Супрамолекулярные системы на основе каликс[4]резорцинов и циклодекстринов, модифицированные ПАВ и полимерами, для инкапсуляции органических молекул тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Кашапов Руслан Равилевич

• Кашапов Руслан Равилевич
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Кашапов Руслан Равилевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ЛИНЕЙНЫХ МОЛЕКУЛ И ТРЕХМЕРНЫХ МАКРОЦИКЛОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Супрамолекулярные системы на основе ПАВ и каликсаренов

1.2. Супрамолекулярные системы на основе полимеров и каликсаренов

1.3. Супрамолекулярные системы на основе ПАВ и циклодекстринов

1.4. Супрамолекулярные системы на основе полимеров и циклодекстринов

1.5. Супрамолекулярные системы на основе ПАВ и кукурбитурилов

1.6. Супрамолекулярные системы на основе полимеров и кукурбитурилов

1.7. Супрамолекулярные системы на основе ПАВ и криптандов

1.8. Супрамолекулярные системы на основе полимеров и криптандов

1.9. Супрамолекулярные системы на основе ПАВ и пиллараренов

1.10. Супрамолекулярные системы на основе полимеров и пиллараренов

1.11. Заключение к главе

ГЛАВА 2. СУПРАМОЛЕКУЛЯРНАЯ САМОСБОРКА В ВОДНЫХ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РАСТВОРАХ ПАВ И КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1. Исследование виологенового и винилбипиридиниевого ПАВ с гексадецильными фрагментами

2.1.1. Агрегационные свойства ПАВ в воде

2.1.2. Биологические свойства ПАВ в воде

2.2. Исследование №метил-О-глюкаминовых каликс[4]резорцинов

2.2.1. Агрегационное поведение ^метил-О-глюкаминовых каликс[4]резорцинов

2.2.2. Инкапсулирующие и биологические свойства №метил-О-глюкаминовых каликс[4]резорцинов

2.3. Исследование виологеновых кавитандов на основе каликс[4]резорцина

2.3.1. Агрегационные свойства виологеновых кавитандов на основе каликс[4]резорцина

2.3.2. Функциональная активность виологеновых кавитандов на основе каликс[4]резорцина

2.3.3. Фармакологическое исследование виологеновых кавитандов на основе каликс[4]резорцина

2.4. Заключение к главе

ГЛАВА 3. СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ МАКРОЦИКЛОВ И ПАВ

3.1. Исследование супрамолекулярных композиций каликс[4]резорцинов с катионными ПАВ

3.1.1. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в композициях на основе катионных ПАВ и №метил-0-глюкаминового каликс[4]резорцина

3.1.2. Изучение агрегационных и инкапсулирующих свойств в композициях на основе пиперидиниевого каликс[4]резорцина и ЦТАБ

3.1.3. Изучение агрегационных и инкапсулирующих свойств в композициях на основе пиперидиниевого каликс[4]резорцина и алкилированных производных 1,4-диазобициклооктана

3.1.4. Изучение агрегационных и инкапсулирующих свойств в композициях на основе этаноламинометилированного каликс[4]резорцина и ЦТАБ

3.1.5. Изучение агрегационных и цитотоксических свойств в композициях на основе ацетатных производных каликс[4]резорцина и октенидина дигидрохлорида

3.1.6. Изучение агрегационных и инкапсулирующих свойств в композициях на основе сульфонатных каликс[4]резорцинов и катионного металлоПАВ

3.2. Исследование супрамолекулярных композиций каликс[4]резорцинов с додецилсульфатом натрия

3.2.1. Изучение агрегационных и инкапсулирующих свойств в смешанных композициях на основе пиперидиниевого каликс[4]резорцина

3.2.2. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в смешанных композициях виологеновых кавитандов на основе каликс[4]резорцина

3.3. Исследование супрамолекулярных композиций циклодекстринов с органическими соединениями в присутствии ПАВ

3.3.1. Изучение взаимодействия Р-циклодекстрина с 2,2'-бибензимидазолом и его нонильным производным в присутствии ЦТАБ

3.3.2. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в композициях бипиридиниевых ПАВ с различными циклодекстринами

3.3.3. Изучение агрегационных и каталитических свойств композиций на основе циклодекстринов, додецилсульфата натрия и пралидоксима хлорида

3.3.4. Супрамолекулярная самосборка сульфобутилового эфира-Р-циклодекстрина и виологенового каликс[4]резорцина как способ получения катализатора гидролиза параоксона

3.3.5. Модификация квантовых точек супрамолекулярными комплексами на основе Р-циклодекстрина и ЦТАБ как способ получения сенсора на параоксон

3.4. Заключение к главе

ГЛАВА 4. СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНОВ И ПОЛИМЕРОВ

4.1. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в смешанных композициях казеината натрия и виологеновых кавитандов

4.2. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в смешанных композициях натриевой соли РНК и виологеновых кавитандов

4.3. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в смешанных композициях натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и виологеновых кавитандов

4.4. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в смешанных композициях альгината натрия и виологеновых кавитандов

4.5. Изучение агрегационных, инкапсулирующих и биологических свойств в смешанных композициях хитозана и сульфонатных каликс[4]резорцинов

4.6. Заключение к главе

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

352

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Супрамолекулярные системы на основе каликс[4]резорцинов и циклодекстринов, модифицированные ПАВ и полимерами, для инкапсуляции органических молекул»

Актуальность темы исследования

Природные и искусственные объекты с супрамолекулярной архитектурой играют важную роль в области создания наноматериалов. Одним из перспективных направлений в этой области является получение различных материалов со сложной структурой и уникальными свойствами с помощью процессов самосборки на молекулярном уровне. Это позволяет формировать наноструктуры без дополнительного внешнего влияния. Супрамолекулярные ансамбли создаются самопроизвольно в результате межмолекулярного взаимодействия комплементарных фрагментов, подобно спонтанной сборке сложнейших пространственных структур в живой клетке. Следовательно, нековалентная самосборка молекул лежит в основе современных подходов к созданию новых материалов с требуемыми свойствами, управляемым составом и морфологией без использования трудоемких, длительных и энергозатратных синтезов.

Супрамолекулярные системы находят широкое применение в различных областях благодаря своей способности к взаимодействию «гость-хозяин» с широким рядом соединений, что делает их востребованными в современных технологиях в области фармацевтической, пищевой, косметической и сельскохозяйственной промышленности [1-4]. Одной из серьезных проблем современной медицины является недостаточная эффективность терапии многих заболеваний и возможность интоксикации при отсутствии селективного действия активных органических молекул. Одним из способов повышения эффективности терапии является использование супрамолекулярных систем, способных инкапсулировать лекарственные молекулы, что позволяет решить проблемы их адресной доставки, низкой биодоступности, наличия побочных эффектов и короткого времени терапевтического действия. Таким образом, актуальность темы исследования определяется необходимостью поиска новых инкапсулирующих систем на основе компонентов, способных к совместной самосборке.

Последние десятилетия активно ведутся исследования в области получения инкапсулирующих систем путем самосборки амфифильных молекул в коллоидные структуры. Среди значимых наноконтейнеров для биологически активных молекул успешно зарекомендовали себя липосомальные и мицеллярные наночастицы. Наряду с этим, активно исследуется комплексообразование трехмерных макроциклов, обладающих внутренней полостью, которая может быть заполнена молекулами различного типа. Каждый из этих типов наноконтейнеров имеет свои ограничения и преимущества. Объединение этих платформ и оптимизация композиций может способствовать решению существующих проблем, связанных с поиском путей увеличения растворимости и биодоступности липофильных фармацевтических субстанций. Исследование данной диссертационной работы сосредоточено

на том, чтобы продемонстрировать эффективность использования гибких длинноцепочечных (ПАВ, полимеров) и жестких макроциклических (каликс[4]резорцинов, циклодекстринов) молекул в качестве платформ для построения супрамолекулярных систем с инкапсулирующей способностью по отношению к различным биоактивным молекулам. Разработанные подходы к созданию супрамолекулярных систем на основе этих молекул, а также сформированная методология оценки их свойств позволяют расширить возможности использования других типов макроциклов и амфифилов в дизайне эффективных наноносителей, катализаторов и сенсоров.

Степень разработанности темы

Область физической химии, изучающая организованные системы, относится к числу активно развивающихся направлений фундаментальных исследований. Число работ, посвященных созданию супрамолекулярных систем на основе амфифильных соединений, растет с каждым годом. Большинство из этих работ посвящено композициям на основе ПАВ и полимеров. Возможность межмолекулярного взаимодействия между амфифильными молекулами позволяет формировать различные молекулярно-упорядоченные структуры с помощью гидрофобного эффекта. Интерес к таким структурам обусловлен тем, что они способны солюбилизировать липофильные молекулы, значительно изменяя их функциональную активность. Таким образом, использование амфифилов в разработке супрамолекулярных композиций с другими типами молекул приобретает особое значение для создания систем, способных инкапсулировать практически важные соединения и модифицировать их свойства.

Поскольку молекулы ПАВ и полимеров обладают гибкостью, их смешивание с жесткими макроциклическими молекулами при создании супрамолекулярных композиций представляется целесообразным. Трехмерные макроциклы имеют полость, которая, подобно гидрофобным доменам, образующимся в результате самосборки амфифильных соединений, способна связывать структурно соответствующие этой полости молекулы. Как для коллоидных систем на основе амфифилов, так и для супрамолекулярных систем, полученных за счет комплексообразования по типу «хозяин-гость» с участием макроциклов, изучены связывающие свойства по отношению к различным биологически активным молекулам и определены количественные параметры устойчивости и цитотоксичности комплексов, что отражено в многочисленных исследовательских и обзорных статьях [5, 6]. Однако недостаточное внимание уделяется смешанным композициям на основе амфифилов и макроциклов и их функциональным свойствам. Между тем такие ансамбли могут объединить преимущества обоих типов систем и выйти на качественно новый уровень фундаментальных и прикладных решений.

В данной диссертации представлен супрамолекулярный подход к созданию наноразмерных систем, предназначенных для инкапсуляции органических молекул. В качестве строительных блоков этих систем будут применены линейные и макроциклические молекулы различной ионной природы. Важно отметить, что ранее в научной литературе не было представлено подробного описания взаимодействия широкого набора трехмерных макроциклов с молекулами ПАВ и полимеров в процессе супрамолекулярной самосборки. Кроме того, существует недостаток информации, обобщающей результаты систематических исследований в этой области, что затрудняет выявление закономерностей и развитие теоретических представлений. В диссертации собраны и систематизированы экспериментальные данные по исследованию физико-химических и биологических свойств новых супрамолекулярных систем на основе макроциклов, ПАВ и полимеров в условиях варьирования природы и соотношения всех компонентов, проведено обобщение полученных результатов для оценки взаимосвязи структуры и функциональной активности этих композиций, раскрыты потенциальные возможности их практического применения. Цель и задачи исследования

Целью работы является установление закономерностей между строением и функциональной активностью супрамолекулярных систем на основе макроциклических соединений (синтетических каликс[4]резорцинов и коммерчески доступных циклодекстринов), ПАВ и полимеров для разработки лекарственных форм, повышения их терапевтической эффективности, а также для утилизации и детектирования токсичных фосфорорганических соединений. Для достижения этой цели необходимо выполнить следующие задачи:

1. Исследование агрегации, солюбилизирующей способности и цитотоксичности синтетических катионных ПАВ в водной среде.

2. Исследование агрегации, инкапсулирующей способности и цитотоксичности каликс[4]резорцинов различной ионной природы и амфифильности в водной среде.

3. Разработка супрамолекулярных наноструктур на основе макроциклических и линейных молекул путем их совместной самосборки в водной среде.

4. Исследование связывающей способности супрамолекулярных систем на основе макроциклических и линейных молекул по отношению к органическим молекулам с возможностью регулирования их высвобождения в зависимости от рН и температуры.

5. Изучение in vitro цитотоксичности супрамолекулярных систем на основе макроциклических и линейных молекул, а также определение их проникающей способности в опухолевые клетки.

6. Создание наноструктурированных катализаторов и сенсоров разложения фосфорорганических веществ с помощью супрамолекулярных взаимодействий макроциклов и ПАВ.

7. Разработка способов нековалентной модификации поверхности квантовых точек с помощью супрамолекулярных амфифилов на основе циклодекстрина и ПАВ.

Научная новизна

Несмотря на интерес исследователей к конструированию функциональных наноматериалов путем спонтанной самоорганизации амфифильных соединений (ПАВ и полимеров), в настоящее время практически отсутствуют систематические исследования по нековалентной модификации этих веществ при помощи макроциклов, в особенности с использованием каликс[4]резорцинов. Основные положения, определяющие новизну диссертационной работы:

1. Установлен механизм агрегации в растворах индивидуальных каликс[4]резорцинов и ПАВ, определены движущие силы формирования супрамолекулярных композиций на их основе. Установлены закономерности связывания как гидрофобных, так и гидрофильных органических молекул данными супрамолекулярными системами.

2. Впервые разработана физико-химическая стратегия применения супрамолекулярных амфифильных систем на основе каликс[4]резорцинов и циклодекстринов для связывания биологически активных органических соединений. Определен механизм влияния амфифильных соединений на процесс инкапсулирования. Проведены систематические исследования цито- и гемотоксичности полученных систем, а также выявлена селективность их цитотоксического действия

3. Разработана стратегия супрамолекулярного синтеза наноконтейнеров на основе каликс[4]резорцинов и полимеров. Установлены механизмы связывания различных органических молекул в этих наноконтейнерах. Предложен новый метод инкапсуляции гидрофильного гидрохлорида доксорубицина путем формирования единой тройной супрамолекулярной системы. Новизна и практический потенциал предложенного метода заключается в возможности связывания максимально количества фармацевтической субстанции без разделения её инкапсулированной и свободной формы.

4. Показано проникновение сформированных супрамолекулярных наноконтейнеров на основе каликс[4]резорцинов и полимеров в опухолевые клетки методами проточной цитометрии и флуоресцентной микроскопии. В частности, для композиции виологенового каликс[4]резорцина и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с помощью просвечивающей электронной микроскопии было обнаружено, что наноконтейнеры локализуются в цитоплазме опухолевых клеток.

5. В диссертации разработаны принципы создания биосовместимых супрамолекулярных систем на основе циклодекстринов и ПАВ как результат их совместной самоорганизации в растворе. Установленные принципы использованы в качестве основы создания нового типа наноконтейнеров для инкапсуляции гидрофильных и липофильных биологически активных молекул, а также для разложения и детектирования фосфорорганического токсина (параоксона) в биоматериале. Определены физико-химические факторы, контролирующие эти процессы. Разработан новый метод нанесения супрамолекулярных амфифилов на поверхность квантовых точек. Получаемая при этом наноструктура позволяет надежно идентифицировать параоксон в крови благодаря комплексообразующей способности циклодекстрина в составе супрамолекулярного амфифила.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основе систематических исследований смешанных систем макроцикл-амфифил/полимер определены закономерности влияния структурных характеристик и соотношения компонентов на физико-химические свойства и биологическую активность нанокомпозиций. Полученная информация вносит новый вклад в развитие фундаментальных представлений в области физической химии супрамолекулярных систем. Получены супрамолекулярные композиции на основе каликс[4]резорцинов и циклодекстринов с различными ациклическими амфифилами и полимерами, способные выступать в роли рН- и термоуправляемых наноконтейнеров. Созданы эффективные супрамолекулярные сенсоры и катализаторы на основе смешанных систем циклодекстрин-ПАВ для разложения и детектирования фосфорорганических экотоксикантов в водных средах. Выявленные механизмы формирования супрамолекулярных систем на основе каликс[4]резорцинов и циклодекстринов с амфифильными и полимерными молекулами позволяют расширить возможности получения различных функциональных наноматериалов для применения в области биомедицины и экологии. Методология и методы исследования

Теоретическая методология исследования состояла в поиске и систематизации информации о супрамолекулярных системах на основе трехмерных макроциклов путем критического анализа имеющихся литературных данных и разработки авторского подхода с учетом классических и новейших тенденций. При выполнении экспериментальной работы использовалась методология последовательного перехода от индивидуальных макроциклов и амфифилов с последующим усложнением путем их объединения и добавления инкапсулируемых органических молекул в смешанные композиции. Для этого применяли широкий комплекс физико-химических методов исследования, в который входили тензиометрия, кондуктометрия, рН-метрия, динамическое и электрофоретическое

светорассеяние, спектроскопия ЯМР 1Н, абсорбционная спектроскопия в УФ и видимом диапазоне спектра, флуоресцентная спектроскопия, турбидиметрия, просвечивающая электронная микроскопия, атомно-силовая микроскопия, ИК-спектроскопия, спектроскопия кругового дихроизма. Оценка биологических свойств включала определение антимикробной активности (метод серийных разведений), гемолитической активности (колориметрический метод), флуориметрическое определение цитотоксичности, степени проникновения терапевтически активных молекул в клетку (проточная цитометрия и флуоресцентная микроскопия).

Основные положения, выносимые на защиту:

• Оценка агрегационной, инкапсулирующей и биологической активностей синтезированных ПАВ и каликс[4]резорцинов;

• Закономерности влияния структуры каликс[4]резорцинов на процессы их индивидуальной и совместной агрегации в водной среде;

• Представления о механизме формирования наноструктур на основе линейных (ПАВ и полимеров) и макроциклических (каликс[4]резорцинов и циклодекстринов) соединений;

• Совокупность данных по изучению совместной агрегации катионных каликс[4]резорцинов и анионного ПАВ;

• Возможность применения ионных каликс[4]резорцинов в упорядочивании полимерных молекул;

• Разработка стимул-чувствительных супрамолекулярных композиций, способных давать отклик в ответ на изменение рН и температуры;

• Установление инкапсулирующего эффекта производных циклодекстрина в составе супрамолекулярных композиций по отношению к фосфорорганическому экотоксиканту (параоксону);

• Разработка супрамолекулярной модификации сенсора на основе квантовых точек для контроля присутствия параоксона в крови.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается воспроизводимостью экспериментальных данных, полученных с использованием комплекса современных взаимодополняющих физико-химических методов анализа на оборудовании с лицензионным программным обеспечением. Полученные данные были обработаны с применением классических методов статистического анализа. Важным подтверждением достоверности является публикация результатов исследования в изданиях с высоким импакт-фактором и высоким уровнем научного рецензирования, а также прохождение экспертизы

научных проектов, в рамках которых были получены эти результаты. Работа проведена при финансовой поддержке грантов РФФИ №12-03-31544 «Образование суперамфифилов и морфологические переходы в бинарных супрамолекулярных системах на основе каликс[4]резорцинов с противоположно заряженными ободами и катионных поверхностно-активных веществ», РФФИ №14-03-31141 «Формирование полифункциональных дисперсных систем путем модификации коллоидно-химических свойств и структурных переходов», РНФ №14-23-00073 «Разработка новых методов синтеза би-, три- и тетрациклических соединений гетероциклического ряда, создание наноразмерных водорастворимых структур на их основе и перспективы биомедицинского использования», РНФ №17-73-20253 «Супрамолекулярный дизайн наноконтейнеров на основе макроциклов и амфифилов для инкапсулирования лекарственных веществ», РНФ № 22-73-10050 «Разработка супрамолекулярных систем биомедицинского назначения с использованием каликс[4]резорцинов и (био)полимеров» и Академии наук Республики Татарстан №69/2024-ПД «Супрамолекулярные амфифильные структуры на основе каликс[4]резорцинов и циклодекстринов: самосборка и инкапсулирование органических молекул».

На основе результатов, представленных в диссертационной работе, сделаны доклады на XXVIII конференции европейского общества по коллоидным системам и межфазным поверхностям (Лимассол, 2014), III всероссийском симпозиуме (с международным участием) по поверхностно-активным веществам (Санкт-Петербург, 2015), XXVII симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе, 2015), XXI международном симпозиуме Surfactants in Solution (Цзинань, 2016), VIII международном симпозиуме Design and Synthesis of Supramolecular Architectures (Казань, 2016), XVI международном семинаре по соединениям включения и III молодежной школе по супрамолекулярной и координационной химии (Казань, 2017), III международном симпозиуме по наночастицам/наноматериалам и их применению (Лиссабон, 2018), I российско-китайском семинаре по органической и супрамолекулярной химии (Казань, 2018), XVI международной конференции «Поверхностные силы» (Казань, 2018), XXXII конференции европейского общества по коллоидным системам и межфазным поверхностям (Любляна, 2018), V международной конференции по коллоидной химии и физико-химической механике (Санкт-Петербург, 2018), Марковниковском конгрессе по органической химии (Москва-Казань, 2019), I-VI школах-конференциях для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы» (с международным участием) (Казань, 2019-2024), XIV международном симпозиуме по макроциклической и супрамолекулярной химии и XIV итальянской конференции по супрамолекулярной химии (Лечче, 2019), международной конференции по коллоидной и поверхностной наукам,

посвященной 70-летию отделения коллоидной и поверхностной химии химического общества Японии Okinawa Colloids (Наго, 2019), III международной научной конференции «Наука будущего» и IV Всероссийском молодежном научном форуме «Наука будущего - наука молодых» (Сириус, 2019), XV международной конференции по гидроколлоидам (Мельбурн, 2020), XXXV конференции европейского общества по коллоидным системам и межфазным поверхностям (Афины, 2021), конференции 7th Nano Today Conference (онлайн, 2021), XXXVI конференции европейского общества по коллоидным системам и межфазным поверхностям (онлайн, 2022), XVI международной конференции по гидроколлоидам (онлайн, 2022), XXXVIII международной конференции по химии растворов (Белград, 2023), всероссийской конференции «Поверхностные явления в дисперсных системах» (Москва, 2023), VIII научно-практической конференции с международным участием «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2024), XXVI международной конференции ИЮПАК по физической органической химии (Пекин, 2024), XV всероссийском семинаре «Физико-химия поверхностей и наноразмерных систем» (Москва, 2025), II совместной 18-ой международной конференции по каликсаренам и 8-ой международной конференции по кукурбитурилам (Макао, 2025). Результаты диссертационного исследования опубликованы в 29 статьях, из которых 3 научных обзора и 26 оригинальных исследований. Все работы представлены в изданиях, входящих в международные базы научного цитирования Web of Science и Scopus, а также в список журналов К1 и К2, рекомендованных ВАК РФ. Вклад автора и благодарность

Большая часть экспериментальных результатов получена автором лично или при его непосредственном участии. Часть экспериментальной работы была выполнена аспирантом Разуваевой Ю.С., которая успешно защитила диссертацию на соискание учёной степени кандидата химических наук под руководством автора, а также студентами, работавшими под научным руководством автора и защитившими дипломные, бакалаврские и магистерские работы. Автор самостоятельно проанализировал полученные результаты, обобщил их и сформулировал выводы, которые легли в основу диссертационной работы.

Автор выражает искреннюю благодарность и признательность следующим сотрудникам ИОФХ им. А.Е. Арбузова - ОСП ФИЦ КазНЦ РАН: г.н.с., д.х.н. Захаровой Л.Я., н.с., к.х.н. Разуваевой Ю.С. и н.с., к.х.н. Кашаповой Н.Е. (лаборатория высокоорганизованных сред) за неоценимую помощь и поддержку в развитии исследований в рамках работы; в.н.с., д.х.н. Зиганшиной А.Ю. (лаборатория химии каликсаренов) и с.н.с., к.х.н. Лукашенко С.С. (лаборатория высокоорганизованных сред) за синтез исследованных ПАВ и каликс[4]резорцинов; с.н.с.; к.б.н. Волошиной А.Д и. м.н.с. Сапуновой А.С. (лаборатория

микробиологии) за проведение экспериментов по изучению биологических свойств композиций; с.н.с., к.х.н. Харламову С.В., с.н.с., к.х.н. Сякаеву В.В. и г.н.с., д.х.н. Латыпову Ш.К. (лаборатория радиоспектроскопии) за проведенные исследования с использованием спектроскопии ЯМР. Часть исследований, посвященная изучению образцов с использованием просвечивающей электронной и атомно-силовой микроскопии, осуществлена в.н.с., д.б.н. Сальниковым В.В. (лаборатория микроскопии, КИББ - ОСП ФИЦ КазНЦ РАН), н.с., к.х.н. Низамеевым И.Р. (лаборатория электрохимического синтеза, ИОФХ им. А.Е. Арбузова - ОСП ФИЦ КазНЦ РАН) и с.н.с., к.х.н. Зиганшиной С.А. (лаборатория физики и химии поверхности, КФТИ им. Е.К. Завойского - ОСП ФИЦ КазНЦ РАН). Ряд фармакологических исследований был выполнен д.м.н. Семиной И.И. и к.фарм.н. Мустафиным Р.И. (Казанский государственный медицинский университет). Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 399 страницах и включает 52 таблицы, 264 рисунка и 433 библиографические ссылки. Она состоит из введения, литературного обзора, трех глав с обсуждением результатов, экспериментальной части, заключения, списка условных сокращений, списка литературы и приложения. В литературном обзоре рассмотрены исследования по созданию супрамолекулярных систем на основе линейных (ПАВ, полимеров) и трехмерных макроциклических соединений (каликсаренов, циклодекстринов, кукурбитурилов, криптандов, пиллараренов), а также факторы, которые приводят к образованию и разрушению этих систем. Во второй главе приведено обсуждение результатов исследования самосборки в водных растворах синтезированных ПАВ и каликс[4]резорцинов. Было доказано образование агрегатов индивидуальных веществ в водной среде, а также определены концентрационные диапазоны образования и инкапсулирующей способности агрегатов по отношению к гидрофобным субстратам и выявлена биологическая активность и биосовместимость. В третьей главе рассмотрены результаты изучения смешанных композиций макроциклов (каликс[4]резорцинов и циклодекстринов) с ПАВ. Представлен новый подход к получению наночастиц и их потенциальное применение в качестве наноносителей, катализаторов и сенсоров. В четвертой главе показано применение каликс[4]резорцинов в супрамолекулярной модификации полимеров. Продемонстрирована способность каликс[4]резорцинов упорядочивать различные полимерные молекулы, образуя совместные агрегаты, обладающие функциональной активностью.

ГЛАВА 1. СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ И ЛИНЕЙНЫХ МОЛЕКУЛ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Создание супрамолекулярных структур под определенную задачу является одной из наиболее динамично развивающихся направлений современной науки [7]. Применение многокомпонентных супрамолекулярных ансамблей для построения наноразмерных систем с новыми функциями является одним из наиболее широко используемых подходов в лабораторной практике. Выбирая в качестве «строительных блоков» соединения с различным строением (например, «гибкие» открытоцепные молекулы и конформационно «жесткие» макроциклы), можно получить ансамбли с принципиально уникальными конструкциями и свойствами. Нековалентная сборка является одним из наиболее перспективных способов построения данных ансамблей. В первую очередь это связано с отсутствием необходимости проведения сложных синтетических процессов. При этом, подбирая молекулярные компоненты, можно построить супрамолекулярные системы, характеризующиеся определенной морфологией и свойствами.

Использование супрамолекулярных контейнеров призвано повысить биодоступность биологически активных соединений, улучшить эффективность и специфичность их доставки в органы и ткани-мишени, а также для решения задач, связанных с защитой организма человека и окружающей среды. Улучшение таких свойств во многом связано с увеличением водной растворимости инкапсулируемого агента и возможностью его защиты от деградирующего действия определенной внешней среды. В связи с этим, основными требованиями к супрамолекулярным носителям является отсутствие токсичности, хорошая водная растворимость, устойчивость к изменению определенных внешних факторов, способность связывать низкомолекулярный субстрат и высвобождать его при контакте с конечной целью. В связи с этим создание новых и модификация уже используемых наноносителей на основе самоорганизующихся систем, имеющих полости для размещения субстрата, а также оптимизация процессов инкапсуляции и декапсуляции в системах наноноситель-субстрат являются очень активно изучаемой областью.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кашапов Руслан Равилевич, 2026 год

■ -

........ ■ 1 -1 in

• -ll 1-1-1—1 Mill -1-1-1 lllll — -1-i^p -1-1-1 llllli

1

10

1000

10000

100 Size (d пгт}

Рис. А21. Гистограмма распределения размеров для водного раствора Р-ЦД концентрацией 10 мМ в присутствии ББИ-9 и 0.1 мМ ЦТАБ, 25°C.

40 г......

30 •

t 20 с

О)

10 о

Н—I—I Mill-1-1-1 MINI-1-1—H

f-H-1-1-1 I II I II

1

10

1000

10000

100 БЕе^.пт)

Рис. А22. Гистограмма распределения размеров для водного раствора Р-ЦД концентрацией 10 мМ в присутствии ББИ-9 и 0.5 мМ ЦТАБ, 25°С.

60г......

50 g 40 t 30

а а>

В 20 10 0

-I-1-1-1—I Mill-1—I—I МММ-1-1—|-

+-I-1-1-1—I I II I 11

1

10

1000

10000

100 Size (d.nrr)

40 30

£

f 20 cz o> с

10 0

1 10 100 1000 10000

Size (d nm)

Рис. А24. Гистограмма распределения размеров для водного раствора Р-ЦД концентрацией

10 мМ в присутствии ББИ-9 и 5 мМ ЦТАБ, 25°C.

100 80

5 40

а

20 0

1 10 100 1000 10000

Size (d nm)

Рис. А25. Гистограмма распределения размеров для водного раствора Р-ЦД концентрацией 10 мМ в присутствии ББИ-9 и 10 мМ ЦТАБ, 25°C.

-I—I—I I I 1111

—I—I I I I I ii-1—I—I—I-

: : :

I

:.......j...................|...................j..................

: ......i...............:................:............ I

-i- -I-1—1 Iiini-1- 1-1 I I I I I i-1-1-Mill -P-1—i—i—i ii 11 i

*

I

(<

Ы

л

л.

М

•V•

•л I 1

* (Ж

40

■

•г

г

ч

-жт &

2 цт

ч /

Рис. А26. Изображения ПЭМ для 10 мМ Р-ЦД-ББИ-9 (А) и 10 мМ Р-ЦД-ББИ-9-10 мМ

ЦТАБ (Б).

2 цт Б

В

Эке (<1пт)

Рис. А27. Распределение частиц по размерам в водных растворах смешанных систем 1 мМ В-16-1 мМ а-ЦД (А), 5 мМ В-16-1 мМ а-ЦД (Б), 10 мМ В-16-1 мМ а-ЦД (В), 25оС.

* 15

А

В

Б

100

е (<±пт)

Рис. А28. Распределение частиц по размерам в водных растворах смешанных систем 1 мМ В-16-1 мМ Р-ЦД (А), 5 мМ В-16-1 мМ Р-ЦД (Б), 10 мМ В-16-1 мМ Р-ЦД (В), 25оС.

Size (d.nm)

В

100

Size (d.nm)

Рис. А29. Распределение частиц по размерам в водных растворах смешанных систем 1 мМ В-16-1 мМ ГП-Р-ЦД (А), 5 мМ В-16-1 мМ ГП-Р-ЦД (Б), 10 мМ В-16-1 мМ ГП-Р-ЦД (В), 25оС.

t 15

А

В

Б

Size (d.nm)

Рис. А30. Распределение частиц по размерам в водном растворе 1 мМ В-16-1 мМ у-ЦД (А), 5 мМ В-16-1 мМ у-ЦД (Б), 10 мМ В-16-1 мМ у-ЦД (В), 25оС.

В

Size (d.nm)

Size (d.nm)

Рис. А31. Распределение частиц по размерам в водных растворах 0.1 мМ ВБП-16-1 мМ а-ЦД (A), 1 мМ ВБП-16-1 мМ а-ЦД (Б), 5 мМ ВБП-16-1 мМ а-ЦД (В), 10 мМ ВБП-16-1 мМ а-ЦД

(Г).

А

В

Size (d.nm)

1000 10000

Б

1000 10000

100

Size (d.nm)

Рис. А32. Распределение частиц по размерам в водном растворе 0.1 мМ ВБП-16-1 мМ Р-ЦД (A), 1 мМ ВБП-16-1 мМ Р-ЦД (Б), 5 мМ ВБП-16-1 мМ Р-ЦД (В), 10 мМ ВБП-16-1 мМ Р-ЦД

(Г).

£ 15 *

А

1000 10000

Size (d.nm)

Б

В

Рис.

(A),

£ 15

1000 10000

А33. Распределение частиц по размерам в водном растворе 0.1 мМ ВБП-16-1 мМ у-ЦД 1 мМ ВБП-16-1 мМ у-ЦД (Б), 5 мМ ВБП-16-1 мМ у-ЦД (В), 10 мМ ВБП-16-1 мМ у-ЦД

(Г).

A

Size (d.nm)

3 Size (d.nm) J^

Рис. А34. Распределение частиц по размерам в водном растворе 0.1 мМ ВБП-16-1 мМ ГП-Р-ЦД (A), 1 мМ ВБП-16-1 мМ ГП-Р-ЦД (Б), 5 мМ ВБП-16-1 мМ ГП-Р-ЦД (В), 10 мМ ВБП-16-

1 мМ ГП-Р-ЦД (Г).

А

* т * .

■ \ ЩЫшЫВтЪ

В? ■ - 1Щ

«Ж, .' 'Ж-' Ж4

Т^Шр^ пт

гее.

100 пт

Рис. А35. Изображения ПЭМ для КТ CdTe (А), CdTe-0.25 мМ ЦТАБ (Б), CdTe-10 мМ ЦТАБ (В), CdTe-50 мМ ЦТАБ (Г), CdTe-0.25 мМ ЦТАБ-0.25 мМ Р-ЦД (Д) (Н2О, рН 10).

Quantitative Result Analyte

Result

(Std.Dev.) Proc.-Calc. Line Int.(cps/uA)

(-

Fix Fix

===== [No. 1 Layer] ====< Layerl

5.000 um

CH2 100.000 % ====[No. 2 Layer]====< Base >====================================

S 53.434 % ( 0.692) Quan-FP S Ka 0.1286

Cd 34.881 % ( 0.195) Quan-FP CdKa 0.3972

Те 11.685 % ( 0.164) Quan-FP TeKa 0.1447

Рис. А36. Рентгенофлуоресцентное определение элементного состава КТ CdTe.

2500 2250 2000 Wa\enumber cm-1

а)

Diam. (nm) •/• Number Width (nm) Mean (mV) Area (%) Width (mV)

Z-Average (d.nm) 354.2 Peak 1: 161.6 100.0 116.7 Zeta Potential (mV): -519 Peak 1: -51.9 100.0 6 85

Pdl: 0.313 Peak 2: 0 000 0.0 0.000 Zeta Deviation (mV): 6 85 Peak 2: 0.00 0.0 0.00

Intercept: 0.917 Peak 3: 0.000 0.0 0.000 Conductivity (mS/cm): 2 28 Peak 3: 000 0.0 000

Result quality Good Result quality Good

Size Distribution by Number

Zeta Potential Distnbution

t • I 10 I 1

700000 600000 500000

t

g 400000 I 300000 200000

Zeta Potentin (mV)

A

MPA-CdTe - 0.5 mM СТАВ

b)

Z-Average (d.nm): 257 9 Pdl: 0 247 Intercept: 0.913 Result quality Good

Peak 1: Peak 2: Peak 3:

Diam. (nm)

150.9 0.000 0.000

% Number

100.0

Width (nm)

82.43 0.000 0000

Zeta Potential (mV): Д8 9 Zeta Deviation (mV): 6.33 Conductivity (mS/cm): 2.31 Result quality Good

Peak 1 Peak 2 Peak 3

000 000

Size Distribution by Number

Zeta Potential Distribution

* 15 1-0

Zeta Potential <mV)

Б

MPA-CdTe - 10 mM СТАВ

В

d)

Z-Average (d.nm): 196 5

Pdl: 0 388

Intercept: 0900 Result quality Good

Diam. (nm) Peak 1: 57 48 Peak 2: 0 000 Peak 3: 0.000

% Number Width (nm)

100.0 25.72

0.0 0 000

0.0 0 000

Zeta Potential (mV): 47 1 Zeta Deviation (mV): 6 76 Conductivity (mS/cm): 2 58 Result quality Good

Peak 1 Peak 2 Peak 3

Area (%)

1000

000 000

Size Distribution by Number

Zeta Potential Distribution

I 500000 ■> 400000

200000' 100000

Zeta Potential |mV|

Area (%)

100.0

Width (mV)

633 0.00 0.00

Width (mV>

676 000 000

р МРА-СсГГе - 50 тМ СТАВ

Рис. А38. Распределение размеров агрегатов, усредненное по числу частиц, и дзета-потенциал агрегатов в смешанной системе КТ CdTe в присутствии 0.5 мМ ЦТАБ (А), 10 мМ ЦТАБ (Б), 20 мМ ЦТАБ (В) и 50 мМ ЦТАБ (Г), (Н2О, рН 10, 25°С).

X (nm) X (nm)

Рис. А39. Спектры флуоресценции КТ CdTe в присутствии 0-0.25 мМ ЦТАБ (А) и 0.25-0.5

мМ ЦТАБ (Б) в PBS, pH 7.4.

Z-Average (d.nm): Pdl: Intercept: Result quality

372.0 0.279 0.921 Good

Peak 1: Peak 2: Peak 3:

Diam. (nm)

171.2 0.000 0.000

12 $ 10

Size Distribution by Number

f

10 100 Size (d.nm)

% Number

100.0 0.0 0.0

Width (nm)

142.6 0.000 0.000

Zeta Potential (mV): -40.2 Zeta Deviation (mV): 11.7 Conductivity (mS/cm): 2.11 Result quality Good

Mean (mV) Peak 1: -40.2 Peak 2: 0.00 Peak 3: 0.00

Zeta Potential Distribution

1000000

800000

I 600000 и

5 400000 200000

Zeta Potential (mV)

Area(%)

100.0 0.0 0.0

Width (mV)

11.7 0.00 0.00

МРА-СсГГе - 2 тМ СТАВ - 2 тМ р-Сй Рис. А40. Распределение размеров агрегатов, усредненное по числу частиц, и дзета-потенциал агрегатов в тройной системе КТ СНТе-ЦТАБ-в-ИД (Н20, рН 10, 25°С).

Рис. А41. Фотография образца 2 мМ в-ЦД-2 мМ п-нитрофенола при облучении УФ светом

Рис. А42. Зависимости флуоресценции CdTe/ЦТАБ/р-ЦД при 630 нм при различной концентрации каждого компонента ([CdTe] = 0.009 мМ - 0.015 мМ; [ЦТАБ] = [Р-ЦД] = 0.074 мМ - 0.125 мМ) (1); ([CdTe] = 0.008 мМ - 0.013 мМ; [ЦТАБ] = [Р-ЦД] = 0.074 мМ - 0.125 мМ (2, 3)) в PBS (pH 6.86) от концентрации POX в плазме крови.

^ 800

■2-400

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 Cpox (hM)

Рис. А43. Зависимости интенсивности флуоресценции CdTe/ЦТАБ/р-ЦД при 630 нм при постоянной концентрации каждого компонента ([CdTe] = 0.009 мМ, [ЦТАБ] = [Р-ЦД] = 0.074 мМ) от концентрации POX в плазме крови (черная линия) и в PBS с pH 6.86 (красная линия).

0.2 0,4 0.6

Срох (^М)

Рис. А44. Калибровочная кривая для определения концентрации POX в плазме крови по значению коэффициента а. *Калибровочная кривая (оранжевая линия) создана с использованием функции «Average Multiple Curves» в программе Origin.

Рис. А45. Спектры флуоресценции CdTe/ЦТАБ/р-ЦД в плазме крови в PBS (pH 6.86) в отсутствие POX (получены от шести интактных крыс; выше красной линии) и в присутствии POX (получены от шести отравленных крыс; ниже красной линии).

3000

2500

2000

1500

1000

500

А

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

Б

3000 -

2500

2000 -

1500 -

1000

500 -

3000

2500 -

2000

1500 -

1000

500

350 400

l (нм)

450

350 400

l (нм)

450

350 400 l (нм)

450

3500

350 400 l (нм)

450

350 400 l (нм)

450

3500 3000 2500 l2000 1500 1000 500 0

350 400 l (нм)

450

Рис. А46. Спектры флуоресценции 0.1 мг/мл CAS в присутствии ВР-С1 (А) и ВР-С6 (Б) при

25°C, 31°C и 37°C.

5

А

4

. 1 • 1 • 1 1 Б 7 1 -1- -1-1- 1 1 ■ ж

▲ 6

■ - ■ ▲ .

■

é 5 ■ ▲ / -

С ■

- ■ о4 ^ -

3 -

25C ■ ■ 25C .

31C 2 . ж • 31C -

37C A 37C .

- . , . , 1

0,0 4,0x10-6 8,0x10-6

СВР-С1 (M)

0,0

4,0x10-6 8,0x10-6

СВР-С6 (M)

Рис. А47. Графики Штерна-Фольмера для водных растворов ВР-Cl-CAS (А) и BP-C6-CAS

(Б).

о

0

о

2

Рис. А48. Двойные логарифмические зависимости для водных растворов ВР-C1-CAS (А) и

ВР-C6-CAS (Б) от концентрации макроциклов.

А 10 5

о! 0 а>

I -5

а>

-10 -15

-0,1 мг/мл CAS - 1 д --0.1 мг/мл CAS - 8д

-0,01 мг/мл ВР-С6 - 0,1 мг/мл CAS - 1d

--0,01 мг/мл ВР-С6 - 0,1 мг/мл CAS - 8d ■

— 0,01 мг/мл BP-C12 - 0,1 мг/мл CAS - 1d --0,01 мг/мл BP-C12 - 0,1 мг/мл CAS - 8d

-201— 190

200 210

220 230 l (нм)

240 250

В

п

а> 0 ^

Е

о"5

0.1 мг/мл CAS - BP-C6

з (мг/мл):

-15 190

200 210 220 230 l (нм)

240 250

Б

га

о £

о-5

-10 190

-1-1-1-1— .vï ^ —■— -1-1-1-1-1-1-

\ïi \

■ tt № ^

\\ \\\ \ „ „ Il 1 1

^ /

\\ W4 ✓v

0.1 мг/мл CAS - BP-C1

CBP^-Кмг/мл): -0

-0.005 -0.01 ,

--0.015--0.02

--0.03--0.04

, i , i ■ 1 -0.05 -0.075 . i . i , i

200 210 220 230 l (нм)

240 250

Г -1-1-1-1- -1-1-1-1-1-1-1-

0 с \Y

u » 4 * Ь -

\ \ _____ ---- w - - ^^Г

„—^ . ' - -

ra wV

о m » 4 r y

-a M /£.

E-5 - \\\\V / -

( \\ 4 V / '/У/ 0.1 мг/мл CAS + BP-C12

<D U\V\ j/ '/// \\ / ff / CBP-C12 (мг/мл): -0

\\\V 4 'jr// \WV ' V/ i -0.005 -0.01 .

--0.015--0.02

--0.03--0.04

-10 -0.05 -0.075

. 1 . 1 i . i . i . i

190 200

210 220 230 l (нм)

240 250

Рис. А49. Спектры кругового дихроизма индивидуальных растворов 0.1 мг/мл CAS и смешанных растворов 0.1 мг/мл CAS-0.01 мг/мл ВР-Cn через 1 день (сплошная линия) и 8

дней (пунктирная линия) после их приготовления (А); спектры кругового дихроизма растворов 0.1 мг/мл CAS в отсутствие и в присутствии ВР-С1 (Б), ВР-С6 (В) и ВР-С12 (Г).

0

А

CAS

Б

0.01 мМ ВР-С1 - CAS

В

0.01 мМ ВР-С6 - CAS

0.01 мМ ВР-С12 - CAS

Г

Рис. А50. Распределение размеров агрегатов, усредненное по числу частиц, в водных растворах индивидуального CAS (А) и смешанных композиций с ВР-С1 (Б), ВР-С6 (В) и ВР-

С12 (Г), 25°C.

А