Структура тромбофилии у больных молодого и среднего возраста при венозных тромбозах в клинике внутренних болезней тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Бабадаева, Наталья Марковна

• Бабадаева, Наталья Марковна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бабадаева, Наталья Марковна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ГЕМАТОГЕННАЯ ТРОМБОФИЛИЯ ПРИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗАХ У ЛИЦ МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Понятие генетически обусловленных вариантов гематогенной тромбофилии.

1.2. Антифосфолипидный синдром в структуре гематогенной тромбофилии.

1.3. Другие формы гематогенной тромбофилии.

1.4. Гемореология при венозных тромбозах у лиц молодого и среднего возраста.

1.5. Хроническая постэмболическая легочная гипертензия в рамках гематогенной тромбофилии.

1.6. Клиническое значение приобретенных факторов риска тромбообразования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структура тромбофилии у больных молодого и среднего возраста при венозных тромбозах в клинике внутренних болезней»

Актуальность исследования.

Артериальные, венозные тромбозы и тромбоэмболический синдром рассматриваются как основная причина смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран мира (Rosendaal F.R., 2001; Баркаган З.С., 2002). Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является одним из тяжелейших осложнений венозных тромбозов и характеризуется высоким риском смертельного исхода [127, 137]. ТЭЛА является причиной 1% госпитализаций и наиболее частой предотвратимой причиной смерти госпитализированных терапевтических больных, беременных и родильниц.

В настоящее время внимание исследователей направлено на изучение отдельных компонентов «триады Вирхова» (повреждение эндотелия, изменения гемодинамики - стаз крови, нарушения свертываемости крови — гиперкоагуляция), их роли в патогенезе развития венозных тромбозов. Известно, что стабильное жидкое состояние крови и сохранение ее текучих свойств, физиологический гемостаз находятся в непосредственной зависимости от лабильного динамического равновесия свертывающей и противосвертывающей систем крови, активного тонуса сосудистой стенки. Эти основополагающие представления постоянно конкретизируются и дополняются многими исследователями в отношении именно венозного тромбоза. Важным событием для мира современной гемостазиологии явилось введение объединяющего понятия «гематогенной тромбофилии», подразумевающего нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов, в основе которых лежат приобретенные и генетически обусловленные нарушения в различных звеньях гемостаза и гемореологии [4, 10]. Важно отметить, что изучение проблем тромбофилии давно вышло за рамки отдельных областей медицины (гематология, хирургия). Тромбофилический статус, лежащий в основе венозных тромбозов и их тромбоэмболических осложнений, нередко проявляется и акушерской патологией (невынашивание беременности, поздние гестозы, бесплодие, нарушения роста плода), тромбоваскулярной патологией при ревматических заболеваниях, сердечно - сосудистой патологией.

В 1958 г. Т. Astrup впервые высказал предположение о лежащих в основе нарушений гемостаза при тромбозах генетических дефектах, в последующем подтвержденное О. Egeberg, описавшем в 1965г. наследственно обусловленный дефицит важнейшего физиологического антикоагулянта - антитромбина III (AT III) [14, 120]. Новое понимание патологии гемостаза явилось предпосылкой для изучения механизмов развития венозных тромбозов у лиц молодого возраста, особенно в отсутствие возможных приобретенных факторов тромбообразования.

В настоящее время спектр изучаемых наследственно обусловленных тромбофилий постоянно расширяется. Данные многочисленных исследований о влиянии различных генетических факторов на возникновение венозных тромбозов, их течение и развитие осложнений довольно противоречивы. Важнейшими из наследственных факторов развития венозных тромбозов считают генетически обусловленную резистентность V фактора свертывания к активированному протеину С (АПС), вследствие мутации G1691А в гене V фактора (V Leiden), а также-мутацию G20210A в гене протромбина, мутацию С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) [4, 5, 10, 174, 238].

Мутация V Leiden обусловлена заменой аргинина на глицин в полипептидной цепи нуклеотида 1691, вследствие чего фактор V утрачивает способность инактивироваться протеином С, что сопровождается повышением уровня активированного фактора V в плазме и усилением образования тромбина [5, 14, 239]. В Европе и среди выходцев из Европы, проживающих в других регионах земного шара, частота мутации V Leiden колеблется в здоровой белой популяции от 1,6 до 6,3 % [134, 173, 226, 238, 239], в Японии, Китае - до 1% [169, 239]. Резистентность V фактора к АПС является одной из самых распространенных форм гематогенной тромбофилии, на долю которой приходится от 20 до 64% [239]. По данным ряда авторов риск развития венозных тромбозов у гетерозигот по этой аномалии возрастает в 5-7 раз, у гомозигот - в 50-100 раз [134, 150, 171]. Мутация G20210A в гене протромбина обусловлена заменой нуклеотида глутамина в позиции 20210 на аргинин и приводит к повышению стабильности м-РНК и, соответственно, уровня протромбина в крови [187]. Распространенность аллеля G20210A гена протромбина невелика и составляет 2-3% в популяции [150, 236]. Гетерозиготная мутация G20210A повышает риск венозных тромбозов в 3 раза [53, 225]. Распространенность этого дефекта среди больных тромбозами составляет 12,3-16,2% [187], по данным Ch. G. Zalavras и М. Margaglione - до 15% [172, 236]. Противоречивый характер носят результаты исследований роли мутации С677Т в гене МТГФР в возникновение заболеваний, связанных с гипергомоцистеинемией (ГГЦ), в том числе венозных тромбозов. Рядом исследователей (Gardemann A., Morita Н., Franchis R.) гомозиготный вариант мутации С677Т в гене MTHFR ассоциируется с низкой и средней степенью ГГЦ, известным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Другими авторами (Heijer L., Falcon С., Mannuccini P., Blom H.) ГГЦ рассматривается как фактор риска и венозных тромбозов. В тоже время, по мнению некоторых исследователей, связь между данным полиморфизмом гена МТГФР и сосудистыми заболеваниями не обнаруживается [72, 99, 220, 230]. В различных регионах существенно различаются как популяционные частоты данной мутации, так и ее значимость в возникновении тромбозов.

Параллельно исследованию генетических маркеров тромбофилии научный поиск направлен на уточнение вклада антител к фосфолипидам (аФЛ) в развитие тромбоваскулярной патологии. История изучения антифосфолипидного синдрома (АФС) уходит корнями в прошлый век, когда в 1907 г. Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса [227]. Современное представление об АФС отражено в предварительных диагностических критериях, принятых в 1999 г. в Саппоро

Япония) на VIII Международной конференции по АФС [51, 64, 231]. Одним из ведущих клинических критериев АФС является венозный тромбоз. АФС представляет собой одну их наиболее частых приобретенных форм гематогенной тромбофилии, диагностируемой от 20 до 60% флеботромбозов различной локализации [94]. Однако, истинная распространенность АФС в популяции больных венозными тромбозами остается неуточненной. В настоящее время АФС является общемедицинской проблемой, изучение которой давно вышло за рамки ревматических заболеваний, в частности системной красной волчанки (СКВ), при которой данная форма аутоиммунной гематогенной тромбофилии изучена наиболее хорошо. АФС в связи с непредсказуемостью и многообразием клинических- проявлений можно назвать одной из самых загадочных форм гематогенных тромбофилий в клинике внутренних болезней. Особый интерес представляют сочетанные формы гематогенной тромбофилии в связи с многократным увеличением степени риска развития тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

Современные представления о венозном тромбообразовании диктуют расширенное изучение отдельных звеньев гемостаза, нарушение которых ранее считалось прерогативой патогенеза именно артериальных тромбозов. Многими исследователями подчеркивается патогенетическое значение VIII фактора свертывания и фактора фон Виллебранда (vWF) в развитии венозных тромбозов [10, 16, 33, 80, 181], тогда как ранее активность этих факторов рассматривали только как маркер эндотелиального повреждения артериальной стенки [58, 165, 218].

Венозные тромбозы занимают особое место не только в общей хирургии, но и в клинике внутренних болезней в связи с развитием хронической постэмболической легочной гипертензии (ХПЛГ) у больных, перенесших ТЭЛА. ХПЛГ характеризуется крайне неблагоприятным течением, ранней инвалидизацией больных и высокой смертностью в течение 5 лет [67, 126].

Таким образом, проблема тромбозов и их тромбоэмболических осложнений является одной из важнейших в клинике внутренних болезней.

Распространенность мутаций в гене V фактора, протромбина и в гене МТГФР в здоровой популяции различных регионов и стран мира, а также их роль в развитие флеботромбозов значительно варьирует. Имеются единичные работы по распространенности генетически обусловленных форм тромбофилий в нашей стране. Остается неясным вклад мутации в гене МТГФР в развитии венозных тромбозов. Необходимо оценить роль аутоиммунной тромбофилии у больных с ведущими в картине заболевания венозными тромбозами. Немаловажным аспектом является уточнение особенностей клинической картины при различных формах гематогенной тромбофилии, что обусловлено необходимостью совершенствования алгоритма скрининга тромбофилий в клинике внутренних болезней и подходов к профилактике и лечению венозных тромбозов. Несмотря на то, что риск развития тромботических состояний увеличивается с возрастом больных, значительную долю среди пациентов с тромбозами составляют люди молодого трудоспособного возраста, что обуславливает не только большую медицинскую, но и социальную значимость.

Таким образом, вышеупомянутые проблемы, касающиеся распространенности и влияния различных вариантов гематогенной тромбофилии на частоту возникновения флеботромбозов и ТЭЛА в популяции больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами в центральной части России, явились основанием для проведения настоящей работы.

Цель работы.

Совершенствование нозологической диагностики и уточнение характера гематогенной тромбофилии при венозных тромбозах у лиц молодого и среднего возраста в клинике внутренних болезней. Задачи исследования:

1. Оценить частоту встречаемости АФС (первичного и вторичного) при венозных тромбозах у пациентов молодого и среднего возраста.

2. Уточнить клинические особенности проявлений АФС при наличии венозных тромбозов в подгруппах больных женского и мужского пола.

3. Определить наличие и изучить клинические особенности генетически обусловленной тромбофилии при флеботромбозах с помощью выявления мутации G20210A в гене протромбина, мутации С677Т в гене МТГФР, мутации Leiden в гене V фактора и определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

4. Изучить особенности клинической картины АФС при нарушениях гемостаза в сочетании с генетически обусловленными формами тромбофилии у обследованной группы больных.

5. Оценить вклад сосудистого компонента гиперкоагуляции при тромбоваскулярной патологии с преимущественным поражением венозной системы по данным определения уровня VIII фактора и фактора фон Виллебранда в обследуемой группе больных.

6. Изучить клинико-инструментальные показатели ХПЛГ у больных с аутоиммунными и генетическими формами гематогенной тромбофилии, осложненной ТЭЛА.

Научная новизна исследования.

Впервые в клинике внутренних болезней с помощью клинико-инструментальных, а также иммунологических и генетических методов исследования проведено комплексное изучение наиболее распространенных форм гематогенной тромбофилии у больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами.

Наследственные факторы тромбофилии, в т.ч. мультигенные формы, отмечены у 66% больных венозными тромбозами; показано достоверное (р<0,05) нарастание случаев.ТЭЛА у больных «носителей» мутации С677Т в • гене МТГФР.

Аутоиммунная форма тромбофилии (АФС) выявлена у 20,61% больных венозными тромбозами. Уточнена клиническая картина АФС в сочетании с генетическими маркерами тромбофилии. Изучение реологических свойств крови выявило достоверное повышение показателей вязкости плазмы у больных АФС. Обнаруженное у большинства обследованных больных (66,7%) повышение показателей активности VIII фактора и/или фактора фон Виллебранда может свидетельствовать об участии венозной сосудистой стенки в развитии тромбозов, тромбофилических состояний, что требует дальнейших научных исследований.

Практическая значимость работы.

Показано, что при скрининговом обследовании больных венозными тромбозами, необходимо, в первую очередь, исключать аутоиммунную и наследственно обусловленную (мутации V Leiden и G20210A в гене протромбина) формы тромбофилии. Показано, что диагностический поиск АФС в клинике внутренних болезней должен проводиться у лиц молодого и среднего возраста, особенно мужского пола, с развитием венозных тромбозов в отсутствие известных приобретенных факторов риска тромбозов. У больных с АФС показан высокий риск рецидивирующего течения- ТЭЛА, особенно при наличии волчаночного антикоагулянта (ВА). При изучении наследственных факторов тромбофилии выявлена высокая частота развития ТЭЛА при наличии мутации С677Т в гене МТГФР, что необходимо учитывать при ведении больных. Показано, что у больных венозными тромбозами, осложненными ТЭЛА, в 29,63% развивается ХПЛГ. Анализ клинико-инструментальных признаков ХПЛГ продемонстрировал большую значимость функционального класса (ФК) тяжести течения, чем уровня систолического давления в легочной артерии (СДЛА).

Положения, выносимые на защиту.

1. Уточнена структура венозных тромбозов у больных молодого и среднего возраста. Наиболее часто диагностирована генетически обусловленная тромбофилия (66%) и АФС (20,61%).

2. Маркерами генетической тромбофилии явились мутация V Leiden и G20210A в гене протромбина, достоверно чаще (в 19,58% и 7,21% случаев) обнаруженные у больных с венозными тромбозами, чем в контрольной группе (3,57% и 0% соответственно). Мутация С677Т в гене МТГФР не влияет на частоту возникновения венозных тромбозов, однако, является прогностически неблагоприятным фактором для развития ТЭЛА.

3. Особенностью АФС у больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами, доминирующими в клинической картине, явился первичный характер АФС (18,56% больных), тогда как вторичный АФС выявлен только в 2,06% случаев. Первичный АФС диагностирован у мужчин в 2,4 раза чаще, чем у женщин.

4. Уточнены особенности тромбоваскулярной патологии при АФС: 1) отсутствие известных приобретенных факторов риска тромбозов; 2) рецидивирующее течение ТЭЛА; 3) наличие маркера реологических нарушений, которым явился показатель вязкости плазмы.

5. Сочетанные формы гематогенной тромбофилии (аутоиммунная + генетически обусловленная формы) выявлены у 14,43% больных. Установлено, что ТЭЛА достоверно чаще (р<0,05) осложняет течение флеботромбозов у больных данной подгруппы, чем при АФС с отсутствием генетических маркеров тромбофилии.

6. У 29,63% больных, перенесших ТЭЛА, течение заболевания осложнилось развитием ХПЛГ. Наиболее важным показателем, отражающим динамическое течение легочной гипертензии, явился ФК тяжести ХПЛГ.

Публикации и внедрение результатов работы.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 4 в центральной печати. Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе терапевтических, хирургических отделений Городской клинической больницы (ГКБ) №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №55. На основании полученных результатов проводится скрининговое обследование больных венозными тромбозами для уточнения характера нарушений гемостаза и определения тактики, сроков лечения и профилактики венозных тромбозов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на: 1. Третьем Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004), 2. Конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004).

Апробация диссертации состоялась на научно - практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета совместно с Московским городским ревматологическим центром, терапевтическими отделениями ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (Москва, март 2005). Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций. Содержит 31 таблицу, 32 рисунка и 5 клинических примеров. Библиографический указатель включает 78 отечественных и 160 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бабадаева, Наталья Марковна

лабораторных методов обследования позволяют сделать следующие ВЫВОДЫ:

1. Среди больных венозными тромбозами в возрасте от 18 до 65 лет генетические маркеры тромбофилии выявлены у 66%, аутоиммунная форма тромбофилии у 20,6% больных, из них у 90% диагностирован первичный' антифосфолипидный синдром, преимущественно у лиц мужского пола.

2. Наследственные факторы тромбофилии выявлены у 66% больных, из них в

52% обнаружена мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, в 19,6% - мутация V Leiden и в 7,2% случаев - мутация в гене протромбина. Мультигенные формы тромбофилии диагностированы у 15,6% больных с венозными тромбозами. Гипергомоцистеинемия определена у 60% больных с мутацией в гене метилентетрагидрофолатредуктазы.

3. У больных с антифосфолипидным синдромом выявлены особенности тромбоваскулярной патологии: в 70% случаев венозные тромбозы развивались в отсутствие приобретенных факторов риска тромбозов в. сравнении с 30% случаев в группе больных без антифосфолипидного синдрома (р<0,05)\ рецидивирующий характер тромбоэмболии легочной артерии достоверно (р<0у05) преобладал в группе пациентов с наличием антифосфолипидного синдрома и отмечался у 30% больных указанной подгруппы; среди реологических показателей чаще определялось повышение показателей вязкости плазмы (р<0,05).

4. Сочетанные формы тромбофилии (антифосфолипидный синдром + мутация) выявлены у 14,4% больных венозными тромбозами и характеризовались следующими клиническими особенностями: тромбоэмболия легочной артерии диагностирована достоверно чаще (р<0,05) у больных с сочетанными нарушениями гемостаза, чем у больных с антифосфолипидным синдромом при отсутствии маркеров генетической тромбофилии (71,4% - 16,7% соответственно).

5. У больных с тромбоэмболией легочной артерии мутация С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы встречается в 1,75 раз чаще, чем у больных с неосложненным течением венозных тромбозов (соответственно 64,8% и 37,2%) (OR=3,ll, р<0,05).

6. У 29,6% больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии, диагностирована хроническая постэмболическая легочная гипертензия, динамику которой адекватно отражает функциональный класс тяжести.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных венозными тромбозами, особенно в отсутствие известных факторов риска, необходимо исключать антифосфолипидный синдром как аутоиммунную форму гематогенной тромбофилии.

2. Преобладание мутаций V Leiden и G20210A в гене протромбина диктует необходимость скринингового обследования больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами на наличие данных мутаций с целью выбора профилактической антикоагулянтной терапии и определения ее длительности.

3. Полученные данные о взаимосвязи наличия мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы с повышением частоты развития тромбоэмболии легочной артерии обуславливают исключение данного варианта тромбофилии у больных венозными тромбозами.

4. У больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами рекомендовано определение уровня гомоцистеина независимо от гетерозиготного или гомозиготного варианта мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бабадаева, Наталья Марковна, 2005 год

1. Ахмедова Е.А., Мурашко Л.Е., Бадоева Ф.С., Сухихи Г.Т., Файзуллин Л.З., Ванюшева О.В и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия и параметры гемостаза у женщин с гестозом //Тромбоз, гемостаз и реология. -2002. -Т10.-№2. -С. 58-61.

2. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий //Проблемы гематологии и переливания крови. 1996. - №3. -С. 5-15.

3. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н. Распространенность, диагностика и клиническое значение тромбофилии, обусловленной резистентностью Va фактора к активированному протеину С //Вестник РАМН. -1997. №2. - С.39-41.

4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1998. - 528 с.

5. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. -М.: Ньюдимед, 2000. 141 с.

6. Баркаган З.С., Момот А.П., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н., Селиванов Е.В. Основы лабораторной диагностики «антифосфолипидного синдрома»//Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. -Т. 3. - № 3. - С. 13-16.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдимед, 2001. 134 с.

8. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий //Бюллетень СО РАМН. 2002. - №2. - С. 51-55.

9. Баймурадова С.М., Бицадзе В.О., Маров С.В., Матвеева Т.Е. Роль антифосфолипидного синдрома и генетических форм тромбофилий в патогенезе гестозов беременных //Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. -Т. 12. -№4. - С. 69-75.

10. Бендер И. Гомоцистеин: независимый фактор риска неблагоприятного исхода операции на сосудах //Русский мед. журн. 1997. - Т5. - №3. - С. 2831.

11. Бертина P.M. Молекулярные основы наследственных тромбофилий //Вестник РАМН. 1997. - № 1. - С. 15-26.

12. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты //Клиническая медицина. -1991. -№ 9. С. 11-17.

13. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Что делать? //Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - Т. 5. - №5. - С. 22-30.

14. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение //Клиническая медицина. 2002. - №5. - С. 4-8

15. Бокарев М.И., Воробьев Г.С., Козлова Т.В. Гомоцистеин как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей //Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - №2. - С. 43-44.

16. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. Москва, 2004. - 139 с.

17. Горбачева Ф.Е., Квасов В.Т., Махмудова М.Х. Агрегация тромбоцитов при рассеянном склерозе //Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1976. - №5 - С. 669-771.

18. Джангидзе М.А. Новые подходы к назначению эффективной и безопасной гормональной контрацепции (роль антител к фосфолипидам и генетических маркеров в выявлении тромбофилии): Дисс.канд.мед.наук. -Москва, 2001.- 158 с.

19. Ефимов B.C., Цакалоф А. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза //Лабораторная медицина. -1999.-№2.-С. 44-48.

20. Ефимов B.C., Кудрин B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стекло углеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - Т 3. - № 3. - С. 39-41.

21. Ефимов B.C., Цакалоф А. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоза и атеросклероза //Сборник: Атеротрамбоз-проблема современности. Москва. -1999.-№7.-С. 76-82.

22. Зубаиров Д.М. Врожденная тромбофилия //Биология. 1997. -№2 - С. 712.

23. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования //Казань, 2000. 364 с.

24. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром //Тер. арх. 1993. - №3. - С. - 64-70.

25. Калашникова Л.А, Добрынина Л.А., Гнездицкий В.В. Эпилептические припадки при антифосфолипидном синдроме //Невролог. Журнал. 1999. -№5. - С. 12-17.

26. Калашникова Л.А., Александрова Е.Н., Кадыков А.С., Насонов Е.Л., Добрынина Л.А., Ревенок Е.В., Кашина Е.М. Прогрессивный паралич и антитела к кардиолипину //Клиническая медицина. 2001. - №4. - С. 63-65.

27. Калашникова JI.A., Ложникова С.М., Савицкая. Н.Г., Сахарова А.В., Добрынина Л.А., Тюрников В.М. Периферическая невропатия- при первичном антифосфолипидном синдроме //Неврологический журн. 2001. -№3. - С. 19-23.

28. Калашникова Л.А., Берковский А.Л., Добрынина Л.А., Сергеева Е.В., Козлов А.А, Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. VIII фактор свертывания крови при синдроме Снеддона //Клиническая медицина. 2003. - № 9. - С. 42-45.

29. Капустин С.И., Блинов М.Н., Каргин В.Д., Филановская Л.И., Салтикова Н.Б. Генетические факторы врожденной тромбофилии в патогенезе венозных тромбозов //Тер арх. 2003. - №5. - С. 78-80.

30. Каттаньи М. Гипергомоцистеинемия, сосудистые заболевания и тромбозы //Лабораторная медицина. 1999. - № 2. - С. 33-42.

31. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии //Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - № 5. - С. 1418.

32. Кашежева А.З., Гузов И.И., Ефимов B.C., Кухорева Т.А. Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии //Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. -№4.-С. 48-51.

33. Киричук В.Ф., Стрекнев А.Г. Роль системы гемостаза в патогенезе и течении рассеянного склероза //Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 1. -С. 63-67.

34. Кузнецова Т.В., Тищенко В.А., Кобылянский А.Г., Палькеева М.Е., Новиков А.А., Решетняк Т.М., Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л. Зависимые от Р2- гликопротеина -I антитела к кардиолипину при антифосфолипидном синдроме //Тер. арх. 1999. - №12. - С. 41-44.

35. Лейн Д.А. Наследственные тромбофилии: перспективы на будущее //Вестник РАМН. 1997. - №1. - С. 47-50.

36. Макацария А.Д., Просвирикова И.Т. Тромбофилические состояния. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерской практике //Акушерство и гинекология. 1987. - № 12. - С. 62-67.

37. Моисеев С.В. Новые подходы к оценке риска венозных тромбозов и эмболий //Клиническая медицина. 2004. - №3. - С. 69-72.

38. Момот А.П., Сидор Н.В. О возможном участии фактора XIII в формировании склонности к тромбозам у больных различными видами тромбофилий //Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №2. - С. 4547.

39. Мчедлишвили Г.И. Капиллярное кровообращение. Изд-во АН Грузии, Тбилиси, 1958. - 73 с.

40. Мчедлишвили Г.И. Концепция структурирования кровотока в микрососудах //Физиол. журн. им. ИМ. Сеченова. 1995. - № 6. - С. 48-53.

41. Мчедлишвили Г.И. Гемореология в системе микроциркуляции: ее специфика и практическое значение //Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. -№4.-С. 18-23.

42. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы //Клиническая медицина. 2001. - № 6. - С. 7-14.

43. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А., Решетняк Т.М., Александрова Е.Н. Антифосфолипидный синдром (синдром Huges): 10 лет изучения в России //Клиническая медицина. 1998. - № 2. - С. 4-11.

44. Насонов Е.Л, Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. -Ярославль. 1999. - 140 с.

45. Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома//Тер. арх. 2003. - №5. - С. 83-87.

46. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.:Литтерра. - 2004. -434с.

47. Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.А. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекция (популяционное исследование) //Кардиология. 2000. - №8. - С.4-8.

48. Папаян Л.П., Кобилянская В.А., Тарасова М.А., Григорьева В.А. Тромбофилия и комбинированные оральные контрацептивы //Проблемы репродукции. 1999. - № 6. - С. 26-29.

49. Папаян Л.П., Кобилянская В.А., Шейдина A.M. Изменения в системе гемостаза у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной мутацией V фактора свертывания крови //Тер. арх. 2001. - №7. - С.48-52.

50. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики //Русский мед. журн. 2000. - № 6. - С. 181-185.

51. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза //Биохимия. 2002. - Т. 67. - №10. - С. 40-55.

52. Поливода С.Н., Черепок А.А. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы //Украинский ревматологический журнал. 2000. - № 1. -С. 13-18.

53. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Р. Дерксен, Д. Хорбах, Насонов Е.Л. Антитела к {32 гликопротеину I у больных с первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом //Тезисы 2-ого Всероссийского съезда ревматологов. - Тула. - 1997. - С. 34.

54. Решетняк Т.М., Алекберова З.С. Антифосфолипидный синдром: серологические маркеры, диагностические критерии, клинические проявления, классификация и прогноз //Тер.арх. 1998. - № 12. - С. 74-78.

55. Решетник Т.М., Алекберова, З.С., Насонов E.JL, Р. Дерксен, Д. Хорбах, Калашникова Л.А., Насонова В.А. Антитела к (32- гликопротеину I: новый тип антифосфолипидных антител //Клиническая медицина. 1998. - № 3. - С. 36-40.

56. Решетник Т.М., Войцеховскаи Б, Алекберова З.С., Калашникова Л.А., Мач Э.С., Забек Я. Антитела к различным фосфолипидам у больных системной красной волчанкой и первичным антифосфолипидныи синдромом //Клиническая медицина. 1999. - № 5. - С. 32-37.

57. Решетняк Т.М., Патрушев Л.И., Стукачева Е.А., Насонов Е.Л. Мутации V Leiden и G20210A в гене протромбина и антитела к фосфолипидам при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме //Тер. арх. -2000.-№5.-С. 34-38.

58. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагноз и принципы лечения //Consilium Medicum. 2002. - Т. 4. - № 8. - С. 408-414.

59. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Котельникова Г.П., Александрова Е.Н., Мач Э.С., Калашникова Л.А., Насонова В.А. Выживаемость и прогностические факторы риска смерти при АФС: результаты 8-летнего наблюдения //Тер. арх. 2003. - № 5. - С. 46-51.

60. Ройтман Е.В., Фирсов Н.Н., Дементьева М.Г., Самсонова Н.Н., Плющ M.F., Воробьева Н.А. Термины, понятия и подходы к исследованиям реологии крови в клинике //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 3. - С. 5-12.

61. Савельев B.C., Гологорский В.А., Кириенко А.И. и др. Флебология: Руководство для врачей. — М:: Медицина; 2001. 175 с.

62. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний //Клиническая медицина. 2001. - № 2. - С. 10-16.

63. Сидор Н.В., Момонт А.П. Фактор XIII. Структура, функция, методы определения, роль в патологии человека //Тромбоз, гемостаз и реология. -2003. -№ 1.-С. 10-21.

64. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П., Карпов Р.С. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу //Генетика. 2002. - Т. 38. - № 3. - С. 383-392.

65. Спиридонова М.Г, Степанов В.А., Максимова Н.Р., Пузырев В.П. Популяционное исследование частоты полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы в Якутии //Генетика. 2004. - Т. 40. - № 5. - С. 704-708.

66. Старченко К.В. Значение определения резистентности к АПС и мутации Лейдена у беременных и родильниц с тромбозами: Дисс. канд.мед.наук. -Москва, 1999. 139 с.

67. Стуров В.Г., Чупрова А.В., Анмут А.В. Дисфибриногенемия: современное состояние проблемы, диагностики, верификации, лечения //Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - №4. - С. 24-30.

68. Тихонова Т.Л., Вышлова М.А., Фирсов Н.Н., Мач Э.С., Александровна Е.Н., Решетняк Т.М. Реологические свойства крови у больных системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом //Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - №1. - С. 70-74.

69. Фирсов Н.Н., Сирко И.В., Приезжев А.В. Современные проблемы агрегометрии цельной крови //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 2 - С. 9-11.

70. Шилов Е.М., Козловская H.JL, Метелева Н .А. Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме //Тер. арх. 2003. - № 6. - С. 22-27.

71. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение и профилактика. Рус. мед. журн. 1998. - № 1. - С. 1036-1047.

72. Alvarez A., Barroso A., Robledo М., Arranz Е., Outeirino J., Benitez J. Prevalence of Factor V Leiden and the G20210A mutation of the prothrombin gene in a random group of patients with thrombotic episodes// Sangre. 1999. - Vol. 44. -P. 7-12.

73. Ames P.R. Antiphospholipid antibodies, haemostatic variables and thrombosis in a survey of 144 patients// Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 9. - P. 60-62.

74. Arruda V.R., Annichino-Bizzacchi J.M., Costa F.F., Reitsma R.H. Factor V Leiden is common in a Brazillion population// Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73.-P. 1367-1368.

75. Asherson R.A. Lupus//J Rheumatol. 1988. - Vol. 15. - P. 1742-1746.

76. Asherson R.A. The "primary" antiphospholipid syndrome// J Rheumatol. -1988.-Vol. 15.-P. 1742-1746.

77. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features// Medicine. 1989. - Vol. 68. - P. 366-374.

78. Asherson R.A., Cervera R. The "primary" antiphospholipid syndrome //Lupus. 1994.-Vol. 36.-P. 293-298.

79. Asherson R.A., Cervera R. Review: antiphospholipid antibodies and the lung// J Rheumatology. 1995. - Vol. 22. - P. 62-66.

80. Bai С., Pan J., Li X. Factor V Leiden and PTG20210A gene mutation in patients with venous thrombosis and healthy blood donors// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1999. - Vol. 79. - P. 900-902.

81. Balestrieri G., Tincani A., Spatola L. et al. Anti p2- glycoprotein I antobodies a marker of antiphospholipid syndrome?// Lupus. 1995. - Vol. 4. - P. 122-130.

82. Bansi L.F., van der Linden I.K., Bertina R.M. 02- glycoprotein! deficiency and risk of thrombosis// Thromb. Haemost. 1992. - Vol. 67. - P. 649-653.

83. Beachamp N.J., Daly M.E., Hampton K.K. et al. High prevalence of a mutation in the factor V gene within the UK population: Relationship to activated protein С resistance and familial thrombosis// Br. J. Haematol. 1994. - Vol. 88. - P.219-222.

84. Beck E.A., Charache P., Jackson D.P. A new inherited coagulation disorder caused by an abnormal fibrinogen//Nature. 1965. - Vol. 208. - P. 143-145.

85. Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis// Thromb. Haemost. 1999. -Vol. 82.-P. 601-609.

86. Bick R.L., Kaplan H. Syndromes of thrombosis and hypercoagulabity and acquired causes of thrombosis// Med. Clin. Nort. Am. 1998. - Vol. 48. - P. 6-10.

87. Blann A.D. Is raised Willebrand factor a marker of endothelial cell damage ?// Med. Hypotheses. 1993. - Vol. 41. - P.419.

88. Borell M., Gari M., Coll L., Valve C. et al. Thrombophilia// Blood Coagul. Fibrinolisis. 1995. - Vol. 6. - P. 198-206.

89. Bounameaux H. Factor V Leiden paradox: risk of deep-vein thrombosis but not of pulmonary embolism// Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 182-183.

90. Brass E.P., Forman W.B., Edwards R.V., Lindan O. Inherent markers of thrombophilia// Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 1 - P. 36-37.

91. Brattstrom L., Wilsken D., Whrwik J., Brudin L. Common methyleneterahydrofolate reductase gene mutatuion leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease the result of a metaanalysis// Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 2520-2526.

92. Brenner В., Sarig G., Wiener Z. et al. Thrombophilic polymorphism are common in women with fetal loss without apparent cause// Thromb. Haemost. -1999.-Vol.82.-P. 6-9.

93. Briet E., Engesser L., Brommer P. Thrombophilia: its causes and a rough estimate of its prevalence// Thromb. Haemost. 1987. - Vol. 58. - P.39-41.

94. Brun J. Introductory remark. Blood rheology and venous pathology// Intern. Angiology. 2001. - Vol.20. - P. 14-16.

95. Cacoub P., Wechsler В., Piette J.C., Beaufuls H., Herreman G., Bletry O., Godeau P. Malignant hypertension in antiphospholipid syndrome without overt lupus nephritis// Clin. Exp. Rheumat. 1993. - Vol. 11. - P. 479-485.

96. Carmo-Pereira S, Bertolaccini M.L.JEscudero-Contreras A. et al. Antiphospholipid syndrome// Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 540-544.

97. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis// Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 31 -62.

98. Cervera R., Piette J.C., Font J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1, 000 patients// Arthritis rheum. 2002. - Vol.46. - P. 1019.

99. Chopra M., Koren S., Greer W.L. et al. Factor V Leiden, protrombin gene mutation, and thrombosis risk in patients with antiphospholipid antibodies// J. Rheumatology. 2002. - Vol. 29. - P. 1683-1688.

100. Comp P.C., Esmon C.T. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein С// N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 311. - P. 15251528.

101. Conley C.L., Hartmann R.C. A hemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus// J.Clin.Invest. -1952. Vol. 31. - P.621-622.

102. D'Agati V., Kunis C., Williams G. et al. Anticardiolipin antybody and renal disease//J. Am. Soc. Nephrol. 1990. - Vol. 1. - P. 177-182.

103. Dahlback B. The protein С anticoagulant system: inherited defects as basis for venous thrombosis// Thromb Res. 1995. - Vol. 77. - P. 41-43.

104. D'Angelo, Coppola A., Madonna P. et al. The role of vitamin B12 in fasting hiperhomocesteinemia and its interaction with the homozygous C677T mutation of the metylentetrahydrofolate reductase gene// Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83. -P. 563-570.

105. Daugas E., Nochy D., Thi Huong D.L. et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in Systemic Lupus Erythematosus// J.Am. Soc. Nephrol. -2002. Vol. 13. - P.42-52.

106. Del PaPa N., Guidali L., Sala A. et al. Endothelial cells as target for antiphospholipid antibodies// Arthr. And Rheum. 1997. - Vol. 40. - P. 551-561.

107. Douketis J.D., Kearon C., Bates S. et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venouse thromboembolism// JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 458-462.

108. Eftychiou V. Clinical diagnosis and management of the patient with deep venous thromboembolism and acute pulmonary embolism// Nurse Pract. -1996. -Vol. 21.-P. 50-52.

109. Egeberg O. Inhereted anthitrombin deficiency causing thrombophilia// Tromb. Diath. Haemorh. 1965. - Vol. 13. - P. 516-530.

110. Emmerich J., MeNeil H.P., Chesterman C.N., Kliris S.A. Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies// Advanc. Immunol. 1991. -Vol. 49.-P. 193-280.

111. Emmi L., Bergamini C., Spinelli A. et al. Possible pathogenetic role of activated platelets in the primary antiphospholipid syndrome involving the central nervous system// Ann. NY Acad. Sci. 1997. - Vol. 823. - P. 188-200.

112. Endler G., Mannhalter C. Polymorphisms in coagulation factor genes and their impact on arterial and venous thrombosis // Clin. Chim. Acta. 2003: - Vol. 330.-P. 31-55.

113. Esmon N.L., Safa O., Smirnov M.D. et al. Antiphospholipid antibodies and the protein С pathway// J. Autoimmun. 2000. - Vol. 15. - P. 221-225.

114. Fedullo P.F., Auger W.R., Kerr K.M., Rubin L.J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension// N. Eng. Med. J. 2001. - Vol. 345. - P.1465-1472.

115. Ferrari E., Baudouy M., Cerboni P., Tibi Т., Guigner A., Leonetti J., Bory M., Morand P. Clinical epidemiology of venous thromboembolic disease. Results of a French Multicentre Registry// Eur. Heart. J. 1997. - Vol. 18-. - P. 685-691.

116. Finazzi G., Brancaccio V., Moia M. et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: A four-year prospective study from the Italian registry// Am. J. Med. 1996. - Vol. 100: -P.530.

117. Foolsom A.R., Rosamond W.D., Shahar E. et al. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. Circulation. 1999. Vol. 100. -P. 736-742.

118. Franchis R., Mangini F., D'Angelo A. et al. Elevated total plasma homocysteine and C677T mutatuion of the 5,10- methyleneterahydrofolatereductase gene in thrombotic vascular disease// Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol. 59. - P. 262-264.

119. Galli M., Ruggeri L., Barbui T. Differential effects of anti-0 2glycoprotein I and anti-protrombin antibody on the anticoagulant activity of activated protein C// Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 1999-2004.

120. Galli M., Barbui T. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: strength of association//Hematol. J. 2003. - Vol.4. - P. 180-186.

121. Gardner J. Factor V Leiden with deep venous thrombosis// Clin. Lab. Sci. -2003.-Vol. 16.-P. 6-9.

122. Geggel R.L., Carvalho A.C., Hoyer L.W., Reid L.M. Von Willebrand factor abnormalities in primary pulmonary hypertension// Amer. Rev. Respir. Dis.1997.-Vol. 35.-P. 294-299.

123. Gerritsen Т., Waisman H.A. Homocystinuria, an error in the metabolism of methionine// Pediatrics. 1964. - Vol. 33. - P. 413-420.

124. Goldhaber S.Z. Clinical overview of venous thromboembolism// Vase. Med.1998.-Vol.3.-P. 35-40.

125. Green D., Kucuk O., Dyer A. The factor VIII complex in atherosclerosis: effects of aspirin// J. Chronic. Dis. 1991. - Vol. 34. - P. 21-26.

126. Griffin J.H., Evantt B.L., Wideman C. Anticoagulant protein С pathway defective in a majority of thrombophilic patients// Blood. 1993. - Vol. 92. - P. 1989-1993.

127. Hainaut P., Jaumotte C., Verhelst D., Wallemacq P., Gala J.L. et. al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases// Thromb. Res. 2002. - Vol. 106. -P. 121-125.

128. Hajjar K.A. Homocysteine indused modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor// J. Clin. Invest. 1993. -Vol. 91.-P. 2873-2879.

129. Hankey G.I., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease// Lancet. -1999.-Vol. 354.-P. 407-413.

130. Harris E.N., Gharavi A.E., Huges G.R. et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus// Lancet. 1983. - Vol. 2. - P. 1211-1214.

131. Heijer M., Blom H.J., Gerritis W.b.G. Is hyperhomocysteinemia a risk factor for recurrent venous thrombosis?// Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 882-885.

132. Heijer M, Koster Т., Blom H.J. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thrombosis// N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 124. - P. 759-762.

133. Hellgren M., Svensson P. et al. Resistance to activated protein С as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives// Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 173. - P.210 -213.

134. Hess D.C. Anticardiolipin antibodies and hypercoagulabilicy// Ann. Inten. Med. 1993. - Vol. 118. - P. 985-987.

135. Hess D.C., Shepard J.C., Asams R.I. Increased immunoglobulin binding to cerebral endotelium in patients with antiphospholipid antibodies// Store. 1993. -Vol. 24. - P. 994-999.

136. Hirsch D.R., Mikkola K.M., Marks P.W., Fox E.A. et al. Pulmonary embolism and deep venous thrombosis during pregnancy or oral contraceptive use: prevalence of factor V Leiden// Am. Heart. J. 1996. - Vol. 131. - P. 1145-1148.

137. Hoff A.V., Pettit J.E., Moss P.A.U. Risk factor of venous thromboembolism// Haematology. 2002. - Vol. 67. - P. 273-289.

138. Hughes G.R.V., Harris E.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome// J. Rheumatol. 1986. - Vol. 13. - P.486-489.

139. Hughes G.R.V., Khamashta M.A. Seronegative antiphospholipid syndrome// Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 1127-1130.

140. Ieco M., Sawada K.I., Koike Т. et al. The putative mechanism of thrombosis in antiphospholipid syndrome: impairment of the protein С and the fibrinolytic systems by monoclonal anticardiolipin antibodies// Thromb. Haemost. 1999. -Vol. 25. - P.503-507.

141. Janssen-Heininger Y., Poynter M.E., Baeuerle P.A. Recent advances tiwards under-standing redox mechanisms in the activation of nuclear factor// Free Rad. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1317.

142. Karim M.Y., Alba P., Tungekar M.F. et al. Hypertension as the presenting feature of the antiphospholipid syndrome// Lupus. 2002. - Vol. 11. - P. 253-256.

143. Kent M., Vogt E., Rote N. Monoclonal anyiphospholipid antibodies reakt directly with cat brainy// Lupus. 1994. - Vol. 3. - P. 315-317.

144. Kohlmeier R.E., Cho C.G., Bux R.C., Guerra L., Rulon J.J. et al. Prothrombin gene mutation uncommon in pulmonary embolism// South. Med. J. 2000. - Vol. 93.-P. 1073-1077.

145. Kupferminc M.J. Thrombophilia and pregnancy// Reproductive Biol. Endocrinol. 2003. - Vol. 14. - P. 1322.

146. Legnani K.} Palareti G., Grauso F. Hypergomocysteinemia and a common methyleneterahydrofolate reductase mutatuion in patients with inherited thrombophilic coagulation defects// Thrombos. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 2924-2928.

147. Lentz S.R., Sadler J.E. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein С activation by the thrombogenic agent homocysteine// J. Clin. Invest. -1991. Vol. 88. - P.1906-1914.

148. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome// N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P. 752-763.

149. Lewczuk J., Piszko P., Jagas J. et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism// Chest. 2001. - Vol. 119. - P.818-823.

150. Ling B.L., Dewaele C., Baeyens. Micro liquid chromatography with fluorescence detection of thiols and disulphides// J. Chromatography. 1991. -Vol. 53.-P. 433-439.

151. Lip G.Y. Von Willebrand factor: a marker of thrombosis// Cardiovasc. Res. -1997.-Vol. 34. P.255-258.

152. Liu L.I. Changes of von Willebrand factor and antithrombin III in acute stroke: difference between thrombotic and hemorrhagic stroke// Thromb. Res. -1993.-Vol. 72. P. 353-357.

153. Lockwood C.J., Schur P.H. Clinical manifestations and diagnosis of the antiphospholipid antibody syndrome in pregnancy// Up To Date. 2002. - Vol.11. -P. 1-5.

154. London M. The role of blood rheology in regulating blood pressure// Clin. Hemorheol. Microcirc. 1997. - Vol. 17. - P.93-106.

155. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia// J. Clin. Invest. -1996.-Vol. 98.-P. 5-9.

156. Mackworth-Young C.G., Loizou S., Walport M.J. Primary antiphospholipid syndrome: features with raised anticardiolipin antibodies and other disorders// Ann. Rheum. Dis. 1989. - Vol.48. - P. 362-367.

157. Margaglione M., Brancaccio V., De Lucia D., Martinelli I., Ciampa A. Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary embolism// Chest. 2000. -Vol. 118.-P. 1405-1411.

158. Mari D., Manucci P.M., Duca F. et al. Mutant factor V (Arg 506 Gin) in healthy cetenarians// Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1044-1046.

159. Martinelli I., Cattaneo M., Panzeri D., Mannucci P. M. Low prevalence of factor V:Q506 in 41 patients with isolated pulmonary embolism// Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 440-443.

160. McNally Т., Purdy G., Mackie I. J. et al. The use of anti- p2—glycoprotein I assay for discriminatuion between anticardiolipin antibodies associated with infection// Br. J. Haematol. 1995. - Vol. 91. - P.471-473.

161. McNeeley P.A., Dlott J.S., Furie R.A. et al. (32-Glycoprotein I -dependent anticardiolipin antibodies preferentially bind the amino terminal domain of (32-glycoprotein III Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86 - P.590-595.

162. Meroni PL, Raschi E, Camera M et al. Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome// J. Autoimmun. 2000. - Vol. 15. - P. 237-240.

163. Morita H., Kurihara H., Tsubaki S. et al. Methyleneterahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemic stroke in Japanese// Arteriosclerosis. Thrombos. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 1465-1469.

164. Moss K.E., Isenberg D.A. Comparison of renal disease and outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus (SLE) and SLE alone// J. Rheumatol. -2001.-Vol. 40. P.863-867.

165. Naudziunas A., Miliauskas S. Factor V Leiden and post thromboembolic pulmonary hypertension// Medicina (Kaunas). 2003. - Vol. 39. - P. 1171-1174.

166. Nilsson Т.К. Von Willebrand factor in plasma as risk indicator for cardiovascular events// J. Intern. Med. 1991. - Vol. 229. - P. 557-560.

167. Nochy D., Daugas E., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome// J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol. 10. -P.507-518.

168. Oshiro B.T., Silver R.M., Scott J.R. et al. Antiphospholipid antibodies and fetal death// Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 87. - P. 489- 451.

169. Pengo V., Biasiolo A., Brocco T. et al. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteines in patients with thrombosis and phospholipid- reactive antibodies// Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 75. - P. 721-724.

170. Penny W.F., Weinstein M., Salzman E.W., Ware J.A. Correlation of circulating von Willebrand factor levels with cardiovascular hemodynamics// Circulation. 1991. - Vol. 83. - P.1630-1636.

171. Pepe G., Vanegas O., Giusti B. et al. Heterogeneity in world distribution of the thermolabile C677T mutatuion in 5,10- methyleneterahydrofolate reductase// Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 917-920.

172. Powers R.W., Evans R.W., Majoris A.K. et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation// Am. J. Ostet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P.1605-1611.

173. Price J.F., Mowbray P.I., Lee A J. et al. Relationship between smoking and cardiovascular risk factors in the development of peripheral arterial disease and coronary artery disease// Eur. Heart. 1999. - Vol. 20. - P. - 39-47.

174. Rabinger J.P., Kurie P.A., Heistinger M. The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein С and protein S deficiency// Thrombos. Haemostas. 1994. - Vol. 71. - P. 441-445.

175. Raikovik A., Catalano P.M., Malinow M.R. Elevated homocysteine levels with preeclampsia// Am. J. Ostet. Gynecol. 1997. - Vol. 90. - P.168-171.

176. Rand J.H. Molecular pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome// Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 29-37.

177. Ray J.G. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease// Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 158. - P. 2101-2116.

178. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden// Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1133-1134.

179. Refsum H., Helland S., Ueland P.M. Fasting plasma homocysteine as a sensitive parameter to antifolate effect// Clin. Pharmacol. Ther. 1989. - Vol. 346. -P. 510-520.

180. Reino S., Munoz-Rodrigues F.J., Cervera R. et al. Optic neuropathy in the "primary" antihphospholipid syndrome// Clin. Rheumatol. 1997. - Vol. 16. - P. 6129-6131.

181. Riedel M., Stanek V., Widimsky J., Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data// Chest. 1982. - Vol. 81. - P. 151-158.

182. Rosendaal F.R., Koster Т., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance)// Blood. 1995. - Vol. 85. - P. 1504-1508.

183. Rosendaal F.R. Risk factors for venou thrombotic disease// Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 610-619.

184. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease// Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 82. - P. 610-615.

185. Rosenson R.S., Shoot S., Katz R. Elevated blood viscosity in systemic lupus erythematosus// Sem. Arth. Reum. 2001. - Vol. 31. - P. 52-57.

186. Roubey R.A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome// Arthr. and Rheum. 1996. - Vol. 39. - P. 1444-1454.

187. Roubey R.A. Tissue factor pathway and the antiphospholipid syndrome// J. Autoimmun. 2000. - Vol. 15. - P.217-220.

188. Sangle S., D'Cruz D.P., Hughes G.R.V. Livedo reticularis and pregnancy morbidity in patients negative for antiphospholipid antibodies// Ann. Rheum. Dis. -2005.-Vol. 64. P.147-148.

189. Schneider J., Rees D., Liu Y.-T., Clegg J. Wordwide distribution of a common methyleneterahydrofolate reductase mutatuion// Am. J. Hum. Genet. -2000. Vol. 62. - P. 1258-1260.

190. Schmid- Schonbein H. and Teitel P. In vitro assessment of "covelty abnormal" blood rheology critical of presently available microrheological methodology// Clin. Hemorheol. 1987. - Vol. 7. - P. 203-238.

191. Scubulman S., Svenungsson E., Grandvist S. And the duration of anticoagulation Study group// Am. J. Med. 1998. - Vol. 104. - P. 332-338.

192. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombopsis// N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 1222-1231.

193. Sivera P., Bosio S., Bertero M. G20210A homozygous in antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus// Haematology. 2000. -Vol. 85.-P. 109-110.

194. Sneddon I.B. Cerebro-vascular lesions and livedo reticularis// Br. J. Dermatol. 1965.-Vol. 77.-P. 180-185.

195. Soltesz P., Veres K., Lacos G. et al. Evaluation of clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a retrospective study of 673 patients// Lupus. 2003. - Vol. 12. - P. 302-307.

196. Tait R.C., Walker I.D., Perry D.J. et al. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy population// Br. J. Hematology. 1994. - Vol. 87. - P. 106-112.

197. Tanahashi N., Tomita M., Kobari M., Konno S., Takeda H., Takao M. Erythrocyte aggregability in subtypes of cerebral infarcts// Clin. Hemorheol. -1996.-Vol. 16.-P. 143-149.

198. Taylor-Chinn M. Homocysteine and Atherosclerotic Heart Disease: A New and "Unusual Suspect"// Clinical Reviews. 2000. - Vol. 10. - P. 45-57.

199. Trenton D. N., Steven W. S. Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension// American Family Physician. 2001. - Vol. 63. - P. 1789-1798.

200. Tschopl M. Role of haemostatic risk factors for restenosis in peripheral arterial occlusive disease after transluminal angioplasty// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 3208.

201. Vessey M., Mant D., Smith A., Yeates D. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study// Br. Med. J. (Clin Res Ed). 1986. - Vol. 292. - P. 526-530.

202. Vianna J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. Comprasion of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a Europen multicenter study of 114 patients// Am. J. Med. 1994. - Vol. 96. - P. 3-9.

203. Viel A,, Dall-Agnese L., Simone F. Et al. Loss of heterozygosity at the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase locus in human ovarian carcinomas// Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 75. - P. 1105-1110.

204. Vicente V., Gonzalez-Conejero R., Rivera J., Corral J. The prothrombin gene variant 20210A in venous and arterial thromboembolism// Haematologica. 1999.- Vol. 84. P.29.

205. Wassermann A. Uber die entwicklung und den gegenwartigen stand der serodiagnostic gegenuder syphilis// Berl. Klin. Wehnschr. 1907. - Vol. 44. - P. 1599.

206. Watzke H.H. Clinical significance of gene-diagnosis for defects in coagulation factors and inhibitors// Wien Klin Wochenschr. 2003. - Vol. 115. - P. 475-481.

207. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and Atherotrombosis// New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1042-1050.

208. Wilcken D., Wang X., Sim A., McCredie R. Distribution in healthy and coronary populations of the methyleneterahydrofolate reductase C677T mutatuion// Arteriosclerosis. Thrombos. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 878882.

209. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome// Arthr. and Rheum. 1999.-Vol. 42.-P. 1309-1311.

210. Winduga J. Antiphospholipid antibodies as risk factor for venous thromboembolism//Pol. Arch. Med. Wewn. 2002. - Vol. 108. - P. 1065-1070.

211. Xu W., Chung D.W., Davie E.W. Thrombophilia// J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 44.-P. 27948-27953.

212. Yilmazer, M., Kurtay, G., Sonmezer, M., Akar, N. Factor V Leiden and prothrombin 20210 G-A mutations in controls and in patients with thromboembolic events during pregnancy or the puerperium// Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - Vol. 268. - P. 304-308.

213. Yoshikawa Y., Mizutani H., Shimizu M. Systemic lupus erythematosus with ischemic peripheral neuropathy and lupus anticoagulant// Cutis. 1996. - Vol. 58. -P. 393-396.

214. Zalavras Ch. G., Giotopoulou S., Dokou E., Mitsis M., Ioannou H.V., Tsaousi C. Prevalence of the G20210A prothrombin gene mutation in Northwestern Greece and association with venous thromboembolism// Int. Angiol. 2003. - Vol. 22. - P. 55-57.ш,

215. Zoller В., Hillarp A., Berntorp E., Dahlaback B. Activated protein С resistance due to a common factor V gene mutation is a major risk factor for venous thrombosis// Ann. Rev. Med. 1997. - Vol. 48. - P. 45-58.