Структурная вариабельность генома при болезнях сердечно-сосудистого континуума тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Слепцов Алексей Анатольевич
Слепцов Алексей Анатольевич
кандидат наук
2018
- Специальность ВАК РФ03.02.07
- Количество страниц 231
Оглавление диссертации кандидат наук Слепцов Алексей Анатольевич
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Многофакторные заболевания и феномен сочетания болезней
1.1.1 Общее представление
1.1.2 Классификация и основные термины
1.2 Сердечно-сосудистый континуум (ССК)
1.2.1 Предпосылки и основные факторы риска
1.2.2 Формулировка концепции
1.2.3 Основные модели
1.3 Генетические основы болезней сердечно-сосудистого континуума
1.3.1 Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов с болезнями ССК
1.3.2 Связь вариаций по числу копий участков ДНК с болезнями ССК37 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Дизайн исследования. Объем и структура материала исследования
2.2 Пробоподготовка образцов
2.3 Молекулярно-генетические методы исследования
2.3.1 Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов с помощью биологических микрочипов
2.3.2 Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов с помощью масс-спектрометрии (MALDI-TOF)
2.3.3 Детекция вариаций числа копий участков ДНК с помощью матричной сравнительной геномной гибридизации (array-CGH)
2.3.4 Детекция вариаций числа копий участков ДНК с помощью TaqMan-зондов при ПЦР в режиме реального времени
2.4 Биоинформатическая обработка данных
2.4.1 Анализ однонуклеотидных полиморфизмов
2.4.2. Оценка спектра вариаций числа копий участков ДНК (CNV) при болезнях ССК
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Однонуклеотидные полиморфные варианты и коморбидность болезней сердечно-сосудистого континуума
3.1.1 Генетические маркеры, ассоциированные с фенотипом «униморбидная ИБС»
3.1.2 Генетические маркеры, ассоциированные с фенотипом «коморбидная ИБС с артериальной гипертензией»
3.1.3 Генетические маркеры, ассоциированные с фенотипом сердечнососудистый континуум
3.1.4 Валидация генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов с помощью MALDI-TOF масс-спектрометрии
3.1.5 Оценка прогностической эффективности однонуклеотидного полиморфизма в отношении риска развития заболеваний сердечнососудистого континуума
3.2 Детекция CNV у пациентов с фенотипом «сердечно-сосудистый континуум» с помощью матричной сравнительной геномной гибридизации
3.2.1 Общая характеристика идентифицированных CNV
3.2.2 Идентификация CNV у больных с фенотипом «ССК»
3.2.3 Верификация и анализ частоты идентифицированных CNV
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение А. Статистическая мощность генетических вариантов, показавших ассоциацию с исследованными фенотипами
Приложение Б. Аннотирование сигнальных и метаболических путей генов, ассоциированных с болезнями ССК, по результатам SNP ассоциативного анализа
Приложение В. CNV, выявленные у пациентов с фенотипом «ССК»
Приложение Г. Аннотирование CNV в отношении гипервариабельных регионах
Приложение Д. Аннотирование сигнальных и метаболических путей генов, локализованных в области CNV, в отношении ССК
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК
Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности гипертрофии миокарда у человека2004 год, кандидат медицинских наук Макеева, Оксана Алексеевна
Патогенетика болезней сердечно-сосудистого континуума: роль митохондриального генома и гена транслоказы внешней мембраны митохондрий TOMM402016 год, кандидат наук Салахов Рамиль Ринатович
СТРУКТУРНАЯ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ КОРОНАРНЫХ И СОННЫХ АРТЕРИЙ2018 год, доктор наук Назаренко Мария Сергеевна
Вариабельность генетических маркеров шизофрении и болезни Альцгеймера в популяциях Северной Евразии2021 год, кандидат наук Бочарова Анна Владимировна
Синдром эндогенной интоксикации при инфаркте миокарда у больных хронической обструктивной болезнью легких: патогенез, клиника, прогноз2023 год, доктор наук Прокофьева Татьяна Васильевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурная вариабельность генома при болезнях сердечно-сосудистого континуума»
ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования
Многофакторные заболевания (МФЗ) являются растущей проблемой для системы здравоохранения [World Health Organization, 2015]. Несмотря на то, что успехи в области медицины позволили увеличить продолжительность жизни населения и выйти из эпохи инфекционных заболеваний, наступила эра широко распространённых многофакторных хронических заболеваний, обладающих сложной этиопатогенетической структурой. Эти события увеличивают разрыв между возрастающими потребностями и возможностями медицинской помощи, с одной стороны, и представляют собой нетривиальную задачу для научных исследований с другой [Atun R. et al., 2013; Atun R., 2015].
В то же самое время, клиническая картина современного пациента представлена множественным сочетанием заболеваний, т.е. мультиморбидностью. Согласно заключению проекта «Глобальный груз болезней» (the Global Burden of Disease) рост числа людей с мультиморбидностью обусловлен увеличением продолжительности жизни. Только 4,3% населения не имеют каких-либо заболеваний или травм, а 55,5% пожилых имеют от десяти и более болезней [GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators, 2016].
Термин мультиморбидность охватывает всё многообразие возможных сочетаний болезней. Впрочем, отша non casual (от лат. «случайности не случайны»), ещё C. Bouchard (1890) описывал особую предрасположенность к ряду заболеваний, нередко проявляющихся совместно, обозначенную термином «arthritismus» [Bouchard C., 1890]. Позднее, M. Pfaundler и L. von Seht выделили эту «взаимную склонность, притяжение» двух болезней как «синтропия», а «взаимное отталкивание» - «дистропия» [Pfaundler M., Seht L. von, 1921]. Однако проблема неслучайных сочетаний болезней не стояла так остро, и концепция получила развитие позднее.
В 1970 году Feinstein A.R. дал оценку эпидемиологии неинфекционных заболеваний, где предложил термин «коморбидность» в качестве описания сосуществования нескольких болезней у одного пациента [Feinstein A.R., 1970]. Концепция и терминология, предложенная Feinstein A.R., получила дальнейшее развитие и впоследствии была расширена [Schellevis F.G. et al., 1993; Valderas J.M. et al., 2009; Schäfer I. et al., 2010; Mathur R. et al., 2011; Zhao W. et al., 2012; Jakovljevic M., Ostojic L., 2013]. Отсюда стоит упомянуть термин «униморбидное состояние» как любое единственное заболевание без сопутствующей патологии у человека.
Тем временем, достижения в области молекулярной биологии и медицинской генетики значительно расширили наши представления о физиологических и патологических состояниях человека [Pasternak J.J., 2005]. Основываясь на последних технологических и концептуальных достижениях, зародилась новая дисциплина, называемая «сетевой медициной», подход к пониманию МФЗ с сетевой точки зрения [Barabasi A.L., Gulbahce N., Loscalzo J., 2011; Goh K. Il, Choi I.G., 2012]. Несомненно, данный подход в будущем позволит по-новому взглянуть и пересмотреть классификацию болезней, а также изменить понимание природы заболеваний.
Особое значение среди многофакторных заболеваний в России и мире имеют болезни системы кровообращения, главным образом, ишемическая болезнь сердца (ИБС) [ВОЗ, 2015; Росстат, 2015а]. Как известно, униморбидная ИБС встречается лишь в 15-20%, тогда как большая часть пациентов имеет частое сочетание ИБС с артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией (ДЛЕ) и/или сахарным диабетом 2 типа (СД2) [Khot U.N. et al., 2003; Шальнова С.А. и др., 2016]. Исследователями Dzau V. и Braunwald E. выдвинута концепция «сердечнососудистого континуума» (ССК), согласно которой сочетание таких состояний как ИБС, АГ, ДЛЕ и СД2 инициирует цепь патологических событий приводящих, в конечном итоге, к хронической сердечной недостаточности и летальному исходу [Dzau V., Braunwald E., 1991].
Несмотря на то, что данная концепция получила доказательную базу, методы исследования, используемые в настоящее время, имеют редукционистский характер, и направлены на изучение униморбидных состояний вышеописанных патологий [Voight B.F. et al., 2012; Lieb W. et al., 2013; Global Lipids Genetics Consortium et al., 2013; Li N. et al., 2014; Holmes M. V. et al., 2014; Jansen H. et al., 2015; Au Yeung S.L., Lam H.S.H.S., Schooling C.M., 2017; Murphy A. et al., 2018]. В то же время, по-прежнему, имеется существенный пробел в изучении генетической компоненты ССК, поскольку работы, проведенные в данном направлении, единичны и, в некоторой степени, имеют неоднозначные результаты [Wu C. et al., 2012; Gottesman O. et al., 2012; Rankinen T. et al., 2015]. Предположительно, это может быть связано с популяционными особенностями и разнородным дизайном исследований, когда рассматривается не коморбидность, а униморбидные состояния разных индивидов, а также статистическими подходами, используемыми при мета-анализе результатов.
Тем не менее, не исключено, что некоторые локусы генома, ранее ассоциированные с униморбидными состояниями, могут быть «общими», тем самым, обусловливая их неслучайную коморбидность. В частности, мета-анализ результатов исследований GWAS позволил выделить несколько десятков локусов «общих» для нескольких типов коморбидных состояний болезней ССК [Gottesman O. et al., 2012]. Более того, данные гены объединены в «общие» биологические процессы: транспорт и метаболизм липидов (PCSK9, LDLR, LPL, APOB, APOC1), ростовые факторы (PDGFD и VEGFA) и сигнальный путь LXR/RXR.
Проведение оценки генетической компоненты предрасположенности к МФЗ сопряжено, главным образом, с использованием в качестве маркеров однонуклеотидных полиморфных вариантов (single nucleotide polymorphism, SNP) [Zhang F. et al., 2009; Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Баранова Е.В., 2009; Ionita-Laza I. et al., 2009; Аульченко Ю.С., 2010; Макеева О.А. и др., 2013; Бабушкина Н.П. и др., 2014]. Тем самым, как правило, не учитываются другие типы
структурных вариантов генома с потенциально сильным влиянием на фенотип -такие как вариации по числу копий участков ДНК (copy number variation, CNV). Предполагается, что данный вид генетической вариабельности обладает важным значением для формирования предрасположенности многофакторных заболеваний, а также является потенциальным источником «недостающей наследуемости» [Fanciulli M., Petretto E., Aitman T.J., 2010; Almal S.H., Padh H., 2012]. Вариации по числу копий участков ДНК представляют собой большую группу структурных вариаций (дупликаций, делеций), имеющих широкий диапазон размерности (от одной тысячи пар оснований до одного миллиона), которые затрагивают большое количество генов, что, в итоге, может обусловливать целый ряд фенотипических проявлений. Более того, частота образования CNV на четыре порядка выше по сравнению с SNP при делении клеток [Forsberg L.A., Absher D., Dumanski J.P., 2013].
В настоящее время, существует небольшой ряд работ, посвященный исследованиям CNV по отдельным нозологиям ССК в различных популяциях, которые имеют неоднозначные результаты [Sale M.M., Woods J., Freedman B.I., 2006; Kathiresan S. et al., 2009; Gancheva K. et al., 2009; Surti A. et al., 2009; Sha B.Y. et al., 2009; Jeon J.P. et al., 2010; Bochukova E.G. et al., 2010; Shia W.C. et al., 2011; Costelloe S.J. et al., 2012; Zhao W. et al., 2012; Ascencio-Montiel I.D.J. et al., 2017; Aerts E. et al., 2018; Iacocca M.A., Hegele R.A., 2018].
Таким образом, оценка структурной вариабельности генома по SNP и CNV в отношении сердечно-сосудистого континуума представляет существенный интерес. Выявление молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе заболеваний ССК, в значительной степени определит разработку новых стратегий профилактики и лечения данных патологических состояний.
Степень научной разработанности темы исследования
Исследования в области изучения генетических основ заболеваний ССК активно проводятся, как за рубежом, так и в России, что проявляется в увеличении количества публикаций по данному направлению, особенно в последние годы [Шестерня П.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю., 2012; Rankinen T. et al., 2015; Романова А.Н., Воевода М.И., Максимов В.Н., 2017; Dron J.S., Ho R., Hegele R.A., 2017].
Существует большое количество генетико-эпидемиологических исследований в отношении заболеваний ССК, однако в данных работах в фокусе внимания исследователей находится анализ ассоциаций SNP с униморбидными состояниями - ИБС, АГ, ДЛЕ или СД2 [Saxena R. et al., 2007; Samani N.J. et al., 2007; Kathiresan S. et al., 2009; Kristiansson K. et al., 2012]. Небольшое количество работ связано с оценкой молекулярно-генетической компоненты коморбидности некоторых болезней ССК [Wu C. et al., 2012; Gottesman O. et al., 2012; Rankinen T. et al., 2015].
Пионерские работы по изучению «общих» локусов, формирующих предрасположенность к коморбидным состояниям болезней ССК и названных «синтропные», проведены исследователями под руководством академика РАН, профессора Пузырева В.П. [Пузырев В.П., Макеева О.А., Голубенко М.В., 2006; Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., 2009; Puzyrev V.P., Freidin M.B., 2009; Пузырев В.П., 2015]. Результатом данных работ является формирование спектра генов-кандидатов для некоторых коморбидных состояний болезней ССК, и, кроме того, показана ассоциация полиморфных вариантов генов с некоторыми эхокардиографическими параметрами сердца при гипертрофической кардиомиопатии и гипертрофии миокарда левого желудочка при эссенциальной гипертонии.
Тем не менее, отмечается значительный пробел в представлении генетической компоненты ССК [Tinoco Mesquita E. et al., 2016]. Существует ряд работ в области исследований коморбидности некоторых болезней ССК [Пузырев
В.П., Макеева О.А., Голубенко М.В., 2006; Wu C. et al., 2012; Gottesman O. et al., 2012; CARDIoGRAMplusC4D Consortium et al., 2013; Jansen H. et al., 2015; Rankinen T. et al., 2015; Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., 2015]. В данных работах выявлены «общие» гены предрасположенности и оценена принадлежность их белковых продуктов к биологическим процессам. Тем не менее, эти работы представляют собой мета-анализ результатов GWAS по униморбидным состояниям болезней ССК.
Кроме того, задача по оценке вклада CNV в формирование ИБС, особенно в коморбидном состоянии, включая ССК, остается нерешенной. Известно, что работы в данном направлении единичны, а их результаты неоднозначны [Gancheva K. et al., 2009; Jeon J.P. et al., 2010; Bochukova E.G. et al., 2010; Shia W.C. et al., 2011; Gottesman O. et al., 2012; Costelloe S.J. et al., 2012; Zhao W. et al., 2012; Ascencio-Montiel I.D.J. et al., 2017; Iacocca M.A., Hegele R.A., 2018; Aerts E. et al., 2018].
Цель исследования:
Изучить генетическую структуру подверженности к униморбидной ишемической болезни сердца (ИБС), ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, и сердечно-сосудистому континууму (сочетание ИБС, артериальной гипертензии, дислипидемии и сахарного диабета 2 типа).
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с риском развития униморбидной ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, и сердечно-сосудистого континуума.
2. Оценить прогностическую эффективность SNP-маркеров, ассоциированных с риском развития униморбидной ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, и сердечно-сосудистого континуума.
3. Осуществить полногеномный поиск вариаций числа копий участков ДНК (CNV) у больных с фенотипом «сердечно-сосудистый континуум».
4. Выполнить сравнительный анализ ассоциаций идентифицированных вариаций числа копий участков ДНК с риском развития ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, и сердечно-сосудистого континуума.
Научная новизна
Впервые оценена генетическая структура подверженности для униморбидной ишемической болезни сердца, ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, и сердечно-сосудистого континуума. Установлены отличия структуры подверженности данных заболеваний по генетическим маркерам, SNP и CNV.
Выявлены особенности генетической компоненты данных коморбидных состояний относительно вовлеченности белковых продуктов генов в такие биологические процессы, как липидный обмен и иммуновоспалительный ответ.
Рассчитана прогностическая эффективность SNP-маркеров в отношении униморбидной ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертензией и сердечно -сосудистого континуума.
Впервые оценен спектр вариаций числа копий участков ДНК у больных с сердечно-сосудистым континуумом с помощью высокоразрешающих микрочиповых технологий. Впервые выявлена ассоциация CNV-делеции в гене БЕЫВТ1 ^21.1) с сердечно-сосудистым континуумом (ССК). Установлена разнонаправленность двух CNV в исследуемых группах, так в группе ССК и ИБС в сочетании с АГ регистрируются CNV-амплификации по генам ЕЯЬШ1 (в локусе 10q24.31), иЫО и АСАСВ (в локусе 12q24.11), тогда как в контрольной группе идентифицируется только уменьшение числа копий участков ДНК.
Теоретическая и практическая значимость результатов
Результаты диссертационной работы имеют фундаментальное значение для исследований в области изучения коморбидных состояний. Идентифицированные в результате комплексного анализа и СКУ при униморбидной ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертензией и ССК расширяют имеющиеся представления о концепции коморбидности, а также прогноза риска их развития.
В работе установлены наиболее информативные генетические маркеры для прогноза риска развития ИБС, ИБС в сочетании с АГ, и сердечно-сосудистого континуума, а также оценена их прогностическая эффективность. Выявлены как новые, так и известные SNP-маркеры подверженности к ССЗ и факторам риска. Характеристика выявленных SNP-маркеров по сетям генных онтологий расширяет имеющиеся представления о молекулярно-генетических механизмах заболеваний ССК. Установлено, что сердечно-сосудистый континуум, главным образом, характеризуется вовлечением генов липидного обмена, а униморбидная ИБС и ИБС в сочетании с АГ как генов липидного обмена, так и генов иммуновоспалительного ответа. Гены, показавшие ассоциацию с униморбидной ИБС, коморбидной ИБС с АГ и ССК, между собой не пересекаются, что указывает на особенности генетической структуры подверженности данных патологических состояний.
Оценен спектр структурной вариабельности, в частности по CNV, у больных с фенотипом «ССК». Данные молекулярные маркеры могут быть использованы для дальнейшего исследования при различных патологических состояниях в других популяциях. Установлена статистически значимая ассоциация CNV-делеции в гене SFMBT1 (3р21.1) с риском развития сердечнососудистого континуума, а также показано присутствие CNV-амплификации в хромосомных субсегментах 10q24.31 (ERLIN1) и 12q24.11 (UNG и ACACB) только при коморбидной ИБС с АГ и ССК. Данные CNV-маркеры потенциально могут быть использованы для прогноза риска развития ССК.
С практической точки зрения, установленная характеристика молекулярно-генетических механизмов болезней сердечно-сосудистого континуума важна для улучшения их диагностики, профилактики и лечения.
Разработан программный пакет на платформе статистической среды R ("aggi"), который позволяет оптимизировать анализ данных микроматричной сравнительной геномной гибридизации. Результаты диссертационного исследования опубликованы в виде учебно-методического пособия и внедрены в педагогический процесс на кафедре медицинской генетики ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
Методологическая основа диссертационного исследования
Теоретическую и методологическую основу работы обеспечили исследования в области изучения многофакторных заболеваний, а также разработки в области изучения однонуклеотидных полиморфных вариантов и вариаций числа копий участков ДНК. Кроме того, за основу были взяты работы в области изучения концепции коморбидных состояний, в том числе сердечнососудистого континуума.
В диссертационном исследовании была оценена общность и специфичность генетической структуры предрасположенности униморбидной ИБС, ИБС в сочетании с АГ, а также сердечно-сосудистого континуума. Особенностью работы является то, что для проведения анализа ассоциации с заболеваниями ССК в качестве генетических маркеров использовались SNP и С№У.
В диссертационной работе применены современные молекулярно-генетические методы, такие как: матричная сравнительная геномная гибридизация (array-CGH) для идентификации вариаций по числу копий участков ДНК (С^МУ), гибридизация на биологических микрочипах для определения генотипов по однонуклеотидным полиморфным вариантам ^ИР), ПЦР в режиме реального времени с помощью технологии TaqMan для верификации выявленных CNV и масс-спектрометрия МЛЬОТ-ТОБ для верификации SNP-маркеров.
Статистические методы и подходы, примененные в данной работе, включали первичный анализ данных на базовом проприоритарном программном обеспечении производителей оборудования и анализ данных с помощью разработанных ранее пакетов прикладных программ (из репозиториев CRAN и Bioconductor) для статистической среды R, а также разработанным пакетом для оптимизации работы с ними.
Положения диссертации, выносимые на защиту
1. Униморбидная ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертензией и сердечно-сосудистый континуум различаются по генетической компоненте подверженности, оцененной с использованием комплекса SNP-макеров.
2. Отдельные SNP-маркеры, ассоциированные с риском развития униморбидной ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, сердечнососудистым континуумом, обладают средней прогностической эффективностью. Для униморбидной ИБС аддитивный эффект SNP-маркеров, ассоциированных с данной патологией, имеет высокую прогностическую эффективность.
3. Делеция фрагмента интрона 2 гена SFMBT1 (3p21.1) ассоциирована с риском развития заболеваний сердечно-сосудистого континуума. Увеличение числа копий участка ДНК гена ERLIN1 (10q24.31) наблюдается при ССК и ИБС в сочетании с артериальной гипертензией; CNV-амплификация, включающая фрагменты генов UNG и ACACB (12q24.11), встречается только у больных с сердечно-сосудистым континуумом.
Степень достоверности результатов проведенных исследований
Достоверность и обоснованность результатов исследования достигнута благодаря большим объемам выборок (общее количество - 923 образца), клинико-лабораторным исследованиям, проведенным квалифицированными специалистами Кемеровского кардиологического центра (Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский
институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»), а также современными молекулярно-генетическими методами и статистическими подходами анализа данных.
Личное участие автора
Основные результаты диссертационной работы получены автором исследования. Анализ литературных данных по теме диссертации, экспериментальная работа, биоинформатическая обработка данных, статистический анализ, описание и обобщение полученных результатов, а также подготовка публикаций по результатам исследования выполнены лично автором.
Апробация материалов диссертации
Основные результаты исследования по теме диссертационной работы представлены на российских и международных конференциях: международная конференция, посвященной памяти Ю.Г. Рычкова (г. Москва, 2013); Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии (г. Томск, 2013); Мутагенез и его роль в различных проблемах генетики человека, посвященная памяти Н.П. Бочкова (г. Москва, 2013); Медицинские и социальные проблемы орфанных болезней: диагностика, лечение, профилактика (г. Томск, 2014); VI Съезд ВОГиС (г. Ростов-на-Дону, 2014); International symposium "Human genetics" (г. Новосибирск, 2014); Генетика человека и патология: проблемы эволюционной медицины (г. Томск, 2014); The European Human Genetics Conference (г. Милан, Италия, 2014; г. Копенгаген, Дания, 2017); VII съезда Российского общества медицинских генетиков (г. Санкт-Петербург, 2015); The European Atherosclerosis Society Congress (г. Инсбрук, Австрия, 2016; г. Прага, Чехия, 2017); The 13th International Congress of Human Genetics (г. Киото, Япония, 2016); 10-я Международная мультиконференция по биоинформатике регуляции и структуре геномов и системной биологии (г. Новосибирск, 2016); American Society of Human Genetics 66th Annual Meeting (г. Ванкувер, Канада, 2016); Актуальные проблемы
медицинской генетики (г. Томск, 2016); 50 лет ВОГиС: успехи и перспективы (г. Москва, 2016); IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика 2017» (г. Москва, 2017); VIII международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» (г. Тюмень, 2017); Современные подходы и перспективы генетических исследований в Якутии (г. Якутск, 2017); XI научной конференции «Генетика человека и патология», посвящённой 35-летию НИИ Медицинской Генетики (г. Томск, 2017).
Публикации
Всего по теме диссертации опубликовано 31 научная работа, в том числе восемь статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, одно учебно-методическое пособие, две статьи в сборниках, 20 тезисов в материалах отечественных и зарубежных конференций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и включает введение, основные главы (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования с обсуждением), заключение, выводы, список литературы, а также приложение. Работа иллюстрирована 24 рисунками, 23 таблицами и девятью формулами. Библиография включает 519 литературных источников, из них 19 источников отечественной и 541 источника зарубежной литературы.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Многофакторные заболевания и феномен сочетания болезней
1.1.1 Общее представление
Исследование природы многофакторной патологии на молекулярном уровне имеет фундаментальное значение для развития медицины. Причин этому несколько: одной из основных причин является высокая распространённость многофакторных заболеваний (МФЗ); во-вторых, данные заболевания не могут быть объяснены только внешнесредовыми или только генетическими факторами. Кроме того, важным условием развития МФЗ является ансамбль патогенетических событий и процессов, которые в свою очередь имеют несколько этиологических факторов, имеющих небольшой вес. Между тем, некоторые паттерны патогенетических событий могут быть общими между несколькими МФЗ, увеличивая тем самым риск формирования нескольких заболеваний.
Актуальность изучения полипатии у пациентов в настоящее время растёт, главным образом это связанно с более тяжелым характером течения болезней, а также сложным ведением и терапией пациента. К тому же, процент индивидов, имеющих одновременно несколько заболеваний, а также количество болезней, встречающихся у одного человека, увеличивается с возрастом. Согласно мировой статистике «глобального груза болезней» только 4,3% населения не имеют каких-либо заболеваний или травм, а 55,5% пожилых имеют от десяти и более болезней [GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators, 2016]. Отмечается, что пациенты с множественными заболеваниями являются частыми посетителями медицинских учреждений, которым, в большинстве случаев, необходим нестандартный подход к терапии, ввиду совокупности имеющихся патологий [Jakovljevic M., Ostojic L., 2013].
Проблема множественных болезней не нова (рис. 1.1), так C. Bouchard (1890) выделял особую предрасположенность одних болезней (артрит, подагра,
Рисунок 1.1 Основные этапы изучения феномена сочетанных болезней [Пузырев В.П., 2015].
ревматизм) к другим (диабет, ожирение, желчекаменная болезнь и др.), которые могли наблюдаться в тех или иных комбинациях [Bouchard C., 1890]. Позднее M. Pfaundler и L. von Seht (1921) предприняли попытки оценить данный феномен [Pfaundler M., Seht L. von, 1921]. Авторами были предложены несколько концептуальных замечаний: во-первых, некоторые заболевания могут иметь некоторую «взаимную склонность, притяжение» - обозначенную как "Syntropie"; во-вторых, другие болезни, напротив, имеют «взаимное отталкивание» -"dystropie". Вместе с тем, как описывал А.В. Смольянников (1979) российские клиницисты также отмечали проблему сочетанных болезней, как «вторую болезнь», однако отмечая её как отдельное заболевание, которое имеет «собственные патогенетические закономерности, и требует особых терапевтических воздействий» [Смольянников А.В., 1979]. Несмотря на предпосылки немецких педиатров, изучение феномена сочетания болезней были приостановлены. Дальнейшее её изучение продолжил A.R Feinstein (1970), предложив концепцию «коморбидности», которая согласуется с ранее предложенной концепцией «синтропии», и имеет следующую формулировку -«любая отдельная дополнительная сущность, которая существует или может возникнуть вскоре у пациента, имеющего определенный диагноз» [Feinstein A.R.,
1970]. Отдельно стоит упомянуть, и об «обратной коморбидности» ("inverse comorbidity"), предложенной R. Tabares-Seisdedos и соавт. (2011), которая в свою очередь согласуется с «дистропией» [Tabares-Seisdedos R. et al., 2011; Tabares-Seisdedos R., Valderas J.M., 2013; Пузырев В.П., 2015].
Помимо изучения феномена сочетанных болезней под концепцией «коморбидности», J.M. Valderas и соавт. (2009) предложили концепцию «мультиморбидности» под которым понимается любое сочетание основного заболевания с любыми дисфункциональными состояниями, которые могут вызвать или уже вызвали дополнительную нозологическую форму болезни, включая не столько состояние самого больного, сколько медицинский уход и обеспечение [Valderas J.M. et al., 2009].
Между тем, В.П. Пузырёв (2011) расширил термин синтропия в дефиницию «природно-видового явления сочетания двух и более патологических состояний (нозологий или синдромов) у индивидуума и его ближайших родственников, неслучайное и имеющее эволюционно-генетическую основу» [Пузырёв В.П., 2011]. Кроме того, автором обозначены группа генов называемых «синтропные гены» - набор функционально взаимодействующих корегулируемых генов, вовлеченных в общий биохимический и физиологический путь синтропии [Пузырёв В.П., 2011].
Дальнейшее изучения феномена сочетания болезней привело к формированию концепции «сетевой медицины», предложенной Al.L Barabasi и соавт. (2011), которая основана на понимании того, что практически в любых системах формируются сети, подчиняющиеся, в отличие от случайных сетей, некоторым базовым организующим принципам [Barabasi A.L., Gulbahce N., Loscalzo J., 2011]. Основным ключевым положением сетевой медицины является взаимодействие патологический процессов в сложноорганизованной сети при нарушении тех или иных генов.
Похожие диссертационные работы по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК
КЛИНИЧЕСКИЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕОСОБЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮВ СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ2016 год, кандидат наук Лебедева Марина Сергеевна
Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения2014 год, кандидат наук Ворожищева, Анна Юрьевна
Фенотип хронической обструктивной болезни легких в сочетании с артериальной гипертензией: клиническая, функциональная, молекулярная, генетическая характеристика, диагностика и лечение2017 год, кандидат наук Шпагин, Илья Семенович
Вклад генетических полиморфизмов матриксных металлопротеиназ в формирование предрасположенности к эссенциальной гипертензии2017 год, кандидат наук Москаленко, Мария Ивановна
«Клинические и генетические факторы, ассоциированные с артериальной гипертензией у жителей Горной Шории»2018 год, доктор наук Мулерова Татьяна Александровна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Слепцов Алексей Анатольевич, 2018 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аульченко Ю.С. Разработка и применение методов полногеномного анализа генетических ассоциаций сложных признаков: дис... д-ра биол. наук // 2010.
2. Бабушкина Н.П. и др. Ассоциации полиморфных вариантов генов ядерного и митохондриального геномов с ишемической болезнью сердца // Медицинская генетика. 2014. Т. 143. № 5. C. 36-46.
3. Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Баранова Е.В. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб: Н-Л, 2009. 528 с.
4. Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б. Молекулярно-генетические исследования коморбидности // Бюллетень сибирской медицины. 2015. Т. 14. № 6. C. 94102.
5. ВОЗ. Информационный бюллетень №317 [Электронный ресурс]. URL: http: //www. who. int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/ (дата обращения: 20.11.2017).
6. Лебедев И.Н. и др. Матричная сравнительная геномная гибридизация (array-CGH) в диагностике хромосомного дисбаланса и CNV-полиморфизма при анэмбрионии // Журнал акушерства и женских болезней. 2013. Т. 112. № 2. C. 117-125.
7. Макеева О.А. и др. Геномное исследование коморбидности сердечнососудистого континуума // Acta Naturae. 2015. Т. 7. № 3 (26). C. 99-110.
8. Макеева О.А. и др. Роль генетических факторов в прогнозировании осложнений на протяжении года после инфаркта миокарда // Кардиология. 2013. Т. 53. № 10. C. 16-23.
9. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека // Генетика. 2015. Т. 51. № 4. C. 491-502.
10. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Медицинская генетика. 2008. Т. 7. № 8. C. 3-9.
11. Пузырёв В.П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний // Вестник Российской АМН. 2011. № 9. C. 17-27.
12. Пузырев В.П., Макеева О.А., Голубенко М.В. Гены синтропий и сердечнососудистый континуум // Вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. № 3. C. 479-491.
13. Пузырёв В.П., Степанов В.А., Макеева О.А. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума // Медицинская генетика. 2009. № 3. C. 31-38.
14. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний // Acta Naturae. 2009. № 3. C. 57-63.
15. Романова А.Н., Воевода М.И., Максимов В.Н. Генетические маркеры метаболического синдрома и коронарного атеросклероза у жителей Якутии // Российский кардиологический журнал. 2017. Т. 150. № 10. C. 66-75.
16. Росстат. Демографический ежегодник России 2015 [Электронный ресурс]. URL: http://demoscope.ru/weekly/2015/0653/%0Abarom 04.php (дата обращения: 15.03.2017).
17. Росстат. Здравоохранение в России. 2015. М.: Стат.сб./Росстат., 2015b. 174 с.
18. Шальнова С.А. и др. Смертность населения 55 лет и старше и ее ассоциации с ишемической болезнью сердца, традиционными факторами риска и маркерами воспаления: результаты проспективного когортного исследования // Российский кардиологический журнал. 2016. Т. 134. № 6. C. 15-19.
19. Шестерня П.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю. Генетические аспекты инфаркта миокарда: проблемы и перспективы // Российский кардиологический журнал. 2012. Т. 93. № 1. C. 4-9.
20. Abu-Elheiga L. et al. Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets // Proc. Natl. Acad. Sci. 2003. V. 100. № 18. P. 10207-10212.
21. Aerts E. et al. Evaluation of a Role for NPY and NPY2R in the Pathogenesis of Obesity by Mutation and Copy Number Variation Analysis in Obese Children and Adolescents // Ann. Hum. Genet. 2018. V. 82. № 1. P. 1-10.
22. Ahn S.M. et al. The first Korean genome sequence and analysis: full genome sequencing for a socio-ethnic group. // Genome Res. 2009. V. 19. № 9. P. 16221629.
23. Akker O.B.A. van Den. Functions and responsibilities of organizations dealing with surrogate motherhood in the UK. // Hum. Fertil. 1998. V. 1. № 1. P. 10-13.
24. Alders M. et al. Haplotype-Sharing Analysis Implicates Chromosome 7q36 Harboring DPP6 in Familial Idiopathic Ventricular Fibrillation // Am. J. Hum. Genet. 2009. V. 84. № 4. P. 468-476.
25. Alenghat F.J. et al. Macrophages require Skap2 and Sirpa for integrin-stimulated cytoskeletal rearrangement // J. Cell Sci. 2012. V. 125. № 22. P. 5535-5545.
26. Ali O. Genetics of type 2 diabetes. // World J. Diabetes. 2013. V. 4. № 4. P. 114-23.
27. Almal S.H., Padh H. Implications of gene copy-number variation in health and diseases // J. Hum. Genet. 2012. V. 57. № 1. P. 6-13.
28. Aoki M. et al. Lower expressions of the human bitter taste receptor TAS2R in smokers: reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis // Tob. Induc. Dis. 2014. V. 12. № 1. P. 12.
29. Apstein C.S., Opie L.H. Glucose-Insulin-Potassium (GIK) for Acute Myocardial Infarction: A Negative Study with a Positive Value // Cardiovasc. Drugs Ther. 1999. V. 13. № 3. P. 185-189.
30. Arking D.E. et al. A Common Genetic Variant in the Neurexin Superfamily Member CNTNAP2 Increases Familial Risk of Autism // Am. J. Hum. Genet. 2008. V. 82. № 1. P. 160-164.
31. Arya R. et al. Factors of insulin resistance syndrome--related phenotypes are linked to genetic locations on chromosomes 6 and 7 in nondiabetic mexican-americans. // Diabetes. 2002. V. 51. № 3. P. 841-847.
32. Ascencio-Montiel I.D.J. et al. Characterization of large copy number variation in Mexican type 2 diabetes subjects // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 1-7.
33. Ashburner M. et al. Gene Ontology: tool for the unification of biology // Nat. Genet. 2000. V. 25. № 1. P. 25-29.
34. Asselbergs F.W. et al. Large-scale gene-centric meta-analysis across 32 studies identifies multiple lipid loci // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 91. № 5. P. 823838.
35. Asselbergs F.W., Lovering R.C., Drenos F. Progress in genetic association studies of plasma lipids // Curr. Opin. Lipidol. 2013. V. 24. № 2. P. 123-128.
36. Atun R. et al. Improving responsiveness of health systems to non-communicable diseases // Lancet. 2013. V. 381. № 9867. P. 690-697.
37. Atun R. Transitioning health systems for multimorbidity // Lancet. 2015. V. 386. № 9995. P. 721-722.
38. Au Yeung S.L., Lam H.S.H.S., Schooling C.M. Vascular Endothelial Growth Factor and Ischemic Heart Disease Risk: A Mendelian Randomization Study. // J. Am. Heart Assoc. 2017. V. 6. № 8. P. e005619.
39. Aulchenko Y.S. et al. GenABEL: An R library for genome-wide association analysis // Bioinformatics. 2007. V. 23. № 10. P. 1294-1296.
40. Azen E.A., O'Connell P., Kim H.S. PRB2/1 fusion gene: a product of unequal and homologous crossing-over between proline-rich protein (PRP) genes PRB1 and PRB2. // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 50. № 4. P. 842-851.
41. Barabasi A.L., Gulbahce N., Loscalzo J. Network medicine: a network-based approach to human disease // Nat. Rev. Genet. 2011. V. 12. № 1. P. 56-68.
42. Barnathan E.S. et al. Immunohistochemical localization of defensin in human coronary vessels. // Am. J. Pathol. 1997. V. 150. № 3. P. 1009-1020.
43. Barnett K. et al. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. // Lancet. 2012. V. 380. № 9836. P. 37-43.
44. Bayliss E.A. et al. Processes of care desired by elderly patients with multimorbidities // Fam. Pract. 2008. V. 25. № 4. P. 287-293.
45. Beaulieu M. et al. Chromosomal localization, structure, and regulation of the UGT2B17 gene, encoding a C19 steroid metabolizing enzyme. // DNA Cell Biol. 1997. V. 16. № 10. P. 1143-1154.
46. Bérubé J.C. et al. Identification of Susceptibility Genes of Adult Asthma in French Canadian Women // Can. Respir. J. 2016. V. 2016. P. 1-12.
47. Blattmann P. et al. RNAi-Based Functional Profiling of Loci from Blood Lipid Genome-Wide Association Studies Identifies Genes with Cholesterol-Regulatory Function // PLoS Genet. 2013. V. 9. № 2.
48. Bochukova E.G. et al. Large, rare chromosomal deletions associated with severe early-onset obesity. // Nature. 2010. V. 463. № 7281. P. 666-670.
49. Bodzioch M. et al. Evidence for potential functionality of nuclearly-encoded humanin isoforms. // Genomics. 2009. V. 94. № 4. P. 247-256.
50. Bonn-Miller M.O., Zvolensky M.J., Johnson K.A. Uni-morbid and co-occurring marijuana and tobacco use: examination of concurrent associations with negative mood states. // J. Addict. Dis. 2010. V. 29. № 1. P. 68-77.
51. Bouchard C. Leçons sur les maladies par ralentissement de la nutrition. Paris: 1890. 412 p.
52. Bouhairie V.E., Goldberg A.C. Familial hypercholesterolemia // Cardiol. Clin. 2015. V. 33. № 2. P. 169-179.
53. Boulton S.J., Jackson S.P. Components of the Ku-dependent non-homologous end-joining pathway are involved in telomeric length maintenance and telomeric silencing // EMBO J. 1998. V. 17. № 6. P. 1819-1828.
54. Bourdon J.C. p53 and its isoforms in cancer // Br. J. Cancer. 2007. V. 97. № 3. P. 277-282.
55. Boutouyrie P. et al. Opposing effects of ageing on distal and proximal large arteries in hypertensives. // J. Hypertens. Suppl. 1992. V. 10. № 6. P. S87-S91.
56. Boyd C.M. et al. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. // JAMA. 2005. V. 294. № 6. P. 716-724.
57. Brachtl G. et al. Differential bone marrow homing capacity of VLA-4 and CD38 high expressing chronic lymphocytic leukemia cells. // PLoS One. 2011. V. 6. № 8. P. e23758.
58. Bressler J. et al. Genetic Variants Identified in a European Genome-Wide Association Study That Were Found to Predict Incident Coronary Heart Disease in the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Am. J. Epidemiol. 2010. V. 171. № 1. P. 14-23.
59. Browman D.T. et al. Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER. // J. Cell Sci. 2006. V. 119. № Pt 15. P. 3149-3160.
60. Buckland P.R. Polymorphically duplicated genes: their relevance to phenotypic variation in humans. // Ann. Med. 2003. V. 35. P. 308-315.
61. Bufe B. et al. The Molecular Basis of Individual Differences in Phenylthiocarbamide and Propylthiouracil Bitterness Perception // Curr. Biol. 2005. V. 15. № 4. P. 322-327.
62. Burbach J.P.H., Zwaag B. van der. Contact in the genetics of autism and schizophrenia // Trends Neurosci. 2009. V. 32. № 2. P. 69-72.
63. Burkhardt J. et al. Cellular Adhesion Gene SELP Is Associated with Rheumatoid Arthritis and Displays Differential Allelic Expression // PLoS One. 2014. V. 9. № 8. P. e103872.
64. Burton P.R. et al. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls // Nature. 2007. V. 447. № 7145. P. 661-678.
65. Butterworth M.B. Regulation of the epithelial sodium channel (ENaC) by membrane trafficking // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 2010. V. 1802. № 12. P. 1166-1177.
66. California Healthcare Foundation/American Geriatrics Society Panel in Improving Care for Elders with Diabetes C. et al. Guidelines for Improving the Care of the Older Person with Diabetes Mellitus. // J. Am. Geriatr. Soc. 2003. V. 51. № 5 Suppl Guidelines. P. 265.
67. Calof A.L. et al. The neuronal stem cell of the olfactory epithelium. // J. Neurobiol. 1998. V. 36. № 2. P. 190-205.
68. Camargos S. et al. DYT16, a novel young-onset dystonia-parkinsonism disorder: identification of a segregating mutation in the stress-response protein PRKRA // Lancet Neurol. 2008. V. 7. № 3. P. 207-215.
69. Campbell C.D. et al. Population-genetic properties of differentiated human copy-number polymorphisms. // Am. J. Hum. Genet. 2011. V. 88. № 3. P. 317332.
70. Cancer Genome Atlas Network et al. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. // Nature. 2012. V. 487. № 7407. P. 330-337.
71. Cannon D. et al. Associations between phenylthiocarbamide gene polymorphisms and cigarette smoking // Nicotine Tob. Res. 2005. V. 7. № 6. P. 853-858.
72. Cant C.A., Ullrich A. Signal regulation by family conspiracy // Cell. Mol. Life Sci. 2001. V. 58. № 1. P. 117-124.
73. CARDIoGRAMplusC4D Consortium et al. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease. // Nat. Genet. 2013. V. 45. № 1. P. 25-33.
74. Cardot P. et al. Purification and characterization of nuclear factors binding to the negative regulatory element D of human apolipoprotein A-II promoter: a negative regulatory effect is reversed by GABP, an Ets-related protein. // Biochemistry. 1994. V. 33. № 40. P. 12139-12148.
75. Castellani L.W. et al. Overexpression of apolipoprotein AII in transgenic mice converts high density lipoproteins to proinflammatory particles. // J. Clin. Invest. 1997. V. 100. № 2. P. 464-474.
76. Champely S. pwr: Basic Functions for Power Analysis. R package version 1.2-2. 2018. [Электронный ресурс]. URL: https://CRAN.R-project.org/package=pwr (дата обращения: 4.5.2018).
77. Chapman N.H. et al. Whole exome sequencing in extended families with autism spectrum disorder implicates four candidate genes // Hum. Genet. 2015. V. 134. № 10. P. 1055-1068.
78. Chatterton J.E. et al. Identification of apolipoprotein B100 polymorphisms that affect low-density lipoprotein metabolism: description of a new approach involving monoclonal antibodies and dynamic light scattering. // Biochemistry. 1995. V. 34. № 29. P. 9571-9580.
79. Chen K.S. et al. Homologous recombination of a flanking repeat gene cluster is a mechanism for a common contiguous gene deletion syndrome. // Nat. Genet. 1997. V. 17. № 2. P. 154-163.
80. Chen L. et al. MiR-146b is a regulator of human visceral preadipocyte proliferation and differentiation and its expression is altered in human obesity // Mol. Cell. Endocrinol. 2014. V. 393. № 1-2. P. 65-74.
81. Chiosea S. et al. DICER1 and PRKRA in Colon Adenocarcinoma. // Biomark. Insights. 2008. V. 3. P. 253-258.
82. Christensen K.L., Mulvany M.J. Location of resistance arteries // J. Vasc. Res. 2001. V. 38. № 1. P. 1-12.
83. Chrysant S.G. A new paradigm in the treatment of the cardiovascular disease continuum: Focus on prevention. : Hippokratio General Hospital of Thessaloniki, 2011.
84. Chrysant S.G. Angiotensin II receptor blockers in the treatment of the cardiovascular disease continuum // Clin. Ther. 2008. V. 30. № 2. P. 2181-2190.
85. Chrysant S.G. et al. The treatment of cardiovascular disease continuum: focus on prevention and RAS blockade. // Curr. Clin. Pharmacol. 2010. V. 5. № 2. P. 89-95.
86. Coe B.P. et al. Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay. // Nat. Genet. 2014. V. 46. № 10. P. 1063-1071.
87. Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences (2nd ed.) // Hillsdale, NJ: Lawrence Earlbaum Associates, 1988. C. 567.
88. Conrad D.F. et al. A high-resolution survey of deletion polymorphism in the human genome. // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 1. P. 75-81.
89. Conrad D.F. et al. Origins and functional impact of copy number variation in the human genome // Nature. 2010. V. 464. № 7289. P. 704-712.
90. Conroy J. et al. Fine mapping and association studies in a candidate region for autism on chromosome 2q31-q32 // Am. J. Med. Genet. Part B Neuropsychiatr. Genet. 2009. V. 150B. № 4. P. 535-544.
91. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium // Nat. Rev. Immunol. 2004. V. 4. № 12. P. 978-988.
92. Cooper G.M. et al. A copy number variation morbidity map of developmental delay. // Nat. Genet. 2011. V. 43. № 9. P. 838-846.
93. Cooper G.M., Nickerson D. a, Eichler E.E. Mutational and selective effects on copy-number variants in the human genome. // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 7 Suppl. P. S22-S29.
94. Corella D. et al. The -256T>C Polymorphism in the Apolipoprotein A-II Gene Promoter Is Associated with Body Mass Index and Food Intake in the Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network Study // Clin. Chem. 2007. V. 53. № 6. P. 1144-1152.
95. Cosmi L. et al. Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161 + CD4 + T cell precursor // J. Exp. Med. 2008. V. 205. № 8. P. 1903-1916.
96. Costelloe S.J. et al. Gene-targeted analysis of copy number variants identifies 3 novel associations with coronary heart disease traits. // Circ. Cardiovasc. Genet. 2012. V. 5. № 5. P. 555-560.
97. Cruickshank J.M. Coronary flow reserve and the J curve relation between diastolic blood pressure and myocardial infarction. // BMJ. 1988. V. 297. № 6658. P. 1227-1230.
98. Cutler G. et al. Significant gene content variation characterizes the genomes of inbred mouse strains // Genome Res. 2007. V. 17. № 12. P. 1743-1754.
99. Dahlberg J. et al. Polymorphism in NEDD4L Is Associated with Increased Salt Sensitivity, Reduced Levels of P-renin and Increased Levels of Nt-proANP // PLoS One. 2007. V. 2. № 5. P. e432.
100. Dandona P. et al. Exocrine pancreatic function in diabetes mellitus. // J. Clin. Pathol. 1984. V. 37. № 3. P. 302-306.
101. Dauriz M., Meigs J.B. Current Insights into the Joint Genetic Basis of Type 2 Diabetes and Coronary Heart Disease // Curr. Cardiovasc. Risk Rep. 2014. V. 8. № 1. P. 368.
102. Delgado-Lista J. et al. An apolipoprotein A-II polymorphism (-265T/C, rs5082) regulates postprandial response to a saturated fat overload in healthy men. // J. Nutr. 2007. V. 137. № 9. P. 2024-2028.
103. DeLong E.R., DeLong D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. // Biometrics. 1988. V. 44. № 3. P. 837-845.
104. Dessau R.B., Pipper C.B. R"--project for statistical computing // Ugeskr. Laeger. 2008. V. 170. № 5. P. 328-330.
105. Dietrich J. et al. Cutting edge: signal-regulatory protein beta 1 is a DAP12-associated activating receptor expressed in myeloid cells. // J. Immunol. 2000. V. 164. № 1. P. 9-12.
106. Doehner W., Haehling S., Anker S.D. Protective overweight in cardiovascular disease: moving from "paradox" to "paradigm" // Eur. Heart J. 2015. T. 36. № 40. C. 2729-2732.
107. Domschke W. et al. Exocrine pancreatic function in juvenile diabetics. // Am. J. Dig. Dis. 1975. V. 20. № 4. P. 309-312.
108. Doolan A. et al. Use of HLA typing in diagnosing celiac disease in patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2005. V. 28. № 4. P. 806-809.
109. Dron J.S., Ho R., Hegele R.A. Recent Advances in the Genetics of Atherothrombotic Disease and Its Determinants // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017. V. 37. № 10. P. e158-e166.
110. Du Y. et al. GSTT1 null genotype contributes to coronary heart disease risk: A meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2012. V. 39. № 9. P. 8571-8579.
111. Duesing K. et al. Evaluating the association of common APOA2variants with type 2 diabetes // BMC Med. Genet. 2009. V. 10. № 1. P. 13.
112. Durinck S. et al. BioMart and Bioconductor: A powerful link between biological databases and microarray data analysis // Bioinformatics. 2005. V. 21. № 16. P. 3439-3440.
113. Durso S.C. Using clinical guidelines designed for older adults with diabetes mellitus and complex health status // JAMA. 2006. V. 295. № 16. P. 19351940.
114. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement // Am Hear. J. 1991. V. 121. № 4 Pt 1. P. 1244-1263.
115. Dzau V.J. et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of improved patient outcomes: Part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease) // Circulation. 2006a. V. 114. № 25. P. 2850-2870.
116. Dzau V.J. et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of improved patient outcomes: Part II: Clinical trial evidence (acute coronary syndromes through renal disease) and future directions // Circulation. 2006b. V. 114. № 25. P. 2871-2891.
117. Edwards D. Non-linear normalization and background correction in one-channel cDNA microarray studies // Bioinformatics. 2003. V. 19. № 7. P. 825833.
118. Ehret G.B. et al. Replication of the Wellcome Trust genome-wide association study of essential hypertension: the Family Blood Pressure Program. // Eur. J. Hum. Genet. 2008. V. 16. № 12. P. 1507-1511.
119. Eichler E.E. et al. Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease. // Nat. Rev. Genet. 2010. V. 11. № 6. P. 446-450.
120. Eichner J.E. et al. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: A HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2002. V. 155. № 6. P. 487-495.
121. El-Fishawy P. Common Disease-Rare Variant Hypothesis // Encyclopedia of Autism Spectrum Disorders. New York, NY: Springer New York, 2013. P. 720-722.
122. Ellis K.L. et al. Common variants associated with changes in levels of circulating free fatty acids after administration of glucose-insulin-potassium (GIK) therapy in the IMMEDIATE trial // Pharmacogenomics J. 2017. V. 17. № 1. P. 76-83.
123. Es M.A. van et al. Genetic variation in DPP6 is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 1. P. 29-31.
124. Eskandari F., Sternberg E.M. Neural-immune interactions in health and disease. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. V. 966. P. 20-27.
125. Eskandari F., Webster J.I., Sternberg E.M. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases. // Arthritis Res. Ther. 2003. V. 5. № 6. P. 251-265.
126. Eyre H. et al. Preventing Cancer, Cardiovascular Disease, and Diabetes: A Common Agenda for the American Cancer Society, the American Diabetes Association, and the American Heart Association // Circulation. 2004. V. 109. № 25. P. 3244-3255.
127. Fanciulli M., Petretto E., Aitman T.J. Gene copy number variation and common human disease // Clin. Genet. 2010. V. 77. № 3. P. 201-213.
128. Feinstein A.R. The pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. // J. Chronic Dis. 1970. V. 23. № 7. P. 455-468.
129. Feitosa M.F. et al. Quantitative-Trait Loci Influencing Body-Mass Index Reside on Chromosomes 7 and 13: The National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 70. № 1. P. 7282.
130. Feitosa M.F. et al. The ERLIN1-CHUK-CWF19L1 gene cluster influences liver fat deposition and hepatic inflammation in the NHLBI Family Heart Study // Atherosclerosis. 2013. V. 228. № 1. P. 175-180.
131. Fellermann K. et al. A chromosome 8 gene-cluster polymorphism with low human beta-defensin 2 gene copy number predisposes to Crohn disease of the colon. // Am. J. Hum. Genet. 2006. V. 79. № 3. P. 439-448.
132. Ferraz J.M. et al. Impact of GSTT1, GSTM1, GSTP1 and NAT2 genotypes on KRAS2 and TP53 gene mutations in colorectal cancer // Int. J. Cancer. 2004. V. 110. № 2. P. 183-187.
133. Feuk L., Carson A.R., Scherer S.W. Structural variation in the human genome // Nat. Rev. Genet. 2006. V. 7. № 2. P. 85-97.
134. Fishilevich S. et al. Genic insights from integrated human proteomics in GeneCards // Database. Oxford: 2016. V. 2016. pii. baw030. doi: 10.1093/database/baw030
135. Flegal K.M. Prevalence and Trends in Obesity Among US Adults, 1999-2000 // Jama. 2002. V. 288. № 14. P. 1723.
136. Flossbach L. et al. High-resolution genomic profiling reveals clonal evolution and competition in gastrointestinal marginal zone B-cell lymphoma and its large cell variant // Int. J. Cancer. 2013. V. 132. № 3. P. E116-E127.
137. Forsberg L.A., Absher D., Dumanski J.P. Non-heritable genetics of human disease: spotlight on post-zygotic genetic variation acquired during lifetime. // J. Med. Genet. 2013. V. 50. № 1. P. 1-10.
138. Fortin M. et al. Multimorbidity is common to family practice: is it commonly researched? // Can. Fam. Physician. 2005. V. 51. P. 244-245.
139. Foster J. et al. Identification of an IGSF3 mutation in a family with congenital nasolacrimal duct obstruction // Clin. Genet. 2014. V. 86. № 6. P. 589-591.
140. Franck G. et al. Flow Perturbation Mediates Neutrophil Recruitment and Potentiates Endothelial Injury via TLR2 in MiceNovelty and Significance // Circ. Res. 2017. V. 121. № 1. P. 31-42.
141. Francke U., Brown M.S., Goldstein J.L. Assignment of the human gene for the low density lipoprotein receptor to chromosome 19: synteny of a receptor, a ligand, and a genetic disease. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1984. V. 81. № 9. P. 2826-2830.
142. Friedman J.I. et al. CNTNAP2 gene dosage variation is associated with schizophrenia and epilepsy // Mol. Psychiatry. 2008. V. 13. № 3. P. 261-266.
143. Frier B.M. et al. Exocrine pancreatic function in juvenile-onset diabetes mellitus. // Gut. 1976. V. 17. № 9. P. 685-691.
144. Frostegärd J. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines. // Atherosclerosis. 1999. V. 145. № 1. P. 33-43.
145. Gabriel S., Ziaugra L., Tabbaa D. SNP Genotyping Using the Sequenom MassARRAY iPLEX Platform // Curr. Protoc. Hum. Genet. John Wiley & Sons, Inc. 2009. V. 60. № 2. P. 2.12.1-2.12.18.
146. Galisteo M.L. et al. Tyrosine phosphorylation of the c-cbl proto-oncogene protein product and association with epidermal growth factor (EGF) receptor upon EGF stimulation. // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. № 35. P. 20242-20245.
147. Gan W. et al. Associations of CFH polymorphisms and CFHR1-CFHR3 deletion with blood pressure and hypertension in Chinese population. // PLoS One. 2012. V. 7. № 7. P. e42010.
148. Gancheva K. et al. Copy Number Variants: Distribution in Patients with Coronary Atherosclerosis // Biotechnol. Biotechnol. Equip. 2009. V. 23. № 1. P. 1095-1100.
149. Ganesh S.K. et al. Loci influencing blood pressure identified using a cardiovascular gene-centric array // Hum. Mol. Genet. 2013. V. 22. № 8. P. 1663-1678.
150. Garshasbi M. et al. A Defect in the TUSC3 Gene Is Associated with Autosomal Recessive Mental Retardation // Am. J. Hum. Genet. 2008. V. 82. № 5. P. 1158-1164.
151. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. 2016. V. 388. № 10053. P. 1545-602.
152. Global Lipids Genetics Consortium et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. // Nat. Genet. 2013. V. 45. № 11. P. 1274-1283.
153. Goh K. Il, Choi I.G. Exploring the human diseasome: The human disease network // Brief. Funct. Genomics. 2012. V. 11. № 6. P. 533-542.
154. Goo Y.H.H. et al. Transcriptional profiling of foam cells reveals induction of guanylate-binding proteins following western diet acceleration of atherosclerosis in the absence of global changes in inflammation // J. Am. Heart Assoc. 2016. V. 5. № 4. P. e002663.
155. Gorlov I.P. et al. Seizure 6-like (SEZ6L) gene and risk for lung cancer // Cancer Res. 2007. V. 67. № 17. P. 8406-8411.
156. Gottesman O. et al. Can genetic pleiotropy replicate common clinical constellations of cardiovascular disease and risk? // PLoS One. 2012. V. 7. № 9. P. e46419.
157. Graubert T.A. et al. A high-resolution map of segmental DNA copy number variation in the mouse genome // PLoS Genet. 2007. V. 3. № 1. P. 0021-0029.
158. Greenfield B. et al. limma // R-package. 2010. V. 40. № 10. P. 668-73.
159. Groot V. De et al. How to measure comorbidity: A critical review of available methods // J. Clin. Epidemiol. 2003. V. 56. № 3. P. 221-229.
160. Grundy S.M. et al. Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology // Circulation. 1999. V. 100. № 13. P. 1481-1492.
161. Gu F. et al. Common genetic variants in the 9p21 region and their associations with multiple tumours. // Br. J. Cancer. 2013. V. 108. № 6. P. 1378-1386.
162. Gudmundsson J. et al. Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 4. P. 460-464.
163. Gudmundsson J. et al. Two variants on chromosome 17 confer prostate cancer risk, and the one in TCF2 protects against type 2 diabetes. // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 8. P. 977-83.
164. Guo J. et al. Association of single-nucleotide polymorphisms on chromosome 1p13 and 9p21 with acute myocardial infarction in a Chinese population: The AMI study in China // Acad. J. Second Mil. Med. Univ. 2011. V. 32. № 8. P. 822-829.
165. Guo Z. et al. Low blood pressure and dementia in elderly people: the Kungsholmen project. // BMJ. 1996. V. 312. № 7034. P. 805-808.
166. Haffner S.M. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. № 4. P. 229-234.
167. Hafler J.P. et al. CD226 Gly307Ser association with multiple autoimmune diseases. // Genes Immun. 2009. V. 10. № 1. P. 5-10.
168. Haller H. et al. Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes // N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. № 10. P. 907-917.
169. Halper-Stromberg E. ArrayTV: Implementation of wave correction for arrays. 2016. [Электронный ресурс]. URL: https : //www. bioconductor. org/packages/release/bioc/html/ArrayTV. html (дата обращения: 05.07.2016)
170. Hammad S.M. et al. Oxidized LDL immune complexes and oxidized LDL differentially affect the expression of genes involved with inflammation and survival in human U937 monocytic cells // Atherosclerosis. 2009. V. 202. № 2. P. 394-404.
171. Hansson G.K. et al. Class II MHC antigen expression in the atherosclerotic plaque: smooth muscle cells express HLA-DR, HLA-DQ and the invariant gamma chain. // Clin. Exp. Immunol. 1986. V. 64. № 2. P. 261-268.
172. Hansson G.K., Jonasson L. The discovery of cellular immunity in the atherosclerotic plaque. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. V. 29. № 11. P. 1714-1717.
173. Harada T. et al. Genome-wide DNA copy number analysis in pancreatic cancer using high-density single nucleotide polymorphism arrays. // Oncogene. 2008. V. 27. № 13. P. 1951-1960.
174. Harriman G. et al. Acetyl-CoA carboxylase inhibition by ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, and modulates dyslipidemia in rats // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. V. 113. № 13. P. E1796-E1805.
175. Harvey M., Belleau P., Barden N. Gene interactions in depression: pathways out of darkness // Trends Genet. 2007. V. 23. № 11. P. 547-556.
176. Hasstedt S.J. et al. A copy number variant on chromosome 20q13.3 implicated in thinness and severe obesity // J. Obes. 2015. V. 2015. P. 1-7.
177. Hastings P.J., Ira G., Lupski J.R. A microhomology-mediated break-induced replication model for the origin of human copy number variation // PLoS Genet. 2009. V. 5. № 1. P. e1000327.
178. Hedrick C.C. et al. In vivo interactions of apoA-II, apoA-I, and hepatic lipase contributing to HDL structure and antiatherogenic functions. // J. Lipid Res. 2001. V. 42. № 4. P. 563-570.
179. Hedstrom A.K. et al. Interaction between adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclerosis. // Neurology. 2014. V. 82. № 10. P. 865-872.
180. Helgadottir A. et al. A Common Variant on Chromosome 9p21 Affects the Risk of Myocardial Infarction // Science. 2007. V. 316. № 5830. P. 1491-1493.
181. Helgeland 0. et al. The Chromosome 9p21 CVD- and T2D-Associated Regions in a Norwegian Population (The HUNT2 Survey) // Int. J. Endocrinol. 2015. V. 2015. Article ID 164652. 9 p.
182. Helkin A. et al. Dyslipidemia Part 1-Review of Lipid Metabolism and Vascular Cell Physiology. // Vasc. Endovascular Surg. 2016. V. 50. № 2. P. 107-118.
183. Hengel J. van et al. Mutations in the area composita protein aT-catenin are associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2013. V. 34. № 3. P. 201-210.
184. Henrichsen C.N., Chaignat E., Reymond A. Copy number variants, diseases and gene expression // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. № R1. P. R1-R8.
185. Heymann G.A., Kiesewetter H., Salama A. Frequencies of alpha4 A3061G variants and identification of three new variants of the human integrin alpha4-subunit. // Mol. Immunol. 2003. V. 39. № 14. P. 855-860.
186. Hillbom M. et al. Acute ethanol ingestion increases platelet reactivity: is there a relationship to stroke? // Stroke. 2000. V. 16. № 1. P. 19-23.
187. Hinds D. a et al. Common deletions and SNPs are in linkage disequilibrium in the human genome. // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 1. P. 82-85.
188. Hoek M. van et al. Predicting Type 2 Diabetes Based on Polymorphisms From Genome-Wide Association Studies: A Population-Based Study // Diabetes. 2008. V. 57. № 11. P. 3122-3128.
189. Hollox E.J. et al. Psoriasis is associated with increased beta-defensin genomic copy number. // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 1. P. 23-25.
190. Holmes L. V et al. Determining the population frequency of the CFHR3/CFHR1 deletion at 1q32. // PLoS One. 2013. V. 8. № 4. P. e60352.
191. Holmes M. V. et al. Causal effects of body mass index on cardiometabolic traits and events: A Mendelian randomization analysis // Am. J. Hum. Genet. 2014. V. 94. № 2. P. 198-208.
192. Holtermann A. et al. Physical work demands, hypertension status, and risk of ischemic heart disease and all-cause mortality in the Copenhagen Male Study. // Scand. J. Work. Environ. Health. 2010. V. 36. № 6. P. 466-472.
193. Hong K.W. et al. Replication of the Wellcome Trust genome-wide association study on essential hypertension in a Korean population // Hypertens. Res. 2009. V. 32. № 7. P. 570-574.
194. Horak P. et al. TUSC3 Loss Alters the ER Stress Response and Accelerates Prostate Cancer Growth in vivo // Sci. Rep. 2015. V. 4. № 1. P. 3739.
195. Horton J.D. et al. Activation of cholesterol synthesis in preference to fatty acid synthesis in liver and adipose tissue of transgenic mice overproducing sterol regulatory element-binding protein-2. // J. Clin. Invest. 1998. V. 101. № 11. P. 2331-2339.
196. Horton J.D., Goldstein J.L., Brown M.S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin. Invest. 2002. V. 109. № 9. P. 1125-1131.
197. Huber M.D. et al. Erlins restrict SREBP activation in the ER and regulate cellular cholesterol homeostasis // J. Cell Biol. 2013. V. 203. № 3. P. 427-436.
198. Hudson P. et al. Structure of a genomic clone encoding biologically active human relaxin. // Nature. 1983. V. 301. № 5901. P. 628-631.
199. Huertas-Vazquez A. et al. A nonsynonymous SNP within PCDH15 is associated with lipid traits in familial combined hyperlipidemia // Hum. Genet. 2010. V. 127. № 1. P. 83-89.
200. HuGE Navigator [Электронный ресурс]. URL: https: //phgkb .cdc. gov/PHGKB/hNHome.action (дата обращения: 06.01.2017).
201. Hulme A.E. et al. The impact of LINE-1 retro transposition on the human genome // Genomic Disord. Genomic Basis Dis. 2006. V. 19. № 1. P. 35-55.
202. Huse K. et al. Genetic variants of the copy number polymorphic beta-defensin locus are associated with sporadic prostate cancer. // Tumor Biol. 2008. V. 29. № 2. P. 83-92.
203. Iacocca M.A., Hegele R.A. Role of DNA copy number variation in dyslipidemias // Curr. Opin. Lipidol. 2018. V. 29. № 2. P. 125-132.
204. Iafrate A.J. et al. Detection of large-scale variation in the human genome // Nat Genet. 2004. V. 36. № 9. P. 949-951.
205. Ingles S.A. et al. Association of prostate cancer risk with genetic polymorphisms in vitamin D receptor and androgen receptor. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. V. 89. № 2. P. 166-170.
206. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC). Comprehensive follow-up of the first genome-wide association study of multiple sclerosis identifies KIF21B and TMEM39A as susceptibility loci // Hum. Mol. Genet. 2010. V. 19. № 5. P. 953-962.
207. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium et al. Risk Alleles for Multiple Sclerosis Identified by a Genomewide Study // N. Engl. J. Med. 2007. V. 357. № 9. P. 851-862.
208. International Standing Committee on Human Cytogenomic Nomenclature et al. ISCN: an international system for human cytogenomic nomenclature. // S. Karger Publishing. Switzerland. Bazel. 2016. 139 p.
209. International T. et al. The International HapMap Project // Nature. 2003. V. 426. № 6968. P. 789-796.
210. Ioannidis J.P.A. et al. A network of investigator networks in human genome epidemiology // Am. J. Epidemiol. 2005. V. 162. № 4. P. 302-304.
211. Ionita-Laza I. et al. Genetic association analysis of copy-number variation (CNV) in human disease pathogenesis // Genomics. 2009. V. 93. № 1. P. 2226.
212. Irie K. et al. The J-curve phenomenon in stroke recurrence. // Stroke. 1993. V. 24. № 12. P. 1844-1849.
213. Irisawa M. et al. The sterol-sensing endoplasmic reticulum (ER) membrane protein TRC8 hampers ER to golgi transport of sterol regulatory element-binding protein-2 (SREBP-2)/SREBP cleavage-activated protein and reduces SREBP-2 cleavage // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 42. P. 28995-29004.
214. Little J., Higgins J.P., Ioannidis J.P. et al. STrengthening the REporting of Genetic Association studies (STREGA) - an extension of the strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement. // J. Clin. Epidemiol. 2009. V.62. № 2. 151-163.
215. Jakobsson J. et al. Large Differences in Testosterone Excretion in Korean and Swedish Men Are Strongly Associated with a UDP-Glucuronosyl Transferase
2B17 Polymorphism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. V. 91. № 2. P. 687693.
216. Jakovljevic M., Ostojic L. Comorbidity and multimorbidity in medicine today: challenges and opportunities for bringing separated branches of medicine closer to each other. // Psychiatr. Danub. 2013. V. 25 Suppl 1. № 1. P. 18-28.
217. Jansen H. et al. Genetic variants primarily associated with type 2 diabetes are related to coronary artery disease risk // Atherosclerosis. 2015. V. 241. № 2. P. 419-426.
218. JBS 3 Board. Joint British Societies' consensus recommendations for the prevention of cardiovascular disease // Heart. 2014. V. 100. № 100. P. ii1-ii67.
219. Jeon J.P. et al. Copy number variation at leptin receptor gene locus associated with metabolic traits and the risk of type 2 diabetes mellitus. // BMC Genomics. 2010. V. 11. P. 426.
220. Jeong J.Y. et al. Transcriptional regulation of pyruvate dehydrogenase kinase. // Diabetes Metab. J. 2012. V. 36. № 5. P. 328-35.
221. Johnson T. et al. Blood pressure loci identified with a gene-centric array // Am. J. Hum. Genet. 2011. V. 89. № 6. P. 688-700.
222. Jonasson L. et al. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1986. V. 6. № 2. P. 131-138.
223. Jou Y.S. et al. Association of an EGFR intron 1 SNP with never-smoking female lung adenocarcinoma patients. // Lung Cancer. 2009. V. 64. № 3. P. 251-256.
224. Jozsi M., Zipfel P.F. Factor H family proteins and human diseases // Trends Immunol. 2008. V. 29. № 8. P. 380-387.
225. Julian C.G. et al. Unique DNA Methylation Patterns in Offspring of Hypertensive Pregnancy. // Clin. Transl. Sci. 2015. V. 8. № 6. P. 740-745.
226. Kaewsutthi S. et al. Exome sequencing in Thai patients with familial obesity // Genet. Mol. Res. 2016. V. 15. № 2.
227. Kanazawa A. et al. Single nucleotide polymorphisms in the gene encoding Krüppel-like factor 7 are associated with type 2 diabetes // Diabetologia. 2005. V. 48. № 7. P. 1315-1322.
228. Kaneva A.M., Potolitsyna N.N., Bojko E.R. Usefulness of the LDL-C/apoB ratio in the overall evaluation of atherogenicity of lipid profile // Arch. Physiol. Biochem. 2017. V. 123. № 1. P. 16-22.
229. Karlamangla A. et al. Comorbidity in older adults: nosology of impairment, diseases, and conditions. // Journals Gerontol. Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007. V. 62. № 3. P. 296-300.
230. Kastelijn E.A. et al. Polymorphisms in innate immunity genes associated with development of bronchiolitis obliterans after lung transplantation // J. Hear. Lung Transplant. 2010. V. 29. № 6. P. 665-671.
231. Kathiresan S. et al. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 1. P. 56-65.
232. Kato T. et al. Segmental copy number loss of SFMBT1 gene in elderly individuals with ventriculomegaly: a community-based study. // Intern. Med. 2011. V. 50. № 4. P. 297-303.
233. Kawamura Y. et al. Overexpression of Kruppel-Like Factor 7 Regulates Adipocytokine Gene Expressions in Human Adipocytes and Inhibits Glucose-Induced Insulin Secretion in Pancreatic ß-Cell Line // Mol. Endocrinol. 2006. V. 20. № 4. P. 844-856.
234. Keller M. et al. TAS2R38 and Its Influence on Smoking Behavior and Glucose Homeostasis in the German Sorbs // PLoS One. 2013. V. 8. № 12. P. e80512.
235. Kendir C. et al. Cardiovascular disease patients have increased risk for comorbidity: A cross-sectional study in the Netherlands // Eur. J. Gen. Pract. 2018. V. 24. № 1. P. 45-50.
236. Kettunen J. et al. Genome-wide association study identifies multiple loci influencing human serum metabolite levels. // Nat. Genet. 2012. V. 44. № 3. P. 269-276.
237. Khot U.N. et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. // JAMA. 2003. V. 290. № 7. P. 898-904.
238. Kidd J.M. et al. Mapping and sequencing of structural variation from eight human genomes // Nature. 2008. V. 453. № 7191. P. 56-64.
239. Kim J.Y.J. et al. A highly annotated whole-genome sequence of a Korean individual. // Nature. 2009. V. 460. № 7258. P. 1011-1015.
240. Kim T.H. et al. Significant association of SREBP-2 genetic polymorphisms with avascular necrosis in the Korean population. // BMC Med. Genet. 2008. V. 9. P. 94.
241. Kim U. -k. et al. Positional Cloning of the Human Quantitative Trait Locus Underlying Taste Sensitivity to Phenylthiocarbamide // Science. 2003. V. 299. № 5610. P. 1221-1225.
242. Koinuma K. et al. Epigenetic silencing of AXIN2 in colorectal carcinoma with microsatellite instability // Oncogen. 2006. V. 25. № 1. P. 139-146.
243. Kong S.W. et al. Genetic expression profiles during physiological and pathological cardiac hypertrophy and heart failure in rats // Physiol. Genomics. 2005. V. 21. № 1. P. 34-42.
244. Koolen D. a et al. A new chromosome 17q21.31 microdeletion syndrome associated with a common inversion polymorphism. // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 9. P. 999-1001.
245. Koolen D.A. et al. Mutations in the chromatin modifier gene KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion syndrome // Nat. Genet. 2012. V. 44. № 6. P. 639641.
246. Korbel J.O. et al. Paired-end mapping reveals extensive structural variation in the human genome // Sci.. 2007. V. 318. № 5849. P. 420-426.
247. Kozarsky K.F. et al. Overexpression of the HDL receptor SR-BI alters plasma HDL and bile cholesterol levels // Nature. 1997. V. 387. № 6631. P. 414-417.
248. Kratochvilova K. et al. Tumor suppressor candidate 3 (TUSC3) prevents the epithelial-to-mesenchymal transition and inhibits tumor growth by modulating
the endoplasmic reticulum stress response in ovarian cancer cells // Int. J. Cancer. 2015. V. 137. № 6. P. 1330-1340.
249. Kraus S. et al. Accessing complex patient data from Arden Syntax Medical Logic Modules // Artif. Intell. Med. 2015. V. 15. № S0933-3657. P. 0012000127.
250. Kristiansson K. et al. Genome-Wide Screen for Metabolic Syndrome Susceptibility Loci Reveals Strong Lipid Gene Contribution But No Evidence for Common Genetic Basis for Clustering of Metabolic Syndrome Traits // Circ. Cardiovasc. Genet. 2012. V. 5. № 2. P. 242-249.
251. Kuiper J. et al. Immunomodulation of the inflammatory response in atherosclerosis. // Curr. Opin. Lipidol. 2007. V. 18. № 5. P. 521-526.
252. Lacy P.S. et al. Increased pulse wave velocity is not associated with elevated augmentation index in patients with diabetes. // J. Hypertens. 2004. V. 22. № 10. P. 1937-1944.
253. Lakatta E.G. Special Review: Clinical Cardiology : New Frontiers Arterial and Cardiac Aging: Major Shareholders in Cardiovascular Disease Enterprises -Part III: Cellular and Molecular Clues to Heart and Arterial Aging // Circulation. 2003. V. 107. № 2. P. 490-497.
254. Lakatta E.G., Levy D. Arterial and cardiac aging: Major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: Aging arteries: A "set up" for vascular disease // Circulation. 2003. № 107. P. 139-146.
255. Lanier L.L., Chang C., Phillips J.H. Human NKR-P1A. A disulfide-linked homodimer of the C-type lectin superfamily expressed by a subset of NK and T lymphocytes. // J. Immunol. 1994. V. 153. № 6. P. 2417-2428.
256. Lanktree M., Oh J., Hegele R.A. Genetic testing for atherosclerosis risk: inevitability or pipe dream? // Can. J. Cardiol. 2008. V. 24. № 11. P. 851-854.
257. Laplana M. et al. SIRPB1 copy-number polymorphism as candidate quantitative trait locus for impulsive-disinhibited personality // Genes, Brain Behav. 2014. V. 13. № 7. P. 653-662.
258. Laub F., Dragomir C., Ramirez F. Mice without transcription factor KLF7 provide new insight into olfactory bulb development // Brain Res. 2006. V. 1103. № 1. P. 108-113.
259. Laurent S. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. // Hypertension. 2001. V. 37. № 5. P. 1236-1241.
260. Lee J.A., Carvalho C.M.B., Lupski J.R. A DNA replication mechanism for generating nonrecurrent rearrangements associated with genomic disorders. // Cell. 2007. V. 131. № 7. P. 1235-1247.
261. Lei L. et al. The zinc finger transcription factor Klf7 is required for TrkA gene expression and development of nociceptive sensory neurons // Genes Dev. 2005. V. 19. № 11. P. 1354-1364.
262. Lepretre F. et al. Waved aCGH: To smooth or not to smooth // Nucleic Acids Res. 2010. V. 38. № 7. P. e94.
263. Levy S. et al. The diploid genome sequence of an individual human. // PLoS Biol. 2007. V. 5. № 10. P. e254.
264. Lewington S. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002. V. 360. № 9349. P. 1903-1913.
265. Li J. et al. Copy Number Variations in CTNNA3 and RBFOX1 Associate with Pediatric Food Allergy // J. Immunol. 2015. V. 195. № 4. P. 1599-1607.
266. Li N. et al. Pleiotropic effects of lipid genes on plasma glucose, hba1c, and homa-ir levels // Diabetes. 2014. V. 63. № 9. P. 3149-3158.
267. Li Z. et al. Targeting human Mas-related G protein-coupled receptor X1 to inhibit persistent pain. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2017. V. 114. № 10. P. E1996-E2005.
268. Liao Y.C. et al. Multiple genetic determinants of plasma lipid levels in Caribbean Hispanics. // Clin. Biochem. 2008. V. 41. № 4-5. P. 306-312.
269. Lieb W. et al. Genetic predisposition to higher blood pressure increases coronary artery disease risk // Hypertension. 2013. V. 61. № 5. P. 995-1001.
270. Lilja H.E. et al. Locus for quantitative HDL-cholesterol on chromosome 10q in Finnish families with dyslipidemia // J. Lipid Res. 2004. V. 45. № 10. P. 18761884.
271. Liljedahl U. et al. Single nucleotide polymorphisms in the apolipoprotein B and low density lipoprotein receptor genes affect response to antihypertensive treatment // BMC Cardiovasc. Disord. 2004. V. 4. № 1. P. 16.
272. Lin S. et al. Proteomic and functional analyses reveal the role of chromatin reader SFMBT1 in regulating epigenetic silencing and the myogenic gene program. // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. № 9. P. 6238-6247.
273. Liu Y. et al. LRGUK-1 Is Required for Basal Body and Manchette Function during Spermatogenesis and Male Fertility // PLOS Genet. 2015. V. 11. № 3. P. e1005090.
274. Locke D.P. et al. Linkage disequilibrium and heritability of copy-number polymorphisms within duplicated regions of the human genome. // Am. J. Hum. Genet. 2006. V. 79. № 2. P. 275-290.
275. Loeb S. et al. Does diabetes mellitus modify the association between 17q12 risk variant and prostate cancer aggressiveness? // BJU Int. 2009. V. 104. № 9. P. 1200-1203.
276. London G.M., Pannier B. Arterial functions: How to interpret the complex physiology // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. V. 25. № 12. P. 3815-3823.
277. Lupski J.R. et al. DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Cell. 1991. V. 66. № 2. P. 219-232.
278. Lupski J.R. Genomic rearrangements and sporadic disease. // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 7 Suppl. P. S43-S47.
279. Lynch T.J. et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. № 21. P. 2129-2139.
280. MacDonald J.R. et al. The Database of Genomic Variants: A curated collection of structural variation in the human genome // Nucleic Acids Res. 2014. V. 42. № D1. P. 41-52.
281. MacGrogan D. et al. Structure and Methylation-Associated Silencing of a Gene within a Homozygously Deleted Region of Human Chromosome Band 8p22 // Genomics. 1996. V. 35. № 1. P. 55-65.
282. Male D.A. et al. Complement factor H: sequence analysis of 221 kb of human genomic DNA containing the entire fH, fHR-1 and fHR-3 genes. // Mol. Immunol. 2000. V. 37. № 1-2. P. 41-52.
283. Mangold J.E. et al. Bitter taste receptor gene polymorphisms are an important factor in the development of nicotine dependence in African Americans // J. Med. Genet. 2008. V. 45. № 9. P. 578-582.
284. Mannarino E., Pirro M. Molecular biology of atherosclerosis. // Clin. Cases Miner. Bone Metab. 2008. V. 5. № 1. P. 57-62.
285. Martin N.J. et al. Polymorphisms in the NQO1, GSTT and GSTM genes are associated with coronary heart disease and biomarkers of oxidative stress // Mutat. Res. Toxicol. Environ. Mutagen. 2009. V. 674. № 1-2. P. 93-100.
286. Martinelli N. et al. Polymorphisms at LDLR locus may be associated with coronary artery disease through modulation of coagulation factor VIII activity and independently from lipid profile. // Blood. 2010. V. 116. № 25. P. 56885697.
287. Marzban A. et al. HLA class II alleles and risk for peripheral neuropathy in type 2 diabetes patients. // Neural Regen. Res. 2016. V. 11. № 11. P. 18391844.
288. Mathur R. et al. Cardiovascular multimorbidity: the effect of ethnicity on prevalence and risk factor management. // Br. J. Gen. Pract. 2011. V. 61. № 586. P. e262- e270.
289. Mattace-Raso F.U.S. et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: The Rotterdam Study // Circulation. 2006. V. 113. № 5. P. 657663.
290. McCarroll S. a et al. Common deletion polymorphisms in the human genome. // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 1. P. 86-92.
291. McCarroll S. a et al. Integrated detection and population-genetic analysis of SNPs and copy number variation. // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 10. P. 11661174.
292. McCarroll S.A. et al. Donor-recipient mismatch for common gene deletion polymorphisms in graft-versus-host disease // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 12. P. 1341-1344.
293. McCarroll S.A., Altshuler D.M. Copy-number variation and association studies of human disease // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 7s. P. S37-S42.
294. McPherson R. et al. A Common Allele on Chromosome 9 Associated with Coronary Heart Disease // Science. 2007. V. 316. № 5830. P. 1488-1491.
295. Mehramiz M. et al. Interaction between a variant of CDKN2A/B-gene with lifestyle factors in determining dyslipidemia and estimated cardiovascular risk: A step toward personalized nutrition // Clin. Nutr. 2016. V. 1. № 37. P. 254261.
296. Menard V. et al. Copy-number variations (CNVs) of the human sex steroid metabolizing genes UGT2B17 and UGT2B28 and their associations with a UGT2B15 functional polymorphism // Hum. Mutat. 2009. V. 30. № 9. P. 1310-1319.
297. Mills R.E. et al. Mapping copy number variation by population-scale genome sequencing. // Nature. 2011. V. 470. № 7332. P. 59-65.
298. Miura K. et al. Serum gamma-glutamyl transferase level in predicting hypertension among male drinkers. // J. Hum. Hypertens. 1994. V. 8. № 6. P. 445-449.
299. Miyagawa K. et al. A role for RAD54B in homologous recombination in human cells // EMBO J. 2002. V. 21. № 1. P. 175-180.
300. Mokhtar S.S. et al. Novel Population Specific Autosomal Copy Number Variation and Its Functional Analysis amongst Negritos from Peninsular Malaysia // PLoS One. 2014. V. 9. № 6. P. e100371.
301. Moon S. et al. Data-driven approach to detect common copy-number variations and frequency profiles in a population-based Korean cohort. // Eur. J. Hum. Genet. 2011. V. 19. № 11. P. 1167-1172.
302. Mullany L.E. et al. Impact of polymorphisms in microRNA biogenesis genes on colon cancer risk and microRNA expression levels: a population-based, case-control study. // BMC Med. Genomics. 2016. V. 9. № 1. P. 21.
303. Murphy A. et al. Ischaemic heart disease in the former Soviet Union 19902015 according to the Global Burden of Disease 2015 Study // Heart. 2018. V. 104. № 1. P. 58-66.
304. Nakajima K. Low serum amylase and obesity, diabetes and metabolic syndrome: A novel interpretation // World J. Diabetes. 2016. V. 7. № 6. P. 112.
305. Nardi R. et al. Co-morbidity does not reflect complexity in internal medicine patients // Eur. J. Intern. Med. 2007. V. 18. № 5. P. 359-368.
306. Neuwirth E. RColorBrewer: ColorBrewer palettes. R Packag. version 1.1-2. 2014. URL: https://cran.R-project.org/package=RColorBrewer (дата обращения 15.12.2017)
307. Ng C.C. et al. Isolation and characterization of a novel TP53-inducible gene, TP53TG3. // Genes. Chromosomes Cancer. 1999. V. 26. № 4. P. 329-335.
308. Nguyen T.P. Defect analysis in organic semiconductors // Mater. Sci. Semicond. Process. 2006. V. 9. № 1-3. P. 198-203.
309. Noorshahi N. et al. APOA II genotypes frequency and their interaction with saturated fatty acids consumption on lipid profile of patients with type 2 diabetes // Clin. Nutr. 2016. V. 35. № 4. P. 907-911.
310. Norman A.W. Vitamin D Receptor: New Assignments for an Already Busy Receptor // Endocrinology. 2006. V. 147. № 12. P. 5542-5548.
311. N0rskov M.S. et al. Copy number variation in glutathione S-transferases M1 and T1 and ischemic vascular disease four studies and meta-analyses // Circ. Cardiovasc. Genet. 2011. V. 4. № 4. P. 418-428.
312. Nötzold L. et al. The long non-coding RNA LINC00152 is essential for cell cycle progression through mitosis in HeLa cells. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 2265.
313. O'Connell P. et al. A primary genetic linkage map for human chromosome 12. // Genomics. 1987. V. 1. № 1. P. 93-102.
314. O'Donnell C.J. et al. Genomic Medicine Genomics of Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. № 22. P. 2098-2109.
315. O'Hayre M. et al. The emerging mutational landscape of G proteins and G-protein-coupled receptors in cancer. // Nat. Rev. Cancer. 2013. V. 13. № 6. P. 412-424.
316. O'Rourke M.F., Hashimoto J. Mechanical Factors in Arterial Aging. A Clinical Perspective // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. V. 50. № 1. P. 1-13.
317. O'Rourke M.F., Safar M.E., Dzau V. The Cardiovascular Continuum extended: Aging effects on the aorta and microvasculature // Vasc. Med. 2010. V. 15. № 6. P. 461-468.
318. Ohsawa M. et al. CRP levels are elevated in smokers but unrelated to the number of cigarettes and are decreased by long-term smoking cessation in male smokers // Prev. Med., Baltim. 2005. V. 41. № 2. P. 651-656.
319. Oishi T. et al. A functional SNP in the NKX2.5-binding site of ITPR3 promoter is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Japanese population // J. Hum. Genet. 2008. V. 53. № 2. P. 151-162.
320. Olayioye M.A. et al. New EMBO members' review: The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer // EMBO J. 2000. V. 19. № 13. P. 3159-3167.
321. Olszewski M.A., Gray J., Vestal D.J. In Silico Genomic Analysis of the Human and Murine Guanylate-Binding Protein (GBP) Gene Clusters // J. Interf. Cytokine Res. 2006. V. 26. № 5. P. 328-352.
322. Oncken C. et al. Genetic Vulnerability to Menthol Cigarette Preference in Women // Nicotine Tob. Res. 2015. V. 17. № 12. P. 1416-1420.
323. Ong W.Y. et al. Comprehensive gene expression profiling reveals synergistic functional networks in cerebral vessels after hypertension or hypercholesterolemia. // PLoS One. 2013. V. 8. № 7. P. e68335.
324. Orozco G. et al. Analysis of a Functional BTNL2 Polymorphism in Type 1 Diabetes, Rheumatoid Arthritis, and Systemic Lupus Erythematosus // Hum. Immunol. 2005. V. 66. № 12. P. 1235-1241.
325. Orozco G. et al. Combined effects of three independent SNPs greatly increase the risk estimate for RA at 6q23 // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. № 14. P. 2693-2699.
326. Ortega F.J. et al. Genetic variations of the bitter taste receptor TAS2R38 are associated with obesity and impact on single immune traits // Mol. Nutr. Food Res. 2016. V. 60. № 7. P. 1673-1683.
327. Paez J.G. et al. EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy // Science. 2004. V. 304. № 5676. P. 14971500.
328. Pages H. BSgenome: Infrastructure for Biostrings-based genome data packages // Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA. 2009. 14 p.
329. Pang A.W. et al. Towards a comprehensive structural variation map of an individual human genome. // Genome Biol. 2010. V. 11. № 5. P. R52.
330. Pang W.W. et al. Human bone marrow hematopoietic stem cells are increased in frequency and myeloid-biased with age // Proc. Natl. Acad. Sci. 2011. V. 108. № 50. P. 20012-20017.
331. Panierakis C. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility to type 1 diabetes in Crete, Greece // Clin. Immunol. 2009. V. 133. № 2. P. 276-281.
332. Pannier B. et al. Stiffness of capacitive and conduit arteries: Prognostic significance for end-stage renal disease patients // Hypertension. 2005. V. 45. № 4. P. 592-596.
333. Parra H.J. et al. A case-control study of lipoprotein particles in two populations at constrasting risk for coronary heart disease: teh ECTIM study. // Arter. Thromb. 1992. V. 12. P. 701-707.
334. Pasmant E. et al. Role of noncoding RNA ANRIL in genesis of plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1. // J. Natl. Cancer Inst. 2011. V. 103. № 22. P. 1713-1722.
335. Pasternak J.J. An Introduction to Human Molecular Genetics Mechanisms of Inherited Diseases // Wiley-Liss. 2005. P. 659.
336. Patel C. V et al. PACT, a stress-modulated cellular activator of interferon-induced double-stranded RNA-activated protein kinase, PKR. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 48. P. 37993-37998.
337. Paulsson G. et al. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. V. 20. № 1. P. 10-17.
338. Pentao L. et al. Charcot-Marie-Tooth type 1A duplication appears to arise from recombination at repeat sequences flanking the 1.5 Mb monomer unit. // Nat. Genet. 1992. V. 2. № 4. P. 292-300.
339. Perry G.H. et al. The Fine-Scale and Complex Architecture of Human Copy-Number Variation // Am. J. Hum. Genet. 2008. V. 82. № 3. P. 685-695.
340. Perry I.J., Wannamethee S.G., Shaper A.G. Prospective study of serum gamma-glutamyltransferase and risk of NIDDM. // Diabetes Care. 1998. V. 21. № 5. P. 732-737.
341. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time PCR // Nucleic Acids Res. 2001. V. 29. № 9. P. 16-21.
342. Pfaffl M.W. Quantification strategies in real-time PCR // A-Z Quant. PCR. 2004. P. 87-112.
343. Pfaundler M., Seht L. von. Weiteres über Syntropie kindlicher Krankheitzustände // Z Kinderheilkd. 1921. V. 30. P. 298-313.
344. Pierce B.L., Ahsan H. Genetic susceptibility to type 2 diabetes is associated with reduced prostate cancer risk. // Hum. Hered. 2010. V. 69. № 3. P. 193— 201.
345. Pinkel D. et al. High resolution analysis of DNA copy number variation using comparative genomic hybridization to microarrays. // Nat. Genet. 1998. V. 20. № october. P. 207-211.
346. Pique-Regi R., Cáceres A., González J.R. R-Gada: a fast and flexible pipeline for copy number analysis in association studies. // BMC Bioinformatics. 2010. V. 11. P. 380.
347. Pirro M. et al. Age and duration of follow-up as modulators of the risk for ischemic heart disease associated with high plasma C-reactive protein levels in men // Arch Intern Med. 2001. V. 161. № 20. P. 2474-2480.
348. Pirro M. et al. Plasma C-reactive protein in subjects with hypo/hyperalphalipoproteinemias // Metabolism. 2003. V. 52. № 4. P. 432436.
349. Plenge R.M. et al. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 12. P. 1477-1482.
350. Pospiech E. et al. Variants of SCARB1 and VDR involved in complex genetic interactions may be implicated in the genetic susceptibility to clear cell renal cell carcinoma // Biomed Res. Int. 2015. V. 2015. Article ID 860405. 11 p. https://doi.org/10.1155/2015/860405
351. Pranavchand R., Reddy B.M. Current status of understanding of the genetic etiology of coronary heart disease. // J. Postgrad. Med. 2013. V. 59. № 1. P. 30-41.
352. Prasad R.B., Groop L. Genetics of type 2 diabetes—pitfalls and possibilities // Genes. 2015. V. 6. № 1. P. 87-123.
353. Pruitt K.D. et al. NCBI Reference Sequences (RefSeq): Current status, new features and genome annotation policy // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. № D1. P. D130-135.
354. Puchois P. et al. Apolipoprotein A-I containing lipoproteins in coronary artery disease. // Atherosclerosis. 1987. V. 68. № 1-2. P. 35-40.
355. Pullinger C.R. et al. Familial ligand-defective apolipoprotein B. Identification of a new mutation that decreases LDL receptor binding affinity. // J. Clin. Invest. 1995. V. 95. № 3. P. 1225-1234.
356. Pusch W. et al. MALDI-TOF mass spectrometry-based SNP genotyping // Pharmacogenomics. 2002. V. 3. № 4. P. 537-548.
357. Puzyrev V.P., Freidin M.B. Genetic view on the phenomenon of combined diseases in man. // Acta Naturae. 2009. V. 1. № 3. P. 52-57.
358. Quillard T. et al. Mechanisms of erosion of atherosclerotic plaques // Curr. Opin. Lipidol. 2017. P. 1.
359. Quillard T. et al. TLR2 and neutrophils potentiate endothelial stress, apoptosis and detachment: implications for superficial erosion // Eur. Heart J. 2015. V. 36. № 22. P. 1394-1404.
360. R Development C.T. R: A language and environment for statistical computing // 2005. V. 2.2.0. P. 275-286.
361. Rajcan-Separovic E. et al. Identification of copy number variants in miscarriages from couples with idiopathic recurrent pregnancy loss // Hum. Reprod. 2010. V. 25. № 11. P. 2913-2922.
362. Rankinen T. et al. Are There Genetic Paths Common to Obesity, Cardiovascular Disease Outcomes, and Cardiovascular Risk Factors? // Circ. Res. 2015. V. 116. № 5. P. 909-922.
363. Rask-Andersen M. et al. Association of the LINGO2-related SNP rs10968576 with body mass in a cohort of elderly Swedes // Mol. Genet. Genomics. 2015. V. 290. № 4. P. 1485-1491.
364. Raychaudhuri S. et al. Associations of CFHR1-CFHR3 deletion and a CFH SNP to age-related macular degeneration are not independent // Nat. Genet. 2010. V. 42. № 7. P. 553-555.
365. Redon R. et al. Global variation in copy number in the human genome. // Nature. 2006. V. 444. № 7118. P. 444-454.
366. Rendo-Urteaga T. et al. Peripheral blood mononuclear cell gene expression profile in obese boys who followed a moderate energy-restricted diet: differences between high and low responders at baseline and after the intervention // Br. J. Nutr. 2015. V. 113. № 2. P. 331-342.
367. Repping S. et al. High mutation rates have driven extensive structural polymorphism among human Y chromosomes. // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 4. P. 463-467.
368. Rhee M.Y. et al. Novel genetic variations associated with salt sensitivity in the Korean population // Hypertens. Res. 2011. V. 34. № 5. P. 606-611.
369. Rhodes D.A. et al. The Cluster of BTN Genes in the Extended Major Histocompatibility Complex // Genomics. 2001. V. 71. № 3. P. 351-362.
370. Riancho J.A. et al. Association of ACACB polymorphisms with obesity and diabetes // Mol. Genet. Metab. 2011. V. 104. № 4. P. 670-676.
371. Richards J.B. et al. Male-pattern baldness susceptibility locus at 20p11 // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 11. P. 1282-1284.
372. Risch A. et al. Glutathione-S-transferase M1, M3, T1 and P1 polymorphisms and susceptibility to non-small-cell lung cancer subtypes and hamartomas. // Pharmacogenetics. 2001. V. 11. № 9. P. 757-764.
373. Ritchie C. Health care quality and multimorbidity: the jury is still out // Med Care. 2007. V. 45. № 6. P. 477-479.
374. Rivera N. V et al. Assessment of the 9p21.3 locus in severity of coronary artery disease in the presence and absence of type 2 diabetes. // BMC Med. Genet. 2013. V. 14. P. 11.
375. Roberts R. A genetic basis for coronary artery disease // Trends Cardiovasc. Med. 2015. V. 25. № 3. P. 171-178.
376. Robin X. et al. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves // BMC Bioinformatics. 2011. V. 12. № 1. P. 77.
377. Rogers E.N. et al. Toll-like receptor-associated sequence variants and prostate cancer risk among men of African descent // Genes Immun. 2013. V. 14. № 6. P. 347-355.
378. Ross R., Epstein F.H. Atheroscerosis - An Inflammatory Disease // Endocrine. 1999. V. 340. № 2. P. 115-126.
379. Rothstein H.R., Sutton A.J., Borenstein M. Publication Bias in Meta-Analysis (eds H. R. Rothstein, A. J. Sutton and M. Borenstein). // John Wiley & Sons, Ltd. 2006. doi: 10.1002/0470870168.ch1
380. Royse K.E. et al. Toll-like receptor gene variants associated with bacterial vaginosis among HIV-1 infected adolescents // J. Reprod. Immunol. 2012. V. 96. № 1-2. P. 84-89.
381. Ruano G. et al. Physiogenomic comparison of weight profiles of olanzapine -and risperidone-treated patients // Mol. Psychiatry. 2007. V. 12. № 5. P. 474482.
382. Ruegg C.L. et al. V7, a novel leukocyte surface protein that participates in T cell activation. II. Molecular cloning and characterization of the V7 gene. // J. Immunol. 1995. V. 154. № 9. P. 4434-4443.
383. Russo C.J. et al. Association of NEDD4L ubiquitin ligase with essential hypertension // Hypertension. 2005. V. 46. № 3. P. 488-491.
384. Sachidanandam R. et al. A map of human genome sequence variation containing 1 . 42 million single nucleotide polymorphisms // Nature. 2001. V. 409. № February. P. 928-933.
385. Safford M.M., Allison J.J., Kiefe C.I. Patient complexity: More than comorbidity. The vector model of complexity // Journal of General Internal Medicine. , 2007. P. 382-390.
386. Sale M.M., Woods J., Freedman B.I. Genetic determinants of the metabolic syndrome // Curr. Hypertens. Rep. 2006. V. 8. № 1. P. 16-22.
387. Samani N.J. et al. Genomewide Association Analysis of Coronary Artery Disease // N. Engl. J. Med. 2007. V. 357. № 5. P. 443-453.
388. Sato H. et al. A segmental copy number loss of the sfmbt1 gene is a genetic risk for shunt-responsive, idiopathic normal pressure hydrocephalus (inph): A case-control study // PLoS One. 2016. V. 11. № 11. P. e0166615.
389. Saupe S. et al. Molecular Cloning of a Human cDNA IGSF3 Encoding an Immunoglobulin-like Membrane Protein: Expression and Mapping to Chromosome Band 1p13 // Genomics. 1998. V. 52. № 3. P. 305-311.
390. Saxena R. et al. Genome-Wide Association Analysis Identifies Loci for Type 2 Diabetes and Triglyceride Levels // Science. 2007. V. 316. № 5829. P. 13311336.
391. Saxena R. et al. Large-scale gene-centric meta-analysis across 39 studies identifies type 2 diabetes loci // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 90. № 3. P. 410425.
392. Scarselli E. et al. The human scavenger receptor class B type I is a novel candidate receptor for the hepatitis C virus. // EMBO J. 2002. V. 21. № 19. P. 5017-5025.
393. Schaefer A.S. et al. Identification of a Shared Genetic Susceptibility Locus for Coronary Heart Disease and Periodontitis // PLoS Genet. 2009. V. 5. № 2. P. e1000378.
394. Schäfer I. et al. Multimorbidity Patterns in the Elderly: A New Approach of Disease Clustering Identifies Complex Interrelations between Chronic Conditions // PLoS One. 2010. V. 5. № 12. P. e15941.
395. Schellevis F.G. et al. Comorbidity of chronic diseases in general practice. // J. Clin. Epidemiol. 1993. V. 46. № 5. P. 469-473.
396. Schillaci G. et al. Increased C-reactive protein concentrations in never-treated hypertension: the role of systolic and pulse pressures. // J. Hypertens. 2003. V. 21. № 10. P. 1841-1846.
397. Schneeman B.O., Inman M.D., Stern J.S. Pancreatic enzyme activity in obese and lean Zucker rats: a developmental study. // J. Nutr. 1983. V. 113. № 4. P. 921-925.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.