Субпопуляционный состав и функциональная метаболическая активность мононуклеарных клеток периферической крови при хронических вирусных заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Козакова, Светлана Александровна

• Козакова, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козакова, Светлана Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

МОНОНУКЛЕ АРНЫЕ КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Гепатотропные вирусы и клеточный иммунитет.

1.2. Роль иммунной системы в осуществлении противовирусной защиты.

1.3. Значение отдельных субпопуляций мононуклеарных клеток в осуществлении противовирусного ответа.

1.4. Функциональная метаболическая активность мононуклеарных клеток в реализации противовирусного иммунитета.

1.5. Современные противовирусные препараты и особенности противовирусного иммунитета.

1.6. Возможности прогнозирования успеха противовирусной терапии на современном этапе.

ГЛАВА 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 3.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническое исследование.

3.2. Препараты, использованные для фармакологических нагрузок in vivo.

3.3. Пункционная биопсия печени.

3.4. Определение относительного и абсолютного числа отдельных видов лейкоцитов периферической крови.

3.5. Цитохимическое исследование: методы определения ферментов и биологически активных веществ в мононуклеарных клетках периферической крови.

3.6. Выделение чистых культур мононуклеарных клеток и их стандартизация.

3.7. Определение субпопуляционного состава мононуклеарных клеток периферической крови при помощи моноклональных антител .'.

ГЛАВА 4.

СОСТОЯНИЕ МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК КРОВИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ).

4.1. Субпопуляционный состав мононуклеарных клеток при хронических вирусных заболеваниях печени.

4.1.1. Экспрессия основных CD-антигенов мононуклеарами периферической крови.

4.1.2. Функциональная активность мононуклеарных клеток периферической крови у больных хроническими вирусными заболеваниями печени.

4.1.3. Влияние интерферона-а in vivo на субпопуляционный состав и функциональную метаболическую мононуклеарных клеток периферической крови у больных хроническими вирусными заболеваниями печени.

4.1.3.1. Влияние интерферона-а на общее количество лейкоцитов периферической крови у больных хроническими вирусными заболеваниями печени.

4.1.3.2. Влияние интерферона-а на субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных хроническими вирусными гепатитами.

4.1.3.3. Влияние интерферона-а на метаболическую активность мононуклеарных клеток периферической крови больных хроническими вирусными гепатитами.

4.1.4. Динамика субпопуляционного состава и метаболической активности мононуклеарных клеток периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом.

4.1.5. Определение субпопуляционного состава и функциональной метаболической активности мононуклеарных клеток периферической крови после первого введения препаратов интерферона-а, как метод прогнозирования эффективности ПВТ у больных хроническим вирусным гепатитом.

4.1.5.1. Влияние однократного введения ИФН-а на общее количество лейкоцитов периферической крови и возможности прогнозирования с помощью этих изменений результатов ПВТ.

4.1.5.2. Дифференцированное влияние однократного введения интерферона-а на экспрессию CD-антигенов мононуклеарными клетками периферической крови и возможность прогнозирования вирусологического ответа.

4.1.5.3. Дифференцированное влияние первого введения интерферона-а на функциональную метаболическую активность мононуклеарных клеток периферической крови и возможность прогнозирования результатов противовирусной терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Субпопуляционный состав и функциональная метаболическая активность мононуклеарных клеток периферической крови при хронических вирусных заболеваниях печени»

Актуальность проблемы

В настоящее время хронические вирусные заболевания печени являются одной из актуальных проблем медицины. Это связано как с особенностями самого заболевания, характеризующегося высоким риском заражения и различными путями передачи, широким распространением среди трудоспособного населения, прогредиентным течением и, нередко, неблагоприятным прогнозом для больного, так и с недостаточной эффективностью современных методов противовирусной терапии [25, 47, 50, 59, 160, 194]. По данным Европейской ассоциации по изучению печени, вирус гепатита С является причиной 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% - цирроза печени и 60% - печёночно-клеточного рака в мире. Вирусом гепатита С инфицировано более 170 миллионов человек [30, 39, 120]. Серологические маркёры перенесённой HBV-инфекции имеют место примерно у 30% населения земного шара, а 350 миллионов людей являются хроническими носителями HBV, в Российской Федерации насчитывается более 5 миллионов носителей HBV. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 50 миллионов человек, заболевших гепатитом В. На долю молодого возраста приходится 90% от общего числа больных ХВЗП. Каждый год более 1 миллиона человек умирает от хронических заболеваний печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному [2, 34, 127, 153].

Иммунная система обеспечивает индивидуальность и целостность организма. При формировании хронической инфекции персистирующие вирусы гепатита для обеспечения собственного выживания используют пути, позволяющие им избежать защитных реакций иммунной системы, способны изменять соотношение между ростовым и апоптозным потенциалом иммунокомпетентных клеток [14, 31, 35, 132]. Развитие недостаточного иммунного ответа на вирусные антигены может быть одним из основных факторов, способствующих вирусной персистенции. Кроме того, инфицированные мононуклеарные клетки представляют собой дополнительный резервуар инфекции, что также способствует длительной персистенции вирусов в организме [25, 69]. Нарушения клеточного звена иммунитета в этом контексте относятся к числу патогенетически значимых в условиях вирусного поражения. При этом субпопуляционный состав мононук-лерных клеток (Т- и В- лимфоцитов и моноцитов, NK-клеток) периферической крови и их функциональная активность у больных с патологией печени изучены недостаточно.

Значительная распространённость хронических вирусных заболеваний печени, высокий риск хронизации процесса, опасность развития ГЦК, а также высокая скорость репродукции и уникальная генетическая гетерогенность вирусов гепатита обусловливают необходимость максимально ранней противовирусной терапии, разработки рациональных подходов к лечению этой патологии с использованием наиболее эффективных схем ПВТ. В то же время остаются малоизученными вопросы влияния разных схем противовирусной терапии на субпопуляционный состав МНК периферической крови и возможность использования показателей субпопуляций мононуклеаров как предикторов эффективности ПВТ.

Определение особенностей функционирования мононуклеарных клеток периферической крови и изменения их субпопуляционного состава и метаболической активности на фоне разных схем противовирусной терапии при заболеваниях печени представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как, с одной стороны, позволит уточнить некоторые механизмы нарушения клеточного звена иммунитета у больных с хронической вирусной патологией печени, а, с другой, обогатит арсенал практических врачей новыми критериями тяжести патологического процесса, способами патогенетической терапии.

Цель исследования

Определение клинико-диагностического значения субпопуляционного состава и функциональной метаболической активности мононуклеарных клеток периферической крови при хронических вирусных заболеваниях печени и обоснование возможностей фармакологической коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить субпопуляционный состав мононуклеарных клеток периферической крови больных с хроническими заболеваниями печени различной этиологии до лечения, через 3 и 6 месяцев противовирусной терапии.

2. Определить содержание гликогена и активность кислой фосфатазы в мононуклеарных клетках периферической крови больных с хроническими заболеваниями печени до лечения, через 3 и 6 месяцев противовирусной терапии.

3. Установить особенности изменения субпопуляционного состава мононуклеарных клеток, содержания в них гликогена и активности кислой фосфатазы на фоне первого введения препарата интерферона-а у больных с учётом вида патологии печени и результатов противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов.

4. Изучить динамику субпопуляционного состава мононуклеарных клеток, содержания гликогена и активности кислой фосфатазы при хронических вирусных гепатитах на фоне разных схем противовирусной терапии.

5. Разработать прогностические критерии эффективности противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов на основе данных об изменении субпопуляций мононуклеарных клеток, содержания в них гликогена и активности кислой фосфатазы на фоне первого введения интерферона-а.

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале при хронических заболеваниях печени проведено комплексное изучение количественного и качественного состава мононуклеарных клеток периферической крови, содержания в них гликогена и активности кислой фосфатазы. Установлено снижение CD4+, CD 16+ и

CD25+ клеток, повышение CD8+ и CD95+ МНК на фоне изменения функциональной метаболической активности мононуклеаров — снижение содержания гликогена и повышение активности кислой фосфатазы — у больных ХГ и ЦП. Показаны более низкие уровни CD4+, CD 16+, С025+-клеток и высокие показатели экспрессии CD95+ МНК при ЦП с классом С по Child-Pugh по сравнению с классами А и В. Представлена зависимость отдельных субпопуляций МНК и их функциональная активность от выраженности основных клинико-биохимических синдромов, этиологии заболевания. Впервые показано снижение уровня CD4+, CD 16+ и CD25+ МНК, повышение экспрессии CD8+ и CD95+ -антигенов на фоне низкого содержания Гл и высокой активности КФ у больных с репликативной фазой HBV по сравнению с пациентами без репликации вируса. Впервые получены данные об изменении субпопуляционного состава и функциональной метаболической активности МНК периферической крови больных хроническими вирусными гепатитами на фоне первой инъекции ИФН-а. На основании данных по первому введению ИФН-а впервые разработаны прогностические критерии эффективности ПВТ у больных ХГ С и ХГ В в зависимости от изменения соотношения CD4+/CD8+. Показано, что снижение гликогена более, чем в 2 раза и возрастание активности КФ на фоне первого введения ИФН-а является предиктором вирусологического ответа при ХГ В и ХГ С. Впервые показано, что при позитивном ответе на ПВТ происходит значительная положительная динамика субпопуляционного состава и функциональной активности МНК. Установлено стимулирующее влияние ИФН-а на показатели экспрессии CD4+, CD 16+, CD25+ -антигенов и уровень гликогена в МНК и снижение экспрессии CD8+, CD95+ клетками с одновременным уменьшением активности КФ в мононуклеарах периферической крови при ХГ С. У больных хроническим гепатитом С установлено повышение уровня экспрессии CD4+, CD 16+, CD25+ и снижение CD8+, CD95+ -маркёров при содружественном увеличении содержания Гл и уменьшении активности КФ только у респондеров при монотерапии ИФН-а, при комбинации ИФН-а с рибавирином и у всех пациентов при комбинированной схеме ПВТ пегилированным ИФН-а в сочетании с рибавирином.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

- снижение экспрессии CD4+, CD 16+, CD25+ -антигенов и повышение CD8+ и CD95+ -антигенов мононуклеарными клетками периферической крови у больных ХГ и ЦП;

- уменьшение содержания гликогена и повышение активности кислой фосфатазы в мононуклеарных клетках периферической крови у больных ХГ и ЦП;

- зависимость изменения субпопуляционного состава и метаболической активности мононуклеарных клеток от наличия или отсутствия репликации вируса гепатита В, а также от тяжести класса цирроза печени по Child-Pugh;

- прогностически значимые изменения CD4+ и CD8+ лимфоцитов, уровня гликогена и активности кислой фосфатазы в мононуклеарных клетках периферической крови у больных ХГ на фоне первой инъекции интерфе-рона-а;

- эффективность иммуномодулирующего влияния комбинированной терапии ИФН-а короткого действия или пегилированным ИФН-а2ь с рибави-рином у больных ХГ С, а также терапии ламивудином у больных ХГ В, по сравнению с монотерапией ИФН-а, реализуемая через изменение субпопуляционного состава и функциональной метаболической активности МНК периферической крови.

Научно-практическая значимость работы

Установленный факт взаимосвязи отдельных субпопуляций мононуклеарных клеток, содержания гликогена и активности кислой фосфатазы в МНК периферической крови с этиологической структурой и основными клинико-биохимическими синдромами хронического вирусного гепатита и цирроза печени может быть использован для целей диагностики, дифференциального диагноза и оценки тяжести заболевания печени у больных хроническим вирусным гепатитом. Динамика субпопуляционного состава и метаболической активности мононуклеарных клеток периферической крови на фоне первого введения ин-терферона-а может позволять определить прогностические критерии эффективности противовирусного лечения. Сравнительная оценка динамики субпопуляционного состава МНК, содержания гликогена и активности кислой фосфатазы в мононуклеарах периферической крови при использовании разных схем противовирусной терапии служит дополнительным критерием определения наиболее эффективных видов лечения больных хроническими вирусными гепатитами В и С.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования используются в практике работы гастроэнтерологических отделений ГУЗ «Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» и МУЗ «Городская клиническая больница №2» города Ставрополя. Основные положения диссертации используются в лекциях и на практических занятиях на кафедрах внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней №2, пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».

Материалы диссертации изложены в 13 печатных работах, доложены на

VII, VIH, IX, X, XI, XII итоговых научных конференциях молодых учёных и студентов (Ставрополь, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004); итоговой конференции по результатам конкурса на лучшую научную работу студентов 1999 года по разделу «Медицинские науки» ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2000); VII,

VIII, IX Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2002, 2003, 2004); VI, VIII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2000, 2002). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Козакова, Светлана Александровна

128 ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени имеется значительный дисбаланс субпопуляционного состава мононуклеарных клеток периферической крови, характеризующийся снижением числа CD4+, CD 16+ и CD25+ клеток и повышением CD8+ и CD95+ мононук-леаров, а также выраженные изменения внутриклеточного метаболизма в виде низкого уровня гликогена и повышенной активности кислой фосфатазы.

2. Уменьшение внутриклеточного гликогена в мононуклеарных клетках периферической крови более выражено у больных с хроническим гепатитом В, mixt-гепатитом и циррозом печени, по сравнению с таковыми показателями у больных с хроническим гепатитом С. Активность кислой фосфатазы при mixt-гепатите более высокая, по сравнению с показателями мо-ноинфицированных пациентов.

3. Репликация HBV характеризуется снижением экспрессии CD4+, CD 16+ и CD25+ -антигенов и повышением экспрессии CD8+ и CD95+ -антигенов мононуклеарными клетками, а также нарушением функциональной активности мононуклеаров периферической крови (уменьшение уровня гликогена и повышение активности кислой фосфатазы), по сравнению с показателями больных с отсутствием виремии.

4. Дисбаланс экспрессии спектра CD-антигенов мононуклеарными клетками периферической крови и нарушения их функциональной внутриклеточной активности (снижение уровня гликогена и повышение активности кислой фосфатазы) при хронических гепатитах и циррозах печени пропорциональны увеличению тяжести цитолиза и степени мезенхимального воспаления. Декомпенсированные формы цирроза печени сопровождаются более низкими уровнями CD4+, CD 16+, CD25+ и высокими значениями CD8+ и CD95+ мононуклеарных клеток и более значимым снижением гликогена и повышением активности кислой фосфатазы, по сравнению с циррозами класса А и В.

5. Первое введение интерферона-а у больных хроническим вирусным гепатитом вызывало уменьшение общего количества лейкоцитов, перераспределение их качественного состава в виде уменьшения лимфоцитов и моноцитов, снижение CD4+ и CD8+ клеток периферической крови.

6. Выраженное падение количества мононуклеаров периферической крови (коэффициент активации мононуклеарных клеток больше 2,0), снижение соотношения CD4+/CD8+, а также значение коэффициента иммунологической активности (КИО) >1,0, с одновременным падением содержания внутриклеточного гликогена больше, чем в 2 раза, и возрастанием активности кислой фосфатазы в мононуклеарных клетках периферической крови после первой инъекции интерферона-а можно считать прогностическими критериями эффективности противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом.

7. У больных хроническим гепатитом С, получавших препараты интерферона-а и рибавирин наблюдалось увеличение CD4+, CD 16+, CD25+ клеток и снижение экспрессии CD8+, CD95+ -антигенов лимфоцитами, а также повышение уровня гликогена и падение активности кислой фосфатазы в мононуклеарных клетках периферической крови. Наиболее значимые позитивные изменения были получены в случае применения пегилированного интерферона-а в комбинации с рибавирином.

8. У больных хроническим гепатитом В, получавших ламивудин, наблюдалась лучшая положительная динамика (повышение экспрессии CD4+, CD 16+, CD25+ -антигенов и уменьшение экспрессии CD8+, CD95+ -антигенов мононуклеарными клетками периферической крови, с одновременным увеличением уровня гликогена и снижением активности фосфатазы), по сравнению с больными, получавшими монотерапию интерфе-роном-а.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Через 4,5 часа после первого введения 3 млн. ЕД интерферона-а у больных хроническими гепатитами В и С следует определять общее количество лейкоцитов периферической крови, субпопуляционный состав моно-нуклерных клеток периферической крови, содержание в мононуклеарах гликогена и активность кислой фосфатазы. Положительными предикторами вирусологического ответа следует считать:

• выраженное падение количества мононуклеарных клеток периферической крови (коэффициент активации мононуклеарных клеток больше 2,0);

• снижение соотношения CD4+/CD8+ и значение коэффициента иммунного ответа больше 1,0;

• падение содержания внутриклеточного гликогена больше, чем в 2 раза, и возрастание активности кислой фосфатазы в мононуклеарных клетках периферической крови.

2. В динамике противовирусной терапии у больных хроническими вирусными гепатитами необходимо изучать субпопуляционный состав мононуклеарных клеток периферической крови, содержание в них гликогена и активность кислой фосфатазы через 3 и 6 месяцев лечения. Полученные данные позволяют получить дополнительные критерии эффективности противовирусной терапии, характеризующие иммуномодулирующий эффект противовирусных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козакова, Светлана Александровна, 2009 год

1. Аббасова, С.Г. Система FAS-FASL в норме и патологии / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезников // Вопр. биол., мед.и фармацевт, химии. -1999.-№3.-С. 3-17.

2. Абдурахманов, Д.Т. HBeAg-негативный хронический гепатит В / Д.Т. Аб-дурахманов // Гепатологический форум. — 2006. №4. - С. 4-11.

3. Абдурахманов, Д.Т. Вирус гепатита С и стеатоз печени / Д.Т. Абдурахманов // Медицина. Качество жизни. 2007. - №2 (19). - С. 32-36.

4. Абдурахманов, Д.Т. Нуклеозидные / нуклеотидные аналоги в лечении хронического гепатита В: плюсы и минусы, перспективы / Д.Т. Абдурахманов // Клин, фармаколог, терапия. 2005. - №14 (1). - С. 24-30.

5. Акзамов, А.А. Иммунный статус лабораторных крыс с экспериментальной печеночной недостаточностью / А.А. Акзамов, М.Д. Уразметова, А.А. Мадаминов // Иммунология. 2005. -№ 1. - С. 34-36.

6. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Бе-лушкина, С.Е. Северин // Арх. патологии. 2001. - № 1. - С. 51-60.

7. Берстон, М. Гистохимия ферментов / М. Берстон. М., 1965. - 464с.

8. Блохина, Н.П. Современные представления о комбинированной терапии Интроном А и Ребетолом больных хроническим гепатитом С / Н.П. Блохина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информ. бюл.2000.-№2(9).-С. 6-9.

9. Болезни печени и желчевыводящих путей: рук-во для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М., 2002. - 416с.

10. Ю.Борунова, А.А. Перфорин-опосредованная цитотоксичность СВ16+ -лимфоцитов / А.А. Борунова, Г.З. Чкадуа, Т.Н. Заботина // Иммунология. 2006. - № 1.-С. 4-6.

11. Буеверов, А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А.О. Буеверов // Вирусные гепатиты: информ. бюл. 2001. - № 1 (11). - С. 12-14.

12. Буеверов, А.О. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / А.О. Буеверов, Е.В.

13. Дмитриева, Е.Ю. Москалева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и коло-проктол. 2000. - № 6. - С. 33-36.

14. Буеверов, А.О. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, Е.В. Тихонина, Е.Ю. Москалева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2005. - № 10. - С. 30-33.

15. Буеверов, А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2006. - № 2. - С. 4-10.

16. Буеверов, А.О. Острый вирусный гепатит В / А.О. Буеверов // Consilium Medicum. 2002. - № 6. - С. 12-15.

17. Бурневич, Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С / Э.З. Бурневич // Гепатология сегодня: материалы VIII Рос. конф. М. - 2003. - С. 6-9.

18. Ван Форт, Р. Система мононуклеарных фагоцитов: новая классификация макрофагов, моноцитов и их клеток-предшественников / Р. Ван Форт, Э. Кон, Д. Кирш // Бюл. ВОЗ. 1973. - Т. 46, № 6. - С. 814-820.

19. Гейвандова, Н.И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Н.И. Гейвандова М., 2001. - 34с.

20. Гейвандова, Н.И. Хронические гепатиты (диагностика, лечение, профилактика) / Н.И. Гейвандова, А.В. Ягода. Ставрополь,СГМА. - 2004. -64с.

21. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика) // Вирусные гепатиты: информ. бюл. 2000. - № 3 (10). - С. 3-9.

22. Дмитриева, Е.В. Апоптоз клеток лимфоцитарного инфильтрата и клеток печени при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, А.О. Буеверов // Успехи клин, иммунологии и аллергологии.2002. Т. 3.-С. 14-33.

23. Дмитриева, Е.В. Иммунопатогенез хронических вирусных гепатитов / Е.В. Дмитриева, А.О. Буеверов, Е.У. Москалева // Мед. иммунология.2003.-№2.-С. 218-219.

24. Дмитриева, Е.В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, Е.С. Северин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2003. - № 5. - С. 7-12.

25. Дмитриева, Е.В. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева // Арх. патологии. -2003.-№2.-С. 12-15.

26. Дмитриева, Е.В. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, Е.А. Коган // Арх. патологии. 2003. - № 6. - С. 13-16.

27. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. -М., 1996.-239с.

28. Ершова, О.Н. Эпидемиология HCV-инфекции / О.Н. Ершова, И.В. Шах-гильдян // Гепатологический форум. 2006. - №1. - С. 6-9.

29. Жукова, О.Б. Модуляция апоптоза лимфоцитов крови как способ выживания вируса гепатита С / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий // Иммунология. 2005. - № 2. - С. 79-83.

30. Ивашкин, В.Т. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, А.О. Буе-веров // Клин. лаб. диагностика. 2001. - № 7. - С. 45-48.

31. Ивашкин, В.Т. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэн-терол., гепатол. и колопроктол. — 2000. — № 5. С. 7-13.

32. Ивашкин, В.Т. Основные рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени (2007) по ведению больных хроническим гепатитом В / В.Т. Ивашкин, С.Ф. Галимова, Н.В. Маевская // Клин, перспективы гастроентерол., гепатол. 2007. - №4. - С. 3-9.

33. Ивашкин, В.Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2001. - № 3. - С. 24-29.

34. Игнатова, Т.М. HCV-инфекция и смешанная криоглобулинемия / Т.М. Игнатова, В.В. Серов, Н.А. Мухин // Клин, медицина. 2005. - № 6. - С. 37-43.

35. Игнатова, Т.М. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов // Рос. мед. журн. 2001. - № 2. -С. 13-18.

36. Иммунолюминесценция в медицине / Под ред. Е.Н. Левиной. М., 1977. -240с.

37. Карпов, С.П. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С с низкой степенью активности / С.П. Карпов, П.Е. Крель // Клин, медицина 2005. - № 1. - С. 14-19.

38. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб., 1998. - 156с.

39. Клиническая цитохимия / Под ред. А.В. Ягоды, Н.А. Локтева. Ставрополь, СГМА. - 2005. - 485с.

40. Козловская, Л.В. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С / Л.В. Козловская, С.В. Тэгай, Е.Ю. Малышко // Consilium Medi-cum. 2002. - Т. 4, № 7. - С. 337-341.

41. Крель, П.Е. Интрон А в лечении вирусных гепатитов / П.Е. Крель // Вирусные гепатиты: информ. бюл. 1998. - № 2 (3). - С. 3-8. (54)

42. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М., 1980. - 293с.

43. Логинов, А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А.С. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина // Терапев. арх. 2001. - № 2. -С. 17-19.

44. Локтев, Н.А. Практическая цитохимия / Н.А. Локтев. Ставрополь, 2001. -58с.

45. Лопаткина, Т.Н. Течение хронических гепатитов С и В: типичные и атипичные варианты / Т.Н. Лопаткина, Д.Т. Абдурахманов, Т.М. Игнатова // Медицина. Качество жизни. 2007. - №2 (19).- С. 8-12.

46. Лопаткина, Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: информ. бюл. 2000. - № 2 (9). - С. 5-6.

47. Лыков, А.Н. Натуральные киллеры / А.Н. Лыков, В.А. Козлов // Иммунология. -2001. -№ 1.-С. 10-13.

48. Маевская, М.В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем аланинаминотрансферазы / М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2005. -№ 2. - С. 21-25.

49. Манских, В.Н. Натуральные киллеры отдельный класс иммунокомпе-тентных клеток или совокупность функциональных субпопуляций / В.Н. Манских // Иммунология. - 2006. - № 1. - С. 56-57.

50. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский.- М., 1991. -272с.

51. Мироджов, С.А. Клеточный иммунитет и апоптоз гепатоцитов при хронических холестатических гепатитах / С.А. Мироджов, С.А. Авезов, З.М. Абдуллаева // Клин, медицина. 2005. - № 10. - С. 30-33.

52. Москалева, Е.Ю. Повреждение ДНК лимфоцитов и вторичные иммуно-дефицитные состояния при различных заболеваниях / Е.Ю. Москалева, Е.В. Дмитриева, А.О. Буеверов // Успехи клин, иммунологии и аллергологии. 2000. - Т. 1.-С. 38-71.

53. Мухин, Н.А. Трудности лечения хронических вирусных заболеваний печени / Н.А. Мухин, З.Г. Апросина // Гепатология сегодня: материалы VIII Рос. конф. М. - 2003. - С. 1-3.

54. Нарциссов, Р.П. Цитохимия ферментов лейкоцитов в педиатрии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Р.П. Нарциссов. М., 1979. - 43с.

55. Наследникова, И.О. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-иммунологические параллели / И.О. Наследни-кова, Е.В. Белобородова, Н.В. Рязанцева // Клин, медицина. 2005. - № 9. - С. 40-44.

56. Никитин, И.Г. Пегилированные альфа-интерфероны: новый подход в лечении хронического гепатита С / И.Г. Никитин // Мед. кафедра. 2003. -№1.- С. 41-50.

57. Никулкина, Е.Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С и методы их коррекции / Е.Н. Никулкина, Т.Н. JIo-паткина, Э.З. Бурневич // Медицина. Качество жизни. 2007. - №2 (19). -С. 26-31.

58. Павлова, К.С. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов и активность естественных киллеров человека in vitro / К.С. Павлова, А.П. Шпакова, В.М. Дронова // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 32-35.

59. Пастер, Е.У. Иммунология: практикум / Е.У. Пастер, В.В. Овод, В.К. Па-зур. Киев, 1989.-304с.

60. Подымова, С.Д. Болезни печени: рук-во для врачей/ С.Д. Подымова. М., 1993.-544с.

61. Подымова, С.Д. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения / С.Д. Подымова, А.Г. Азов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: информ. бюл.-2001.-№ 1 (11).-С. 3-12.

62. Подымова, С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза / С.Д. Подымова // Рус. мед. журн. 2001. -№ 2. - С. 66-69.

63. Потапнев, М.П. Апоптоз / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4.-С. 237-243.

64. Приймяги, JI.C. Thl-цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С / Л.С. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Тало // Вопр. вирусологии. 2002. - № 3. - С. 23-26.

65. Робинсон, М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов / М.В. Робинсон, Л.Б. Топоркова, В.А. Труфакин. Новосибирск, 1986. - 128с.

66. Рязанцева, Н.В. Изменения цитогенетического статуса лимфоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, Э.И. Белобородова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2004. - № 1. - С. 37-40.

67. Рязанцева, Н.В. Роль иммунофенотипических и цитогенетических изменений лимфоцитов крови в механизмах хронизации вирусной инфекции / Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, В.В. Новицкий // Эпидемиология и вакци-нопрофилактика. 2003. - № 6. - С. 23-27.

68. Самуилов, В.Д. Апоптоз / В.Д. Самуилов, О.В. Алексин // Биохимия. -2000.-№8.-С. 1028-1045.

69. Северов, М.В. Современные методы диагностики хронических заболеваний печени / М.В. Северов, Ю.Р. Камапов, Д.Т. Абдурахманов // Медицина. Качество жизни. 2007. - №2 (19). - С. 73-78.

70. Сейц, И.Ф. Биохимия клеток крови и костного мозга в норме и при лейкозах / И.Ф. Сейц, И.С. Луганова. Л., 1967. - 331с.

71. Семененко, Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т.А. Семе-ненко // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: информ. бюл. -2000.-№ 1 (8).-С. 3-9.

72. Семенов, В.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе критических состояний /

73. B.Н. Семенов, И.Н. Пасечник // Вестн. интенсив, терапии. 2004. - №1.1. C. 3-7.

74. Сепиашвили, Р.И. Естественные киллеры и их рецепторы, специфичные к MHC-I / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова // Иммунология. 2006. - № 1. -С. 46-51.

75. Серов, В.В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени / В.В. Серов, Н.А. Мухин // Вестн. РАМН. 2000. - № 11. - С. 44-46.

76. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А.В. Шехтер. М., 1981. - 312с.

77. Серов, Н.А. Сочетанная вирусная (HCV+HBV) патология печени / Н.А. Серов, Т.Н. Постникова, И.К. Бродская // Новые направления в патологии: тез. между нар. Фальк-симпоз. №92. СПб., 1996. - С. 352.

78. Сибиряк, С.В. Иммунофенотипирование лимфоцитов в клинической практике: Краткое метод, рук-во / С.В. Сибиряк, Р.Ш. Юсупова, Н.Н. Курчатова. Уфа, 1997. - 24с.

79. Собчак, Д.М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д.М. Собчак, Э.А. Мона-кова // Клин, медицина. 2004. - № 4. - С. 49-52.

80. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты А, В, С, D, Е, ни А-Е в клинической практике / С.Н. Соринсон. СПб., - 1996. - 306с.

81. Справочник по функциональной диагностике / Под ред. И.А. Кассирско-го.-М., 1970.-458с.

82. Станислав, M.JI. Влияние терапии интерфероном на активацию Т-лимфоцитов больных системной красной волчанкой / M.JI. Станислав, Р.М. Балабанова, М.Ф. Никонова // Терапевт, арх. 2000. - № 5. - С. 4449.

83. Танащук, Е.Л. Хронический гепатит С у людей, злоупотребляющих алко-лем: возможности противовирусной терапии // Е.Л. Танащук, Т.Н. Лопаткина, П.Е. Крель // Медицина. Качество жизни. 2007. - №2 (19). - С. 1825.

84. Терехов, О.П. Иммунная система эндогенная система питания многоклеточных организмов / О.П. Терахов // Иммунология. - 2005. - №1. - С. 59-62.

85. Тяжелова В.Г. TRAIL- и WNT-сигнальные пути в апоптозе / В.Г. Тяжело-ва // Иммунология. 2005. - №6. - С. 377-384.

86. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородце-ва. -М., 2003.-96с.

87. Цыган, В.Н. Клинико-иммунологическая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами В и С / В.Н. Цыган, В.Ю. Никитин, К.В. Жданов // Мед. иммунология. 2000. - №2. - С. 302-303.

88. Шахгильдян, И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С / И.В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: информ. бюл. 2000. - №2 (9). - С. 3-4.

89. Шопен, И.В. Цитоэнзимохимическая активность нейтрофилов периферической крови при хронических заболеваниях печени: автореф. дисс. . канд. мед. наук / И.В. Шопен. Ставрополь, 1999. - 18с.

90. Шубич, М.Г. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии / М.Г. Шубич, Б.С. Нагоев. -М., 1980. 224с.

91. Ягода, А.В. Цитокины мононуклеарных клеток в эффектах урсодезокси-холевой кислоты при хронических вирусных болезнях печени / А.В. Ягода, Н.И. Гейвандова, Н.Д. Селезнева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1999. - №6. - С. 37-40.

92. Яковенко, Э.П. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. -2001.- №1.- С. 84-88.

93. Ярилин, А.А. Апоптоз, роль в патологии, значимость его оценки при кли-нико-иммунологическом обследовании больных / А.А. Ярилин, М.Ф. Никонов а, А.А. Ярилина // Мед. иммунология. 2000. - №2. - С. 7-16.

94. Ярилин, А.А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 / А.А. Ярилин, А.Д. Донецкова // Иммунология. 2006. - №3. - С. 176-188.

95. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М., 1999. - 608с.

96. Ярилина, А.А. Влияние а-2р-интерферона in vivo и in vitro на функциональную активность Т-лимфоцитов больных ревматоидным артритом / А.А. Ярилина, М.Ф. Никонова, М.М. Литвина // Терапевт, арх. 2000. -№5.-С. 9-17.

97. Alberti, A. How to predict the outcome of chronic hepatitis С / A. Al-berti // Management of patients with viral hepatitis. 2nd International Conference on the management of patients with viral hepatitis, January 2007, Paris. -P. 37-42.

98. Amaraa, R. Immunological predictors of different responses to combination therapy with interferon alpha and ribavirin in patients with chronic hepatitis С / R. Amaraa, H. Mareckova, P. Urbanek // J. Gastroenterol. 2003. -№38(3)-P. 254-259.

99. Ando, K. Class I restricted T-lymphocytes are directly cytopatic for then-targets in vivo / K. Ando, L. Guidotti, S. Wirth // J. Immunol. 1994. - Vol. 152.-P. 3245.

100. Antonaci, S. Relationship between T lymphocyte responsiveness and T-helperl/T-helper2 type cytokine release in chronic hepatitis C: a critical reappraisal / S. Antonaci, G. Piazzolla, N. Napoli // Microbios. 2001. - №106 (415).-P. 203-212.

101. Asian, N. Analysis and function of delta hepatitis virus specific cellular immune responses / N. Asian, C. Yurdaydin, M.P. Manns // J. Hepatol. 2003. -Vol. 38, №2.-P. 15.

102. Astaldi, G. The glycogen content of the cell of lymphatic leukemia / G. Astaldi, L. Verga // Asta haematol. 1957. - Vol. 17. - P. 129-135.

103. Baecher-Allan, C. CD4+ CD25+ high regulatory cells in human peripheral blood / C. Baecher-Allan, J.A. Brown, G.J. Freeman // J. Immunol. 2001. -Vol. 167.-P. 1245-1253.

104. Baecher-Allan, C. Functional analysis of highly defined, FACS-isolated populations of human regulatory CD4+ CD25+ T cells / C. Baecher-Allan, E. Wolf// Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115. - P. 10-18.

105. Bennett, S.R.M. Induction of a CD 8+ cytotoxic T lymphocyte response by cross-priming requires cognate CD 4+ T cell help / S.R.M. Bennett // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 186. - P. 65-70.

106. Bergamini, A. Ribavirin increases mitogen- and antigen-induced expression of CD40L on CD4+ T cells in vivo / A. Bergamini, M. Cepparulo, F. Bo-lacchi // Clin. Exp. Immunol. 2002. - №130 (2). - P. 293-299.

107. Blander, J.M. A pool of central memory-like CD 4 T cells contains effector memory precursors / J.M. Blander, D.B. Sant Angelo, D. Metz // J. Immunol. 2003. - Vol. 170. - P. 2940-2948.

108. Cassis, L. Natural versus adaptive regulatory T cells / L. Cassis, S. Aiello, M. Noris // Contrib. Nephrol. 2005. - Vol. 146. - P. 121-131.

109. Chang, Z.S. Aggregate formation of hepatitis В virus X protein affects cell cycle and apoptosis / Z.S. Chang, L.B. Zeng, S.Z. Chang // World J. Gastroenterol. -2003. -Vol. 9, №7. P. 1521-1524.

110. Corssmit, E.P.M. Effect of interferon-alfa (IFN-a) administration on leucocytes in healthy humans / E.P.M. Corssmit, R. Heishgenberg, C.E. Hack // Clin, and Exp. Immunol. 1997. - Vol. 2. - P. 359-363.

111. Das, A. Role of IL-10-producing regulatory В cells in the pathogenesis of chronic HBV infection / A. Das, G. Ellis, D. Peppa // J. Hepatol. 2008. -№2.-P. 208.

112. Deignan, T. descrease in hepatic CD56(+) T cells and V alpha 24(+) natural killer T cells in chronic hepatitis С viral infection / T. Deignan, M.P. Curry, D.G. Doherty // J. Hepatol. 2002. - №37 (1). - P. 101-108.

113. Dieckmann, D. Activated CD4+ CD25+ T cells suppress antigen-specific CD4+ and CD8+ T cells but induce a suppressive phenotype only in CD4+ T cells / D. Dieckmann, H. Plottner, S. Dotterweich // Immunology. — 2005.-Vol. 115.-P. 305-314.

114. Dieckmann, D. Ex vivo isolation and characterization of CD4+ CD25+ T cells with regulatory properties from human blood / D. Dieckmann, H. Plottner,

115. Berchtold // J. Exp. Med. -2001. Vol. 193.-P. 1303-1310.

116. Ehrmann, J.Jr. Apoptosis-related proteins Bcl-2, Bax, Fas, Fas-L and PCNA in liver biopsies of patients with chronic hepatitis В virus infection / J. Jr. Ehrmann, D. Galuszkova, J. Ehrmann // Pathol. Oncol. Res. 2000. - Vol.6, №2.-P. 130-135.

117. Esteban, J.I. The changing epidemiology of hepatitis С virus infection in Europe / J.I. Esteban, S. Sauleda, J. Quer // J. Hepatol. 2008. - №1. - P. 148162.

118. Fabbri, C. Efficacy of ursodeoxicholic acid in association with a-interferon for chronic hepatitis С in a-interferon nonresponder patients / C. Fabbri, S. Marcheto, A. Pezzoli // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12.-P. 511-515.

119. Fan, X.G. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li // Mediators Inflamm. 1998. -№7.-P. 295-297.

120. Faubion, W.A. Death receptors in liver biology and pathobiology / W.A. Faubion, G.J. Gores // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1-4.

121. Fried, M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection / M. Fried, M. Shiffinan, K. Reddy // N. Engl. J. Med. 2002. -№96 (40).-P. 1237-1242.

122. Fritzsching, B. In contrast to effector T cells, CD4+ CD25+ FoxP3+ regulatory T cells are highly susceptible to CD95 ligand but not to TCR-mediated cell death / B. Fritzsching, N. Oberle, N. Eberhardt // J. Immunol. -2005.-Vol. 175.-P. 32-36.

123. Gallucci, S. Danger signal: sos to the immune system / S. Gallucci, P. Matzinger // Curr. Opin. Immunol. 2001. - Vol. 13. - P. 114-119.

124. Gish, R.G. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis В / R.G. Gish, A.S. Loc, T.T. Chang // J. Gastroenterol. 2007. - №133. - P. 1437-1444.

125. Glanc, S. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / S. Glanc. -М., 1998.-459с.

126. Glue, P. A dose-ranging study of pegylated interferon alfa-20 and ribavirin in chronic hepatitis C. The Hepatitis С Intervention Therapy Group / P. Glue, R. Rouzier-Panis, C. Raffanel et al. // Hepatology. 2000. - №32. - P. 647-653.

127. Gowans, E.J. Distribution of markers of hepatitis С virus infection throughout the body / E.J. Gowans // Sem. Liv. Dis. 2002. - Vol. 20, №1. -P. 85-102.

128. Hadziyannis, S. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S. Hadziyannis, H. Sette, T. Morgan // Ann. Intern. Med. 2004. -№140.-P. 346-355.

129. Hay, S. A time to kill: viral mani pulation of the cell death program / S. Hay, G. Kannourakis // J. Gen. Virol. 2002. - Vol. 83. - P. 1547-1564.

130. Hayhoe, F.G. Гематологическая цитохимия: пер. с англ. / F.G. Hay-hoe.-М., 1983.-319с.

131. Hedge, V.L. Commitment to apoptosis induced by tumour necrosis factor is dependent on caspase activity / V.L. Hedge, G.T. Williams // Apoptosis. -2002.- №7. -P. 133-142.

132. Honda, M. Hepatitis virus core protein induces apoptosis and impairs cell regulation in stablu transtormed Chinese hamster ovary cells / M. Honda, S. Kaneko //Hepatology. 2000. - Vol. 31, №6. - P. 1351-1359.

133. Im, E.H. T cell subsets in chronic hepatitis В and the effect of prednisolone withdrawal and interferon alpha-2b / E.N. Im, B.S. Lee, J.K. Sung // Korean. J. Intern. Med. 1999. -№14 (1). - P. 1-8.

134. Ivashkin, V.T. Cytokine system in patients with chronic hepatitis С during treatment with interferon-alpha / V.T. Ivashkin, S.N. Mammaev, E.A. Lukina // Ter. Arkh. 2002. - №74 (2). - P. 37-41.

135. Jeger, L. Клиническая иммунология и аллергология: пер. с нем. / L. Jeger. М., 1990. - Т. 1. - 528с.

136. Jiang, R. Т helper cells in patients with chronic hepatitis В virus infection / R. Jiang, X. Feng // Chin. Med. J. 2002. - №115 (3). - P. 422-424.

137. Jirillo, E. Hepatitis С virus infection: immune responsiveness and interferon-alpha treatment / E. Jirillo, N.M. Pellegrino, G. Piazzolla // Curr. Pharm. Des. 2000. - №6 (2). - P. 169-180.

138. Jonsson, J.R. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes / J.R. Jonsson, C.J. Edwards-Smith, S.C. Catania // J. Hepatol. 2000. - №32. - P. 713-721.

139. Kalkeri, G. Hepatitis virvs protein expression induced apoptosis in Hep G2 cells / G. Kalkeri, N. Khalap, R.F. Garry // J. Virol. 2001. - Vol. 282, №1.-P. 26-37.

140. Kaplow, L.S. Cytochemistry of leukocyte alkaline phosphatase. Use of complex naphtol AS phosphates in azo-dye coupling techniques / L.S. Kaplow // Amer. J. Clin. Path. 1963. - №39. - P. 439.

141. Klenerman, P. Immunity to hepatitis с virus: stunned but not defeated / P. Klenerman, M. Lucas // Microbes. Infect. 2002. - №4 (1). - P. 57-65.

142. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis /R.G. Knodell, K.G. Ishak//Hepatology. 1981. -№1. - P. 431-435.

143. Lai, C.L. Viral hepatitis В / C.L. Lai, V. Ratziv, M.F. Yuen // Lancet. -2003. №362. - P. 2089-2094.

144. Lanzavecchia, A. Regulation of T cell immunity by dendritic cells / A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Cell. 2001. - Vol. 106. - P. 263-266.

145. Lascus, T. Detection and sequence analysis of hepatitis В virus integration in peripheral blood mononuclear cells / T. Lascus, M. Radkowski, L.F. Wang // J. Virol. 1999. - Vol. 73, №2. - P. 1235-1238.

146. Lo Lacono, O. Interferon alfa-2J3 plus ribavirin for chronic hepatitis С patients who have not responded to interferon monoterapy / O. Lo Lacono, A. Castro, M. Diego // Aliment. Pharmocol. Ther. 2000. - №14 (4). - P. 463469.

147. Lohr, H.F. The viral clearance in interferon treatment chronic hepatitis С is associated with increased cytotoxic T cell frequencies / H.F. Lohr, D. Schmitz, S. Arenz // J. Hepatol. 1999. - №31. - P. 407-415.

148. Lojda, Z. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы: пер. с англ. / Z. Lojda, R. Gossrau, Т.Н. Schiebler. М., 1982. - 270с.

149. Lok, A.S.E. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis В / A.S.E. Lok, B.J. McMahon // J. Hepatol. 2007. - №45. - P. 507-539.

150. Mac Manus, J. Histological demonstration of mucin periodic acid / J. Mac Manus // Nature. 1946. - Vol. 158. - P. 202.

151. Maier, K.-P. Гепатит и последствия гепатита: практ. рук-во.: пер. с нем / К.-Р. Maier. М., 2000. - 423с.

152. Mammaev, S.N. Cytokine production in patients with chronic viral hepatitis С during treatment with interferon-alpha / S.N. Mammaev, E.A. Lukina, S.A. Lugovskaia // Klin. Lab. Diagn. 2001. - №8. - P. 45-48.

153. Mammaev, S.N. Subpopulation blood lymphocyte composition in blood of patients with chronic hepatitis С during therapy with interferon / S.N. Mammaev // Klin. Lab. Diagn. 2002. - №7. - P. 15-18.

154. Manjunath, N. Effector differentiation is not prerequisite for generation of memory cytotoxic T lymphocytes / N. Manjunath // J. Clin. Invest. 2001. -Vol. 108.-P. 871-878.

155. Marcellin, P. Hepatitis С and hepatitis В in 2007 / P. Marcellin // Management of patients with viral hepatitis. 2nd International Conference on the management of patients with viral hepatitis, January 2007, Paris. - P. 7-25.

156. Masopust, D. Preferential localization of effector memory cells in nonlymphoid tissue / D. Masopust, V. Vecys, A.L. Marzo // Science. 2001. -Vol. 291.-P. 2413-2417.

157. Mu, J. Natural diller cells and cancer / J. Mu, L.L. Lanier // Adv. Cancer Res.-2003.-Vol. 90.-P. 127-156.

158. Mueller, Y.M. IL-15 enhances the function and inhibits CD95/Fas-induced apoptosis of human CD4+ and CD8+ effector-memory T cells / Y.M. Mueller, V. Makar, P.M. Bojczuk // Int. Immunol. 2003. - Vol. 15, №1. - P. 49-58.

159. Muhanna, N. Activation of hepatic stellate cells following phagocytosis of lymphocytes, a novel pathway of fibrogenesis / N. Muhanna, S. Doron, O. Wald // J. Hepatol. 2008. - №2. - P. 103.

160. Nascimbeni, M. Chronic HCV infection and the clonality of intrahepatic T cells / M. Nascimbeni, B. Rehermann // J. Hepatol. 2003. - №38. - P. 677680.

161. Nelson, D.R. The immunopathogenesis of hepatitis С virus infection / D.R. Nelson // Clin. Liver. Dis. 2001. - №5 (4). - P. 931-953.

162. Otsuka, M. Hepatitis С virus core protein inhibits apoptosis via enhanced Bcl-xL expression / M. Otsuka, N. Kato, H. Taniguchi // Virology. 2002. -Vol. 296, №1.-P. 84-93.

163. Panasiuk, A. The possible association between Fas expression in peripheral blood leukocytes, serum FasL, and hepatitis inflammatory activity in chronic hepatitis С / A. Panasiuk, A. Parfieniuk, J. Zak // J. Hepatol. 2008. -№2.-P. 167.

164. Pileri, P. Binding of hepatitis С virus to CD 81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Campagnoli // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 938-941.

165. Poynard, T. Natural history of HCV infection / T. Poynard, V. Ratziu, Y. Benhamou // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2000. - №14 (2).-P. 211-228.

166. Pugh, R.N.H. Transsection of esophagus for the bleeding esophageal / R.N.H. Pugh, I.M. Murray-Lyon, H.L. Dawson // Brit. Surg. 1973. - Vol. 60. -P. 646-649.

167. Rizzetto, M. Effectiveness of hepatitis С virus treatment in real-life practice: a prosrective observational multicenter study in Italy (probe) / M. Rizzetto, M. Colombo, A. Ascione // J. Hepatol. 2008. - №2. - P. 311.

168. Robinson, W.S. Hepatitis В virus and hepatitis D virus. Principles and Practice of Infectious diseases, 5 th ed Mandell / W.S. Robinson // Hepatology. -2000.-Vol. 33.-P. 1652-1675.

169. Saito, H. Immunological and virological predictors of outcome during interferon-alpha therapy of chronic hepatitis С / H. Saito, H. Ebinuma, I. Satoh // J. Viral. Hepat. 2000. - №7 (1). - P. 64-74.

170. Sherlock, S. Гепатология: пер. с англ. / S. Sherlock, D. Duli M., 1999.-859c.

171. Sobue, S. Thl/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis С virus infection / S. Sobue, T. Nomura, T. Ishikawa // J. Gastroenterol. 2001. - №36 (8). - P. 544-551.

172. Spangenberg, H.C. Intrahepatic CD8(+) T-cell failure during chronic hepatitis С virus infection / H.C. Spangenberg, S. Viazov, N. Kersting // J. Hepatol. 2005. - №4. - P. 828-837.

173. Spellberg, B. Type 1/ type 2 immunity in infectious diseases / B. Spell-berg, J.E. Edwards // Clin. Infect. Dis. 2001. - №32. - P. 76-102.

174. Tang, T.J. Intrahepatic CD8(+) T-lymphocyte response is important for therapy-induced viral clearance in chronic hepatitis В infection / T.J. Tang, J. Kwekkeboom, S. Mancham // J. Hepatol. 2005. - №4. - P. 448.

175. Thornton, A.M. Signal transduction in CD4+ CD25+ regulatory T cells: CD25 and IL-2 / A.M. Thornton // Front. Biosci. 2006. - Vol. 11. - P. 921927.

176. Thornton, C.A. Functional maturation of CD4+ CD25+ CTLA4+ CD45RA+ T regulatory cells in human T cell responses to environmental antigens/ allergens / C.A. Thornton, J.W. Upham, M.E. Wikstrom // J. Immunol. -2004. Vol. 173. - P. 3084-3092.

177. Tough, D.F. Deciphering the relationship between central and effector memory CD8+ T cells / D.F. Tough // Trends Immunol. 2003. - Vol. 24. - P. 404-407.

178. Ulsenheimer, A. Detection of functionally altered hepatitis С virus-specific CD4 T cells in acute and chronic hepatitis С / A. Ulsenheimer, J.T. Gerlach, N.H. Gruener // Hepatology. 2003. - №37 (5). - P. 1189-1198.

179. Van Leeuwen, E.M. Proliferation requirements of cytomegalovirus-specific, effector-type human CD8+ T cells / E.M. Van Leeuwen, L.E. Ga-madia, P.A. Baars // J. Immunol. 2002. - Vol. 169. - P. 5838-5843.

180. Virstiuk, N.G. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes in patients with chronic viral hepatitis / N.G. Virstiuk // Lik. Sprava. 2001. - №5-6. - P. 60-63.

181. Walker, M. Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+ CD25- T cells / M. Walker, D. Kasprowicz, V. Gersuk // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 1437-1443.

182. Wing, K. FOXP3+ regulatory T cells from human thymus and cord blood suppress antigen-specific T cells responses / K. Wing, P. Larsson, K. Sandstrom // Immunology. 2005. - Vol. 115. - P. 516-525.

183. Wong, D.K.H. Liver-derived CTL in hepatitis С virus infection: breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronic infection / D.K.H. Wong, D.D. Dudley, N.H. Afdhal // J. Immunol. 1998. - №160. - P. 1479-1488.

184. Yoshioka, K. Anti-hepatitis С anti-bodies in patients with chronic non-A, nom-B hepatitis: relation to disease progression and effect of interferon alpha / K. Yoshioka, S. Kakumu, H. Hayashi // J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 86. -P. 1495-1499.

185. Zhu, F. Functionally distinct helper T-cell epitopes of HCV and their role in modulation of NS3-specific, CD8+/tetramer positive CTL / F. Zhu, D.D. Eckels // Hum. Immunol. 2002. - №63 (9). - P. 710-718.