Структурно-функциональные эритроцитарные нарушения у больных инфарктом миокарда и их коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Зарубина, Елена Григорьевна

• Зарубина, Елена Григорьевна
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зарубина, Елена Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ "

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Лечебные мероприятия, проводившиеся у больных инфарктом миокарда

2.2.1. Базисная терапия

2.2.2. Фибринолитическая терапия, ее эффективность и осложнения у больных инфарктом миокарда

2.2.3. Антиоксидантная терапия инфаркта миокарда

2.3. Методы исследования

Глава III. РОЛЬ ЭРИТРОЦИТОВ В ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

3.1. Изменение вязкости крови у больных инфарктом миокарда

3.2. Агрегационная способность эритроцитов у больных инфарктом миокарда

3.3. Деформируемость эритроцитов больных инфарктом миокарда

Глава IV. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

4.1. Физико-химическое состояние липидной части мембран эритроцитов больных инфарктом миокарда

4.2. Свободнорадикальное окисление и состояние антиокси-дантных систем в эритроцитах больных инфарктом миокарда

4.3. Состояние белковой части мембран эритроцитов у больных инфарктом миокарда

Глава V. КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИИ ЭРИТРОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА

Глава VI. ПРОГНОСТИЧКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ЭРИТРОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕДЛОЖЕННОГО МЕТОДА КОРРЕКЦИИ

6.1. Прогностическое значение параметров эритроцитарного гемостаза и структурно-функционального состояния красных клеток крови

6.2. Клиническая эффективность предложенного метода коррекции выявленных нарушений

Глава VII. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные эритроцитарные нарушения у больных инфарктом миокарда и их коррекция»

В конце XX и начале XXI веков сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти населения большинства развитых стран Европы, составляя до 40 % всех случаев смерти в этом регионе [379, 325, 468, 478], в России более чем в 90 % случаев смерть от сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС). В возрастной группе 45 -74 лет коэффициенты смеръ ости постепенно увеличивались с 1995 по 2000 год. В указанной возрастной группе за весь период наблюдения у мужчин смертность от ИБС возросла с 499 до 1152, а среди женщин с 237 до 401 случая на 100 000 населения [123, 248, 172].

В 1996 году от острого ИМ в России умерло 55,9 тысяч человек, что составило 5,0 % от всех болезней системы кровообращения и 2,7 % от общей смертности населения [172]. Большинство исследователей связывают неблагоприятные исходы ИМ прежде всего с несвоевременной госпитализацией больных в специализированные кардиологические отделения, поздним началом интенсивной терапии и развитием вследствие этого фатальных осложнений, а также с недостаточной эффективностью применяемых методов лечения и наличием сопутствующей патологии, прежде всего с предсуществующей сердечной недостаточностью, которая до развития основного заболевания является фактором, ухудшающим кислородное обеспечение миокарда и снижающим компенсаторные возможности микроциркуляторного русла. На фоне развившегося ИМ сердечная недостаточность может усиливать реакцию организма на дальнейшее снижение насосной функции сердца, включая такие механизмы как периферическая вазоконстрикция, активация нейроэндокринной системы и цитокинов, структурные и функциональные нарушения мышц, изменение функции легких, задержку натрия и воды, влияя тем самым на окончательный прогноз заболевания. Поэтому совершенствование методов и средств лечения больных ИМ с учетом сопутствующей патологии на сегодня остается одной из основных протизг

6 | блем теоретической и клинической медицины. Однако дальнейшее повышение ! эффективности лечения ИМ невозможно без совершенствования представлений о механизмах развития некроза сердечной мышцы и процессах, происходящих при этом в организме в целом.

Анализируя патогенез ИМ, многие исследователи обратили внимание на универсальность и тяжесть расстройств микроциркуляции [50, 22, 60, 65, 76] . Стабильность функционирования микроциркуляторного русла во многом определяется реологическими свойствами крови [244, 189, 262]. Поэтому большое значение в патогенезе ИМ придается реологическим нарушениям [149, 179, 193,192], а участие эритроцитов (Э) в развитии последних определяет интерес к изучению их структурно-функциональных характеристик [168, 282, 277, 280].

В современной литературе имеются сведения о том, что в результате ишемии на фоне снижения сократительной способности миокарда и, как ее следствие, глубоких гипоксических нарушений, возникает каскад биохимических реакций, приводящий к развитию «окислительного стресса» [447, 324,292, 274, 270] и активизации перекисного окисления липидов (ПОЛ) [322, 406, 511].

Развивающийся «окислительный стресс» и активация перекисного окисления липидов приводят к изменению нормальной структуры мембран Э, в результате чего нарушаются реологические свойства крови и микроциркуляция с развитием тканевой гипоксии, что еще больше увеличивает степень метаболических расстройств. Это, в свою очередь, может способствовать расширению зоны некроза, появлению таких осложнений как кардиогенный шок, отек легких, нарушения ритма и проводимости и ухудшает прогноз заболевания.

Рядом авторов особо подчеркивается идентичность строения мембран эритроцитов и кардиомиоцитов, что делает Э хорошей моделью для изучения процессов, происходящих в миокарде при ИМ [484, 454, 493]. Однако характер структурно-функциональных нарушений Э и связь этих изменений с реологическими свойствами крови в динамике ИМ, а также с особенностями клинического течения ИМ, исследованы не достаточно. Не исследовалась роль белковой компоненты мембран Э в изменении ее структурно-функциональных свойств у больных ИМ. В связи с этим особый интерес вызывает комплексное изучение повреждающих механизмов на клеточном уровне и разработка подходов к их коррекции. Одним из направлений, которое может рассматриваться как перспективное в медикаментозном лечении ИМ, является опосредованное воздействие на баланс прооксидантных и антиоксидантных систем организма путем проведения многопрофильной антиоксидантной терапии.

Цель работы: установить особенности структурно-функциональных изменений Э и степень гемореологических расстройств в эритроцитарном звене микроциркуляции у больных ИМ без и с сердечной недостаточностью в разные сроки заболевания, оценить влияние выявленных нарушений на течение и прогноз заболевания и разработать метод их медикаментозной коррекции.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Установить степень активизации свободнорадикальных процессов и значение «окислительного стресса» и ПОЛ в характере структурно-функциональных нарушений белковой и липидной компонент эритроцитарных мембран у больных ИМ в разные сроки заболевания.

2. Изучить баланс различных звеньев антиоксидантной защиты мембран Э по соотношению изменения активностей супероксиддисмутазы (СОД) и глута-тионзависимой группы ферментов, являющихся основой этой системы, у больных с момента формирования ИМ до периода его рубцевания.

3. Исследовать функциональное состояние мембран Э больных ИМ в динамике заболевания с помощью тестовых нагрузочных проб: чувствительности к перекисному (при инициации свободнорадикальных процессов D3) и осмотическому (в присутствии амфотерицина Б, обладающего каналообразующим эффектом на липидную фазу мембраны) гемолизам, а также значимость изменения фракционной С1руктуры гемоглобина (НВ) для компенсаторно-адаптивных реакций к условиям гипоксии у больных ИМ.

4. Определить количественные характеристики гемореологических нарушений эритроцитарного звена микроциркуляции у больных в разные сроки ИМ и оценить их взаимосвязь со степенью выраженности структурно-функциональных изменений мембран Э, а также влияние нарушений гомео-стаза красных клеток крови на течение и прогноз заболевания.

5. Оценить влияние предсуществующей инфаркту миокарда сердечной недостаточности на степень выраженности эритроцитарных дисфункций, характер течения и прогноз основного заболевания.

6. Выявить связь между развитием «окислительного стресса», активизацией ПОЛ и возникновением гемореологических расстройств у больных ИМ. Обосновать новые пути коррекции повышения вязкости крови у данной категории больных и устранения дисбаланса в антиоксидантной защите мембран Э с помощью раннего применения антиоксидантов. Проанализировать влияние комплекса антиоксидантов - тиоктовой кислоты (тиоктацида), убихинона и циста-мина - на состояние эритроцитарного гемостаза у больных с ИМ и разработать метод медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Научная новизна. Впервые комплексно в разные сроки ИМ исследованы показатели, характеризующие состояние как липидной, так и белковой компонент мембран эритроцитов, а также гемореологические особенности эритроцитарного звена микроциркуляции в связи с особенностями клинического течения заболевания и его анамнеза (при наличии сердечной недостаточности различной выраженности: - - НЛА^.).

Впервые выявлены качественные изменения белковой части мембран эритроцитов в различные сроки заболевания. Установлено, что у больных ИМ в мембранах Э возрастает процентное содержание спектрина, увеличивающего «жесткость» Э, что в свою очередь вызывает изменение реологических свойств крови в сторону увеличения ее вязкости на фоне «потери» «легких» белков, в том числе глутатион-8-трансферазы, обеспечивающих антиоксидантную защиту клетки.

Установлено, что «окислительный стресс» при инфаркте миокарда приводит к дисбалансу антиоксидантной защиты клеток и способствует изменению вязкости липидного бислоя.

Впервые показано, что существует тесная корреляционная связь между уровнем ПОЛ, степенью нарушения структурно-функциональных свойств эритроцитов и выраженностью гемореологических расстройств в эритроцитар-ном звене микроциркуляции.

Доказано, что наличие сердечной недостаточности в анамнезе у больных ИМ приводит к более выраженным нарушениям структурно-функциональных свойств эритроцитарного звена микроциркуляции и во многом определяет течение и исход заболевания.

Отмечена высокая диагностическая значимость определения содержания НЬ А2 и НЬ Р для уточнения длительности и глубины гипоксии у больных с ИМ и для оценки состояния адаптивных возможностей организма.

Доказано, что существующие схемы лечения инфаркта миокарда не кор-регируют выявленных нарушений эритроцитарного гомеостаза, а сложность процессов ПОЛ, вызывающих их при ИМ и неадекватность в работе антиоксидантной защиты красных клеток крови требуют применения антиоксидантов с различными механизмами действия.

Продемон лрированоно, что раннее применение предложенного комплекса антиоксидантов у больных ИМ достоверно улучшает сбалансированность антиоксидантной защиты эритроцитов на фоне элиминации свободных радикалов, что способствует сохранению структурно-функциональных свойств мембран красных клеток крови и улучшению ее реологических свойств.

Практическая значимость работы. Выявленные струк-турно-функцкональные нарушения эритроцитов являются одной из причин ухудшения реологических свойств крови, которые неизбежно приводят к срыву адаптивных возможностей организма, углублению гипоксии, поддерживают состояние окислительного стресса. Контроль этих параметров позволяет уже в .у, "Я^РЩь условиях отделения интенсивной терапии и кардиологического отделения прогнозировать появление осложненных форм инфаркта миокарда и сокращение сроков выживаемости больных.

Показано, что существующие схемы лечения не коррегируют изменений эритроцитарного гомеостаза у больных ИМ, причиной которых являются «окислительный стресс» и активизация ПОЛ, а также связь этих нарушений с характером течения и прогнозом заболевания, что диктует необходимость контроля у больных ИМ за активностью ПОЛ, особенно в первые 2 недели болезни.

Разработана схема медикаментозной коррекции выявленных эритроци-тарных нарушений с помощью комплексного применения антиоксидантов ти-октацида, убихинона и цистамина, позволяющая не только уменьшить активность свободнорадикального окисления мембран, но и восстанавливать антиок-сидантный потенциал Э и тем самым влиять на реологические параметры крови, улучшая прогноз заболевания.

Проведенные исследования, позволившие уточнить некоторые патогенетические механизмы инфаркта миокарда, показали целесообразность применения в качестве корректоров эритроцитарных нарушений комплекса препаратов с антиоксидантным механизмом действия, состоящего из тиоктовой кислоты, убихинона и цистамина

Положения диссертации, которые выносятся на защиту

1. «Окислительный стресс» и ПОЛ являются причиной нарушений как липидной, так и белковой компонент эритроцитарных мембран у больных инфарктом миокарда в разные сроки заболевания.

2. Резкое увеличение активности ПОЛ в эритроцитах больных ИМ, поддерживаемое дисбалансом в работе различных антиоксидантных систем, элиминирующих первичные (СОД) и вторичные свободные радикалы (система глутатионзависимых ферментов) приводит к ухудшению функциональной устойчивости красных клеток крови, нарушению эритроцитарного звена микроциркуляции и повышению вязкости крови из-за увеличения агрегируемости и снижением деформируемости Э, особенно на фоне имеющейся до развития ИМ сердечной недостаточности.

3. Нарушения структурно-функционального состояния эритроцитов у больных инфарктом миокарда выявляются в ранние сроки заболевания, не купируются имеющимися способами лечения и приводят к увеличению вязкости крови, возрастанию нагрузки на поврежденный миокард и утяжеляют прогноз заболевания.

4. Комплекс антиоксидантов является более оптимальным способом нормализации структурно-функциональных нарушений красных клеток крови. Коррегирующая роль антиоксидантов тиоктацида, убихинона и цистамина и способ их применения у больных ИМ.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации использованы при написании монографии «Инфаркт миокарда», изданной в 2002 году, при составлении учебного пособия для врачей интернов и слушателей курсов профессиональной переподготовки и повышения квалификации по специальности «Кардиология» и «Терапия» «Современные аспекты диагностики и лечения инфаркта миокарда», изданном в 2001 году, а также в методическом письме для врачей кардиологических отделений, врачей лаборантов «Методы диагностики и контроля за эффективностью лечения синдрома «повышенной вязкости крови» при инфаркте миокарда, прогрессирующей и стабильной стенокардии напряжения у больных, перенесших инфаркт миокарда», изданном Куйбышевским Областным отделом здравоохранения в 1988 гоДУ

Наиболее информативные для диагностики острых форм ИБС показатели внедрены в практику клинико-биохимической лаборатории кафедры пропедевтики внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета, МСЧ № 2 и ОКВГ № 358.

12 1

Метод лечения ИМ с помощью антиоксидантов по предложенной схеме внедрен в практику кардиологических отделений МСЧ № 2.

Основные положения используются в преподавании на кафедре интернатуры Самарского военно-медицинского института, в ходе подготовки клинических ординаторов, адъюнктов; на курсах усовершенствования врачей-терапевтов, врачей общей практики и врачей-кардиологов, а также в преподавании на кафедре пропедевтики внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета студентам, врачам-интернам и проходящим усовершенствование врачам.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на XXV итоговой научной конференции профессорско.-преподавательского состава военно-медицинского факультета при СГМУ, Самара, 1992; научно-практической конференции "Актуальные вопросы онкогематологии", Санкт-Петербург, 1995; 11-ой международной конференции по вопросам пожилых "Самарские лекции", Самара, 1997; научной конференции посвященной 33 выпуску военных врачей, первому выпуску врачей Самарского военно-медицинского института, Самара, 1999; 1У Межрегиональном кардиологическом форуме «Кардиология на пороге XXI века, Нижний Новгород, 2000; Российском Национальном Конгрессе Кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах», Москва, 2000; 11 Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии», Самара, 2000; IV Межрегиональном кардиологический форуме, Нижний Новгород, 2000; Российском Национальном Конгрессе Кардиологов, Москва, 2001; Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 15-летию 16 центрального военного специализированного госпиталя, Шиханы, 2001; XXXIV итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава самарского военно-медицинского института, Самара, 2001; 3-й юбилейной научно-практической конференции 574 военного клинического госпиталя, Москва, 2001; Российском научном форуме с международным участием «Консервативное и хирургическое лечение заболеваний сердца и сосудов, границы выбора», Москва, 2001.

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ. Из них в центральной печати - 17, в журналах: 3- в «Военио медицинском журнале», 1 - в журнале «Кардиология», 1 - в «Казанском медицинском журнале» и 3 - в медицинском реферативном журнале (депонированы во ВНИИМИ); защищено 1 рационализаторское предложение.

Ишемическая болезнь сердца занимает второе место в мире по инвалидности [172, 379, 362, 325, 317] и смертности после онкологических заболеваний [298, 287, 263,248, 294]. В наши дни ежегодно только в Соединенных Штатах инфаркт миокарда развивается приблизительно у 800 тыс. людей [123, 277], и приблизительно 213 тыс. из них умирает [442, 459, 468, 460, 478]. По данным Всемирной организации Здравоохранения в Российской Федерации и странах бывшего СССР смертность населения от ИБС, в том числе от инфаркта миокарда, является самой высокой [123, 248]. Так, в 1996 г. от острого инфаркта миокарда в стране умерли 55,9 тыс. человек, что составило 5,0 % от всех болезней системы кровообращения и 2,7 % от общей смертности населения [248]. В последние 30 лет в России отмечалась неблагоприятная тенденция к росту этого показателя. Так, в 1969 г. от острого инфаркта миокарда в СССР умерли 29,1 человек на 100 тыс. населения, в 1990 г. в России - уже 39,4, а в 1996 г. -38,1 человек.

Отсюда понятен интерес к изучению патогенеза [57, 121,114,420, 458] и связанных с ним вопросов диагностики [6, 378, 150,484, 453] и лечебной тактики этого заболевания [196, 220, 238, 239, 429]. В настоящее время инфаркт миокарда рассматривается как форма ИБС, представляющая период ее обострения [204, 155,257, 294, 401].

При инфаркте миокарда развиваются изменения во многих органах [61, 268, 313, 461, 449] и системах [37, 10, 441, 442, 446], в том числе и в крови [198, 31, 276, 372, 375], ее форменных элементах - эритроцитах [82, 60, 13, 408], которые многие авторы [39,200,40,286,489] считают идеальной моделью для изучения кардиомиоцитов в лабораторных условиях, поскольку прижизненное изучение кардиомиоцитов невозможно, а эритроцитарная модель позволяет in vivo в динамике проследить за процессами, происходящими в мембранах клеток на фоне различных патологических процессов.

1.1. Состояние эритроцитарного гемостаза у больных инфарктом миокарда.

Исследованиями последних лет установлено, что течение и исход ИМ зависит не только от нарушений центральной гемодинамики [244, 177, 193, 192, 170], но и характера и степени выраженности изменений микроциркуляции [30, 149, 23, 483, 94]. Высказано предположение, что нарушения микроциркуляции могут играть важную роль в развитиии осложнений ИМ: синдрома электрической нестабильности сердца, острой левожелудочковой недостаточности, кар-диогенного шока [173, 129, 284,285,283] и являться причиной повторных инфарктов миокарда [415,94, 193, 192]. Нарушение микроциркуляции при ИМ развивается под влиянием быстрого и значительного снижения сократительной способности миокарда [263] с одной стороны, и изменений структурно-функционального состояния Э - с другой [149, 23, 30, 155, 262], что приводит к резкому возрастанию вязкости крови.

Повышение вязкости крови при ишемической болезни сердца, и, в частности, при инфаркте миокарда выявляли неоднократно [244, 16, 507, 262]. В первые сутки от момента развития заболевания многими авторами было выявлено повышение вязкости крови, как на низких, так и на высоких скоростях сдвига [244, 23, 431, 192, 262]. Приводились клинические наблюдения корреляционной связи между повышением вязкости крови у больных инфарктом миокарда и возрастанием гематокрита в первые дни заболевания [244]. Однако в других наблюдениях было зарегистрировано сохранение высокой вязкости крови на фоне снижения ее гематокрита к третьей неделе болезни [431]. Как показал в своей работе [155], вязкость крови, определяемая при атеросклерозе (вне болевого приступа), значительно выше вязкости крови у здоровых лиц, а вязкость крови больных стабильной стенокардией мало отличается от показателей, полученных при исследовании здоровых лиц, хотя имеются данные о повышении гематокрита у этой группы больных.

Нарушение гемореологии и, в частности, повышение вязкости крови приводит к увеличению нагрузки на поврежденный миокард [407], истощая его энергетические ресурсы [244, 30, 262] вследствие повышения перфузионного давления и роста периферического сосудистого сопротивления [30,149]. Из закона Хагена-Пуазейля видно, что повышение вязкости крови ведет к понижению периферического кровоснабжения, понижению периферического кровотока и развитию sludge fenomenae (sludg - ил, грязь). Предполагают, что именно он является главной причиной многих осложнений ИМ и ответственен за расширение зоны некроза в сердечной мышце [132].

В свою очередь вязкость крови в значительной степени определяется состоянием эритроцитарного гомеостаза [28, 94, 193, 192, 507], и, в частности, эластичностью мембран красных клеток крови и способностью их к агрегации [244, 262]. Важную роль агрегации Э отводят в развитии микроциркуляторного блока при кардиогенном шоке и отеке легких [149, 262]. Агрегацию при ИБС изучал J.Fuchs (1992) и нашел, что она повышается пропорционально снижению коронарного кровотока и возрастает в ряду стабильная стенокардия напряжения - прогрессирующая стенокардия - инфаркт миокарда.

Усиление агрегации эритроцитов, образование больших по размерам, трудно разрушаемых агрегатов при остром инфаркте миокарда обнаружено методом микроскопии конъюнктивы глазного яблока [149, 94], особенно этот процесс выражен при осложненном течении заболевания [149]. Многими авторами отмечается высокая гидростатическая устойчивость эритроцитарных агрегатов при ИБС [244, 94, 193, 192, 507]. Так, если в норме Э дезагрегируют при скорости сдвига 50-70 с"1, то при прогрессирующей стенокардии эта величина составляет 143 с-1, при ИМ - 690 с-1 [149]. Последнее зависит от структурно-функционального состояния их мембран [167, 2, 32, 242, 228] на которое влияют, как показали последние исследования, прежде всего, процессы ПОЛ [187, 185, 24, 322, 357]. Электронной микроскопией выявлены изменения в строении мембран Э в первый период инфаркта миокарда [482, 502, 481, 475], связанные с последствиями повреждающего действия свободных радикалов [82,112,48,423,419].

Однако, в доступной нам литературе данные о состоянии ПОЛ в Э in vivo, состоянии их антиоксидантной защиты и роли этих процессов в нарушении структурно-функциональных свойств последних, приводящих к нарушению микроциркуляции отрывочны, противоречивы и не позволяют составить целостного представления о патогенезе микроциркуляторных расстройств у больных инфарктом миокарда [344, 347, 336, 362, 387].

Другим важным аспектом, влияющим на особенности микроциркуляции при инфаркте миокарда считается деформируемость Э. Об изменении деформируемости последних при ИМ впервые сообщил Н. Chmil в 1972 [327]. Позднее его результаты были подтверждены другими авторами [50, 60, 22, 34, 28].

Установлено, что кровь относится к аномальным неньютоновским жидкостям, потому что ее вязкость изменяется в зависимости от градиента скорости [149, 193,192], при этом в норме именно деформируемость эритроцитов является решающим фактором в уменьшении вязкости крови [193,192]. Прямыми микроскопическими наблюдениями с кинорегистрацией было показано, что с увеличением давления растет скорость кровотока по стеклянному капилляру, причем вблизи стенки наблюдается тем большая деформация Э, чем выше скорость кровотока [149].

У больных инфарктом миокарда многими исследователями было зарегистрировано снижение деформируемости Э в первые сутки заболевания [149, 192, 262]. Сведения о длительности нарушения способности Э к деформации противоречивы. Ряд исследователей отмечает возвращение этого показателя к норме уже через 48 часов от момента возникновения болевого приступа [262], другие регистрировали его отклонение от нормы на протяжении двадцати [366] и даже тридцати [497] суток заболевания. Сообщалось о нарушении деформируемости красных клеток крови у больных с постинфарктным кардиосклерозом [94, 189], пациентов с различными формами ИБС, патологией других органов и систем [33, 22, 28, 16, 12]. Неоднозначны сведения и о степени нарушения деформируемости красных клеток крови [33, 22]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что изменение этого параметра регистрировалось различными авторами в широких приделах - от увеличения на 15-20 % от нормы, до 2-3 кратного ее превышения [94, 192]. Снижение эластичности Э при его уплотнении мешает взаимодействию между клетками и увеличивает вязкость, которая в этих условиях перестает быть связанной со скоростью сдвига, то есть кровь превращается в ньютоновскую жидкость [23].

J. Dortmandi (1998) разделив больных с инфарктом миокарда по тяжести течения, получил высокую корреляционную связь между тяжестью течения заболевания и степенью деформируемости Э. Аналогичные данные были опубликованы и другими исследователями [94], которые считали, что деформируемость Э дает возможность лучше прогнозировать течение ИМ, чем другие общепризнанные показатели: энзимы, миоглобин, фибриноген, количество лейкоцитов.

Ряд авторов считает, что нарушение деформируемости Э, возможно, предшествует развитию инфаркта миокарда [494] и тесно коррелирует с такими факторами риска как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет и гиперлипидэмия [482, 394,472, 400, 272].

Вместе с тем общеизвестно, что строение мембран эритроцитов почти идентично строению мембран кардиомиоцитов [250, 378, 484, 286, 453], поэтому их изучение у больных ИМ может дать ценную информацию о патогенезе нарушений в мышце сердца при этом заболевании [37, 39, 200, 38, 493].

Сложность строения Э обусловливает зависимость их деформируемости от вязкости внутреннего содержимого, эластичности мембраны, изменений характера взаимодействия гемоглобина с ней [392], нарушения структуры липид-ных комплексов и липид-белковых взаимосвязей внутри мембраны.

Установлено, что именно липидные комплексы мембраны (главным образом фосфолипиды и холестерин) определяют их текучесть и микровязкость

19

212,86,393,34], зависящую от степени упорядоченности ацильных цепей жирных кислот, что определяется методами ядерно-магнитного резонанса, флуоресцентными зондами [212, 86]. Так, при исследовании Э больных с различными формами ИБС, в том числе и больных ИМ (на 2-5 сутки), с помощью флуоресцентных зондов было установлено, что с увеличением степени окисления липидов [406] изменялась физическая структура мембран и это сопровождалось ростом вязкости липидного бислоя [212, 86]. В своей работе Л.Н.Катюхин (1999) особо подчеркивает снижение резистентности Э к их пере-кисному гемолизу. Подобные данные, полученные в первые 3 дня заболевания, приводятся и в исследованиях других авторов [285, 358]. Однако, до настоящего времени не проводились комплексные исследования структурно-функциональных свойств Э в динамике развития ИМ.

От микровязкости липидов мембран может зависеть степень погруженности белков [55, 105, 174, 92], являющихся ферментами, активными трансмембранными переносчиками в липидную фазу, а значит и их активность [199, 45, 39, 217, 40]. Изменение энергетики и метаболизма Э, вызванное этим процессом не может не отражаться на его электрической стабильности, и, следовательно, на способности последнего к агрегации. Изменение микровязкости мембраны красных клеток крови закономерно приводит к повышению вязкости крови [515] и увеличению периферического сопротивления.

Известно, что одной из причин, обусловливающих повышение микровязкости липидов в условиях патологии, является переокисление мембранных липидов [178, 79, 203,258, 114].

Являясь одним из форменных элементов крови, Э обеспечивают ее анти-оксидантный потенциал [186, 150, 43, 146], снижают интенсивность процессов свободнорадикального переокисления липидов [107, 91, 314, 100, 281], участвуют в уменьшении накопления перекисей различного строения [82, 25, 351, 474]. Антиоксидантные функции Э при ИБС приобретают особое значение, поскольку все ее формы характеризуются активацией перекисного окисления, а образующиеся в этих условиях перекиси липидов являются факторами, повреждающими биомембраны и другие клеточные структуры [1, 24, 364, 399],

1.2. Процессы перекисного окисления липидов при ИБС

Свободными радикалами называют молекулы или фрагменты молекул, имеющие на внешней орбитали неспаренный электрон [75, 83, 42, 54, 81]. Поскольку для устойчивого состояния молекула должна содержать на наружной орбитали два электрона, свободные радикалы активно стремятся отнять недостающий электрон от других молекул [30, 24], что придает им повышенную реакционную способность [233, 218, 324, 209, 208]. К активным формам кислорода (АФК) относятся кислородсодержащие радикалы - супероксидный анион-радикал (02'"), гидропероксидный радикал (Н02) И гидроксил-радикал (НО') [145, 141, 142, 143, 137] а также пероксид водорода (Н202 ) и гипо-хлорную кислоту (НОС1). Несмотря на то, что Н2 02 и НОС1 не являются свободным и радикалами, в присутствии ионов Fe2+ и 02'" молекулы этих веществ способны быстро разлагаться с образованием НО' [14, 118, 117, 119, 120].

Н2 02 + Fe2+ —» НО + ОН" + Fe3+ (реакция Фентона)

Fe2+

Н202 + 02'~ —> НО' + ОН" + 02 (реакцияХабера-Вайса);

НОС1 +02'"-^Н0' + С1" +02

Супероксидный радикал 02 ~ в свою очередь способен последовательно превращаться в Н02' И Н202 [101, 97, 96] согласно реакциям:

V + H* -> Н02";

Н02' + Н02' -> Н202 + 02

К АФК можно отнести также еще один кислородный радикал - N О' [434, 457, 448], образующий при взаимодействии с 02'" сильный окислитель пероксинитрит [419, 287, 402, 403, 404]. Такие АФК, как 02 ' " , N 0\ Н202, могут образовываться в различных метаболических процессах, включая участие 02

Поскольку содержание кислорода в клетке может лимитировать свобод-норадикальное окисление, увеличение его интенсивности при повышении парциального давления кислорода в тканях не должно вызывать удивления [30, 201, 253, 234, 153]. Подобный процесс может иметь место у больных ИМ при активной кислородотерапии [368, 342, 259, 361, 373] в первые дни заболевания [200, 221, 208, 443, 467] или после быстрой реканализации поврежденного сосуда [30, 260, 339, 376, 436].

Хотя до недавнего времени считалось, что активизация процессов ПОЛ невозможна в условиях гипоксии [30, 436], большинство авторов считают, что свободнорадикальные реакции играют существенную роль в патогенезе ИБС и ИМ [30, 368, 369, 506, 383]. Установлено, что у больных инфарктом миокарда в сыворотке крови имеется повышение продуктов перекисного окисления ли-пидов [427, 331, 332, 390, 409], таких как малоновый диальдегид [228, 500, 430, 511, 501], шиффовы основания и диеновые коньюгаты [30, 11, 24, 270]. Об увеличении продуктов ПОЛ в крови сообщали и другие авторы [147, 452, 499,495, 481], однако уровень ПОЛ в мембранах эритроцитов, влияние его на микроцир-куляторные процессы и патогенез гемореологических нарушений до настоящего времени остается недостаточно изученным. Действительно, при ишемии окисление субстратов цикла Кребса в митохондриях подавлено, вследствие чего должно возрастать содержание NADFH и NADH, что может увеличить одно-электронное восстановление кислорода [30, 146, 514]. Таким образом, при ишемии создается порадоксальная ситуация, состоящая в том, что уменьшение концентрации кислорода приводит к увеличению содержания кислородных радикалов и других АФК. Второй механизм усиления генерирования АФК при ИБС состоит в том, что в ишемизированной ткани происходит протеолитиче-ская конверсия ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу - форму фермента способного активно продуцировать 02 ' " при окислении пуринов [146]. Третий механизм увеличения образования 02 ' " и АФК реализуется на стадии необратимой ишемии и инфаркта сердечной мышцы, когда пораженная ткань имплантируется нейтрофилами, активация которых продуктами фосфолиполиза и про-теолиза способствует возникновению «дыхательного взрыва» и приводит к гиперпродукции 02 " и других АФК [155, 146, 361]. Четвертый механизм увеличения содержания АФК при ишемии связан с мощным выбросом катехолами-нов, сопровождающим болевой синдром при ИМ, что способствует увеличению образования 02'~ вследствие окисления адреналина в адренохром [158, 159, 5, 190, 146]. Наконец, пятый механизм увеличения содержания свободноради-кальных продуктов при ишемии, который был установлен в экспериментальных исследованиях Ланкина В.З. и соавт. (1980, 1982), определяется резким, необратимым ингибированием активности антиоксидантных ферментов, прежде всего СОД и глутатионпероксидазы , в ишемизированной ткани. По данным других источников, активность СОД у больных ИМ существенно не изменяется [275]. Сведения об активности этих ферментов в эритроцитах больных ИМ в динамике заболевания также весьма малочисленны и противоречивы [94, 324, 403].

Неконтролируемая «утечка» свободных радикалов может привести к необратимым повреждениям молекул липидов [1,31, 114], белков и нуклеиновых кислот [243, 251, 499, 481,475]. Фосфолипиды, образующие бислойную липид-ную мембрану, вследствие их высокой ненасыщенности являются преимущественным субстратом, подвергающемуся действию кислородных радикалов [186, 171, 194, 203, 502]. Определенную роль в повреждении биомембран может играть, вероятно, и радикал Н02 " ~ [231, 236, 168, 146, 3], который обладает большей активностью, чем 02 и значительно лучше пос ^'днего проникает в гидрофобные области мембраны [187,341,188,120,146]. Установлено, что именно липидные компоненты мембраны (главным образом фосфолипиды и холестерин) определяют их текучесть и микровязкость [212, 86, 33,], однако, в доступной нам литературе нет сведений о динамике микровязкости липидов мембран

Э больных инфарктом миокарда в разные сроки заболевания, а также под воздействием проводимой терапии.

При взаимодействии НО' с молекулой ненасыщенного липида (ЬН) происходит образование алкильных радикалов (Ь ), которые практически мгновенно реагируют с находящимся в среде окисления 02, образуя активные гид-ропероксидные радикалы (Ь02). Эти радикалы окисляют новые молекулы ли-пидов (ЬН) с образованием липидных гидропероксидов (ЬООН), которые, будучи нестойкими соединениями, спонтанно или при участии ионов железа разлагаются с образованием алкоксильных радикалов (ЬО), а они в свою очередь могут инициировать дальнейшее свободнорадикальное окисление липид-ного субстрата [502, 499, 148, 120, 146]:

ЬН + НО'-► Н20 + Ь'

-*Ь" + 02-> Ь02"

Ь02 +ЬН ->ьоон + ^

Видно, что в приведенных выше реакциях происходит постоянное образование алкильных липидных радикалов (Ь), которые инициируют окисление новых молекул субстрата, в результате чего циклы свободнорадикального окисления постоянно возобновляются [223, 222, 164, 481], т. е. процесс носит цепной характер. Кроме того, когда радикалы НО' генерируются рядом с биологической мембраной со стороны жирных кислот, атаке подвергается прежде всего ненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота по реакции:

СН- +НО' -». -с- 1-Н20

В этой реакции гасится радикал НО', но в мембране возникает -С-, который путем внутримолекулярной перестройки преобразуется в конъюгирован-ные диеновые структуры. При столкновении двух таких структур образуются ковалентные связи между цепями жирных кислот за счет спаривания двух не-спаренных электронов [146], что может по-видимому влиять на микровязкость липидного бислоя при различных формах ИБС [212, 86,32,357]. Однако исследований по выявлению корреляционной зависимости и ее направленности у больных инфарктом миокарда не проводилось.

Как уже отмечалось выше, полиеновые липиды биомембран являются наиболее вероятной мишенью для кислородных радикалов при ИМ, однако, образующиеся липидные радикалы, как и АФК, могут атаковать и молекулы биополимеров - белков и нуклеиновых кислот [502,146]. В возникновении повреждений такого рода важную роль играют не только первичные, но и вторичные продукты свободнорадикального окисления липидов [274, 289], образующиеся при окислительной деструкции липидных гидропероксидов. Это, прежде всего соединения альдегидной природы, такие как 4-гидроксиноненаль и малоновый диальдегид (МДА). Альдегидные группы этих веществ, способны вступать в реакцию с аминогруппами белков [146, 402, 283, 404] с образованием прочных внутри- и межмолекулярных сшивок [434,], что сопровождается нарушением тонкой структурной организации белков и вследствие этого нарушением их нормального функционирования [434]. В литературе имеется множество указаний на повышение уровня МДА в крови больных ИМ [114, 502, 457, 419, 485], однако не оценивалась взаимосвязь между уровнем МДА и тяжестью гипоксии, а также степенью нарушения структурно-функционального состояния мембран Э и активностью мембраносвязанных ферментов в зависимости от сроков заболевания и характера проводимой терапии. В доступной нам литературе мы не обнаружили и сведений об изменении белкового спектра мембран красных клеток крови.

Вместе с тем изучение структуры мембран Э человека и, прежде всего, входящих в их состав белков является актуальным, поскольку исходя из вышеописанных механизмов повреждения мембран при активизации ПОЛ на фоне гипоксии, вызванной ИМ, в белковой компоненте эритроцитарной мембраны должны быть структурные нарушения, приводящие к нарушению транспорной, защитной, антиокислительной и других функций клетки. Однако до настоящего времени, несмотря на существенное расширение знания в этой области, построение каталога мембранных белков эритроцитов человека не завершено, а сведения об изучении изменения белков мембран Э при различной патологии, в том числе и при ИБС очень скудны и не позволяют создать целостного впечатления об этой проблеме [463].

В последние годы существенно расширились знания о свойствах мембранных белков эритроцитов человека [101, 29, 255, 105, 295], которые составляют около 50 % сухой массы эритроцитарной мембраны [80, 7, 26]. Они выполняют множество важных функций: формируют мембранный скелет и определяют форму клетки, обеспечивают транспорт ионов и соединений через мембрану, взаимодействуют с компонентами цитозоля и плазмы, а также между собой и мембранными липидами [477, 103, 451, 350]. Кроме того, мембрана эритроцитов традиционно рассматривается как модель плазматической мембраны эукариотических клеток, в том числе, кардиомиоцитов [378, 286, 453], пригодная для изучения общих закономерностей строения и функционирования мембранных структур [484, 493]. В настоящее время изучение мембранного состава белков при различной патологии только начинается. Эти исследования активизировались после появления высокоразрешающего двухмерного электрофореза по О'Фаррелу и комплекса сопутствующих технологий, что позволило подойти к систематическому анализу некоторых белковых структур. В настоящее время дефект мембранных белков предполагается при различных миопатиях и хорее Гентингтона [7, 290] (Алтухов Ю.П. и соавт., 1985; Bosman G.J. et al., 1991). Существует гипотеза о важном патогенетическом значении повреждения плазматических (в частности, эритроцитарных) мембран при первичной гипертонии [199, 267, 73, 202]. Опубликованы данные об изменениях в белках мембран эритроцитов при длительном повышении холинэргической активности крови у животных [321, 334] и при наличии хронической гипоксии в эритроцитах животных в эксперименте [199, 382, 308, 307, 464] . Однако исследований, посвященных динамическому наблюдению за изменением белков мембран эритроцитов в разные сроки ИМ в доступной литературе нам не встретилось.

Фактическим началом систематического исследования мембранных белков эритроцитов человека (МБЭЧ) стала опубликованная в 1971 году работа G.Fairbanks, T.L. Steck [338]. К настоящему времени большинство главных МБЭЧ здоровых людей выделено в высокоочищенном состоянии. Многие главные белки получили специальные названия, которые широко используются наряду с цифровыми обозначениями, принятыми в соответствии с классификацией Фербенкса-Стека, впервые введенные этими авторами (1971).

Наряду с главными МБЭЧ в составе мембран Э обнаружены другие белки, представленность которых значительно меньше [255, 295]. Например, для Na+ ,К+ -АТФ-азы она оценивается величиной в несколько сотен молекул на клетку [477, 64, 451, 350]. В заметно больших количествах присутствует в эрит-роцитарных мембранах Са+, Mg+- АТФ-аза [297]. Ее содержание оценивается в несколько десятых процента от общего количества белка [477, 255, 295, 451, 350].

АТФ-азам, принимающим участие в трансмембранном транспорте катионов и анионов, принадлежит весьма важная биологическая роль [266, 205, 162, 221, 211] .В литературе имеются многочисленные указания на изменения АТФ-азной активности [352,207,405] при различных формах ИБС [20,41,116]. По сообщению В.В. Гацура [29] вне обострения ИБС и при нормальном содержании холестерина в сыворотке крови констатирована неизменная общая АТФ-азная активность в эритроцитах при наличии сдвигов со стороны ее отдельных видов: снижение активности Mg+ - АТФ-азы и подъем ее Na+ ,К+ -фракции. В момент обострения ИБС, сопровождающейся гиперхолестеринэми-ей, активность АТФ-азы, по наблюдению авторов, как общей, так и ионной значительно снижалось. Сходные данные были получены и другими авторами [337, 411]. По наблюдениям Z.Y. Zhen [491], при ИМ отмечается резкое инги-бирование Na+ ,К+ -АТФ-азы Э, которое возникает через 2-4 часа от момента возникновения инфаркта миокарда и сохраняется в течение двух недель заболевания, восстанавливаясь до нормы лишь к 3-ей недели болезни. В меньшей степени подвержена изменениям активность АТФ-азы [411].

В настоящее время имеются данные о том, что при экспериментальном инфаркте миокарда активность К+-АТФ-азы эритроцитов и мембранных препаратов кардиомиоцитов значительно снижается [411], что является важным механизмом нарушения энергетики клеток. По мнению Е. ЬЫгаЫ [374] подобное снижение активности фермента связано с эндогенным дигоксиноподобным фактором (ЭДФ). Было высказано предположение, что ЭДФ, оказывающий положительное инотропное действие может компенсаторно выделяться в ответ на снижение сердечного выброса при остром инфаркте миокарда [297] и угнетать активность оубаинчувствительной К+-АТФ-азы. По мнению других авторов [352, 405], наблюдаемые изменения активности фермента связаны с гипоксией и нарушением нейрогуморальной регуляции. Л.Е. Панин [174] высказал предположение о связи активности К+-АТФ-азы со структурнофункциональным состоянием мембран эритроцитов: текучестью мембраны и степенью упорядоченности ее белковой части. 1.Я. Боупв [325] сообщает о снижении активности К+-АТФ-азы и М§2+-АТФ-азы в фазе обострения атеросклеротического процесса, что связано, по мнению автора, с высоким содержанием холестерина в сыворотке крови больных, который включается в ли-пидный бислой мембран клеток и нарушает микровязкость их мембран. По мнению ряда отечественных и зарубежных авторов, у больных с ИМ, начиная с третьей недели заболевания отмечается возрастание активности Mg2+-ATФ-aзы [496] на фоне низкой активности Ма+, К+-АТФ-азы [195, 66, 134, 291]. По данным В.И. Рубина [195] активность Mg+- АТФ-азы в эритроцитах при экспериментальном ИМ вообще не изменялась. В работах некоторых авторов отмечается корреляционная зависимость между тяжестью, исходом заболевания и степенью угнетения активности АТФ-азной активности [246, 271]. Сведения об изучение активности АТФ-аз в мембранах (тенях) эритроцитов больных ИМ малочисленны и противоречивы [271, 496]. Таким образом, в настоящее время нет единой точки зрения на причины возникновения нарушений активности данного фермента и характер этих нарушений в различные периоды инфаркта миокарда.

Однако, имеются отдельные сведения о том, что на состояние активности мембранной АТФ-азы и других МБЭЧ оказывают АФК [74, 87, 13, 31, 24], а также первичные и вторичные продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов [180, 363, 367, 481, 370]. В противовес ПОЛ в организме существуют регуляторные механизмы [371, 432, 438], ограничивающие накопление этих высокотоксичных продуктов [88, 119, 124, 471, 492], к которым относятся, прежде всего, вещества, обладающие антиоксидантными свойствами. Именно сотношение прооксиданты/антиоксиданты обеспечивает баланс в организме, препятствующий активизации ПОЛ.

1.3. Состояние антиоксидантной защиты эритроцитов у больных ИМ.

Согласно современным представлениям, в норме существует три линии защиты клеток от ПОЛ [51, 146]. На рис.1 представлена схема, иллюстрирующая основные пути обезвреживания свободных радикалов в клетке.

Первая линия защиты предусматривает возможность детоксикации потенциально опасных АФК - 02 ~ и Н202 с участием супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, что позволяет предотвращать образование НО' при протекании реакций Фентона и Хабера-Вайса.

Антиокислительные функции Э [315, 310, 311] при ИМ приобретают особое значение [216], поскольку все формы ИМ характеризуются активацией перекисного окисления [35, 56], а образующиеся в этих условиях перекиси липидов являются факторами, повреждающими биомембраны и другие клеточные структуры [30, 139, 144, 138, 140].

НО-Авс-ОН НО-Аэс-О'

Рис.1. Основные пути образования и утилизации радикалов в организме (схема В.З.Ланкина, 2000)

Центральную роль в регуляции перекисного окисления липидов на стадии инициирования играет СОД, которая предупреждает повреждение фосфо-липидов мембран и гемоглобина путем взаимодействия с супероксидными анион-радикалами, вызывая их ферментативную дисмутацию [146]. Уровень ее активности в Э больных ИМ в динамике заболевания не исследовался. Рядом исследователей сообщалось о снижении уровня СОД у больных ИМ [181] в ранние сроки заболевания [275, 403, 146], снижение активности СОД было зарегистрировано и у пациентов с другими формами ИБС [30]. В то же время, в эксперименте на собаках, было зафиксировано усиление активности СОД после

30 , < щ перевязки коронарной артерии [30]. Известно, что СОД осуществляет восстановление 02'" до Н202 по реакции [303]:

Супероксиддисмутаза

2 02" + 2Н+ -> Н202 + 02 и далее гемопротеид каталаза инактивирует перекись по реакции:

Каталаза

2 Н202 -► 2 Н20 + 02

Тем не менее, если образование НО" все-таки произошло, и этот активный радикал индуцировал окисление полиеновых липидов [52, 345, 386, 78], образовавшиеся липидные радикалы на второй линии защиты могут быть обезврежены при взаимодействии с природным антиоксидантном витамином Е - а-токоферолом (а-ТОН) [44,46,19, 354, 490]. Применению витамина Е у больных ИМ [331, 330, 328, 293, 111] для уменьшения активности ПОЛ в настоящее время посвящено множество исследований [ 84, 47, 67, 476, 479] и механизм действия а-ТОН как «ловушки радикалов» [131, 160, 135, 398, 279] при различных формах ИБС хорошо известен [111,413, 454, 412, 437].

Дальнейшим препятствием накоплению вторичных радикалов служит третья линия защиты [496, 503, 466, 513], представленная системой глутатион-зависимой защиты [343, 309, 302, 351, 381].

Значение активации ПОЛ у больных различными формами ИБС на фоне подавления антиоксидантной защиты и, в частности, глутатионовой системы катализаторов показано в работах отечественных [100, 146] и зарубежных авторов [433, 474, 391, 466, 281], однако данные о состоянии этой ситемы противо-перекисной защиты в организме больных инфарктом миокарда в динамике заболевания единичны [498] и по ним нельзя составить целостного впечатления о степени нарушения системы и ее роли в патогенезе данной патологии.

Названная каталитическая система включает два функционально связанных фермента - глутатионредуктазу и i лутатионпероксидазу [435] и кофактор -восстановленный глутатион (GSH). Эритроцитарная голутатионредуктаза (ГР) катализирует катаболические превращения окисленного глутатиона в восстановленный, используя в качестве водородных доноров НАДН и НАДФН.

088Н +НАДН2 -> ЮШ + НАД" или вЗБИ + НАДН2 -> 2 вБИ + НАДФ+

Показано, что в присутствии НАДФН глутатионредуктазная реакция протекает в 5-8 раз быстрее, чем при НАДН [146]. Окисленный глутатион не является единственным субстратом ГР. Энзим катализирует также восстановление смешанных дисульфидов, образуемых между глутатионом и белковыми группами [241, 146]:

НЬ-8-8-С8Н + НАДФН + -> НЬ-8-Н + в8Н + НАДФН"

Считается, что эта восстановительная реакция играет определенную роль в защите эритроцитарного белка от воздействия оксидантов.

Данные литературы о состоянии активности эритроцитарной глутатион-редуктазы малочисленны. А.Е. Золотаревым и И.Н.Годзиевой [100] описано угнетение активности фермента в эритроцитах в течение всего первого периода заболевания, начиная с первых суток. Отмечено, что к концу 30-х суток о г момента возникновения ИМ активность фермента повышается, но не достигает нормальных значений. Рядом других исследователей отмечается, что активность глутатионредуктазы снижается только у пациентов с осложненным течением инфаркта миокарда [503, 433]. В литературе есть данные о незначительном повышении активности глутатионредуктазы в первые дни после развития заболевания [391].

Отсутствие нормализации глутатионредуктазной активности в период рубцевания авторы рассматривают как сохранение метаболических факторов риска рецидива заболевания. Эти сведения согласуются с данными других авторов [100, 281, 146].

Таким образом, глутатионредуктаза участвует в восстановлении в клетке дисульфидных группировок. Эти восстановительные реакции имеют опреде

22 " " ленное значение в защите мембран Э от влияния оксидантов, показатели активности фермента могут отражать конформантные перестройки мембраны красной клетки крови.

Важным элементом третьего этапа защиты организма от ПОЛ является также глутатионзависимый фермент - глутатионпероксидаза (GSH-пероксидаза) [318], а также ферментные системы биорегенерации окисленного глутатиона (GSSG). GSH-пероксидаза катализирует реакцию восстановления глутатионом (GSH) нестойких органических гидропероксидов, включая гидро-пероксиды полиненасыщенных жирных кислот (LOOH), в стабильные соединения - оксикислоты (LOH) [230, 72, 146], которые не опасны для организма и не обладают цитоповреждающим действием.

GSH-пероксидаза

LOOH + 2 GSH -> LOH + GSSG + Н20

Следует отметить, что GSH-пероксидаза, подобно каталазе (причем даже с большей эффективностью), способно утилизировать Н2О2, тем самым, участвуя в осуществлении первой линии защиты клеток от АФК [146].

GSH-пероксидаза

Н202 + 2 GSH -> 2 Н20 + GSSG

По данным А.Е. Золотарева [100] отмечается снижение активности GSH-пероксидазы в эритроцитах больных инфарктом миокарда в первую неделю заболевания и восстановление ее активности к 30-му дню болезни. Сходные данные были отмечениы и в исследованиях других авторов [473]. Имеются данные о том, что у больных с осложненным течением ИМ уровень глутатион-пероксидазы может не восстанавливаться даже к 30-му дню болезни [486].

В настоящее время предполагают, что при патологии (например при ишемии на фоне ИМ) создаются условия (ацидоз, выход ионов Са2+) для активации фосфолипазы А2, что должно сопровождаться включением в процесс де-токсикации липопероксидов «классической» GSH-пероксидазы, нечувствительной к продуктам фосфолипазного гидролиза [302].

33

Таким образом, очевидно, что существование сложной многоуровневой защиты в нормальных физиологических условиях сводит до минимума опасность бесконтрольного протекания свободнорадикального окисления в клетке. Тем не мененее легко убедиться в том, что нарушения даже в отдельных звеньях этой отлаженной защитной системы могут привести к тяжелым, а зачастую и к непоправимым последствиям. В доступной нам литературе мы не встретили исследований, которые бы в полной мере описывали процессы противопере-кисной защиты мембран Э у больных ИМ на протяжении разных периодов ИМ, а также наблюдений о корреляции этих нарушений и изменений структурно-функционального состояния красных клеток крови.

1.4. Значение гипоксии для патогенеза ИБС

При ИБС и ИМ вследствие снижения насосной функции миокарда возможно развитие гипоксии [229, 245], при которой отмечено усиление свобод-норадикальных процессов [146], что, в свою очередь, может быть причиной многих структурных и метаболических изменений, в том числе проницаемости мембран, а также изменения активности локализованных в мембране ферментов [16, 122, 234, 85, 341]. М.В.Биленко [30] сообщает, что после 3-часовой гипоксии содержание диеновых коньюгатов и шиффовых оснований в плазме крови возрастает более чем на 30 %. Следовательно, при гипоксии имеет место усиление процессов ПОЛ. Вероятно, этим можно объяснить и изменения физико-химических свойств мембран. Эритроцитарная мембрана в условиях экспериментальной гипоксии [30, 383] становится более жесткой и хрупкой, кроме того, увеличивается ее проницаемость, о чем свидетельствует увеличение уровня внеэритроцитарного гемоглобина [136, 152, 156, 288].

Гипоксия - широко распространенное явление, возникающее как в условиях дефицита кислорода во внешней среде, так и в результате самых разных патологий, связанных с нарушением функций дыхательной, сердечноJ сосудистой систем, а также с транспортной функцией крови. Две последние причины являются актуальными для больных с ИМ [246, 154, 262]. Во всех случаях, в конечном счете происходит снижение доставки кислорода к тканям до уровня, недостаточного для поддержания функций, метаболизма и структуры клетки. Тем не менее еще в 1959 году было обнаружено явление, названное гипоксическим парадоксом [113, 237]. Оказалось, что нарушения энергетического обмена начинаются раньше, чем достигается критическая концентрация кислорода [77, 70, 71, 89, 59] и происходит снижение его потребления [30, 17, 151, 93, 98]. Наличие гипоксии при ИБС подтвердили исследования многих авторов [444, 227, 512, 154, 262]. В.П.Аршава в своих исследованиях [18] показала, что у больных с ИБС отмечается повышение содержания в эритроцитах НЬ Б, что возможно связано с наличием адаптивных механизмав, так как НЬ Б имеет большее сродство к кислороду, чем НЬ А. Экспериментально доказано, что зародышевый гемоглобин может насыщаться кислородом до 60 % при таком же напряжении кислорода, когда взрослый гемоглобин насыщается всего на 30 % [210, 219, 8]. По нашим данным исследований компонентов гемоглобина у больных ИМ в динамике их заболевания не проводилось [252].

До настоящего времени остается неизвестным, что является триггером метаболических нарушений в клетке в условиях кислородной недостаточности, приводящим к инактивации ферментов дыхательной цепи при ИМ.

Одним из главных кандидатов на эту роль является изменение внутриклеточного рН [30]. В современной литературе отмечается различное действие мягкого и жесткого ацидоза, который сопутствует гипоксии [153, 417, 301, 264, 265]. Первый активирует многие метаболические процессы в клетке, что может указывать на возможность повышения активности N АО-зависимого окисления. В условиях жесткого ацидоза накопление внутриклеточного NADH, одним из источников которого может быть повышение синтеза жирных кислот на ранних стадиях гипоксии, замедление регенерации МАО, необходимой для цикла Эм-бден-Мейергофа, может быть одной из причин снижения окисления триоз [153,

99,363]. Тем не менее, в последнее время появились данные о том, что изменения рН существенно не влияют на энергетический обмен при гипоксии [69,410, 385,264,440].

Другим фактором, который может иметь особое значение в патогенезе нарушения функций дыхательной цепи при гипоксии и ишемии на фоне соматической патологии, являются продукты свободнорадикальных реакций.

Известно, что даже в условиях 1-й, 2-й стадий гипоксии (Рис.2) возможно

Рис.2. Схема нарушения дыхательной цепи при биоэнергетической гипоксии гипоксии (Лукьянова Л. Д., 1997). генерирование супероксидных радикалов 02"~ и Н202 в присутствии МАЮ [154, 368, 436, 506, 383]. ЫАВН-зависимая генерация свободных радикалов формируется в основном в ишемизированных тканях [30,368, 506, 383].

Накопление промежуточных продуктов восстановления кислорода приводят к изменению физико-химических характеристик мембранных липидов, в частности, их микровязкости и плотности, вплоть до изменений конформаци-онной подвижности и функциональной подвижности мембранно-связанных белков, транспортных белков - переносчиков [106], рецепторов, ферментов, ионных каналов, значений поверхностного заряда и др. Свободные радикалы могут способствовать нарушению фосфолипидного состава мембран, увеличению или уменьшению их текучести и проницаемости. Все это вместе взятое, может объяснять зарегистрированные многими авторами изменения реологических свойств крови, наблюдаемые у больных с ИМ. Дефицит убихинона в свою очередь усиливает образование свободных радикалов, что приводит к дополнительным нарушениям биологических мембран. Увеличение активности ПОЛ под действием гипоксии в мембранах клеток нервной ткани хорошо изучено в эксперименте [234]. Подобных исследований, отражающих взаимосвязь между глубиной гипоксии при ИМ, интенсивностью ПОЛ и степенью структурно-функциональных нарушений мембран Э в доступной литературе нам не ветретилось.

1.5. Антиоксидантная терапия в лечении ИМ

Исследованиями последних лет установлено, что в патогенезе многих заболеваний, в том числе ИМ и его осложнений большую роль играет нарушение текучести крови [483, 508, 129,130]. В формировании микроциркуляторных расстройств при ИМ участвуют все форменные элементы крови, включая и эритроциты [149, 90, 94, 263, 262]. При этом отмечено значительное нарушение со стороны структурно-функциональных свойств клеток крови. Возникновение последних возможно связано с активацией ПОЛ на фоне гипоксии и «окислительного стресса». Исследований, посвященных корреляционным связям между этими параметрами и клиникой заболевания, нам не встретилось.

Высказано предположение, что, нарушения микроциркуляции могут играть важную роль в развитиии осложнений ИМ: синдрома электрической нестабильности сердца, острой левожелудочковой недостаточности, кардиогенно-го шока [193,154,286, 192]. Поэтому так важно не допустить нарушений структурно-функциональных нарушений мембран Э, приводящих в конечном итоге к синдрому «повышенной вязкости крови».

Сложность патогенеза ишемических и реперфузионных повреждений, участие в нем не одного, а многих связанных между собой двусторонними причинно-следственными отношениями факторов объясняют значительное число средств, с большим или меньшим успехом применяемых для профилактики и лечения ишемических повреждений в органах, а также отсутствие удовлетворительной классификации этих методов [57, 49]. При учете лишь главного, наиболее четко регистрируемого действия препарата все средства противоишеми-ческой защиты можно разделить на 3 группы: 1) препараты, улучшающие энергетическое состояние клеток во время ишемии (соединения улучшающие кровоток, доставку кислорода в клетку: сосудорасширяющие, адреноблокато-ры, влияющие на диссоциацию НЬ и др.; усиливающие энергопродукцию: активаторы процессов фосфорелирования в дыхательной цепи митохондрий, усиливающие шунтирование переноса электронов, активаторы анаэробного гликолиза, предшественники синтеза АТФ и др.; экономящие энерготраты: препараты, адаптирующие ткани к гипоксии, уменьшающие нагрузку на ферментные системы транспорта электролитов, ингибирующие энергоемкие не жизненно важные функции и др.); 2) препараты, повышающие резистентность мембранных образований клетки к ишемии (стабилизаторы мембранных структур, ингибиторы свободнорадикальных процессов, активаторы фосфолипаз, активаторы

38 метаболизма арахидоновой кислоты, блокаторы Са каналов и др.); 3) препараты, усиливающие репаративные процессы в клетке (химические и биологические стимуляторы синтеза ДНК: гормоны, иммунотропные средства, факторы роста, различные стимулирующие субстанции) [30]. Совершенно очевидно, что это деление сугубо условно, так как препараты первой группы (имеется тенденция выделять их в группу «антигипоксантов», хотя они эффективно защищают и ишемизированные органы) обладают также выраженными мембрано-стабилизирующими и антиоксидантными свойствами, а препараты второй и частично третьей групп существенно влияют на скорость потребления энергии в процессе ишемии и ее ресинтез в раннем постишемическом периоде, участвуют в регуляции локальной и системной гемодинамики [417,483].

Поскольку механизмы повреждающего эффекта гипоксии и ишемии принципиально однотипны [30], деление препаратов на антигипоксические и противоишемические вряд ли целесообразно, и, видимо, следует признать, что большая часть противоишемических средств оказывает «многоцелевое» действие, влияя на разные этапы и звенья патологического прочес 1, развивающегося при такой тяжелой форме патологии, какой является ишемия органов.

Следует также подчеркнуть необходимость более широкого подхода к проблеме фармакологической противоишемической защиты органов, имея в виду не только возможность использования профилактического воздействия на орган (методы его долговременной или экстренной адаптации) и воздействия на орган в процессе его ишемии, но и необходимость постишемического лечебного воздействия, направленного на уменьшение реоксигенационных или репер-фузионных повреждений, доля которых в суммарном повреждающем эффекте ишемии весьма велика [342, 339, 110, 361,467]. Однако до настоящего времени методы защиты от реперфузионных осложнений пока слабо изучены.

Учитывая значительное число работ, посвященных методам коррекции гемодинамических и метаболических нарушений в ишемизированных органах, в том числе и при ИМ, а также поставленную нами задачу рассмотрения проблемы ишемических и реперфузионных повреждений преимущественно с мембранных позиций, в этом разделе мы подробнее остановимся лишь на методах противоишемической защиты, осуществляемой путем ингибирования свобод-норадикальных процессов на уровне мембран.

К ингибиторам свободнорадикальных (перекисных) процессов в настоящее время относят не только вещества взаимодействующие с липидными радикалами, то есть истинные антиоксиданты [30], но и другие соединения, тормозящие процессы ПОЛ в модельных или биологических системах путем влияния на одно из его звеньев, то есть понятия «антиоксидантная активность», «анти-оксидант» и «ингибитор ПОЛ» практически стали синонимами. Описанное действие различных препаратов на процессы ПОЛ может реализоваться также через тесно связанные с ними процессы гидролиза липидов, синтеза просто-гландинов и лейкотриенов, ферментные системы, продуцирующие активные формы О2, то есть быть следствием не прямого, а косвенного действия, что резко расширяет число ингибирующих процессы ПОЛ соединений.

М.В.Биленко [30] предложила объединить эти препараты в следующие группы:

1. Антирадикальные препараты (истинные антиоксиданты): а) фенольные соединения природного и синтетического происхождения (токоферолы, убихино-ны, полифенольные растительные комплексы, ионол, витамины РР, А, и др.); б) 1,; -дигидропиридины и их производные; в) алифатические и ароматические серосодержащие соединения (ОЯН, церулоплазмин, тиолы, селен-метионин и др.); г)некотрые органическ кислоты (аскорбиновая, лимонная, никотиновая и т.д.).

2. Антиоксидантные фер < ы и тушители активных форм кислорода: СОД, каталаза, Ь-метионин, альбумин и др.

3. Ингибиторы систем образования активных форм кислорода (аллопуринол, ингибитор трипсина и др.).

4. Блокаторы циклооксигенаэного и липооксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты (индометацин, ацетилсалициловая кислота и др.).

5. Ингибиторы фосфолипаз (хлорпромазин, ЭДТА, мепакрин, антагонисты Са каналов, местные анестетики).

6. Стабилизаторы мембран (стероиды, токоферолы, ненасыщенные жирные кислоты),

7. Хелаторы и восстановители металлов переменной валентности (ЭДТА, тиолы, 08Н, АДФ, АМФ, десферриоксамин).

Действие антиоксиданта в значительной степени зависит от химической структуры, соотношения в молекуле антиоксиданта гидрофобных и гидрофильных компонентов, обуславливающих их встраивание в различные участки мембраны, объема молекулы, наличия или отсутствия в молекуле антиоксиданта функциональных групп: ОН- или групп, влияющих на подвижность атомов водорода.

Остановимся на тех из них, которые использовались для ингибирования ПОЛ у больных ИБС или в экспериментальных исследованиях при изучении ИМ.

Как видно из вышесказанного, при гипоксии на фоне ИМ возможна активация ПОЛ. При этом произходит образование липидных радикалов. Для их ингибирования широко применяются природные антиоксиданты, по использованию которых накоплен большой клинический опыт. К антиоксидантам природного происхождения принято относить ряд витаминов ф-каротин, витамины С и Е -а-ТОН), некоторые минеральные вещества с антиоксидантными свойствами (например, селен), а также ряд других компонентов пищи (флавоноиды, фенолы).

Наибольший интерес вызывает гипотеза некоторых авторов о том, что витамины антиоксиданты снижают риск развития смерти от ИМ [54, 454, 476, 293, 412], хотя в литературе имеются и прямо противоположные наблюдения о повышения смертности в группе больных ИМ, у которых в схему лечения был включен а-ТОН [479,437, 279].

Согласно экспериментальным данным, витамины-антиоксиданты, в первую очередь витамин Е, ингибируют окисление липидов мембран [331, 413, 489, 397, 154], а также обезвреживают уже образовавшиеся липидные радикалы [353, 398, 422,489].

Ш2' + а-ТОН -> LOOH + а-ТО'

Или

LO + а-ТОН -> LOH + а-ТО'

Для модельных систем описана также реакция:

L' + а-ТОН -> LH + а-ТО'

Однако, протекание подобной реакции в живой клетке невозможно, поскольку радикал L' -радикал взаимодействует с Ог с образованием L02 значительно быстрее , чем с а-ТОН, а сама эта реакция осуществляется весьма медленно [154]. Из приведенных уравнений реакций легко убедиться, что витамин Е функционирует как «ловушка радикалов», перехватывая неспаренный электрон у липидных радикалов, однако при этом неизбежно образуется фенок-сильный радикал самого а-ТОН (а-ТО ). Часть радикалов а-ТО может быть инактивирована при их взаимодействии друг с другом [154]: а-ТО' + а-ТО" -► а-ТО-ОТ-а , при этом образуются ковалентно связанные димерные молекулы а-ТОН [154]. Важное значение реакций с участием витамина Е состоит в том, что вместо чрезвычайно реакционноспособных липидных радикалов, образуется малоактивный радикал антиоксиданта а-ТО [154]. Тем не менее, как стало ясно в последние годы, накопление радикалов а-ТО' отнюдь не безобидно, поскольку они в определенных условиях сами могут играть роль промотора свободнора-дикальных процессов. Возможно, что именно с воздействием этого радикала связано, зафиксированное некоторыми исследователями, ухудшение прогноза при ИБС на фоне приема больших доз витамина Е [447, 478, 437, 279]. В модельной системе радикалы а-ТО' способны, в частности, индуцировать сво-боднорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по реакции: а-ТО' + LH -> а-ТОН + L", вызывая их окислительную модификацию, в результате чего они становятся более атерогенными [300].

В литературе широко представлены данные по изучению статистической достоверности кардио и цитопротективного действия витами Е в качестве анти-оксиданта у больных с ИБС и ИМ.

В исследовании здоровья медсестер в США [413, 298, 111] изучалась связь между потреблением антиоксидантов и частотой ИБС среди 84 245 медицинских сестер на протяжении 8 лет. У женщин с высоким потреблением витамина Е за счет поливитаминов и пищевых добавок по данным этого исследования риск умереть от ИМ был на 34 % ниже по сравнению с группой контроля.

В Проспективном исследовании здоровья мужчин в США [454, 111] изучалась связь между потреблением витамина Е с пищей или в виде препаратов и риском ИБС среди 39 910 здоровых мужчин на протяжении 4 лет. Многофакторный анализ показал, что риск развития ИБС, и в частности ИМ, у мужчин с высоким потреблением витамина Е был на 36 % меньше по сравнению с группой лиц с низким потреблением витамина. При этом потребление пищи с высоким содержанием витамина Е не ассоциировалось со значительным снижением риска ИБС, в то время как дополнительный прием препаратов витамина Е в дозах 100-249 и 250 МЕ/сут и более снижал относительный риск ИБС до 0,54 и 0,70 соответственно [111, 277, 389].

Интересные данные получены в Кембриджском плацебоконтролируемом исследовании по изучению влияния антиоксидантов на уровень риска и смертность у пациентов с ИБС, принимавших большие суточные дозы витамина Е (400 и 800 ME) в период более 1 года [292, 111, 282]. Был выявлен достоверно более низкий (на 77 %) риск нефатального ИМ, хотя смертность от других форм ИБС достоверно не различалась в группах больных ИБС, принимавших и не принимавших витамин Е.

В Проекте ВОЗ МОНИКА [111,318] была выявлена обратная связь между уровнем витамина Е в сшворотке крови и ИБС. Однако в большинстве исследований такой ассоциации не было обнаружено: ни в исследовании случай-контроль по смертности от ИМ, проведенном в Нидерландах [111], ни в исследовании смертности от ИБС в восточной Финляндии [111].

Таким образом, в настоящее время не получено однозначного ответа на вопрос о влиянии витамина Е на течение ИБС и прогноз ИМ, хотя большинство исследований свидетельствует о наличии кардиопротективных свойств у этого препарата.

Вероятно, опасность значительного накопления радикалов витамина Е (при которой а-ТОН выступает в качестве прооксиданата, влияя на прогноз ИБС и ИМ) предусмотрена эволюцией, поскольку в организме активно функционирует система биорегенерации а-ТОН. Данных о состоянии этой системы у больных ИМ нами в литературе встречено не было. В норме при этом а-ТО прежде всего вступает в реакцию с аскорбиновой кислотой (НО-Абс-ОН), которая присутствует в клетках млекопитающих в достаточно высоких концентрациях. В результате этого возникает радикал витамина С - полувосстановленная или семидегидроаскорбиновая кислота (НО-Аэс-О'), при взаимодействии которой с новой молекулой феноксильного радикала а-ТО' образуется дегидроа-скорбиновая кислота (0=Азс=0) [115, 191, 21, 154, 329]. На основании этого некоторые авторы (Киселева Н.Г. и соавт., 1998) рекомендовали применять витамин Е одновременно с витамином С. Однако, в последнее время стало известно, что в присутствии ионов металлов переменной валентности витамин С может выступать в качестве прооксиданта, способствуя восстановлению ионов металлов, участвующих в разложении липопероксидов или гидроперекисей с образованием радикалов ЬО' или НО', инициирующих окисление липидов [53,54, 154].

->Fez+ + LOOH — Fe3+ + HO-Asc-OH

LO' + OH" + Fe3+ H0-Asc-0' + rf" + Fe:

Из приведенных выше реакций понятен, в частности, механизм аскор-батзависимого свободнорадикального окисления биомембран, что обычно используется для исследования их окисляемости in vitro [191]. В условиях же развития ИМ и альтерации и некроза сердечной мышцы, повреждения мембран Э на фоне ишемии, неизбежно повышается содержание ионов железа в плазме, что подтверждается экспериментальными исследованиями. Поэтому адекватность применения витамина С у больных ИМ должна быть подтверждена крупными и долгосрочными рандомизированными исследованиями.

Подобные исследования сейчас проводятся во многих странах мира. В ряде из них продемонстрирован защитный эффект больших доз витамина С.

В национальном исследовании здоровья и питания в США [111, 330, 349] обнаружена взаимосвязь между потреблением витамина С и риском смерти от ИБС среди 11348 мужчин и женщин. Среди лиц, потреблявших с пищей витамин С в дозе 50 мг/сут и более, а также применявших ежедневно препараты витамина С, риск смерти от ИМ был на 34 % ниже в сравнению с остальной частью популяции. Потребление витамина С с пищей в больших количествах независимо от потребления витамина С в виде препаратов ассоциировалось со статистически значимым снижением риска смерти от ИБС на 10 %.

Однако в целом ряде исследований не удалось выявить защитных свойств ситамина С в отношении ИБС и ИМ в частности после того, как был проведен анализ с учетом потребления других витаминов-антиоксидантов и витаминных добавок. Так, например в Исследовании здоровья медсестер [111, 395] у женщин с высоким потреблением витамина С относительный риск развития ИБС составлял 0,58, а после внесения поправки на потребление поливитаминов ассоциация стала незначимой. Подобные результаты были получены у мужчин -по данным Проспективного исследования здоровья мужчин [111, 439], а также в Исследовании здоровья женщин Айовы [111, 414]. Согласно результатам Исследования питания, проведенного Департаментом здоровья и социальной защиты [111], не было выявлено достоверных ассоциаций между потреблением витамина С и развитием ИМ [460] за 20 лет наблюдения в когорте пожилых англичан (730 человек - мужчин и женщин старше 65 лет). В исследовании, проведенном в Калифорнии в популяции численностью 3119 человек [111], также не было обнаружено связи со смертностью от ИМ при потреблении витамина С в дозе 250 мг/сут.

Итак, полученные данные о защитном влиянии витамина С в отношении ИБС и ИМ в частности оказались весьма разноречивы. Не во всех исследованиях были получены убедительные данные, подтверждающие кардиопротектив-ные свойства витаминов-антиоксидантов.

Еще одним веществом, обладающим антиоксидантными свойствами является провитамин А - p-каротин (P-Car) [111, 299]. Однако антирадикальные свойства p-каротина отличаются от антирадикального действия а-ТОН тем, что при взаимодействии с активными липидными радикалами образуются малоактивные радикалы в изопреноидной цепи [320]. Важно, что принципиально (3-Саг может участвовать в регенерации а-ТОН с образованием катион-радикала Р-Саг - Р-Саг'+ - как это следует из реакции: а-'Ю' + Н" + P-Car а-ТОН + p-Car' +

Поскольку P-Car является полиненасыщенным соединением, он сам окисляется по радикальному механизму и может выступать в качестве проок-сиданта - индуктора свободнорадикальных реакций, особенно при увеличении его концентрации или рОг в клетке [319,421,422].

Взаимосвязь между потреблением Р-Саг и ИБС была изучена в нескольких когортных проспективных исследованиях, однако только в двух из них результаты, свидетельствующие о защитных свойствах р-Car, оказались статистически значимыми [348, 365].

В исследовании Западной электрической компании [111] в США популяция мужчин среднего возраста численностью 1556 человек находилась под наблюдением на протяжении 25 лет после первоначального диетологического опроса. Среди мужчин с высоким потреблением (З-Саг риск смерти от ИМ был достоверно ниже (на 16 %), чем среди мужчин с низким его потреблением.

В Массачусетском исследовании сохранения здоровья [111] изучалась взаимосвязь между потреблением продуктов, богатых (З-Саг, и смертностью от ИБС на протяжении 4,75 года в популяции пожилых мужчин и женщин численностью 1299 человек. В группе лиц с высоким потреблением Р-Саг относительный риск смерти от ИБС составил 0,54, для смертельного ИМ - 0,25.

В то же время в Финском исследовании [111] не было выявлено значимой ассоциации между потреблением каратиноидов и смертностью от ИБС и ИМ ни среди мужчин, ни среди женщин. В Исследовании здоровья медсестер [111] и Исследовании здоровья женщин Айовы [111] также не было выявлено значимых связей между потреблением 0-Саг и риском ИБС и ИМ у женщин.

В Иссследовании эффективности р-Саг и ретинола (витамин А) [111, 369, 345], проведенном в США среди 18 314 курильщиков, оценивался эффект комбинированного их применения на протяжении 4 лет. Исследование было остановлено досрочно в связи с повышением общей смертности в группе наблюдаемых по сравнению с остальной популяцией и тенденцией к повышению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе от ИМ, а также в связи с ростом числа случаев рака легких.

Существует еще один путь, способствующий поддержанию антиокси-дантного статуса клетки, включающий участие убихинона Qi0 (Q) в регенерации а-ТОН. В отличие от витамина Е убихинон Qio (в переводе - «вездесущий хинон», что указывает на его широкое распространение) может синтезироваться в тканях млекопитающих, причем его восстановленная форма - убихинол (QH2) - является активным антиоксидантом [30, 111, 154, 480] и может взаимодействовать с а-ТО', восстанавливая его в а-ТОН с промежуточным образоварггггт- ^¡т , ' * „-л* - • г

-'

47 нием (по аналогии с витамином С) полувосстановленной формы убихинона -убисемихинонного радикала (' С)Н). а-ТО' + 0Н2 -> а-ТОН + '(^Н, а-ТО' + (}Н -> а-ТОН +

Восстановление убисемихинона до убихинола происходит либо в мито-хондриальной цепи переноса электронов, либо с участием витамина С [154, 465].

Убихиноны близки по химической структуре к токоферолам [254, 256]. Противоишемический эффект убихинонов, связанный с блокадой ПОЛ, исследован на моделях ишемии сердца, печени и почек [30, 169, 182, 161, 157]. Установлено, что их введение в опытах с экспериментальным инфарктом миокарда у собак способствовало уменьшению аритмогенных осложнений, зависимый от дозы, связанный, по мнению авторов, с защитой мембран от фосфолипазы [30] Со(Зю оказывал защитное действие и на тотально ишемизированные и реперфу-зированные почки, печень и головной мозг крыс [30]. Наряду с увеличением процента выживших животных в этом случае было отмечено ингибирование нарастания уровня продуктов ПОЛ в тканях не только в ишемическом, но и в реперфузионном периоде. В литературе имеются отдельные указания на применение этого препарата у больных с сахарным диабетом и патологией печени и поджелудочной железы [102, 133]. Однако, работ по клиническому использованию убихинонов пока очень мало, поэтому эти препараты и возможности его применения нуждаются в дальнейшем изучении.

В последнее время все больший интерес вызывает участие в этих процессах тиоктовой кислоты, которая является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз. Она обнаруживается в норме в различных органах - в печени, почках, сердце. Точные данные о механизмах биосинтеза тиоктовой кислоты у человека отсутствуют [102]. В настоящее время создан препарат тиоктовой кислоты - тиоктацид. Установлено, что физиологическое равновесие в системе (^-энзима во многом обеспечивается участием тиоктовой кислоты. Принимая на себя два электрона убихинона и превращаясь в дигйдроли-поевую кислоту, тиоктовая кислота поддерживает коэнзим Q в «рабочем состоянии». В литературе отсутствуют данные по применению тиоктацида у больных с ИМ, хотя его с успехом применяли для уменьшения активности ПОЛ у больных с декомпенсированным сахарным диабетом, у пациентов с различными формами гепатита, на фоне циррозов печени, а также как адаптоген, позволяющий минимизировать системные эффекты стресса [102, 505, 504]. Кроме того при «окислительном стрессе» в эксперименте на животных продемонстрировано снижение активности глутатион-Б-трансферазы в миокарде [445, 269]. Данный нежелательный эффект, последствием которого является повреждение мембран кардиомиоцитов в результате ПОЛ, предотвращался благодаря предварительному введению тиоктовой кислоты в дозе 150 мг/кг массы животного per os в течение 8 недель [102, 396]. Выявлена способность тиоктовой кислоты в условиях «окислительного стресса» на фоне интоксикаций снижать уровень малонового диальдегида (МДА) и наращивать содержание восстановленного глутатиона [102,425,422].

К естественным антиоксидантам в настоящее время относят Se-содержащие соединения [183, 184, 278, 469]. Это обусловлено, во-первых, включением селена в активный центр Se-зависимой глутатион-пероксидазы, во-вторых, возможной способностью селена оказывать самостоятельное антиокси-дантное действие, так как Se-содержащие соединения (в первую очередь Se-содержащие аминокислоты) являются ловушками радикалов и участвуют в нерадикальном разложении липидных перекисей [473].

Селен является извне пополняемым соединением, поступая в организм в виде селенатов, селенитов, селенидов, а также Se-содержащих аминокислот (Se-цистеина и Se-метионина) и Se-содержащих белков. Se-дефицитное состояние сопровождается клиническими проявлениями, близкими к проявлениям при Е-авитаминозе.В организме животных селен претерпевает сложные метаболические превращения, причем включение селена в активный центр глутати-он-пероксидазы происходит в виде 8е-цистеина.

Влияние дефицита или избыточного содержания 8е-содержащих соединений при различной патологии, связанной с ишемией изучено еще недостаточно (Кок Р.1.е1 а и, 1999; 8а1опеп 1.Т. е1 а1., 1985), хотя дефицит содержания селена в организме не может не сказываться на синтезе соединений, в состав которых он входит.

Из антиоксидантов синтетического происхождения наиболее изученным препаратом является ионол (клиническое название «дибунол») [30, 264]. В отличие от природных антиоксидантов (например, от витамина Е) он образует стабильные, практически не активные радикалы, что обеспечивает его высокую антиоксидантную активность [30]. Это позволило использовать ионол для стабилизации пищевых жиров, косметических и лекарственных средств, а также в экспериментальной и клинической медицине в качестве антиоксидантного средства для таких свободнорадикальных патологий, как лучевое поражение и злокачественные новообразования [4, 224]. Однако, при проведении эксперимента на ишемизированном сердце крысы было установлено, что достоверное снижение уровня ПОЛ в ткани миокарда, а также числа выживших животных наблюдается лишь в том случае, если ионол вводился до развития ишемии, в очень высоких дозах (240 мг/кг), а длительность ишемии не превышала 30 минут, при возрастании периода ишемии до 60 мин эти показатели не отличались от показателей контрольной группы [30].

Защитный противоишемический эффект ионола, использованного профилактически был установлен также в опытах с ишемией тонкой кишки крысы [30].

Накопленный опыт применения ионола в качестве антиоксидантного и противоишемического средства позволяет сделать следующие выводы: 1) препарат оказывает противоишемический эффект при ишемии практически всех органов; 2) он эффективен как при кратковременных, так и при длительных сроках тотальной ишемии, однако при тяжелых ишемических повреждениях защита носит лишь частичный характер; 3) препарат оказывает защитное действие при однократном введении, однако эффективна лишь высокая доза (120240 мг/кг) и при условии его введения до начала ишемии; 4) противоишемиче-ское действие ионола обусловлено его антиоксидантными свойствами и способностью расходоваться на свободнорадикальные процессы во время ишемии, а также концентрироваться и перераспределяться из депо в поврежденном ишемией органе в постишемическом периоде; 5) предпочтительный путь введения при ишемии сердечной мышцы - парентеральный [30].

Клинические испытания ионола (дибунола) у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда, проведенные на базе отделения интенсивной терапии Институтат скорой помощи им. Н.И. Склифосовского и терапевтического отделения Московской городской больницы № 37 показали, что введение больным ионола с первого дня заболевания в течение 21 дней сопровождалось снижением содержания продуктов ПОЛ в плазме крови, особенно четко выраженным в первые сутки заболевания. Дибунол улучшал также электрофизиологические показатели сердца, уменьшал размер инфартка миокарда, снижал выброс КФК и МВ-фракции КФК в кровь [30]. В то же время при длительном применении дибунола в дозе выше 30 мг/кг наблюдалось повышение частоты рецидивов ИМ на 10-21-й день заболевания и стимуляция сердечной деятельности без улучшения сократительной способности миокарда, то есть перегрузка его интактных отделов [30].

В.А.Барсель с соавторами [24] сообщает о положительном влиянии синтетического антиоксиданта дибунола в сочетании с лазерным облучением крови на процессы ПОЛ при ИБС.

СОД и каталаза также очень активно используются в качестве возможных средств противоперекисной защиты органов. Эти ферменты в дозах 5000 ЕД/кг , применяемые раздельно или чаще вместе, оказывали частичное защитное действие при субтотальной ишемии печени собак, при доишемическом и постише-мическом введении кошкам и собакам с двухчасовой ишемией кишечника [30].

Защитный эффект этих ферментов показан также на различных моделях ишемии миокарда. Введение животным с окклюзией коронарной артерии на сроке от 15 мин до 90 мин и последующей реперфузией СОД или СОД + ката-лазы улучшало показатели ЭКГ, уменьшало зону инфаркта, снижало содержание продуктов ПОЛ, улучшало гемодинамику и микроциркуляцию [128, 163, 265]. Однако, прменение ферментов после создания ишемии или только в ре-перфузионном периоде противоишемического и антиоксидантного эффектов не оказывало [265].

Активность GSH- пероксидазы зависит от уровня в ткани восстановленного глутатиона (GSH), Se-зависимой GSH- пероксидазы. Вследствие этого вместо применения экзогенной GSH- пероксидазы испытана возможность стимуляции ее активности с помощью GSH и соединений Se [183, 184, 278, 468, 469].

Важным аспектом противоперекисной защиты является поддержание достаточно высокого уровня восстановленного глутатиона в организме человека. И здесь не последнее место отводится препаратам - донатором SH-групп. Наиболее хорошо изученным препаратом этой группы является унитиол [58, 30, 396]. Его антиоксидантные свойства связаны с наличием свободной SH-группы благодаря которой он становится сильным восстановителем. Он способен «перехватывать» образующиеся в условиях дисциркуляторной ишемии при ИМ свободные радикалы и инактивировать их: R-SH + ОН' -> Н20 + R-S'

Подобным же образом унитиол может инактивировать и перекиси, при этом снова обравзуется вторичный радикал R-S', который по мнению многих авторов [30, 58] может стать инициатором ПОЛ в условиях гипоксии при ИМ. В связи с этим обстоятельством следует рассмотреть действие некоторых серосодержащих радиопротекторов [323], таких, например, как цистамин.

Цистамин является, как и унитиол, донатором БН- групп, поскольку она легко высвобождается при обычных физиологических условиях. Наряду с перехватом радикалов по той же схеме, что и унитиол, цистамин может воздействовать на молекулы биосубстрата - мембраны клеток - нормализуя влияние ПОЛ на них еще до того, как их структура будет необратима изменена [58]. Кроме того, взаимодействие радиопротектора с молекулами биосубстрата приводит к исчезновению вторичных радикалов самого цистамина и не поддерживает ПОЛ [58, 127].

Роль серосодержащих радиопротекторов как антиоксидантов особенно велика при защите структур, в составе которых имеется большое количество жиров, поскольку при ИМ именно в них повышается уровень перекисных соединений, способных дать толчок цепным реакциям. Инактивация цистамином перекисей приводит к угнетению, а в некоторых случаях даже к полному блокированию этих процессов [58] в эксперименте. Возможен и другой механизм блокирования серосодержащими радиопротекторами цепных реакций ПОЛ в силу наличия у них выраженных комплексообразующих свойств и способности у них взаимодействовать с ионами двухвалентных металлов. Некоторые из них, например, Ре2+, Си2+ , как известно, являются катализаторами окислительных процессов, поэтому связывание ионов-катализаторов будет также способствовать обрыву цепных реакций [58].

Данных о применении цистамина в лечении ИМ в доступной нам литературе мы не обнаружили.

В литературе имеются данные о том, что стероидные гормоны, в частности тироксин и эстрогены, также обладают антиоксидантной активностью (Би-ленко М.В., 1989). Было показано, что в эксперименте в митохондриях печени крыс тироксин в концентрации более 5x1 О*7 м задерживал развитие Ре2+-индуцированной хемолюминисценции, лишь немногим уступая а-токоферолу, о однако в низких концентрациях (10" М) тироксин оказывал прооксидантное действие [30].

В настоящее время накоплен большой клинический опыт по применению триметазидина в качестве антиоксиданта у больных ИБС [416, 305, 304, 312, 509]. Однако в последнее время появились сообщения о том, что при ишемиче-ских повреждениях миокарда в большей степени проявляется протективный эффект триметазидина, связанный с ограничением энергоемких трат, а не его антиоксидантный эффект [355, 333,335, 380].

В литературе имеются указание на применение в качестве антиоксидан-тов пробукола и мексидола [249, 95]. Однако, по сообщению других авторов [150] эффект снижения активности ПОЛ проявляется лишь во время приема лекарства, а после его отмены концентрация продуктов ПОЛ в крови снова возрастает.

Из немедикаментозных средств снижения активности ПОЛ у больных ИБС отмечают положительный эффект лазерной внутривенной терапии [125, 126, 36]. Несмотря на хорошие, по данным авторов, результаты в настоящее время этот метод не нашел широкого применения ввиду сложности лечебных мероприятий и отсутствия аппаратуры в широкой лечебной сети.

Таким образом, в настоящее время в литературе нет единого мнения о препарате выбора для антиоксидантной терапии при ИМ, а также дозах и способах его введения, хотя большинством авторов отмечается необходимость их назначения, что связано, в-первую очередь, со значимостью в патогенезе ИМ процессов ПОЛ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Зарубина, Елена Григорьевна

ВЫВОДЫ:

1. Инфаркт миокарда сопровождается достоверным увеличением вязкости крови и нарушением параметров функционального состояния эритроцитов, включая их агрегируемость, деформируемость, устойчивость к осмотическому и перекисному гемолизам, выраженность которых усугубляется наличием сердечной недостаточности в анамнезе. Выявленные структурно-функциональные нарушения приводят к изменению вязко-эластических свойств крови, что связано с увеличением агрегируемости и снижением деформируемости эритроцитов, и нарушению эритроцитарного звена микроциркуляции. Выраженность ге-мореологических нарушений крови и эритроцитов влияет на тяжесть течения и прогноз заболевания.

2. У больных инфарктом миокарда в ишемическую стадию и в период восстановления коронарного кровообращения «окислительный стресс» и ПОЛ являются причиной нарушений как липидной, так и белковой компонент эрит-роцитарных мембран, приводящих к изменению их структурно-функциональных характеристик. Хроническая гипоксия, обусловленная пред-существующей сердечной недостаточностью активизирует свободнорадикаль-ные процессы, приводит к повреждению клеточных мембран эритроцитов и возрастанию в структуре гемоглобина минорных фракций: НВА2 и HBF. Низкий уровень HbF в Э больных с хронической сердечной недостаточностью должен рассматриваться как неблагоприятный фактор для репаративных процессов в миокарде.

3. У больных инфарктом миокарда в разные сроки заболевания (особенно выраженный на 10-й день заболевания) отмечается дисбаланс в работе различных антиоксидантных систем в эритроцитах, элиминирующих первичные и вторичные свободные радикалы, вследствие чего происходит кумулятивное накопление последних и в условиях «окислительного стресса» приводит к срыву антиоксидантной защиты эритроцитов.

4. Нарушения структурно-функционального состояния эритроцитов и активизация процессов ПОЛ у больных инфарктом миокарда выявляются в ранние сроки заболевания, не купируются имеющимися способами лечения и приводят к увеличению вязкости крови, возрастанию нагрузки на поврежденный миокард, ухудшают течение заболевания и способствуют прогрессированию сердечной недостаточности в постинфарктном периоде.

5. Дисбаланс в состоянии антиоксидантной защиты эритроцитов на фоне «окислительного стресса», приводящий к выраженным нарушениям в эритро-цитарном звене микроциркуляции не купирующимся к 30-му дню заболевания, когда больные приступают к активным реабилитационным мероприятиям, требует раннего назначения больным инфарктом миокарда антиоксидантов в целях профилактики повторных инфарктов миокарда и прогрессировния сердечной недостаточности.

6. Сложность и многоступенчатость процессов перекисного окисления липидов на фоне «окислительного стресса» у больных инфарктом миокарда и узконаправленный механизм действия большинства препаратов, обладающих антиоксидантным механизмом действия диктуют целесообразность применения различных их комбинаций, сочетающих свойства «ловушек» радикалов с препаратами, поддерживающими естественные антиоксидантные системы организма.

7. Применение комплекса антиоксидантов с первого дня болезни уменьшает воздействие «окислительного» стресса на мембраны эритроцитов во время ишемической стадии и предотвращает реперфузионную активизацию процессов ПОЛ, улучшая прогноз заболевания. Клиническое применение у больных инфарктом миокарда комплекса антиоксидантов, состоящего из тиоктовой кислоты, убихинона и цистамина способствовало более быстрому улучшению состояния больных, уменьшению процессов перекисного окисления липидов, улучшению работы звеньев антиоксидантной защиты красных клеток крови, стабилизации клеточных мембран и улучшению реологических свойств крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных инфарктом миокарда рекомендуется исследовать показатели гемореологии, включая вязкость крови, агрегируемость и деформируемость эритроцитов для оценки тяжести расстройств в эритроцитарном звене микроциркуляции и прогнозирования повышенного риска летального исхода. В группу риска должны включаться пациенты, у которых в первые сутки после развития ИМ регистрируются: увеличение вязкости крови на 50 % и выше по сравнению с нормой, III степень агрегации Э по И.Я.Ашкинази и снижение индекса деформируемости красных клеток крови ниже 1,0. Осложненное течение ИМ, чаще развивается у лиц с повышением вязкости крови на 30 -50 % по сравнению с нормой в сочетании с III степенью агрегации красных клеток крови и снижениме индекса деформируемости до 1,12- 1,05 усл.ед. Сохранение выраженных гемореологических нарушений до 30-го дм болезни повышает вероятность развития сердечной недостаточности и прогрессирования ИБС в постинфарктном периоде.

2. У больных инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью в анамнезе в качестве маркеров глубины хронической гипоксии рекомендуется определять минорные фракции гемоглобина: НЬА2 и HbF (однократно). Прогностически неблагоприятным, следует считать низкий уровень HbF (ниже 1,3 %) в Э больных с хронической сердечной недостаточностью (срыв адаптивных возможностей организма к гипоксии).

3. Систематический контроль (1 раз в 10 дней) за активностью ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов и содержанием в них продуктов ПОЛ позволяет оценить патогенетические механизмы нарушений в эритроцитарном звене микроциркуляции, объективизировать критерии выздоровления и начала активных реабилитационных мероприятий.

4. Применение антиоксидантов с первого дня заболевания следует рассматривать как патогенетический метод комплексного лечения больных ост

233 рым инфарктом миокарда. При этом лабораторные показатели перекисного окисления липидов являются важнейшим критерием адекватности проводимой антиоксидантной терапии.

5. В программу лечения больных инфарктом миокарда необходимо включать комплекс антиоксидантных препаратов с учетом их влияния на различные звенья процессов перекисного окисления липидов. Предлагаемая схема антиоксидантной терапии: тиоктовая кислота (Тиоктацид 600, ASTA MEDICA) в дозе 600 мг утром один раз в день внутрь, убихинон композитум (Германия) по 2,2 мл для внутримышечных инъекций и цистамина дигидрохлорид (в таблетках по 400 мг) по 200 мг два раза в день (утром и вечером) внутрь в течение десяти дней. В дальнейшем в течение 6 месяцев по 10 дней каждого месяца тиок-товую кислоту в дозе 600 мг утром один раз в день внутрь.

234 " Л^РШ!

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зарубина, Елена Григорьевна, 2003 год

1. Абакумова Ю.В. Физиологическое и патологическое свободнорадикаль ное окисление: сущность, методика распознавания, теоретическое и практическое значение. Врачевание и его методология. Саратов, 1996 -С.33-38.

2. Акоев В.Р., Бобровский Р.В., Жадан Г.Г. Калориметрическое исследование структурных переходов в мембранах эритроцитов собака //Биол. мембраны. 1991. - Т. 8, № 1. - с. 78-84.

3. Активность перекисного окисления липидов в жидкости бронхоальвео-лярного лаважа у больных хроническим обструктивным бронхитом /Новоженов В.Г., Мальков Ю.О., Белоногов М.А., Теселкин Ю.О., Коло-моец Н.М. //Военно-мед. журн. 2001. - Т. 322, № 5. С.57-61.

4. Актуальные проблемы военной радиологии /Под ред. генерал-майора медицинской службы, проф. Э.А. Нечаева.- М: Военное издательство, 1991. -С. 100-103.

5. Алиев М.А., Бекболотов А.К., Костюченко Л.С. Изменение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы миокарда при адренало-вом поражении сердца //Кардиология. 1989. - Т.29, № 9. - С. 77-81.

6. Алмазов В.А., Чирейкин Л.В. Трудности и ошибки диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Л.: Медицина, 1985. - 286 с.

7. Алтухов Ю.П., Сусков И.И., Афанасьев К.И. и др. Частота редких элек-трофоретических белковых вариантов у человека в норме и при врожденной патологии //Генетика. 1985. - Т. 21, № 12. - С. 2031-2043.

8. Антоненко В.Т., Королев Ю.Н. Особенности кислородсвязывающей функции фетального гемоглобина //Гематология и трансфузиология. -1993.-Т. 38, №5.-С. 61-64.

9. Арабидзе Г.Г., Новикова Л.С. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

10. НПО «Союзмединформ». Обзор.информация. Медицина и здравоохранение. Сер. «Проблемы кардиологии». М., 1990. - 80 с.

11. Ю.Ардаматский H.A., Абакумова Ю.В., Корсунова E.H. Методика определения физиологического и патологического перекисного окисления //Экоген. 1994. - Т. 8, № 4. - С. 9-11.

12. П.Ардаматский H.A., Абакумова Ю.В Современные аспекты этиологии, патогенеза и лечения атеросклероза //Актуальные проблемы кардиологии: методические рекомендации. Саратов, 1994. - С. 64-67.

13. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени //Росс. журн. гастроэнтер., гепа-тол., колопроктол. 1998. - Т. 8, № 2. - С. 6.

14. Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г. Роль про- и антиоксидантных факторов при адаптации к различным видам гипоксии // Кислород и свободные радикалы: Мат. междунар. симп. Гродно, 1996. - С. 7 - 8.

15. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М: Наука, 1975. - С.76-77.

16. Аршава В.П. Фетальный гемоглобин при сердечно-сосудистой патологии //Тер. архив. 1973. - Т. 45, № 11. - С. 53-56.

17. Асланова Н.Р. Некоторые эритроцитарные показатели у больных хронической гипоксией различного генеза //Клинич. медицина. 1991. - Т. 69, №4.-С. 56-58.

18. Ахрем A.A., Андреюк Г.М., Киселева С.Н. и др. Определение гемоглобина крови с использованием додецилсульфата натрия //Лаб. дело. 1989. -Т. 76,№5.-С. 13 - 15.

19. Ашкинази И .Я. Эритроцит и внутреннее тромбопластинообразование. -М.: Медицина, 1977. 156 с.

20. Бабаян Т.О., Арзамасцев А.П., Кушлинский Н.Е. Применение антиокси-дантов в комплексном лечении онкологических больных //Фармация. -1998.-Т. 47, №3.-С. 39.236

21. Бабенко А.П. Закономерности реагирования калиевых каналов в мембране кардиомиоцитов на воздействие факторов различной природы: Авто-реф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1991. - 22 с.

22. Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Асейчев A.B. Влияние антиоксидантногопрепарата на основе биофлавоноидов и витамина С на антиоксидантную активность плазмы крови // Вопросы питания. 1999. - Т. 68, № 3. -С. 9-11.

23. Бабин Ю.Ф. Структурно-функциональные особенности мембран эритроцитов и атеросклеротический процесс //Врач. дело. 1990. -№11-С. 41-43.

24. Баринов В.Г., Забелин И.В., Соловьев В.В. Определение вязкости цельной крови с помощью ротационного вискозиметра у больных острым инфарктом миокарда //Лаб. дело. 1988. - Т. 79, № 10. - С. 25-27

25. Барсель В.А., Щедрина И.С., Вахляев В.Д. и др. Состояние системы пере-кисного окисления лчпидов у больных ишемической болезнью сердца //Кардиология. 1998. - Т. 38, № 5. - С. 18-20.

26. Белоусова С.С., Орликова О.В. Значение показателей супероксиддисмутазной активности в прогнозировании течения инфаркта миокарда / I Всерос. национ. ассамбл. кардиол.:Тез докл. Саратов.

27. Б@й&уживетова З.У. Биологические мембраны и мембраноактивные соединения." Ташкент, 1985. С. 259-266.

28. Белкин A.B., Сторожок С.А., Катюхин Л.Н. Эктацитометрия объективный метод оценки способности эритроцитов к деформации //Физиол. журн. - 1991. - Т. 77, № 1.-С. 1-6.

29. Блума Р.К., Калниня И.Э., Иванова С.М. Исследование структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов с помощью флуоресцентных зондов ДСМ и ДСП-6 //Биол. мембраны. 1992. - Т. 9, № 5. - С. 453-462.

30. Блума Р.К., Окунь К.В., Шибаева Т.Н. Люминисцентный анализ в медико-биологических исследованиях. Рига: РМИ - 1989. - с. 22-29.

31. Блума Р.К., Калниня И.Э., Окунь К.В. Люминисцентный анализ в исследовании биологических мембран //Космическая биология и авиакосмическая медицина: Тез. докл. VI Всесоюзн. конф. Москва-Калуга, 1990. -С. 289-291.

32. Бобырева Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ан-гиопатий //Эксперим. и клинич. фаркмакология. 1998. - Т. 2, № 1. -С. 74-80.

33. Боев С.С., Селивоненко В.Г. Влияние внутривенной гелий-неоновой лазерной терапии на антиоксидантную систему у больных стабильной стенокардией напряжения и постинфарктным кардиосклерозом //Клин, медицина. 1997. - Т., 75, № 12. - С. 30-32.

34. Болдырев A.A. Биохимические аспекты электромеханического сопряжения. М.: Изд-во Московского университета, 1977. - 207 с.238

35. Болдырев A.A. Введение в биохимию мембран. М.: Высшая школа, 1986.- 112 с.

36. Болдырев A.A. Биологические мембраны и транспорт ионов. -М.: Изд-во МГУ, 1985.-208 с.

37. Болдырев A.A. Парадоксы окислительного метаболизма мозга // Биохимия. 1995. - Т. 60, № 9. - С. 1536 -1542.

38. Борисов Ю.А., Соболева О.Ю., Суглобова Е.Д. Ионометрическое изучение потоков Na+ и К+ через мембрану эритроцитов человека, модифицированную нистатином //Цитология. 1991. - Т. 33, № 1. - С. 24-32.

39. Борисюк М.В., Зинчук В.В., Корнейчик М.В. Взаимоотношения сродства к кислороду и перекисного окисления липидов при лихорадке //Бюлл. экспер. биол. и мед. 1994. - Т. 123, № 7. - С. 27- 30.

40. Булавин Д.В. Глутатион-Б-трансфераза P1-I в норме и при раке легкого (свойства, функции, диагностические возможности): Дис. . канд. мед. наук.-СПб, 1996.- 133 с.

41. Бурлакова Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 1980 - Т. 30, №8 - с.48.

42. Бурлакова Е.Б., Джилбова М.И., Гвахария И.О. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Медицина, 1982. -С. 101-140.

43. Бурлакова Е.Б., Крашков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении биомебран. //Биол. мембраны. 1998.- Т. 16, № 2.- С. 137-167.

44. Бурлакова Е.Б., Крашков С.А., Храпова Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантовю Черноголовка, 1992. - 55 с.

45. Вахляев В.Д., Барсель В.А., Смирнова И.Е. Влияние интравенозной лазеротерапии на состояние ПОЛ у больных ИБС // Кардиология. 1992. -Т. 32, № 7. - С. 43-45.

46. Васильева О.В., Любицкий О.Б., Гуськова Т.А. Антиоксидантные свойства арбидола и его структурных аналогов //Вопр. мед. химии. 1999. -Т. 45, №4.-С. 326-331.

47. Васюк М.В., Зинчук В.В. Методы исследования и клиническое значение деформируемости эритроцитов //Здравоохр. Белоруссии. 1989. - № 7. -С. 18-21.

48. Ведула В.Н. Состояние и коррекция нарушений про- и антиоксидантных систем при остром разлитом перитоните (Клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб. 1992. - 20 с.

49. Велиханова Д.М. Применение ингибиторов перекисного окисления липи-дов и индукторов микросомальных монооксигеназ при ишемическом и реоксигенационном повреждении печени: Дис. . канд.мед.наук.- М., 1983.- 187 с.

50. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы: структура и функция. Киев: Наукова думка, 1989. - 264 с.

51. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вест. Рос. Мед. Акад. 1998 - №7 - с.43.

52. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и мембраноактивные соединения. Ташкент: ФАН, 1985. - С. 14-28.

53. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. Свободные радикалы в главных системах //М.: ВИНИТИ, серия биофизика, 1991. Т. 29. - 252 с.

54. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М: Наука, 1972. 252 с.

55. Военная радиология. /Учебное пособие под ред. проф. Е.В.Гембицкого и проф. В.Г.Владимирова Ленинград, 1985.-С. 137-151.

56. Волощенко В.О., Середенко М.М. Компенсаторные реакции кислород-транспортных систем опганизма при гемической гипоксии (исследование на математической модели) //Физиол. журн. 1991. - Т. 37, № 5. -С. 47-55.

57. Воронцов В.А., Хайруллина А.Б., Степовик Л.В. Характеристика физико-химических свойств циркулирующих эритроцитов в постгипоксический период //Физиол. жури. 1990. - Т. 36, № 1. - С. 100-103.

58. Воскресенский О.Н. Значение системности биологического ингибирова-ния переокисления липидов в атерогенезе //. Биоантиокислители /Под ред. О.Н. Воскресенского. М.: Наука, 1975. - С. 121-125.

59. Воскресенский О.Н., Левицкий А.П. Перекиси липидов в живом организме //Вопр. мед. химии. 197G. - Т. 16, № 6. - С. 563- 581.

60. Воскресенский О.Н. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и атеросклероз //Кардиология. 1981. - Т. 21, № 6. - С. 118-122.

61. Гааль Э., Медьеши Г., Верецкеи Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул: Пер. с англ. М.: Мир, 1982. - С. 212-279,315-320.

62. Галенок В.А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореология при наруше-нииях углеводного обмена. М: Наука, 1991. - С. 35-39.

63. Ганелина И.Е., Маслова М.Н., Прозоров Б.М. Активность Na,К -АТФазы эритроцитов при остром инфаркте миокарда //Кардиология. 1996. -Т. 36, № 12.-С.32-36.

64. Гараев Г.Ш., Мамедов Я.Д., Курбанов Я.З. Эффективность комбинированного применения ингибитора перекисного окисления липидов, стимулятора лимфодренажа сердца в терапии острого периода инфаркта миокарда //Анестезиол. и реанимат. 1992. - № 1. - С. 49-51.

65. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. М.: Медицина, 1981. -239 с.

66. Герман А.К. Нормальные типы гемоглобина у больных туберкулезом легких //Врачебное дело. 1974. - № 10. - С. 47-49.

67. Герман А.К., Ли Б.П. Изучение фетального гемоглобина у больных активным туберкулезом легких //Врачебное дело. 1974. - № 3. -С. 100-102.

68. Гладилов B.B. Влияние гипоксии на сродство гемоглобина к кислороду у животных //Косм, биология и авиакосм, медицина. 1981. - Т. 15, № 4. -С. 88-89.

69. Глушков С.И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-СПб. 1998.-21 с.

70. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: Новое в диагностике и лечении. Клиническая оценка причин и механизмов развития /Мед. центр Управл. Делами Президента РФ М., 1997. - 399 с.

71. Годзиева И.Н. Функциональная активность противоперекисной глутатионовой каталитической системы крови людей различного возраста //Физиол. журн. 1981. - Т. 27, № 2. - С. 193-196.

72. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Давыдов Б.В. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда //Кардиология. 1989. - Т. 29, № 7. - С. 53-59.

73. Голубев А.Г. Актуальные проблемы медицины //Терра медика нова. -1996.- № 3. С. 15-21.

74. Горн Л.Э. Некоторые спектральные параметры различных форм внутри-эритроцитарного гемоглобина //Цитология. 1971. - Т. 13, № 5. - С. 644653.

75. Грацианский H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология. 1998. - Т. 38, № 6.- С.4.

76. Грашин P.A. Состояние свободнорадикального окисления при тяжелой сочетанной травме и его коррекция: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб. 1997.-22 с.

77. Григорьев Г.П. Электрофоретическое исследование мембранных белков эритроцитов разного возраста //Вопр. мед. химии. 1981. - Т. 27, № 1. -С. 91-96.

78. Давидеккова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов // Вестн АМН СССР. 1998 - №3 - с. 10.

79. Данилова J1.J1. Динамика перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов при остром инфаркте миокарда //Журн. эксперим. и клинич. медицины. 1983. - Т.23, № 5. - С. 484-488.

80. Дементьева И.И., Демурова Е.А., Гукасов В.М. Роль гипероксии в изменении перекисного окисления липидов и тканевого метаболизма у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения //Анестезиология и реанимат. 1991. - № 6. - С.41-46.

81. Дзизинский A.A., Катюбин В.П. Клиническое течение и величина зоны некроза у больных инфарктом миокарда под влиянием комплексного лечения с включением антиоксидантов и мембранопротекторов //Кардиология. 1991. - Т. 31, № 8. - С. 56-58.

82. Диже A.A. Внутриклеточные нарушения в миокарде при синдроме малого сердечного выброса, вызванного массивной кровопотерей: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб. 1999. - 34 с.

83. Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеидов . М.: Наука, 1989. - 277 с.

84. Дударева В.П., Лановенко Л.И., Нагнибеда H.H. О некоторых механизмах развития и компенсации гемической гипоксии в условиях высокогорья //Актуальные проблемы современной физиологии. Киев, 1986. -С. 174-175.

85. Дудник Л.Б., Тихазе А.Л., Алесенко A.B. Изменение активности супер-оксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в процессе интенсификации перекисного окисления липидов при ишемии печени //Бюл. эксперим. биол. 1981. -Т. 91, № 4. -С.451-453.

86. Енохин С.Ф., Коротков Д.И. Особенности кислородтранспортной функции эритроцитов при острой высотной гипоксии //Воен.-мед. журн. -1989.-Т. 310, № Ю.-С. 39-42.

87. Жирков A.M. Некоторые клинико-патогенетические особенности осложненного и неосложненного инфаркта миокарда: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб. 1995. - 39 с.

88. Золотарев А.Е., Годзиева И.Н. Глутатионовая противоперекисная ферментная система эритроцитов у больных крупноочаговым инфарктом миокарда //Врачебное дело. 1995. - № 5. - С. 63-65.

89. Иванов К.Б. Биологическое окисление и его обеспечение кислородом. -СПб: Наука, 1993.-272 с.

90. Ивашкина Н.Ю., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов ? //Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, №4.-С. 182-184.

91. Изучение белков мембран эритроцитов человека методом двухмерного электрофореза / Громов П.С., Шандала A.M., Ковалев Л.И., Шишкин С.С. //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. - Т. 52, № 7. - С. 28-30.

92. Инченко К.С. Карабанов Г.Н. Определение агрегации эритроцитов в клинической практике //Лаб. дело. 1983. - Т. 73, № 7. - С.12-13.

93. Ю5.Казеннов A.M., Маслова М.Н. Влияние мембранного скелета безъядерных эритроцитов на свойства транспортных АТФ-аз //Цитология. 1991. -Т. 33, № 11.-С. 32-41.

94. Калинина Л.М., Чещевик А.Б., Гуль Л.М. Метод определения проницаемости мембран эритроцитов для моновалентных ионов //Лаб. дело. -1990.-Т. 80, № 10.-С. 53-55.

95. Канунго М. Биохимия старения /Пер. с англ. М: Мир, 1982.- С. 191-200.

96. Карнищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: справочник. Медицинские лабораторные технологии. Санкт-Петербург: Интермедика, 1999.-656 с.245

97. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса //Кардиология. 2000. - Т. 40, № 10. - С. 52-54.

98. Кашина Е.А. Изыскание фармакологических препаратов, улучшающих энергетический обмен и активизирующих восстановительные процессы в миокарде): Дис. канд. мед. наук. СПб, 1995 - 223 с.

99. Ш.Киселева Н.Г., Метельская В.А., Перова Н.В. Обоснованность и тактика применения витаминов-антиоксидантов в профилактике атеросклероза //Кардиология. 1998. - Т. 38, № 12. - С. 77-81.

100. Китаева Н.Д., Левин Г.Я. //Клинико-патофизиологические аспекты изменений перекисного окисления липидов и реологии крови у больных гипертонической болезнью под воздействием общей гипоксемической пробы //Кардиология. 1989. - Т. 29, № 8. - С. 97-99.

101. ПЗ.Клатт Рихарт, Ивад Сакран Сахи. Изменение состава гемоглобина у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями //Лаб. дело. -1971.-Т. 61, №7.-С. 401-402.

102. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Санкт-Петербург: Питер, 1999.- С. 291-360.

103. Клиническая фармакология /Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Издательство Московской медицинской академии, 1991. - 444 с.

104. Коган А.Х., Лосев Н.И., Кудрин А.Н. Об образовании краевой «прокси-дантной» зоны и ее роли в усилении ПОЛ в области ишемизированного миокарда // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1986. - Т. 115, №5. - С.538.

105. Коган В.Е., Орлов О.Н., Прилепко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов ПОЛ. М.: ВИНИТИ, 1986. - 197 с.

106. Коган А.Х., Сыркин А.Л., Дриницина С.В. Кислородные свободноради-кальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективы применения антиоксиданта Q10 (убихинона) для их коррекции // Кардиология. 1997. - Т. 37, №12 - С. 62.

107. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение //Венно-мед. журн. 2001. - Т.322, № 5. - С.29-34.

108. Кондратьев А.Ю. Механизмы прооксидантно-индуцированного повреждения миокарда на ранней стадии острой ишемии, ослоджненной нарушениями ритма сердечной деятельности: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-СПб. 1994.-24 с.

109. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Тимофеева Т.Н. Ишемическая болезнь сердца, факторы риска и смертность среди мужского населения в связи с уровнем образования //Кардиология. 1996. - Т.36., № 1. -С. 37-39.

110. Коробов В.Н., Назаренко В.И., Стародуб Н.Ф. Миоглобин и карнозин в качестве эффективного звена антиоксидантной системы организма в условиях гипоксического стресса// Кислород и свободные радикалы: Мат. междунар. симп. Гродно, 1996. - С. 51 - 52.

111. Корочкин И.М. Клинико-патогенетические аспекты эффективности лазерной терапии у пациентов ишемической болезнью сердца //Сов. мед. -1988.-№ 1.-С. 23-27.

112. Корочкин И.М., Картелишев A.B., Бабушкина Г.В. Профилактика феномена «вторичного обострения» у больных стенокардией при ГНЛ-терапии //Советская медиц. 1989. - № 8. - С. 14-16.247

113. Красильников.И.И., Андирова О.Ф., Степанов A.B. Бензамид как структурная основа лекарственных препаратов с широким спектром биологической активности //Хим.-фарм. журнал. -1995. Т29, № 8.- С. 19-22.

114. Красильников.И.И., Владимиров В.Г. Фармакологические механизмы радиозащитного эффекта в условиях целостного организма и перспективы изучения радиопротекторов //Радиационная биология. Радиоэкология. -1994.-Т. 34,№ 1.-С. 121-133.

115. Крашутский В.В. О новых принципах прогнозирования, диагностики, профилактики и лечения ДВС-синдрома //Военно-мед. журн. 1995. -Т.316, № 11.-С.12.

116. Кривозубов Е.Ф., Борзенков С.А., Бойчев О.Д. Влияние комплексной терапии на реологические свойства цельной крови при бронхиальной астме //Военно-мед. журн. 2000. - Т. 321, № 3. - С.68.

117. Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно профилактическая роль антиоксидантов - селенита натрия и его комбинации с витамином Е // Кардиология. - 1979 - Т. 19, №2 - С. 115.

118. Кудрякова C.B., Сунцов Ю.И., Славина JI.C. Уровень холестерина, липо-протеидов высокой плотности и коэффициент атерогенности у мужчин с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца //Кардиология. -1984.-Т. 24, № 11.-С. 40-43.

119. Кузьменко И.В. Вездесущий хинсн уникальный регулятор тканевого метаболизма //Укр. мед.журнал. - 2000. - Т. 4, № 3. - С. 5-9.

120. Курята A.B., Недзвецкий B.C. Полипептидный и липидный состав мембран эритроцитов у пациентов с гипертонической болезнью с различной активностью Na+/K+- АТФазы //Укр. мед. журнал. 1999. - Т.З, № 11.-С. 138-141.248

121. Кутузова И.В., Сторожок Н.М., Рудакова И.П. Сравнительное изучение ант иоксидантной активности витаминов Е, А и ß-каротина //Фармация. -1997.-Т. 47, №4.-С. 15-18.

122. Кушаковский М.С. Клинические формы гемоглобина. Л.: Медицина. -1968.-325 с.

123. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих.-В кн.: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ.- М: Наука, 1981.-С. 75-95.

124. Ланкин В.З., Вихерт A.M. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза //Арх. пат.- 1989.- Т. 51, № 1. С.80-84

125. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Косых В.А. Ферментативная детоксикация супероксидного анион-радикала и липопероксидов в интиме и медии аорты при атеросклерозе //Бюл. эксперим. биол. 1982. - Т. 94, № 9. - С. 48-50.

126. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихазе А.К. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза //Вопр. мед. химии.- 1989.Т. 35,№3.-С.18-24.

127. Ланкин В.З., Герасимова E.H., Касаткина Л.В. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца //Кардиология. 1979. - Т. 19, № 10.-С. 69-72.

128. Ланкин В.З., Закирова А.Н., Ахмедова Б.Х. Перекиси липидов и атеросклероз: свободнорадикальное перекисное окисление полиеновых липидов в крови больных ишемической болезнью сердца //Кардиология. -1980.-Т. 20, №7.-С. 96-98.

129. Ланкин В.З., Коган А.Х., Ковалевская А.Л. Ферменты детоксикации активных форм кислорода и липоперекисей при экспериментальной ишемии и инфаркте миокарда //Бюл. эксперим. биол. 1982. - Т. 93, № 5. -С. 58-60.

130. Ланкин В.З., Котелевцева Н.В., Тихазе А.К. Увеличение содержания перекисей липидов в крови и аортах кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Вопр. мед. химии. 1976. - Т. 22, № 4. - С. 513-517.

131. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы //Кардиология.- 2000.Т. 40, № 7.- С. 48-60.

132. Лебедев A.B., Афанасьев С.А., Алексеева Е.Д. Влияние возраста и ишемии на липопероксиды и липидорастворимые антиоксиданты сердца человека //Бюл. эксперим. биол. 1995. - Т. 124, № 6. - С. 584-586.

133. Левтов В.А., Регирер С.А., Шабрина Н.Х. Реология крови. М.: Медицина, 1982. - 268 с.

134. Логачева И.В., Лещинский П.А., Колодкин Д.Е. Влияние антигиперлипи-дэмической терапии на перекисное окисление липидов и стабильность эритроцитарных мембран у больных с ИБС //Кардиология. 1999. - Т. 39, №9.-С. 7-10.

135. Логвиненко А.Г. Перекисное окисление липидов и окисление гемоглобина крови в твердой фазе //Биофизика. 1991. - Т. 36, № 3. - С. 424-426.

136. Лопатина Н.И., Данилова Л.А. Компоненты гемоглобина при гематологических заболеваниях у детей //Вопр. охраны материнства и детства. -1976.-Т. 21, №4.-С. 10-14.250

137. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 124, № 9. -С. 244- 254.

138. Люсов В.А. Инфаркт миокарда //Кардиология. 1999. - Т. 39, № 9. -С. 8-15.

139. Матюшин Б.Н., Логинов A.C. Активные формы кислорода: токсическое действие и методические подходы к лабораторному контролю при поражении печени // Клин, лабор. диагност. -1996 №4 - С.51.

140. Масуев A.M., Масуев К.А. Изменение липидного состава клеточных мембран у больных бронхиальной астмой под влиянием глюкокортико-стероидной терапии //Клин, медицина. 1991. - Т. 69, № 1. - С. 86-88.

141. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 12-е изд., перераб. и доп.: В 2 т. -М., 1993.-Т. 2.-С. 450-451.

142. Меерсон Ф.З. Нарушение метаболизма и функции сердца под влиянием эмоционально-болевого стресса и их профилактика //Кардиология. -1979.-Т. 19, №6.-С. 9-17.

143. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М: Медицина, 1984. - 244 с.

144. Меерсон Ф.З., Белкина Л.М., Уголев A.A. Применение антиоксидантов для предупреждения экспериментального инфаркта миокарда и реоксиге-национных нарушений функции сердца // Кардиология. 1989. - Т. 29, № 10. -С.81-86.

145. Меерсон Ф.З., Вовк В.И., Белкина Л.М. Кардиопротективный эффект сочетанного применения коэнзима Qg и циклогексиладенозина при ишемии, реперфузии и остром инфаркте миокарда //Кардиология. 1991. -Т.31, №6.-С. 73-76.

146. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. -М.: Медицина, 1987.-С. 119-120.

147. Меньшикова Е.В., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов //Усп. совр. биол. 1993. -Т. 113, № 4. -С. 442-453.

148. Меньшикова Е.В., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск, 1994. - С. 1-56.

149. Механизм антиатерогенного действия пробукола и перспективы его клинического применения / Ланкин В.З., Лупанов В.П., Лякишев А.А., Ре-венко В.М. //Кардиология. 1991.- Т. 31, № 6. - С. 87-90.

150. Метод определения осмотической резистентности эритроцитов в присутствии амфотерицина Б: А. с. на рац. предлож. 657 СССР, КМИ 16.10.89 /Е.И.Селезнев, Е.Г.Зарубина

151. Мид Дж. Свободнорадикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран. М: Мир, 1979.- С. 68-87.

152. Нарушения реологических свойств крови и липидно-фосфолипидного спектра мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом /Соколов Е.И., Заботнов В.И., Подачина C.B., Балуда М.В. //Кардиология. 1996. -Т. 36, № 9. - С. 67-70.

153. Никитин Ю.П., Кирилович С.А., Давидик Г.С. Печень и липидный обмен. Новосибирск: Наука, 1985. - 191 с.

154. Никифоров B.C. Реологические свойства крови и состояние центральной и периферической гемодинамики у больных ишемической болезнью сердца в процессе консервативного и оперативного лечения): Дис. . канд. мед. наук. СПб, 2000. - 183 с.

155. Новиков Н.И. Антиоксидантная система легких при респираторном дистресс-синдроме взрослых химической этиологии: Дис. . д-ра мед. наук. -СПб, 1993.- 187 с.

156. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия; тенденции, воз1. T, ^ fi С»Iможные причины, перспективы //Кардиология. 2000. - Т. 36, № 6. -С. 4-6.

157. Ольбинская Л.И., Ливицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность: патофизиология, диагностика, фармакотерапия. М.: Медицина, 1986.-269 с.

158. Панин Л.Е., Куницын В.Г., Некрасова М.Ф. Изменение структуры мембран эритроцитов и активности Na+, К+ -АТФазы у участников советско-канадского трансарктического лыжного переходя //Косм, биология и авиакосм, медицина. 1991.-Т. 25, № 5.-С. 12-15.

159. Панченко Л.Ф., Герасимов A.M., Коен Я.М. Повышение активности глу-татионпероксидазы и глутатионредуктазы печени крыс при введении фенобарбитала //Фармакол. и токсикол. 1975. - Т. 38, № 3. -С. 334-337.

160. Паркер С. Фотолюминисценция растворов. М.: Мир, 1972. - 510 с.

161. Парфенов A.C., Пешков A.B., Добровольский H.A. Анализатор крови реологический АКР-2. Определение реологических свойств крови: методические рекомендации. М.: НИИ Физико-химич. медицины, 1994. -15 с.

162. Патогенетическая роль нарушений метаболизма холестерина в мембранах эритроцитов у больных со стенокардией напряжения / Кокарев А.Н., Кардаков Ю.И., Касьянов Л.С., Песоцкая A.C. //Кардиология. — 1991. — Т. 31, №2.-С. 45-47.

163. Перепеч Н.Б., Недошивин А.О., Кутузова А.Э. Кислородное обеспечение организма при инфаркте миокарда //Кардиология. 1989. - Т. 29, № 12. -С. 63-67.

164. Петков В.В., Стояновски Д., Петков В.Д. Изменение перекисного окисления липидов в мозге при фетальном алкогольном синдроме //Бюл. экспе-рим. биол. и мед. 1992. - Т. 121, № 5. - С. 500-502.

165. Петрик Е.С., Шалаев C.B., Журавлева Т.Д. Активность супероксиддисму-тазы тромбоцитов независимый предиктор сердечной смерти у больных, перенесших острый инфаркт миокарда //Кардиология. - 2001. - Т.41, №7.-С. 30-33.

166. Петров В.К. Взаимодействие некоторых вазоактивных веществ с фосфолипидными и эритроцитарными мембранами //Фармакол. токсикол. 1985. - Т. 48, № 2. - С.72 - 77.

167. Петрович Ю.А., Подорожная Р.П. Селеноэнзимы и другие селенопротеи-ны, их биологическое значение //Усп. совр. биол. 1981. - № 1. -С. 127-129.

168. Петрович Ю.А., Терехина H.A., Шмагель К.В. Влияние селенита натрия на активность глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы в тканях глаза при герпетчческом кератите //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. -Т. 126, №4.-С. 405-406.

169. Петухов Е.Б., Корнеев A.A. Роль токсических форм кислорода в развитии осложнений при операциях в условиях искусственного кровообращения //Грудн. и серд.-сос. хир. 1991. - Т. 34, № 1. - С. 44-46.

170. Погорелова Т.Н., Длужевская Т.С., Друккер H.A. Влияние высотной гипоксии на состав мембран эритроцитов крыс в течение беременности //Эксперим. и клинич. медицина. 1990. - Т.30, № 3. - С. 792-296.

171. Прайор У. Роль свободных радикалов в биологических системах:В 2 т.//Свободные радикалы в биологии /Пер. с англ.- М: Мир, 1979.- Т.1.-С.13-67.

172. Прокофьева Н.Г., Лихацкая Г.Н., Волкова О.В. Дейст че бетулафолиен-тетраола на эритроцитарные и модельные мембраны //Биол. мембраны. -1992. Т. 9, № 9. - С. 954-960.

173. Реологические свойства крови при остром инфаркте миокарда / Катюхин Л.Н., Скверчинская Е.А., Ганелина И.Е., Степанова Т.А. //Кардиология. -1999.-Т. 39, №2.-С. 41-44.

174. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз и цитокины //Усп. совр. биол. -1999. № 4. - С. 352-355.

175. Рогинский В.А., Брухельт Г., Штенгманн Х.Б. Полностью обратимое ре-докс-превращение 2,6-диметокси-1,4-бензохинона, индуцированное ас-корбатом //Биохимия.- 1998.- Т.63, № 2.- С. 240-246.

176. Ройтман Е.В., Дементьева И.И., Азизова O.A. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов //Гемостаз и реология. 2000. -№ 11.- С. 1-6.

177. Ройтман Е.В., Дементьева И.И. Влияние температуры на реологию крови при хирургических вмешательствах на сердце и магистральных сосудах //Инженерно-физич. журн. 1998. - Т. 71, № 1. - С. 123-130.

178. Романенко A.M. Апоптоз и рак //Усп. совр. биол. 1996. - № 5. - С. 13-15.

179. Рубин В.И., Юданова Л.С., Орлова Л.С. Изменение активности Na, К -АТФ-азы эритроцитов у больных атеросклерозом //Каз. мед. журнал. -1985.-Т. 68, № 5. -С.448.

180. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1981.-288 с.

181. Рудакова-Шилина Н.К., Матюкова И.П. Оценка антиоксидантной системы организма //Лаб. дело. 1982. - Т. 72, № 1. - С. 19-22.

182. Сабданбеков Т.Д. Клинические и гемодинамические эффекты гипоксиче-ских тренировок у больных инфарктом миокарда на госпитальном этапе заболевания //Здравоохранение Киргизии. 1986. - № 5. - С. 13-17.

183. Савинов Л.С., Иванова И.В. Изменение в белках мембран эритроцитов при длительном повышении холинэргической активности крови у животных //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1981. - Т. 92, № 8. - С. 30-32.

184. Савов Б.М., Диденко В.В., Досмагомбетова P.C. Перекисное окисление липидов в миокарде при экспериментальном инфаркте //Биол. науки. -1985.-Т. 257,№5.-С. 30-33.

185. Саникидзе T.B. Динамика изменений свободных радикалов органов кроликов при остром сепсисе /Клинические и экспериментальные вопросы сепсисологии. Тбилиси, 1989. - 120 с.

186. Санников А.Г., Сторожок С.А., Василевский В.В. О молекулярных дефектах белков мембраны эритроцита и их последствиях //Цитология. -1999.-Т. 41, №2.-С. 17-20.

187. Сапронов Н.С., Торкунов П.А., Новоселова Н.Ю. Изменение состава мембранных фосфолипидов в процессе неспецифической адаптации миокарда //Пат. физиол. 1997. - № 3. - С. 8-10.

188. Саулис Г.Н., Венслаускас М.Й. Электрический пробой эритроцитов. Оценка энергетического барьера порообразования //Биол. мембраны. -1991.-Т. 8, №3.-С. 320-329.

189. Семенчук Д.Д., Шклярская Л.А., Юрченко О.В. Определение активности АТФ-аз в эритроцитарных мембранах человека //Врач. дело. 1981. -№6.-С. 89-91.

190. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. -М.: Пресид, 1997. 191 с.

191. Симония Г.В., Татишвили Н.И., Шелия Д.Ш. Влияние карнозина на активность Na, К -АТРазы: перспективы применения в клинической кардиологии//Биохимия. 1992.-Т. 57, № 9. - С.1343-1345.

192. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода //Биохимия. 1998.- Т.63.- №11.- С. 1570-1579.

193. Скулачев В.П. Нефосфорелирующее дыхание как механизм, предо (вращающий образование активных форм кислорода //Молекулярная биология. 1995. - Т.29, № 6. - С. 1199-1209.

194. Соловьева Н.П., Сотникова E.H., Гарькавцева Р.Ф. Степень генетической детерминации малых гемоглобиновых фракций (А2, F) у здоровых лиц //Физиология человека. 1980. - Т. 6, № 3.- С. 501-504.

195. Солдатов A.A. Онтогенетические изменения активности Na+, К+ -АТФазы и баланса одновалентных катионов в эритроцитах //Журн. эво-люц. биохим. и физиол. 1991. - Т. 27, № 4. - С. 530-533.

196. Соминский В.Н., Блума Р.К., Калиня И.Э. Связывание флуоресцентного зонда ДСМ с мембраной эритроцитов в норме и при некоторых заболеваниях //Биол. мембраны. 1986. - Т. 3, № 3. - С. 282-286.

197. Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. Роль фенольных антиок-сидантов в повышении устойчивости органических систем к свободнора-дикальному окислениюю Новосибирск: ГПНТБ СО РАН, 1997. - 345 с.

198. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот //Современные методы в биохимии: Руководство по лабораторной диагностике. М.: Медицина, 1977. - С.63-64.

199. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальде-гида с помощью тиобарбитуровой кислоты //Современные методы в биохимии: Руководство по лабораторной диагностике. М.: Медицина, 1977. - С.66-68.

200. Стародуб Н.Ф., Токарев Ю.Н. Гетерогенная система гемоглобина. Синтез гемоглобина отдельных типов в онтогенезе и при патологии организма //Успехи современ. биологии. 1986. - Т. 101, № 3. - С. 374-389.

201. Сторожок С.А., Соловьев C.B. Структурные и функциональные особенности цитоскелета мембраны эритроцита //Bono. мед. химии. 1992. -Т. 38,№2.-С. 14-17.

202. Суплотов С.Н., Баркова Э.Н. Суточные и сезонные ритмы перекисей ли-пидов и активности супероксиддисмутазы у жителей средних широт и Крайнего Севера //Лаб. дело. 1986. - Т. 76, № 2. - С. 459.

203. Суханова Л.Я., Каменская В.В. Хемилюминисценция разновозрастных групп эритроцитов у больных сахарным диабетом //Лаб. дело. 1989. -Т. 79, № 12.-С. 33-36.

204. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Мед. ин-форм. агенство, 1998. - 397 с.

205. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Кузнецов Н.С. Перекисное окисление липи-дов клеточных мембран и функция мембранных Na, К -АТФ-аз у больных гипертонической болезнью //Кровообращение. 1989. - Т. 22, № 6. -С. 55-57.

206. Тавровская Т.В., Тараканова О.И., Барбашова З.И. Адаптивные изменения крови при действии гипоксии разной длительности //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1980. - Т. 90, № 10. - С. 416-418.

207. Тавровская Т.В., Тараканова О.И., Барбашова З.И. Качественные особенности эритропоэза у человека и животных, адаптированных к длительной гипоксии //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1975. - Т. 79, № 1. -С. 18-21.

208. Таранов А.И. Особенности течения постинфарктного периода и эффективность лечения предукталом у больных инфарктом миокарда после тромболитической терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб. 1999.-22 с.

209. Творогова М.Г., Ниязова Л.Э., Никитин C.B. Липопротеид (а) сыворотки крови больных инфарктом миокарда и аортоаортитом //Кардиология. -1992. Т. 32, № 11-12. - С. 26-30.

210. Терехина H.A., Петрович Ю.А. Свободнорадикальное окисление и анти-оксидантная система. Теория, клиническое применение, методы. Пермь, 1992- 145 с.

211. Тимочко М.Ф., Алексеевич Я.И., Бобков Ю.Г. Особенности кислородного баланса в экстремальных условиях //Hypoxia Medical J. 1996. - № 3. -С. 8-12.

212. Тихазе A.K. Свободнорадикальное окисление липидов при атеросклерозе и антиоксидантная коррекция нарушений метаболизма липопероксидов: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1999.- 48с.

213. Толстопятов С.М. Состояние дыхательной функции крови в остром периоде инфаркта миокарда //Кровообращение. 1978. - Т. 11, № 4. -С. 44-45.

214. Удлинцев A.B. Система глутатиона в обеспечении радиорезистентности животных разных таксономических групп): Дис. . канд. мед. наук. -СПб, 1997.- 177.

215. Формазюк В.Е., Осис А.Е., Деев И.И. Изменение белок-липидных взаимодействий при перекисном окислении липопротеидов сыворотки крови //Докл. АН СССР. 1982. - Т. 263, № 2. - С. 497-500.

216. Формазюк В.Е., Осис А.Е., Деев И.И. Влияние перекисного окисления на структуру сывороточных липопротеинов //Биохимия. 1984. - Т.49, № 2. -С. 331-332.

217. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода.- В кн.: Свободные радикалы в биологии /Пер. с англ. М: Мир, 1979.-С. 272-314.

218. Хачатурьян M.JL, Гукасов В.М., Комаров П.Г. Показатели перекисного окисления липидов органов крыс с различной устойчивостью к гипоксии //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. - Т. 121. № 1. - С. 26-29.

219. Хейхоу Ф.Г. Дж., Квалино Д. Гематологическая цитохимия: Пер. с англ. -М.: Медицина, 1983.-С. 143,219-220, 231.

220. Хмара Н.Ф., Гаврилова А.Р., Мясникова В.А. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система в лечебном эффекте гипобарической гипоксии у больных с неврологическими проявлениями //Журн. невроп. и псиатрии. 1992. - Т. 92, № 5 . - С. 4- 8.

221. Цинцадзе К.И. Гемоглобинная активность крови при остром инфаркте миокарда у больных среднего и старческого возраста //Современные проблемы геронтологии и гериатрии: Мат. науч. конф. Тбилиси, 1977. -С. 424-425.

222. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей: В 2 т. М., 1992. Т.1.-491 с.

223. Чазов Е.И. Клинические разборы по кардиологии. М., 1995. - 269 с.

224. Чевари С., Чаба И. Спекторофотометрический метод определения гемоглобина в крови //Лаб. дело. 1985. - Т. 75, № 8. - С. 457-460.

225. Чернов H.H. Латентная форма глутатионредуктазы в печени крыс //Биохимия. 1986. - Т. 51, № 5. - С. 762-769.

226. Чернов Ю.И., Васин М.В., Батищева Г.А. Патофизиологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции //Экспер. и клин, фармакол. 1992. -Т. 57, № 4. - С. 67-72.

227. Чернов Ю.И., Васин М.В., Батищева Г.А. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции //Экспер. и клин, фармакол. 1994. -Т. 59, №4.-С. 68-73.

228. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М.: Медицина, 1984. - 429 с.

229. Чернышев В.П., Филиппович Е.И., Евстигнеева Р.П. Гемоглобин. Современные представления о структуре и функции. Обзор литературы //Хим. фармацевт, журн. 1971. - Т. 5, № 1. - С. 32-41.

230. Чернышова Г.И., Собиева З.И., Амарантова Т.Г. Влияние химической де-симпатизации на АТФ-азу и перекисное окисление липидов мембран эритроцитов при инфаркте миокарда у крыс //Бюл. эксперим. биол. и мед. -1982.-Т. Ill,№ 1.-С. 36-37.

231. Чещевик А.Б., Шуляковская С.М., Иванова Н.С. Биоэнергетические процессы в эритроцитах больных стабильной стенокардией //Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 58-59.

232. Шалаев C.B., Межецкая И.А., Журавлева Т.Д. Прогностическое значение нарушений состояния тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией //Кардиология. 1995. - Т.З5, № 1. - С. 9-13.

233. Шаронов Ю.А., Шаронова H.A. Структура и функции гемоглобина //Молекулярная биология. 1975. - Т. 5, № 1. - С. 145-172.

234. Шаталина JI.B. Перекисное окисление липидов как механизм регуляции агрегационной способности тромбоцитов //Кардиология. 1993. - Т. 33, № 10.-С. 25-28.

235. Шевченко И.А., Шаталина Л.В., Борисенко Л.В. Влияние синтетического антиоксиданта убинона-9 на интенсивность перекисного окисления липидов в тромбоцитах и плазме крови больных ишемической болезнью сердца//Кардиология. 1991. - Т. 31, № 11.-С. 91-95.

236. Шишкин С.С. Проблема построения каталога мембранных белков эритроцитов человека //Вопр. мед. химии. 1989. - Т. 35., № 6. - С. 2-13.

237. Шувалова Е.П., Антонова Т.В. Прогностическое значение функционального состояния и интенсивности липопероксидаии мембран эритроцитов при вирусных гепатитах // Росс журн гастроэнтер, гепатол, колопроктол. -1997-Т. 1,№2 С.46.

238. Эл-Суфи С.А.Ф., Сабиров Р.З., Красильников О.В Размер амфотерицино-вой поры в мембране эритроцитов //Докл. АН СССР. 1991. - Т. 317,2.-С. 480-481.

239. Язенок A.B. Изменение реологических свойств крови, перекисное окисление липидов при острой лучевой болезни и возможные пути коррекции возникающих осложнений: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб. 1998.-20 с.

240. Яковлев В.Ф., Сандриков В.А., Дементьев И.И. Оценка функции и метаболизма миокарда у больных во время аортокоронарного шунтирования после гипоксии-реоксигенации //Кардиология. 1992. - Т.32, № 6. -С. 11-14.

241. Якубова P.P., Мурин А.В. Способ оценки дестабилизации мембран эритроцитов //Лаб. дело. 1990. - № 5. - С. 26-29.

242. A1 Senaidy A.M., Zahrany Y.A., al Fageeh M.B. Effects of smoking on serum levels of lipid peroxides and essential fat soluble antioxidants //Nutr. Health. -1997.-Vol.12, № l.-P. 55-65.

243. Antman E.M., Braunwald E. Acute myocardial infarction // E. Braunwald. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2000. - P. 184-285.

244. Aguirre F.V., Younis L.T., Chaitman B.R. Early and 1-year clinical outcome of patient evolving non-Q wave versus Q wave myocardial infarction after thrombolysis: results from the TIMIII Study //Circulation. 1995. - Vol. 191, № 10.-P. 2541-2548.

245. Arivazhagan P. Effect of ionol on the status of lipid peroxidation and antioxidants in isolated heart rats //Pharmacol. Res. 2000. - V. 41, № 1. -P. 99-106.

246. Arivazhagan P, Juliet P, Panneerselvam C. Effect of DL-alpha lipoic acid on the status of lipid peroxidation and antioxidants in aged rats //Pharmacol. Res. -2000.- V. 41, №3.-P. 299-303.

247. Au K.S., Hsu L., Morrison M. Ca2+-mediated catabolism of human erythrocyte band 3 protein // Biochim. Biophys. Acta. 1988. - Vol. 946, № 1. -P. 113-118.

248. Aviram M. Modified forms og low density lipoprotein and atherosclerosis //Atherosclerosis. 1993. - Vol. 98, № 1.- P. 1-9.

249. Awasthi Y.C., Zimniac P., Sinhal S.S., Awasthi S. Physiological role og glu-tathione-S-transferases in protection mechanisms against lipid peroxidation: a commentary //Biochem. Arch. 1995. - Vol. 11. - P. 47-54.

250. Ayene I.S., Dodia C., Fisher A.B. Role of oxygen in oxidation of lipids and protein during ischemia/reperfiision in isolated perfused rat lung // Arch. Biochem. Biophys.- 1998. V. 296. - № 1. - P. 183-189.

251. Baba A. Erythrocyte Na+, K+-ATPase activity in patients with congestive heart failure //Int. J. Cardiol. 1999. - Vol. 69, № 2. - P. 117-125.

252. Balafanova Z., Gao J., Zhang J. et al. Nitric oxide induces activation of PKC epsilon via cGMP-dependent mechanism in adult rabbit cardiac myocytes //J. Moll. Cell. Cardiol. 2001. - Vol. 33, № 2. - P. A7.

253. Balakirev M., Schoehn G., Chroboczek J. Lipoic acid-derived amphiphiles for redox-controlled DNA delivery //Chem. Biol. 2000. - V. 7, № 10. -P. 813-819.

254. Bao Y., Williamson G. Metabolism of hydroperoxy-phospholipids in human hepatoma HepG2 cells //Lipid. Res. 1996. - Vol 37, № 6. - P. 2351-2360.

255. Beachamp C., Fridovich J. Superoxide dismutase improved assays and assay applicable to acrylamide gels //Anal. Biochem. 1971. - Vol. 44, № 1. -P. 276-287.

256. Belkner J., Wiesner R., Kuhn H. The oxygenation of colesterol esters by the reticulocyte lipoxygenase //FEBS Lett. 1991. - Vol. 279, № 1. - P. 110-114.

257. Benson K., Hartz A.J. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. I I N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342, № 4. - P. 1878-1886.

258. Berkson B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories //Med. Klin. 1999. - V. 94, № 3. - P. 84-89.

259. Blaha V. Antioxidant status and vitamin E in lipoprotein fractions during hypolipidemic therapy // Excepta Medical Communications B.V. Amsterdam, 2000. -P.8-10.

260. Boersma E., Pieper K.S., Steyerberg E.W. Predictors of outcome in patient? with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation: results from an international trial of 9461 patients //Circulation. 2000. -Vol. 101, №6.-P. 2557-2567.

261. Boden W.E., O'Rourke R.A., Crawford M.H. Outcomes in patients witli acute non-Q wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy //N. Engl. J. Med. 1998. -Vol. 338, №25.-P. 1785-1792.

262. Bolli R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research //J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. - Vol. 33, № 5. - P. 18971918.

263. Bolli R., Bhatti Z.A., Tang X.L. Evidence that late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits is triggered by the generation of nitric oxide //Circ. Res. 1997, - Vol. 81, № 1. - P. 42-52.

264. Bolli R., Dawn B., Tang X.L. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning //Basic. Res. Cardiol. 1998. - Vol. 93, № 2. - P. 325-338.

265. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning //Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79, № 4. - p. 609-634.

266. Borisyuk M.V., Zinchuk V.V. Hemoglobin-oxygen affinity and the Bohr effect during heat hypoxia //Hipoxia Medical J. 1995 . - Vol. 87, № 2. - P. 11-13.

267. Borisyuk M.V., Zinchuk V.V. Analysis of the relatioship between hemoglobin-oxigen affinity and lipid peroxidation during fever //Acta Bioch. Pol. 1995. -V. 42, № l.-P. 69-74.

268. Bosman G.J., Bartholomeus I.G., de Man A.J. Erythrocyte membrane characteristics indicate abnormal cellular aging in patients with Alzheimer's disease //Neurobiol.Aging. 1991. - Vol. 12, № 1. - p. 13-18.

269. Bougis P.E. On the inhibition of Na+,K+.-ATPases by the components of Naja mossambica mossambica venom: evidence for two distinct rat brain [Na+,K+]-ATPase activities //Biochemistry. 1989. - Vol. 28, № 7. -P. 3037-3043.

270. Boveris A., Chance B. The mitochondrial generación of hydrogen peroxide. General properties and effect of hyperbaric oxygen //Biochem. J. 1993. -Vol.157, №3.-P. 707-716.

271. Bowry V.W., Ingold K.U. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl (vitamin E) radical //J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60, № 12. - P. 5456-5467.