - Vol. 84, N 10. - P. 627-639.

169. Janicke R. U., Ng P., Sprengart M. L., Porter A. G. Caspase-3 is required for alpha-fodrin cleavage but dispensable for cleavage of other death substrates in apoptosis // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, N 25. - P. 15540-15545.

170. Kaufmann S. H., Hengartner M. O. Programmed cell death: alive and well in the new millennium // Trends Cell Biol. - 2001. - Vol. 11, N 12. - P. 526-534.

171. Mayer B., Oberbauer R. Mitochondrial regulation of apoptosis // News Physiol. Sci. -2003.-Vol. 18.-P. 89-94.

172. Green D. R„ Reed J. C. Mitochondria and apoptosis // Science. - 1998. - Vol. 281, N5381.-P. 1309-1312.

173. Hengartner M. O. The biochemistry of apoptosis // Nature. - 2000. - Vol. 407, N6805.-P. 770-776.

174. Haupt S., Berger M., Goldberg Z., Haupt Y. Apoptosis - the p53 network // J. Cell Sci. - 2003. - Vol. 116, N 20. - P. 4077-4085.

175. Bedner E., Li X., Kunicki J., Darzynkiewicz Z. Translocation of Bax to mitochondria during apoptosis measured by laser scanning cytometry // Cytometry. - 2000. - Vol. 41, N 2. - P. 83-88.

176. Nagata S., Nagase H., Kawane K., Mukae N., Fukuyama H. Degradation of chromosomal DNA during apoptosis // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10, N 1. -P.108-116.

177. Aoki M., Furusawa Y., Shibamoto Y., Kobayashi A., Tsujitani M. Effect of a hypoxic cell sensitizer doranidazole on the radiation-induced apoptosis of mouse L5178Y lymphoma cells // J. Radiat. Res. - 2002. - Vol. 43, N 2. - P. 161-166.

178. Beer S. M., Taylor E. R., Brown S. E., Dahm C. C., Costa N. J., Runswick M. J., Murphy M. P. Glutaredoxin 2 catalyzes the reversible oxidation and glutathionylation of mitochondrial membrane thiol proteins: implications for mitochondrial redox regulation and antioxidant defense // J. Biol. Chem. — 2004. -Vol. 279, N 46. - P. 47939-47951.

179. Garrington T. P., Johnson G. L. Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways // Curr. Opin. Cell Biol. - 1999. - Vol. 11, N 2. -P. 211-218.

180. Johnson G. L., Lapadat R. Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK, JNK, and p38 protein kinases // Science. - 2002. - Vol. 298, N 5600. -P. 1911-1912.

181. Потехина E. С., Надеждина E. С. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них Ste20-noflo6Hbix протеинкиназ // Успехи биол. химии. - 2002. - Т. 42. - С. 235-256.

182. Zhang W., Liu Н. Т. МАРК signal pathways in the regulation of cell proliferation in mammalian cells // Cell Res. - 2002. - Vol. 12, N 1. - P. 9-18.

183. Yamamoto I., Takahashi M., Suzuki Т., Seino H., Mori H. Antitumor effect of seaweeds. IV. Enhancement of antitumor activity by sulfation of a crude fucoidan fraction from Sargassum kjellmanianum II Jpn. J. Exp. Med. - 1984. - Vol. 54, N4.-P. 143-151.

184. Pat. USA 2001/0034335 (Al), МПК A61K 31/715. Apoptosis inducers / Sakai Т., Kitano H., Yu F., Nakayama S., Kojima K., Kimura H., Nakanishi Y., Katayama K., Tominaga Т., Shimanaka K. et al. - publ. 25.10.2001.

185. Sogawa K., Matsuda M., Okutani K. Induction of apoptosis by a marine microalgal polysaccharide in a human leukemic cell line // J. Mar. Biotechnol. - 1998. -Vol. 6,N4.-P. 241-243.

186. Jin J. O., Song M. G., Kim Y.N., Park J. I., Kwak J. Y. The mechanism of fucoidan-induced apoptosis in leukemic cells: involvement of ERK1/2, JNK, glutathione, and nitric oxide // Mol. Carcinog. - 2010. - Vol. 49, N 8. -P. 771-782.

187. Koyanagi S., Tanigawa N., Nakagawa H., Soeda S., Shimeno H. Oversulfation of fucoidan enhances its anti-angiogenic and antitumor activities // Biochem. Pharmacol. - 2003. - Vol. 65, N 2. - P. 173-179.

188. Teruya Т., Takeda S., Yamashiro Y., Tako M. Anti-cancer cell activities of fucoidan from Cladosiphon okamuranus II 13th Eur. Carbohydrate symp., Bratislava, Slavakia, Aug. 21-26, 2005 : abstr. - Bratislava, 2005. - P. 133.

189. Yamasaki-Miyamoto Y., Yamasaki M., Tachibana H., Yamada K. Fucoidan induces apoptosis through activation of caspase-8 on human breast cancer MCF-7 cells // J. Agric. Food. Chem. - 2009. - Vol. 57, N 18. - P. 8677-8682.

190. Kim J., Hwang J. S., Cho Y. K., Han Y., Jeon Y. J., Yang К. H. Protective effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate on UVA- and UVB-induced skin damage // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. - 2001. - Vol. 14, N 1. - P. 11-19.

191. Фильченков А. А., Залевич М. П., Храновская Н. Н., Запорожец Т. С., Имбс Т. И., Звягинцева Т. Н., Беседнова Н. Н. Изучение способности фукоиданов из дальневосточных бурых водорослей модулировать апоптоз клеток МТ-4 лейкоза человека in vitro II Рос. биотерапевт, журн. - 2006. — Т. 4, № 5. — С. 31-37.

192. Алексеенко Т. В., Жанаева С. Я., Бенедиктова А. А., Звягинцева Т. Н., Кузнецова Т. А., Беееднова Н. Н., Короленко Т. А. Противоопухолевая и антиметастатическая активность сульфатированного полисахарида фукоидана, выделенного из бурой водоросли Охотского моря Fucus evanescens II Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 6. -С. 675-677.

193. Coombe D. R., Parish С. R., Ramshaw I. A., Snowden J. M. Analysis of the inhibition of tumour metastasis by sulphated polysaccharides // Int. J. Cancer. -1987. - Vol. 39. N 1. - P. 82-88.

194. Roszkowski W., Beuth J., Ко H.L., Uhlenbruck G., Pulverer G. Blocking of lectin-like adhesion molecules on pulmonary cells inhibits lung sarcoma L-l colonization in BALB/c-mice // Experientia. - 1989. - Vol. 45, N 6. - P. 584-588.

195. Rocha H. A., Franco C. R., Trindade E. S., Veiga S. S., Leite E. L., Nader H. В., Dietrich C. P. Fucan inhibits Chinese hamster ovary cell (CHO) adhesion to fibronectin by binding to the extracellular matrix // Planta Med. - 2005. - Vol. 71, N7.-P. 628-633.

196. Разина Т. Г., Зуева Е. П., Амосова Е. Н. Влияние фукоидана из морской бурой водоросли Laminaria japonica на развитие аденокарциномы Эрлиха и карциномы легких Льюис и эффективность циклофосфана у мышей // Тихоокеан. мед. журн. - 2010. - № 2. - С. 36-39.

197. Алексеенко Т. В., Жанаева С. Я., Бенедиктова А. А., Савченко Н. Г., Юзько Ю. В., Сорочинская Н. В., Звягинцева Т. Н., Кузнецова Т. А., Беседнова Н. Н., Короленко Г. Л. Противоопухолевая и антиметастатическая активность фукоидана, из бурой водоросли Охотского моря Fucus evanescens II Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - № 10-11. - С. 28-31.

198. Aguayo A., Kantarjian Н„ Manshouri Т., Gidel С., Estey Е., Thomas D., Koller С., Estrov Z., O'Brien S., Keating M. et al: Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes // Blood. - 2000. — Vol. 96, N 6. -P. 2240-2245.

199. Li С. Y., Shan S., Cao Y., Dewhirst M. W. Role of incipient angiogenesis in cancer metastasis // Cancer Metastasis Rev. - 2000. - Vol. 19, N 1-2. - P. 7-11.

200. Dvorak H. F., Brown L. F., Detmar M., Dvorak A. M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 146, N 5. - P. 1029-1039.

201. Kumar P., Miller A.I., Polverini P.J. p38 МАРК mediates gamma-irradiation-induced endothelial cell apoptosis, and vascular endothelial growth factor protects endothelial cells through the phosphoinositide 3-kinase-Akt-Bcl-2 pathway // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 41. - P. 43352-Ш60.

202. Infanger M., Kossmehl P., Shakibaei M., Cogoli A., Witzing A., Faramarzi S., Wittfoht W., Paul M., Grimm D. Vascular endothelial growth factor inhibits programmed cell death of endothelial cells induced by clinorotation // J. Gravit. Physiol. - 2004. - Vol. 11, N 2. -P. 199-200.

203. Соляник Г. И. Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы // Онкология. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 206-208.

204. Matsubara К., Xue С., Zhao X., Mori М., Sugawara Т., Hirata Т. Effects of middle molecular weight fucoidans on in vitro and ex vivo angiogenesis of endothelial cells // Int. J. Mol. Med. - 2005. - Vol. 15, N 4. - P. 695-699.

205. Ye J., Li Y., Teruya K., Katakura Y„ Ichikawa A., Eto H., Hosoi M., Hosoi M., Nishimoto S., Shirahata S. Enzyme-digested fucoidan extracts derived from seaweed mozuku of Cladosiphon novae-caledoniae kylin inhibit invasion and angiogenesis of tumor cells // Cytotechnology. - 2005. - Vol. 47, N 1-3. -P.117-126.

206. Delma C., Ramalingam K., Pandian V., Baskar A., Savarimuthu I., Thangavelu В., Somasundaram S. Antagonistic effects of sulphated polysaccharides from Turbinaria conoides on tumor cell migration and angiogenesis // Cancer Prev. Res.

- 2008. - Vol. 1, N 7, Suppl. - Abstr.: Frontiers in Cancer Prev. Res. 2008.

207. Brauer P. R. MMPs role in cardiovascular development and disease // Front. Biosci.

- 2006. - Vol. 11. - P. 447-478.

208. Li H., Lindenmeyer F., Grenet С., Opolon P., Menashi S., Soria C., Yeh P., Perricaudet M., Lu H. AdTIMP-2 inhibits tumor growth, angiogenesis, and metastasis, and prolongs survival in mice // Hum. Gene Ther. - 2001 - Vol. 12, N5.-P. 515-526.

209. Senni K., Gueniche F., Foucault-Bertaud A., Igondjo-Tchen S., Fioretti F., Colliec-Jouault S., Durand P., Guezennec J., Godeau G., Letourneur D. Fucoidan a sulfated polysaccharide from brown algae is a potent modulator of connective tissue proteolysis // Arch. Biochem. Biophys. - 2006. - Vol. 445, N 1. - P. 56-64.

210. Moon H. J., Lee S. H., Ku M. J., Yu B. C., Jeon M. J., Jeong S. H., Stonik V. A., Zvyagintseva T. N., Ermakova S. P., Lee Y. H. Fucoidan inhibits UVB-induced MMP-1 promoter expression and down regulation of type I procollagen synthesis in human skin fibroblasts // Eur. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 19, N 2. - P. 129-134.

211. Moon H. J., Park K. S., Ku M. J., Lee M. S., Jeong S. H„ Imbs T. I., Zvyagintseva T. N.. Ermakova S. P., Lee Y. H. Effect of Costaria costata fucoidan on expression of matrix metalloproteinase-1 promoter, mRNA, and protein // J. Nat. Prod. - 2009. - Vol. 72, N 10. - P. 1731-1734.

212. Sun J., Feng A., Zhang Y., Sun S., Hu W., Yang M., Wei F., Qu X. Fucoidan increases TNF-alpha-induced MMP-9 secretion in monocytic cell line U937 // Inflamm. Res. - 2010. - Vol. 59, N 4. - P. 271-276.

213. Gately S., Li W. W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy // Semin. Oncol. - 2004. - Vol. 31, N 2, suppl. 7. - P. 2-11.

214. Hwang P. A., Chien S. Y., Chan Y. L., Lu M. K., Wu C. H., Kong Z. L„ Wu C. J. Inhibition of lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory responses by Sargassum hemiphyllum sulfated polysaccharide extract in RAW 264.7 macrophage cells // J. Agric. Food. Chem. - 2010. - Vol. 59, N 5. - P. 2062-2068.

215. Park H. Y., Han M. H., Park C., Jin C. Y., Kim G. Y., Choi I. W., Kim N. D., Nam T. J., Kwon T. K., Choi Y. H. Anti-inflammatory effects of fucoidan through inhibition of NF-kappa B, MAPK and Akt activation in lipopolysaccharide-induced BV2 microglia cells // Food Chem. Toxicol. - 2011. - Vol. 49, N 8. -P.1745-1752.

216. Cabrera C., Artacho R., Gimenez R. Beneficial effects of green tea // J. Am. Coll. Nutr. - 2006. - Vol. 25, N 2. - P. 79-99.

217. McKay D. L., Blumberg J. B. The role of tea in human health: an update // J. Am. Coll. Nutr. - 2002. - Vol. 21, N 1. - P. 1-13.

218. Wu C. D., Wei G. X. Tea as a functional food for oral health // Nutrition. - 2002. -Vol. 18, N 5. — P. 443-444.

219. Carison J. P., Bauer B. A., Vincent A., Limburg P. J., Wilson T. Reading the tea leaves: anticarcinogenic properties of (-)-epigallocatechin-3-gallate // Mayo Clin. Proc. - 2007. - Vol. 82, N 6. - P. 725-732.

220. Hu J., Zhou D., Chen Y. Preparation and antioxidant activity of green tea extract enriched in epigallocatechin (EGC) and epigallocatechin gallate (EGCG) // J. Agric. Food Chem. - 2009. - Vol. 57, N 4. - P. 1349-1353.

221. Chen Z, Zhu Q. Y., Tsang D., Huang Y. Degradation of green tea catechins in tea drinks // J. Agric. Food Chem. - 2001. - Vol. 49, N 1. - P. 477-482.

222. Friedman M., Levin C. E., Lee S. U., Kozukue N. Stability of green tea catechins in commercial tea leaves during storage for 6 months // J. Food Sci. - 2009. - Vol. 74, N 2. - P. H47-H51.

223. Nagle D. G., Ferreira D., Zhou Y. D. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG): chemical and biomedical perspectives // Phytochemistry. - 2006. - Vol. 67, N 17. -P.1849-1855.

224. Suganuma M., Okabe S., Sueoka N., Sueoka E., Matsuyama S., Imai K., Nakachi K., Fujiki H. Green tea and cancer chemoprevention // Mutat. Res.-Fundam. Mol. Mech. Mutagen. - 1999. - Vol. 428, N 1-2. - P. 339-344.

225. Chen L., Lee M. J., Li H., Yang C. S. Absorption, distribution, elimination of tea polyphenols in rats // Drug Metab. Dispos. - 1997. - Vol. 25, N 9. - P. 1045-1050.

226. Mata-Bilbao Mde L., Andres-Lacueva C., Roura E., Jauregui O., Escribano E., Torre C., Lamuela-Raventos R. M. Absorption and pharmacokinetics of green tea catechins in beagles // Br. J. Nutr. - 2008. - Vol. 100, N 3. - P. 496-502.

227. Lee M. J., Maliakal P., Chen L., Meng X., Bondoc F. Y., Prabhu S., Lambert G., Mohr S., Yang C. S. Pharmacokinetics of tea catechins after ingestion of green tea and (-)-epigallocatechin-3-gallate by humans: formation of different metabolites and individual variability // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2002. - Vol. 11, N 10, pt l.-P. 1025-1032.

228. Siddiqui I. A., Adhami V. M., Bharali D. J., Hafeez B. B., Asim M., Khwaja S. I., Ahmad N., Cui H., Mousa S. A., Mukhtar H. Introducing nanochemoprevention as a novel approach for cancer control: proof of principle with green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, N 5. - P. 1712-1716.

229. Vitaglione P., Fogliano V. Use of antioxidants to minimize the human health risk associated to mutagenic/carcinogenic heterocyclic amines in food // J. Chromatogr. B. - 2004. - Vol. 802, N 1. - P. 189-199.

230. Tian B., Sun Z., Xu Z., Hua Y. Chemiluminescence analysis of the prooxidant and antioxidant effects of epigallocatechin-3-gallate // Asia Pac. J. Clin. Nutr. - 2007. -Vol. 16, suppl.l. - P. 153-157.

231. Raza H., John A. In vitro effects of tea polyphenols on redox metabolism, oxidative stress, and apoptosis in PC12 cells // Annals New York Acad. Sci. - 2008. -Vol. 1138 : (Recent Advances in Clinical Oncology). - P. 358-365.

232. Beltz L. A., Bayer D. K., Moss A. L., Simet I. M. Mechanisms of cancer prevention by green and black tea polyphenols // Anticancer Agents Med. Chem. - 2006. -Vol. 6,N5.-P. 389-406.

233. Tipoe G. L., Leung T. M., Hung M. W., Fung M. L. Green tea polyphenols as an anti-oxidant and anti-inflammatory agent for cardiovascular protection // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. - 2007. - Vol. 7, N 2. - P. 135-144.

234. Ramirez-Mares M. V., de Mejia E. G. Comparative study of the antioxidant effect of ardisin and epigallocatechin gallate in rat hepatocytes exposed to benomyl and 1-nitropyrene // Food Chem. Toxicol. - 2003. - Vol. 41, N 11. - P. 1527-1535.

235. Nakagawa T., Yokozawa T., Sano M,. Takeuchi S., Kim M., Minamoto S. Activity of (-)-epigallocatechin 3-O-gallate against oxidative stress in rats with adenine-induced renal failure // J. Agric. Food Chem. - 2004. - Vol. 52, N 7. -P. 2103-2107.

236. Mandel S., Weinreb O., Amit T., Youdim M. B. Cell signaling pathways in the neuroprotective actions of the green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate: implications for neurodegenerative diseases // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 88, N6.-P. 1555-1569.

237. Rietveld A., Wiseman S. Antioxidant effects of tea: evidence from human clinical trials // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133, N 10. - P. 3285S-3292S.

238. Erba D., Riso P., Bordoni A., Foti P., Biagi P.L., Testolin G. Effectiveness of moderate green tea consumption on antioxidative status and plasma lipid profile in humans // J. Nutr. Biochem. - 2005. - Vol. 16, N 3. - P. 144-149.

239. Liang W., Binns C.W., Jian L., Lee A.H. Does the consumption of green tea reduce the risk of lung cancer among smokers? // Evid.-based Complement Altern. Med. -2007. - Vol. 4, N 1. - P. 17-22.

240. Panza V. S., Wazlawik E., Ricardo Schutz G., Comin L., Hecht K. C., da Silva E. L. Consumption of green tea favorably affects oxidative stress markers in weight-trained men // Nutrition. - 2008. - Vol. 24, N 5. - P. 433-442.

241. Yamamoto T., Hsu S., Lewis J., Wataha J., Dickinson D., Singh B., Bollag W.B., Lockwood P., Ueta E., Osaki T., Schuster G. Green tea polyphenol causes differential oxidative environments in tumor versus normal epithelial cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 307, N 1. - P. 230-236.

242. Wilkinson M. G., Millar J. B. Control of the eukaryotic cell cycle by MAP kinase signaling pathways // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, N 14. - P. 2147-2157.

243. Liang Y. C., Lin-Shiau S. Y., Chen C. F., Lin J. K. Inhibition of cyclin-dependent kinases 2 and 4 activities as well as induction of Cdk inhibitors p21 and p27 during growth arrest of human breast carcinoma cells by (-)-epigallocatechin-3-gallate // J. Cell. Biochem. - 1999. - Vol. 75, N 1. - P. 1-12.

244. Thangapazham R. L., Passi N., Maheshwari R. K. Green tea polyphenol and epigallocatechin gallate induce apoptosis and inhibit invasion in human breast cancer cells // Cancer Biol. Ther. - 2007. - Vol. 6, N 12. - P. 1938-1943.

245. Roy A. M., Baliga M. S., Katiyar S. K. Epigallocatechin-3-gallate induces apoptosis in estrogen receptor-negative human breast carcinoma cells via modulation in protein expression of p53 and Bax and caspase-3 activation // Mol. Cancer Ther. - 2005. - Vol. 4, N 1. - P. 81-90.

246. Fujiki H., Suganuma M., Okabe S., Sueoka N., Komori A., Sueoka E., Kozu T., Tada Y., Suga K., Imai K., Nakachi K. Cancer inhibition by green tea // Mutat. Res.-Fundam. Mol. Mech. Mutagen. - 1998. - Vol. 402, N 1-2. - P. 307-310.

247. Butt M. S., Sultan M. T. Green tea: nature's defense against malignancies // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2009. - Vol. 49, N 5. - P. 463-473.

248. Shammas M. A., Neri P., Koley H., Batchu R. B., Bertheau R. C., Munshi V., Prabhala R., Fulciniti M., Tai Y. T., Treon S. P. et al: Specific killing of multiple myeloma cells by (-)-epigallocatechin-3-gallate extracted from green tea: biologic activity and therapeutic implications // Blood. - 2006. - Vol. 108, N 8. -P. 2804-2810.

249. Zhao X., Tian H., Ma X., Li L. Epigallocatechin gallate, the main ingredient of green tea induces apoptosis in breast cancer cells // Front. Biosci. - 2006. -Vol. 11.-P. 2428-2433.

250. Hastak K., Agarwal M.K., Mukhtar H., Agarwal M.L. Ablation of either p21 or Bax prevents p53-dependent apoptosis induced by green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate // FASEB J. - 2005. - Vol. 19, N 7. - P. 789-791.

251. Kuzuhara T., Tanabe A., Sei Y., Yamaguchi K., Suganuma M., Fujiki H. Synergistic effects of multiple treatments, and both DNA and RNA direct bindings on, green tea catechins // Mol. Carcinog. - 2007. - Vol. 46, N 8. - P. 640-645.

252. Qin J., Xie L. P., Zheng X. Y., Wang Y. B., Bai Y., Shen H. F., Li L. C., Dahiya R. A component of green tea, (-)-epigallocatechin-3-gallate, promotes apoptosis in T24 human bladder cancer cells via modulation of the PI3K/Akt pathway and Bcl-2 family proteins // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 354, N 4. -P. 852-857.

253. Masuda M., Suzui M., Weinstein I. B. Effects of epigallocatechin-3-gallate on growth, epidermal growth factor receptor signaling pathways, gene expression, and chemosensitivity in human head and neck squamous cell carcinoma cell lines // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7, N 12. - P. 4220-4229.

254. Tang Y., Zhao D. Y., Elliott S., Zhao W., Curiel T. J., Beckman B. S., Burow M. E. Epigallocatechin-3 gallate induces growth inhibition and apoptosis in human breast cancer cells through survivin suppression // Int. J. Oncol. - 2007. - Vol. 31, N 4. -P. 705-711.

255. Dou Q. P., Landis-Piwowar K. R., Chen D., Huo C., Wan S. B., Chan T. H. Green tea polyphenols as a natural tumour cell proteasome inhibitor // Inflanunopharmacology. - 2008. - Vol. 16, N 5. - P. 208-212.

256. Baliga M. S., Meleth S., Katiyar S. K. Growth inhibitory and antimetastatic effect of green tea polyphenols on metastasis-specific mouse mammary carcinoma 4T1 cells in vitro and in vivo systems // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, N 5. -P. 1918-1927.

257. Chen D., Milacic V., Chen M.S., Wan S.B., Lam W.H., Huo C., Landis-Piwowar K.R., Cui Q.C., Wali A., Chan T.H., Dou Q.P. Tea polyphenols, their biological effects and potential molecular targets // Histol. Histopath. - 2008. - Vol. 23, N 4. -P. 487-496.

258. Yang C. S., Maliakal P., Meng X. Inhibition of carcinogenesis by tea // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2002. - Vol. 42. - P. 25-54.

259. Shimizu M., Shirakami Y., Sakai H., Tatebe H„ Nakagawa T., Hara Y., Weinstein I.B., Moriwaki H. EGCG inhibits activation of the insulin-like growth factor (IGF)/IGF-1 receptor axis in human hepatocellular carcinoma cells // Cancer Lett. -2008. - Vol. 262, N 1. - P. 10-18.

260. Adhami V. M., Siddiqui I. A., Sarfaraz S., Khwaja S. I., Hafeez B. B., Ahmad N., Mukhtar H. Effective prostate cancer chemopreventive intervention with green tea polyphenols in the TRAMP model depends on the stage of the disease // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, N 6. - P. 1947-1953.

261. Siddiqui I.A., Shukla Y., Adhami V.M., Sarfaraz S., Asim M., Hafeez B.B., Mukhtar H. Suppression of NF-kappa B and its regulated gene products by oral administration of green tea polyphenols in an autochthonous mouse prostate cancer model // Pharm. Res. - 2008. - Vol. 25, N 9. - P. 2135-2142.

262. Siddiqui I. A., Zaman N., Aziz M. H., Reagan-Shaw S. R., Sarfaraz S., Adhami V. M., Ahmad N., Raisuddin S., Mukhtar H. Inhibition of CWR22Rnul tumor growth and PSA secretion in athymic nude mice by green and black teas // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27, N 4. - P. 833-839.

263. Spinella F., Rosano L., Di Castro V., Decandia S., Albini.A., Nicotra M.R., Natali P.G., Bagnato A. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhibits the endothelin axis and downstream signaling pathways in ovarian carcinoma // Mol. Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5, N 6. - P. 1483-1492.

264. Conney A. H. Enzyme induction and dietary chemicals as approaches to cancer chemoprevention: the Seventh DeWitt S. Goodman Lecture // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, N 21. - P. 7005-7031.

265. Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le A. D. Green tea extract and (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibit hypoxia- and serum-induced HIF-1 alpha protein accumulation and VEGF expression in human cervical carcinoma and hepatoma cells // Mol. Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5, N 5. - P. 1227-1238.

266. Lamy S., Gingras D., Beliveau R. Green tea catechins inhibit vascular endothelial growth factor receptor phosphorylation // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, N 2. - P. 381-385.

267. Shirakami Y., Shimizu M., Adachi S., Sakai H., Nakagawa T., Yasuda Y., Tsurumi H., Hara Y., Moriwaki H. (-)-Epigallocatechin gallate suppresses the growth of human hepatocellular carcinoma cells by inhibiting activation of the vascular endothelial growth factor-vascular endothelial growth factor receptor axis // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100, N 10. - P. 1957-1962.

268. Jung Y. D., Kim M. S., Shin B. A., Chay K. O., Ahn B. W , Liu W., Bucana C. D„ Gallick G. E. Ellis L. M. EGCG, a major component of green tea, inhibits tumour

growth by inhibiting VEGF induction in human colon carcinoma cells // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 84, N 6. - P. 844-850.

269. Singh A. K., Seth P., Anthony P., Husain M. M., Madhavan S., Mukhtar H., Mahe-shwari R. K. Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate inhibits angiogenic differentiation of human endothelial cells // Arch. Biochem. Biophys. - 2002. -Vol. 401, N1.-P. 29-37.

270. Shaheen R. M., Davis D. W., Liu W., Zebrowski B. K., Wilson M. R„ Bucana C. D., McConkey D. J., McMahon G., Ellis L. M. Antiangiogenic therapy targeting the tyrosine kinase receptor for vascular endothelial growth factor receptor inhibits the growth of colon cancer liver metastasis and induces tumor and endothelial cell apoptosis // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59, N 21. - P. 5412-5416.

271. Bertolini F., Fusetti L„ Rabascio C., Cinieri S., Martinelli G., Pruneri G. Inhibition of angiogenesis and induction of endothelial and tumor cell apoptosis by green tea in animal models of human high-grade non-Hodgkin's lymphoma // Leukemia. -2000. - Vol. 14, N 8. - P. 1477-1482.

272. Sukhthankar M., Yamaguchi K., Lee S. H., McEntee M. F., Eling T. E., Hara Y., Baek S. J. A green tea component suppresses posttranslational expression of basic fibroblast growth factor in colorectal cancer // Gastroenterology. - 2008. -Vol. 134, N 7. - P. 1972-1980.

273. Lu Q. Y., Yang Y., Jin Y. S., Zhang Z. F., Heber D„ Li F. P., Dubinett S. M., Sondej M. A., Loo J. A., Rao J. Y. Effects of green tea extract on lung cancer A549 cells: proteomic identification of proteins associated with cell migration // Proteomics. - 2009. - Vol. 9, N 3. - P. 757-767.

274. Xiao G. S., Jin Y. S., Lu Q. Y., Zhang Z. F., Belldegrun A., Figlin R., Pantuck A., Yen Y., Li F., Rao J. Annexin-I as a potential target for green tea extract induced actin remodeling // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 120, N 1. - P. 111-120.

275. Basini G., Bianco F., Grasselli F. EGCG, a major component of green tea, inhibits VEGF production by swine granulosa cells // Biofactors. - 2005. - Vol. 23, N 1. -P. 25-33.

276. Jung Y. D., Ellis L. M. Inhibition of tumour invasion and angiogenesis by epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea // Int. J. Exp. Pathol. - 2001. - Vol. 82, N 6. - P. 309-316.

277. Garbisa S., Sartor L., Biggin S., Salvato В., Benelli R., Albini A. Tumor gelatinases and invasion inhibited by the green tea flavanol epigallocatechin-3-gallate // Cancer. - 2001. - Vol. 91, N 4. - P. 822-832.

278. Maeda-Yamamoto M., Kawahara H., Tahara N., Tsuji К., Hara Y., Isemura M. Effects of tea polyphenols on the invasion and matrix metalloproteinases activities of human fibrosarcoma HT1080 cells // J. Agric. Food Chem. - 1999. - Vol. 47, N6.-P. 2350-2354.

279. Ahmed S., Wang N., Lalonde M., Goldberg V. M, Haqqi Т. M. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) differentially inhibits interleukin-1 beta-induced expression of matrix metalloproteinase-1 and -13 in human chondrocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 308, N 2. - P. 767-773.

280. August D. A., Landau J., Caputo D., Hong J., Lee M. J., Yang C. S. Ingestion of green tea rapidly decreases prostaglandin E2 levels in rectal mucosa in humans // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1999. - Vol. 8, N 8. - P. 709-713.

281. Hong J., Smith T. J., Но С. Т., August D. A., Yang C. S. Effects of purified green and black tea polyphenols on cyclooxygenase- and lipoxygenase-dependent metabolism of arachidonic acid in human colon mucosa and colon tumor tissues // Biochem. Pharmacol. - 2001. - Vol. 62, N 9. - P. 1175-1183.

282. Mutoh M., Takahashi M., Fukuda K., Matsushima-Hibiya Y., Mutoh H., Sugimura Т., Wakabayashi K. Suppression of cyclooxygenase-2 promoter-dependent transcriptional activity in colon cancer cells by chemopreventive agents with a resorcin-type structure // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21, N 5. - P. 959-963.

283. Park J. W., Choi Y. J., Suh S. I., Kwon Т. K. Involvement of ERK and protein tyrosine phosphatase signaling pathways in EGCG-induced cyclooxygenase-2 expression in Raw 264.7 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. -Vol. 286, N4.-P. 721-725.

284. Katiyar S. K. Skin photoprotection by green tea: antioxidant and immunomodulatory effects // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metab. Disord. -2003. - Vol. 3, N 3. - P. 234-242.

285. Mittal A., Piyathilake C., Hara Y., Katiyar S. K. Exceptionally high protection of photocarcinogenesis by topical application of (-)-epigallocatechin-3-gallate in hydrophilic cream in SKH-1 hairless mouse model: relationship to inhibition of UVB-induced global DNA hypomethylation // Neoplasia. - 2003. - Vol. 5, N 6. -P. 555-565.

286. Vayalil P. К., Elmets С. A., Katiyar S. K. Treatment of green tea polyphenols in hydrophilic cream prevents UVB-induced oxidation of lipids and proteins, depletion of antioxidant enzymes and phosphorylation of МАРК proteins in SKH-1 hairless mouse skin // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24, N 5. - P. 927-936.

287. Afaq F, Adhami V. M., Ahmad N., Mukhtar H. Inhibition of ultraviolet B-mediated activation of nuclear factor kappaB in normal human epidermal keratinocytes by green tea constituent (-)-epigallocatechin-3-gallate // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, N7.-P. 1035-1044.

288. Меньшова P. В., Лепёшкин Ф. Д., Ермакова С. П., Покровский О. И., Звягинцева Т. Н. Влияние условий предварительной обработки бурых водорослей сверхкритическими флюидами на выход и структурные характеристики фукоиданов // Химия природ, соединений - 2012. - № 6. - С. 823-826.

289. Pat. USA 7611716 (В2), МПК А61К 31/715. Method of processing seaweed / Shevchenko N., Imbs Т., Urvantseva A., Kusaykin M., Kornienko V., Zvyagintseva Т., Elyakova L.; assignee: PIBOC FEB RAS [RUS], -publ. 11.03.2009.

290. Fitton J. Fucoidans: healthful saccharides from the sea // GlycoSci. Nutr. - 2005. -Vol. 6, N 1. - P. 1-6.

291. Имбс Т.П., Шевченко H. M., Суховерхов С. В., Семенова Т. Л., Скрипцова А. В., Звягинцева Т. Н. Сезонные изменения состава и структурные характеристики полисахаридов бурой водоросли Costaría costata // Химия природ, соединений. - 2009. - № 6. - С. 661-665.

292. Vishchuk О. S., Ermakova S. Р., Zvyagintseva Т. N. The effect of sulfated (l->3)-a-L-fucan from the brown alga Saccharina cichorioides Miyabe on resveratrol-induced apoptosis in colon carcinoma cells // Mar. Drugs. - 2013. - Vol. 11, N 1. -P. 194-212.

293. Vishchuk O. S., Tarbeeva D. V., Ermakova S. P., Zvyagintseva T. N. The structural characteristics and biological activity of fucoidans from the brown algae Alaria sp. and Saccharina japónica of different reproductive status // Chem. Biodivers. -2012. - Vol. 9, N 4. - P. 817-828.

294. Ermakova S., Sokolova R., Kim S. M, Um В. H., Isakov V., Zvyagintseva T. Fucoidans from brown seaweeds Sargassum hornery, Eclonia cava, Costaría costata: structural characteristics and anticancer activity // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2011. - Vol. 164, N 6. - P. 841-850.

295. Vishchuk О. S., Ermakova S. P., Zvyagintseva T. N. The fucoidans from brown algae of Far-Eastern seas: anti-tumor activity and structure-function relationship // Food Chem.-2013.-Vol. 141, N2.-P. 1211-1217.

296. Anastyuk S. D., Shevchenko N. M., Ermakova S. P., Vishchuk O. S., Nazarenko E. L., Dmitrenok P. S., Zvyagintseva T. N. Anticancer activity in vitro of a fucoidan from the brown alga Fucus evanescens and its low-molecular fragments, structurally characterized by tandem mass-spectrometry // Carbohydr. Polym. -2012. - Vol. 87, N 1. - P. 186-194.

297. Соколова P. В., Ермакова С. П., Awada S. M., Звягинцева Т. Н., Kanaan Н. М. Состав, структурные характеристики и противоопухолевые свойства полисахаридов бурых водорослей Dictyopteris polypodioides и Sargassum sp. // Химия природ, соединений. - 2011. - № 3. - С. 297-301.

298. Thinh P.D., Menshova R.V., Ermakova S. P., Anastyuk S.D., Ly В. M., Zvyagintseva T. N. Structural characteristics and anticancer activity of fucoidan from the brown alga Sargassum mcclurei II Mar. Drugs. - 2013. - Vol. 11, N 5. -P. 1456-1476.

299. Меньшова P. В., Ермакова С. П., Rachidi S. M., Al-Hajje A. H., Звягинцева Т. H., Kanaan H. M. Сезонные изменения состава, структурных характеристик и противоопухолевые свойства полисахаридов бурой водоросли Padina pavonica (Ливан) в зависимости от состава // Химия природ, соединений. -2011.-№6.-С. 764-769.

300. Bradford М. М. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. - 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

301. Dodgson K. S., Price R. G. A note on the determination of the ester sulphate content of sulphated polysaccharides // Biochem. J. - 1962. - Vol. 84. -P.106-110.

302. Van Alstyne K. L. A comparison of three methods for quantifying brown algal polyphenols compounds //J. Chem. Ecol. - 1995. - Vol. 21, N 1. - P. 45-58.

303. Nishino Т., Kiyohara H., Yamada H., Nagumo T. An anticoagulant fucoidan from the brown seaweed Ecklonia kurome I I Phytochemistry. - 1991. - Vol. 30, N 2. -P. 535-539.

304. Ye H., Wang К., Zhou С., Liu J., Zeng X. Purification antitumor and antioxidant activities in vitro of polysaccharides from the brown seaweed Sargassum pallidum II Food Chem. - 2008. - Vol. 111, N 2. - P. 428-432.

305. Zhu W., Ooi V. E., Chan P. K., Ang P. O. Jr. Isolation and characterization of a sulfated polysaccharide from the brown alga Sargassum patens and determination of its anti-herpes activity // Biochem. Cell Biol. - 2003. - Vol. 81, N 1. - P. 25-33.

306. Hemmingson J. A., Falshaw R., Furneaux R. H., Thompson K. Structure and antiviral activity of the galactofucan sulfates extracted from Undaria pinnatifida (Phaeophyta) // J. Appl. Phycol. - 2006. - Vol. 18,N2.-P. 185-193.

307. Anastyuk S. D., Shevchenko N. M., Nazarenko E. L., Dmitrenok P. S., Zvyagintseva T. N. Structural analysis of a fucoidan from the brown alga Fucus evanescens by MALDI-TOF and tandem ESI mass spectrometry // Carbohydr. Res. - 2009. - Vol. 344, N 6. - P. 779-787.

308. Burtseva Yu. V., Verigina N. S., Sova V. V., Pivkin M. V., Zvyagintseva T. N. Filamentous marine fungi as producers of O-glycosylhydrolases: p-l,3-glucanase from Chaetomium indicum И Mar. Biotechnol. - 2003. - Vol. 5, N 4. - P. 349-359.

309. Asker M. M. S., Mohamed S. F., Ali F. M., El-Sayed О. H. Chemical structure and antiviral activity of water-soluble sulfated polysaccharides from Sargassum latifolium II J. Appl. Sci. Res. - 2007. - Vol. 3, N 10. - P. 1178-1185.

310. Lee J. В., Takeshita A., Hayashi K., Hayashi T. Structures and antiviral activities of polysaccharides from Sargassum trichophyllum II Carbohydr. Polym. - 2011. -Vol. 86,N2.-P. 995-999.

311. Black W. A. P., Dewar E. Т., Woodward F. N. Manufacture of algal chemicals. IV. Laboratory-scale isolation of fucoidin from brown marine algae // J. Sci. Food Agric. - 1952. - Vol. 3, N 3. - P. 122-129.

312. Hu J. F., Gen M. Y., Zhang J. Т., Jiang H. D. An in vitro study of the structure-activity relationships of sulfated polysaccharide from brown algae to its antioxidant effect // J. Asian Nat. Prod. Res. - 2001. - Vol. 3, N 4. - P. 353-358.

313. Звягинцева Т. H., Елякова JI. А. Механизм действия и специфичность эндо-1,3-р-0-глюканаз морских моллюсков // Биоорган, химия. - 1994. - Т. 20, №5.-С. 453-474.

314. Звягинцева Т. Н., Широкова Н. И., Елякова Л. А. Структура ламинаранов из некоторых бурых водорослей // Биоорган, химия. - 1994. - Т. 20, № 12. — С.1349-1358.

315. Звягинцева T. H., Макарьева T. H., Ермакова С. П., Елякова Л. А. Получение я-нитрофенил-ламинариолигозидов реакцией трансгликозилирования, катализируемой эндо-1,3-Р-0-глюканазой из морского моллюска // Биоорган, химия. - 1998. - Т. 24, № 3. - С. 219-223.

316. Звягинцева Т.Н., Сова В. В., Бакунина И. Ю., Сундукова Е. В., Шевченко H. М., Ермакова С. П., Елякова Л. С. Морские организмы как источники биологически активных полисахаридов, полисахарид-гидролаз с уникальной специфичностью и их ингибиторов // Химия в интересах устойчивого развития. - 1998. - № 6. - С. 417-426.

317. Пат. RU 2095417 Cl, МПКС12Р19/00, А61К35/00. Способ получения 1,3; 1,6-бета-О-глюкана, обладающего иммуностимулирующей активностью / Звягинцева Т. Н., Шевченко H. М., Елякова Л. А.; Опубл. 10.11.97.

318. Беседнова H.H., Иванушко Л. А., Звягинцева Т.Н., Елякова Л. А. Иммунотропные свойства 1,3;1,6-р-0-глюканов // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т. 45, № 2. - С. 37-44.

319. Игнатенко Л. А. Иммуномодулирующие и радиозащитные свойства транслама : дис. ... канд. мед. наук. - Владивосток, 1994. - 160 с.

320. Агаркова В. В., Крупнова Т. Н., Ермакова С. П., Шевченко H. М., Звягинцева Т. Н. Действие экстрактивных веществ Laminaria japónica на 1,3-ß-D-глюканазу - пищеварительный фермент морского ежа Strongylocentrotus intermedius // Прикладная биохимия и микробиология. - 2007. - Т. 43, № 4. -С. 511-517.

321. Веригина Н. С., Бурцева Ю. В., Ермакова С. П., Сова В. В., Пивкин М. В., Звягинцева Т. Н. Метаболиты морских организмов как регуляторы О-гликозилгидролаз // Прикладная биохимия и микробиология. - 2005. - Т. 41, №4.-С. 402-408.

322. Ермакова С. П., Бурцева Ю. В., Сова В. В., Крачун В. В., Звягинцева Т. Н. Белки бурых водорослей — ингибиторы эндо-1—+3-Р-0-глюканаз морских беспозвоночных // Биохимия. - 2001. - Т. 66, вып. 2. - С. 234-241.

323. Ермакова С. П., Иванова Е. П., Бакунина И. Ю., Михайлов В. В., Звягинцева Т. Н. Влияние метаболитов бурых водорослей на синтез О-гликозилгидролаз бактериями, деградирующими таллом Fucus evanescens II Микробиология. — 2012. - T. 81, № 3. - С. 396-402.

324. Звягинцева Т. Н., Ермакова С. П., Беседнова Н. Н., Елякова JI. А. Получение ферментативным путем радиоактивно меченого иммуностимулятора 1,3;1,6-P-D-глюкана (транслама) и изучение его фармакокинетики и фармакодинамики // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54, № 11-12. - С. 7-10.

325. Звягинцева Т. Н., Сова В. В., Ермакова С. П., Скобун А. С., Елякова Л. А. Ингибиторы и активаторы эндо-1,3-р-Б-глюканаз в морских макрофитах // Биология моря. - 1998. - Т. 24, № 4. - С. 246-249.

326. Yermakova S. P., Sova V. V., Zvyagintseva Т. N. Brown seaweed protein as an inhibitor of marine mollusk endo-(l-»3)-p-D-glucanases // Carbohydr. Res. -2002. - Vol. 337, N 3. - P. 229-237.

327. Меньшова P. В., Ермакова С. П., Ум Б. X., Звягинцева Т. Н. Состав и структурные характеристики полисахаридов бурой водоросли Eisenia bicyclis II Биология моря. - 2013. - Т. 39, № 3. - С. 213-218.

328. Usui Т., Toriyama Т., Mizuno Т. Structural investigation of laminaran of Eisenia bicyclis И Agric. Biol. Chem. - 1979. - Vol. 43, N 3. - P. 603-611.

329. Pang Z., Otaka K., Maoka Т., Hidaka K., Ishijima S., Oda M., Ohnishi M. Structure of beta-glucan oligomer from laminarin and its effect on human monocytes to inhibit the proliferation of U937 cells // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2005. -Vol. 69, N 3. - P. 553-558.

330. Nanjo F., Usui Т., Suzuki T. Mode of action of an exo-p-( 1 ->3)-D-glucanase on the laminaran from Eisenia bicyclis II Agric. Biol. Chem. - 1984. - Vol. 48, N 6. -P.1523-1532.

331. Menshova R. V., Ermakova S. P., Anasyuk S. D., Isakov V. V., Dubrovskaya Yu. V., Kusaykin M. I., Um B.-H., Zvyagintseva T. N. Structure, enzymatic transformation and anticancer activity of branched high molecular weight laminaran from brown alga Eisenia bicyclis II Carbohydr. Polym. - 2014. -Vol. 99,N2.-P. 101-109.

332. Lee N. Y„ Ermakova S.P., Choi H. K., Kusaykin M. I., Shevchenko N.M., Zvyagintseva T. N., Choi H. S. Fucoidan from Laminaria cichorioides inhibits AP-1 transactivation and cell transformation in the mouse epidermal JB6 cells // Mol. Carcinog. - 2008. - Vol. 47, N 8. - P. 629-637.

333. Lee N. Y., Ermakova S. P., Zvyagintseva T. N., Kang K. W., Dong Z., Choi H. S. Inhibitory effects of fucoidan on activation of epidermal growth factor receptor and

cell transformation in JB6 C141 cells // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46, N5.-P. 1793-1800.

334. Копнин Б. П. Современные представления о механизмах злокачественного роста // X Российский онкологический конгр., Москва, 21-23 нояб. 2006 : материалы. - М., 2006. - С. 99-102.

335. Пожарисский К. М., Леенман Е. Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. патологии. - 2000. - № 5. - С. 3-11.

336. Anderson S. N., Towne D. L., Burns D. J., Warrior U. A high-throughput soft agar assay for identification of anticancer compound // J. Biomol. Screen. - 2007. -Vol. 12,N7.-P. 938-945.

337. Wells A. EGF receptor // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 1999. - Vol. 31, N 6. -P. 637-643.

338. Woodburn J. R. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy // Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 82, N 2-3. - P. 241-250.

339. de Jong J. S., van Diest P. J., van der Valk P., Baak J. P. Expression of growth factors, growth-inhibiting factors, and their receptors in invasive breast cancer. II: Correlations with proliferation and angiogenesis // J. Pathol. - 1998. - Vol. 184, N l.-P. 53-57.

340. Kolkhorst V., Sturzebecher J., Wiederanders B. Inhibition of tumour cell invasion by protease inhibitors: correlation with the protease profile // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 124, N 11. - P. 598-606.

341. Niedbala M. J., Picarella M. S. Tumor necrosis factor induction of endothelial cell urokinase-type plasminogen activator mediated proteolysis of extracellular matrix and its antagonism by gamma-interferon // Blood. - 1992. - Vol. 79, N 3. -P. 678-687.

342. Mignatti P., Rifkin D. B. Biology and biochemistry of proteinases in tumor invasion // Physiol. Rev. - 1993. - Vol. 73, N 1. - P. 161-195.

343. Nakahara H., Howard L., Thompson E. W., Sato H., Seiki M., Yeh Y„ Chen W. T. Transmembrane/cytoplasmic domain-mediated membrane type 1-matrix metalloprotease docking to invadopodia is required for cell invasion // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1997. - Vol. 94, N 15. - P. 7959-7964.

344. Birkedal-Hansen H,. Moore W. G., Bodden M. K., Windsor L. J., Birkedal-Hansen B., DeCarlo A., Engler J. A. Matrix metalloproteinases: a review // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. - 1993. - Vol. 4, N 2. - P. 197-250.

345. Kleiner D. E. Jr., Stetler-Stevenson W. G. Structural biochemistry and activation of matrix metalloproteases // Curr. Opin. Cell Biol. - 1993. - Vol. 5, N 5. -P. 891-897.

346. Werb Z. ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology // Cell. -1997. - Vol. 91, N 4. - P. 439-442.

347. Ku M. J., Jung J. W„ Lee M. S., Cho B. K., Lee S. R., Lee H. S., Vischuk O. S., Zvyagintseva T. N., Ermakova S. P. Effect of Fucus evanescens fucoidan on expression of matrix metalloproteinase-1 promoter, mRNA, protein and signal pathway // J. Life Sci. - 2010. - Vol. 20, N 11. - P. 1603-1610.

348. Ahn G. O., Brown J. M. Matrix metalloproteinase-9 is required for tumor vasculo-genesis but not for angiogenesis: role of bone marrow-derived myelomonocytic cells // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 13, N 3. - P. 193-205.

349. Furuya M. Analysis of matrix metalloproteinases and related tissue inhibitors in cystic fluids of ovarian tumors // Hokkaido Igaku Zasshi. - 1999. - Vol. 74, N 2. -P. 145-155.

350. Lein M., Jung K., Laube C., Hubner T., Winkelmann B., Stephan C., Hauptmann S., Rudolph B., Schnorr D., Loening S. A. Matrix-metalloproteinases and their inhibitors in plasma and tumor tissue of patients with renal cell carcinoma // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 85, N 6. - P. 801-804.

351. Choi B. Y., Choi H. S., Ko K., Cho Y. Y., Zhu F., Kang B. S„ Ermakova S. P., Ma W. Y., Bode A. M., Dong Z. The tumor suppressor pl6(INK4a) prevents cell transformation through inhibition of c-Jun phosphorylation and AP-1 activity // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2005. - Vol. 12, N 8. - P. 699-707.

352. Sharpless E., Chin L. The INK4a/ARF locus and melanoma // Oncogene. - 2003. -Vol. 22, N 20. - P. 3092-3098.

353. Zvyagintseva T. N., Shevchenko N. M., Nazarova I. V., Scobun A. S., Luk'yanov P. A., Elyakova L. A. Inhibition of complement activation by water-soluble polysaccharides of some far-eastern brown seaweeds // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. - 2000. - Vol. 126, N 3. - P. 209-215.

354. Семенов Б. Ф., Зверев В. Н. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 4. - С. 93-100.

355. Хаитов Р. М., Ильина Н. И. Аллергология и иммунология : национальное руководство. - М. : Изд-во : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с. - ISBN 978-59704-0903-9.

356. Абелев Г. И. Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекции // Сорос, образоват. журн. — 1998 - № 2. -С. 53-58.

357. Гузилова Ю. И., Москалева Е. Ю. TLR4 как мишень для активации специфического и неспецифического иммунитета // Вопр. биол. мед. фарм. химии. - 2009. - № 3. - С. 58-64.

358. Ковальчук Л. В., Хорева М. В., Варивода А. С. Врожденные компоненты иммунитета:То11-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. - № 4. -С. 96-104.

359. Banchereau J., Briere F., Caux С., Davoust J., Lebecque S., Liu Y. J., Pulendran В., Palucka K. Immunobiology of dendritic cells // Annu. Rev. Immunol. - 2000. -Vol. 18.-P. 767-811.

360. Прокопович С. К., Винницкий В. Б. Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований // Онкология. - 2001. - Т. 3, № 2-3. С. 126-131.

361. Reis е Sousa С. Dendritic cells in a mature age // Nat. Rev. Immunol. - 2006. -Vol. 6, N6.-P. 476-483.

362. Kim M. H., Joo H. G. Immunostimulatory effects of fucoidan on bone marrow-derived dendritic cells // Immunol. Lett. - 2008. - Vol. 115, N 2. - P. 138-143.

363. Yang M,. Ma C„ Sun J., Shao Q., Gao W., Zhang Y., Li Z„ Xie Q„ Dong Z., Qu X. Fucoidan stimulation induces a functional maturation of human monocyte-derived dendritic cells // Int. Immunopharmacol. - 2008. - Vol. 8, N 13-14. -P.1754-1760.

364. Пат. RU 2361598 CI, МПКА61 K36/03, 31/737, 31/734, 35/00, 37/04. Средство, индуцирующее созревание дендритных клеток / Звягинцева Т. Н., Ермакова С. П., Кусайкин М. И., Шевченко Н. М., Федоров С. Н., Квак Я. Й.; Опубл. 20.07.09, Бюл. № 20.

365. Пат. RU 2240816 С1, МПК A61K 35/80, 31/715. Способ комплексной переработки бурых водорослей с получением препаратов для медицины и косметологии / Шевченко Н. М., Имбс Т. И. и др.; - Опубл. 27.11.04, Бюл. № 33.

366. Макаренкова И. Д., Ахматова Н. К., Семенова И. Б., Беседнова Н. Н., Звягинцева Т. Н. Сульфатированные полисахариды из морских бурых водорослей - индукторы созревания дендридных клеток // Тихоокеан. мед. журн. - 2009. - № 3. - С. 36-39.

367. Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Основные свойства дендритных клеток // Иммунология. - 2001. - № 4. - С. 7-16.

368. Roach J.C., Glusman G., Rowen L,. Kaur A., Purcell M.K., Smith K.D., Hood L.E., Aderem A. The evolution of vertebrate Toll-like receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - Vol. 102, N 27. - P. 9577-9582.

369. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 2, N 8. - P. 675-680.

370. Ахматова H. К., Киселевский M. В. Врожденный иммунитет противоопухолевый и противоинфекционный. - М. : Практ. медицина, 2008. - 255 с.

371. Пинегин Б. В., Хаитов Р. М. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 61-64.

372. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway С. A. Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature. - 1997. -Vol. 388, N 6640. - P. 394-397.

373. Gideon ТР., Rengasamy R. Toxicological evaluation of fucoidan from Cladosiphon okamuranus II J. Med. Food. - 2008 - Vol. 11, N 4. - P. 638-642.

374. Boopathy N. S., Kathiresan K. Anticancer drugs from marine flora: an overview [Электронный ресурс] // J. Oncol. - 2010. - Vol. 2010. - Art. Ю 214186. -Режим доступа: http://www.hindawi.com/joumals/jo/2010/214186/

375. Yoshie Y., Wang W., Hsieh Y. P., Suzuki T. Compositional difference of phenolic compounds between two seaweeds, Halimeda sp. // J. Tokyo Univ. Fish. — 2002. — Vol. 88.-P. 21-24.

376. Reddy R. К., Mao C., Baumeister P., Austin R. C., Kaufman R. J., Lee A. S. Endoplasmic reticulum chaperone protein GRP78 protects cells from apoptosis

induced by topoisomerase inhibitors: role of ATP binding site in suppression of caspase-7 activation // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, N 23. - P. 20915-20924.

377. Ahmad N., Mukhtar H. Green tea polyphenols and cancer: biologic mechanisms and practical implications // Nutr. Rev. - 1999. - Vol. 57, N 3. - P. 78-83.

378. Kelloff G. J., Crowell J. A., Steele V. E., Lubet R. A., Malone W. A., Boone C. W., Kopelovich L., Hawk E. T., Lieberman R., Lawrence J. A., Ali I., Viner I. L., Sigman C. C. Progress in cancer chemoprevention: development of diet-derived chemopreventive agents // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130, N 2S, suppl. -P. 467S-471S.

379. Dong Z. Effects of food factors on signal transduction pathways // Biofactors. -2000. - Vol. 12, N 1-4. - P. 17-28.

380. Yang C. S., Wang Z. Y. Tea and cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 1993. - Vol. 85, N13.-P. 1038-1049.

381. Sazuka M., Isemura M., Isemura S. Interaction between the carboxyl-terminal heparin-binding domain of fibronectin and (-)-epigallocatechin gallate // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 1998. - Vol. 62, N 5. - P. 1031-1032.

382. Hayakawa S., Saeki K., Sazuka M„ Suzuki Y., Shoji Y., Ohta T., Kaji K., Yuo A., Isemura M. Apoptosis induction by epigallocatechin gallate involves its binding to Fas // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 285, N 5. - P. 1102-1106.