Тактика ведения больных с патологией эндометрия на фоне адъювантной терапии рака молочной железы в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Мамиконян, Ирина Оганесовна

• Мамиконян, Ирина Оганесовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мамиконян, Ирина Оганесовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ТАМОКСИФЕНИНДУЦИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ ЭНДОМЕТРИЯ, ПУТИ ЕЕ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ У

ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

1.1 Тамоксифен и его роль в адъювантной терапии рака молочной железы

1.2.Изменения состояния эндометрия на фоне длительного лечения

тамоксифеном

1.3 Методы диагностики патологии эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена

1.4. Различные пути коррекции и профилактики внутриматочной патологии на фоне адъювантной терапии рака молочной железы в постменопаузе

1.5. Качество жизни женщин, получающих адъювантную терапию рака молочной железы

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент и программа исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.2.1. Изучение жалоб и анамнеза

2.2.2. Общее объективное исследование

2.2.3. Гинекологическое исследование

2.2.4. Специальные методы оценки состояния эндометрия

2.2.4.1. Трансвагинальное ультразвуковое исследование

2.2.4.2. Гистероскопия

2.2.4.3. Морфологическое исследование

2.2.5. Гистерорезектоскопия

2.2.6. Методы исследования качества жизни

2.2.7. Дополнительные методы исследования

2.2.8. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА III. КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Сравнительная оценка методов диагностики состояния эндометрия у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы на фоне приема тамоксифена

4.2. Гистерорезектоскопическая аблация эндометрия на фоне приема тамоксифена

4.3. Ближайшие и отдаленные результаты диагностической и оперативной гистероскопии у пациенток с патологией эндометрия на фоне приема тамоксифена

ГЛАВА У. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОК ДО И ПОСЛЕ

ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ ЭНДОМЕТРИЯ

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ ПРИ ТАМОКСИФЕН- ИНДУЦИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ ЭНДОМЕТРИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ

145

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВМК - внутриматочная контрацепция

ГС - гистероскопия ГЭ - гиперплазия эндометрия ИА - ингибиторы ароматаз ИМТ - индекс массы тела ИО - истинно - отрицательный ИП - истинно - положительный КЖ - качество жизни

JIHT-BMC - левоноргестрел - содержащая внутриматочная система JIO - ложно - отрицательный ЛП - ложно - положительный М-Эхо - маточное Эхо ОШ - отношение шансов

РДВ - раздельное диагностическое выскабливание РМЖ - рак молочной железы РФ - Российская Федерация

РЭ+РМЖ -эстроген-позитивный рак молочной железы

СНГ - Союз Независимых Государств

США - Соединенные Штаты Америки

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭР+ - эстроген - позитивные рецепторы

BP - интенсивность боли

ЕМС -Европейское медицинское агентство по лекарственным средствам

FDA -Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за

качеством пищевых продуктов и медикаментов)

Fr- French (Френч), 3Fr=lMM, единица диаметра

GH - общее состояние здоровья

МН - психическое здоровье

PF - физическое функционирование

RP - ролевое физическое функционирование RR - Risk ratio (относительный риск) RE - ролевое эмоциональное функционирование SF - социальное функционирование

SF-36 - Short Form 36 Health Quality Survey (опросник по исследованию качества жизни - короткая форма 36)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тактика ведения больных с патологией эндометрия на фоне адъювантной терапии рака молочной железы в постменопаузе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Злокачественные опухоли молочной железы (20,5%) являются ведущей онкологической патологией у женского населения. Достаточно сказать, что в мире ежегодно регистрируется 1 млн. 200 тыс. новых случаев РМЖ, а в РФ - свыше 55 тыс. Рак тела матки в России занимает третье ранговое место в структуре злокачественных опухолей у женщин и первое место среди новообразований репродуктивных органов, составляя 12,8 на 100000. Средний возраст пациенток составляет 59-62 года [1,2, 3].

Подтверждена связь между раком эндометрия и наличием в анамнезе рака молочной железы. Повышение риска рака эндометрия отмечается при приеме тамоксифена, синтетического антиэстрогенного препарата, используемого для лечения РМЖ. Риск развития рака эндометрия составляет 2-3 случая на 100-леченных тамоксифеном женщин, а вероятность возникновения аденоматозного полипа повышается с 10 до 36% [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12].

Как эстрогенное, так и антиэстрогенное влияние данного препарата на гормонзависимые органы-мишени, не позволяет отказаться от его применения, однако требует пристального внимания к тамоксифенин - индуцированным изменениям в эндометрии [13, 14, 15].

Тамоксифен может вызывать следующие изменения: возрастает частота гиперпластических процессов и полипов эндометрия; увеличиваются размеры матки за счет миоматозных узлов; формируются очаги аденомиоза; возрастает вероятность развития рака эндометрия. В то же время при длительном использовании приводит к развитию атрофии эндометрия и кистозным изменениям в нём [4, 6, 7, 8, 9].

В качестве скринингового метода определения состояния эндометрия при лечении тамоксифеном применяется трансвагинальная эхография. Величина срединного маточного эха (М-эхо) является одним из наиболее важных диагностических признаков у данной категории пациенток. По данным большинства исследователей у женщин в постменопаузе, принимающих

тамоксифен в качестве адъювантной терапии рака молочной железы верхняя граница нормы этого показателя составляет 5 мм [16, 17, 18, 19, 20].

Тамоксифен вызывает изменения эхоструктуры как эндометрия, так и миометрия. Эхографические изменения могут быть связаны с атрофией эндометрия и формированием микрокист, при этом соединительная зона между эндометрием и миометрием утрачивает линейный характер и приобретает неправильную форму, что приводит к ложным заключениям о наличии полипов и гиперпластических процессов, с последующими, нередко многократными «слипыми», инвазиями в полость матки [6, 21, 22, 23, 24].

Большинство исследователей считают, что эхография с определением значения М-Эхо у данного контингента больных имеет низкую чувствительность, специфичность и прогностическую ценность. Нередко встречающееся увеличение толщины М - эхо определяется только по данным ультразвукового исследования, при этом никакой патологии со стороны эндометрия при гистологическом исследовании не обнаруживается [17, 18, 19, 21, 25].

Несмотря на низкую чувствительность и специфичность, эхография является доступным и неинвазивным исследованием, позволяющим своевременно выявить патологию эндометрия, развившуюся на фоне приема тамоксифена [16, 20, 22, 26, 27].

Наряду с увеличением числа специалистов, поддерживающих мнение о правильности использования трансвагинального ультразвукового исследования в качестве скринингового метода, обсуждаются проблемы повышения эффективности диагностики внутриматочной патологии с использованием инвазивных технологий.

Гистероскопия является малоинвазивным методом исследования и следующим этапом обследования женщин, длительно принимающих тамоксифен. Претерпев довольно длительную эволюцию, приборы и методы выполнения, гистероскопия на современном этапе своего развития предоставляет широкие возможности, как для диагностики, так и для лечения патологии эндометрия, предполагающего локальную или тотальную деструкцию базалыюго слоя

эндометрия [27, 28, 29, 30].

Радикальным методом лечения внутриматочной патологии у пациенток, получающих адъювантную терапию рака молочной железы тамоксифеном, является гистерэктомия. Однако, проведение радикального метода лечения в виде гистерэктомии, зачастую бывает невозможным или нежелательным, ввиду абсолютных или относительных противопоказаний, независимо от оперативного доступа - трансвагинального, лапароскопического или лапаротомического, а также из-за высокого риска развития послеоперационных осложнений [31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38].

Все это приводит к поиску новых альтернативных способов лечения патологии матки, которые позволили бы с минимальным воздействием на организм эффективно удалить патологический очаг. Метод не должен быть менее радикальным и более опасным для пациента, чем трансвагинальное, лапаротомическое или лапароскопическое вмешательства.

Гистерорезектоскопическая аблация эндометрия представляет собой эффективный метод лечения гиперпластических процессов эндометрия без сопутствущего приёма тамоксифена и является альтернативой гормонотерапии и радикальному хирургическому вмешательству. В то же время, гистероскопическая внутриматочная хирургия является вариантом внутрипросветной эндохирургии и её нельзя рассматривать как абсолютно безопасный метод [36, 38, 39, 40, 41].

Исходя из вышеизложенного внутриматочная патология, ее диагностика и лечение на фоне приема тамоксифена продолжают оставаться актуальной проблемой оперативной гинекологии.

Цель исследования: Оптимизация лечения патологии эндометрия на фоне адъювантной терапии рака молочной железы тамоксифеном у пациенток в постменопаузе.

Задачи исследования: 1. Определить диагностическую эффективность УЗИ органов малого таза и гистероскопии в определении состояния эндометрия у пациенток, получающих

адъювантную терапию рака молочной железы тамоксифеном в постменопаузе.

2. Определить частоту различных вариантов морфологических изменений эндометрия у больных, получающих терапию тамоксифеном по поводу рака молочной железы в постменопаузе.

3. Изучить эффективность и побочные эффекты коагуляционной гистерорезектоскопической аблации эндометрия при различных патологических процессах эндометрия у пациенток, получающих адъювантную терапию рака молочной железы тамоксифеном в постменопаузе.

4. Изучить качество жизни у пациенток, перенесших коагуляционную гистерорезектоскопическую аблацию эндометрия, гистероскопию с РДВ и полипэктомией, и гистерэктомию на фоне адъювантной терапии рака молочной железы.

5. Разработать алгоритм ведения пациенток в постменопаузе, получающих адъювантную терапию рака молочной железы тамоксифеном.

Научная новизна:

Впервые дана оценкака эффективности коагуляционной гистерорезектоскопической аблации эндометрия при доброкачественных патологических процессах эндометрия на фоне приема адъювантной терапии рака молочной железы и определено качество жизни больных. Практическая значимость:

На основании проведенных исследований определена целесообразность проведения коагуляционной гистерорезектоскопической аблации эндометрия у пациенток в постменопаузе с патологическими процессами эндометрия, получающих адъювантную терапию рака молочной железы тамоксифеном. Разработаны практические рекомендации по диагностике и лечению патологических процессов эндометрия у пациенток в постменопаузе, на фоне проведения адъювантной терапии рака молочной железы тамоксифеном. Изучено качество жизни у пациенток, перенесших коагуляционную гистерорезектоскопическую аблацию эндометрия, гистерэктомию и ГС с РДВ на фоне адъювантной терапии рака молочной железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Стандартом диагностики состояния эндометрия у больных в постменопаузе,

получающих лечение тамоксифеном, можно считать гистероскопию с прицельной биопсией и кюретажем эндометрия (чувствительность - 98,5%, специфичность- 98,95%, точность диагностического метода - 95,1%).

2. Методом выбора коррекции изменений эндометрия на фоне приема тамоксифена может являтся электрохирургическая аблация эндометрия. Аблация эндометрия в режиме электрохирургической коагуляции легко переносится и приемлема у больных с тяжелой экстрагенитальной патологией.

3. Электрохирургическая коагуляционная аблация эндометрия, при наблюдении в течение года, характеризуется отсутствием эндометрия в полости матки и/или развитием внутриматочных синехий. После ГС с РДВ и инструментальной полипэктомии отмечаются рецидивы атрофии эндометрия с отеком стромы, выраженной кистозной атрофии и полипов эндометрия.

4. Качество жизни больных, длительно получающих адъювантную терапию рака молочной железы в постменопаузе, после электрохирургической коагуляцонной аблации эндометрия статистически значимо лучше, чем у женщин после гистерэктомии (р<0,05) и не отличается от КЖ женщин после РДВ и полипэктомии.

Структура и объем диссертации:

Работа изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 34 рисунками. Библиографический указатель включает 171 литературных источников, из которых 47 и 124 - работы отечественных и зарубежных авторов, соответственно.

ГЛАВА I

ТАМОКСИФЕНИНДУЦИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ ЭНДОМЕТРИЯ, ПУТИ ЕЕ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ У ЖЕНЩИН В

ПОСТМЕНОПАУЗЕ

1.1 Тамоксифен и его роль в адъювантной терапии рака молочной железы

Заболеваемость и смертность женщин, страдающих гормонально-зависимыми

опухолями, ежегодно растет. Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женщин имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (37,6%), при этом опухоли половых органов составляют 17,1% всех злокачественных новообразований у женщин. Злокачественные опухоли молочной железы (20,5%) являются ведущей онкологической патологией у женского населения. Достаточно сказать, что в мире ежегодно регистрируется 1 млн. 200 тыс. новых случаев РМЖ, а в РФ - свыше 55 тыс. На протяжении жизни 1 из 8 жительниц США заболевает РМЖ. В нашей стране: у 1 из 16 жительниц России диагностируют эту опухоль при средней продолжительности жизни свыше 70 лет. В 2009 г. в России зарегистрированы 54 315 новых больных РМЖ, по сравнению с 2004 г. прирост составил 10,3 %. РМЖ занимал 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения стран СНГ. Максимальные уровни показателей зарегистрированы в США, Новой Зеландии, Канаде, странах Западной Европы, минимальные - в Японии. В 2008 году было подсчитано, что в мире будет диагностировано 1 млн. 380 тыс. новых случаев рака молочной железы и 458 тыс. женщин умрет от данного заболевания [1, 2, 3, 42].

Многочисленные исследования показали, что применение тамоксифена в дозе 20 мг в сутки в течение 5 лет достоверно уменьшает риск развития рецидивов рака молочной железы [43, 44, 45].

Считается, что эффект тамоксифена сохраняется и после его отмены. До недавнего времени считалось, что к излечению опухолей может приводить только цитотоксическая химиотерапия, а эндокринотерапия лишь сдерживает развитие гормонально-зависимых новообразований (на этапе метастатической болезни)

или отдаляет срок рецидива, но не предотвращает его (при адъювантном использовании). Последние данные об отдаленных результатах адъювантного применения тамоксифена свидетельствуют о том, что эндокринотерапия способна приводить к излечению больных [4].

Тамоксифен впервые был изобретен в 1950 году доктором Артуром Валполем и первоначально назначался в качестве контрацептивного средства, до тех пор, пока не было выявлено его противоопухолевое действие [46].

В 1970 - х годах тамоксифен стали применять для лечения распространённого рака молочной железы, а в следующем десятилетии он стал «золотым» стандартом адъювантной терапии раннего рака молочной железы [13].

Такие препараты, как тамоксифен, правильнее называть селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, из-за их разнонаправленного действия [47].

Соединение, назначаемое пациентам, является транс-изомером (как цитрат соли), так как этот изомер имеет большую аффинность к эстрогеновым рецепторам, чем цис изомер [48]. Эти рецепторы имеют ядерную транскрипцию, которая присутствует у пациенток со здоровой молочной железой и у 60-70 процентов с раком молочной железы. Транс - изомер тамоксифена имеет антиэстрогенное свойство в зависимости от вида ткани и гена [49].

Его действие как антогониста эстрогена на ткань молочной железы, обуславливает его способность ингибировать рост опухоли. Основные метаболиты тамоксифена являются И-десметилтамоксифен и транс-4-гидрокситамоксифен [50].

Тамоксифен легко всасывается после перорального приема. Период полураспада его в сыворотке крови и его основных метаболитов составляет 7-14 дней, что позволяет принимать его один раз в день. Обычная его дозировка 20 мг в день. Тамоксифен метаболизируется в печени и выводится с калом. Концентрация тамоксифена в крови варьирует, индивидуально у каждой пациентки. Тамоксифен может быть обнаружен в сыворотке крови в течение нескольких недель и, в опухолевой ткани в течение нескольких месяцев после

прекращения лечения. В результате чего, через несколько месяцев после прекращения приема тамоксифена, исследование лиганд-связывающих рецепторов эстрогена в опухолевой ткани может давать ложно - отрицательные результаты, из-за занятости рецепторов препаратом [5, 51, 52].

В течение многих лет курс 5-летней адъювантной гормонотерапии тамоксифеном являлся стандартом лечения женщин в постменопаузе, страдающих гормонозависимым РМЖ. Применение тамоксифена в адъювантном режиме значительно повышает общую выживаемость и снижает риск развития рецидива заболевания. В некоторых исследованиях показано уменьшение риска возникновения сердечно - сосудистых нарушений, благодаря снижению тамоксифеном уровня холестерина в сыворотке крови [14, 15, 45, 53]. Мета-анализ, опубликованный на сайте журнала The Lancet (www.thclancet.com), показал, что в течение 15 лет наблюдения (5 лет приема тамоксифена и 10 лет после его окончания) адъювантное применение тамоксифена примерно на треть снизило риск смерти женщин, больных эстроген - позитивным раком молочной железы [4].

Опубликованные в The Lancet результаты были получены при мета -анализе индивидуальных данных более чем 20 ООО больных ранними стадиями раком молочной железы женщин, участвовавших в рандомизированных исследованиях по применению тамоксифена (ежедневно, на протяжении 5 лет) в адъювантном режиме. Исследования, данные которых были включены в мета - анализ, были начаты в 1980-х годах Объединенной Группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group). Результаты исследований публиковались каждые 5 лет, в основу данного мета - анализа легли данные 15-летнего наблюдения. Оценке были подвергнуты лишь данные больных эстроген - позитивным раком молочной железы (РЭ+ РМЖ). Как показали данные мета - анализа, среди 10 645 больных целевой популяции (РЭ+ РМЖ), адъювантное применение тамоксифена значимо снизило риск рецидива рака молочной железы и риск смерти.

Относительный риск рецидива заболевания у больных, получавших тамоксифен в

процессе адъюваптного лечения (0-4 года с момента начала терапии), был практически в 2 раза ниже, чем в группе сравнения (RR 0,53). В последующем (59 лет после начала терапии) риск оставался сниженным примерно на треть (RR 0,68), а через 10-14 лет достиг плато (RR 0,97). Достижение плато к 10 годам наблюдения, по мнению экспертов свидетельствует о том, что к этому сроку эффект от адъювантной терапии перестал нарастать или снижаться, оставаясь стабильным.

Однако более важным является то, что на протяжении всех 15 лет наблюдения сохранялось статистически значимое снижение риска смерти от рака молочной железы (в среднем на треть). Относительный риск смерти в течение четырех лет после выявления составил 0,71, последующие 5-9 лет - 0,66, ив 10-14 - 0,68. Статистически значимо сократился и риск смерти от других причин. Общая смертность, не связанная с раком молочной железы, была почти одинакова в группах, получавших и не получавших адъювантную терапию тамоксифеном, что свидетельствует о малой токсичности подобной терапии. В группе, получавшей тамоксифен, было отмечено лишь незначительное увеличение абсолютного числа смертей от рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений. При подробном анализе было показано, что риск этих осложнений был крайне мал в возрастных когортах младше 45 лет и от 45 до 54 лет. У женщин старшего возраста (>55 лет) с интактной маткой, риск развития рака эндометрия или тромбоэмболии легочной артерии на фоне приема тамоксифена увеличивался приблизительно на 1% [4].

Основным критерием, свидетельствующим о возможности излечения, является достижение больными продолжительности жизни, сопоставимой с общей популяцией, не имеющей заболевания. Как было отмечено рядом экспертов -Stephen Chia (Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада) и Antonio Wolff (Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Балтимор, Мэрилэнд, США) - это и произошло у многих женщин, больных РЭ+ РМЖ, получавших адъювантную терапию тамоксифеном: их общая выживаемость достигла нормальной ожидаемой продолжительности жизни. Исследование 37 тысяч больных, получающих адъювантную терапию тамоксифеном, показало, что

у 16% предотвращается прогрессирование заболевания в течение 10 лет и на 8% повышает выживаемость больных с наличием эстрогеновых рецепторов (ЭР+) в опухоли [4].

1.2.Изменения состояния эндометрия на фоне длительного лечения

тамоксифеном

Многие вопросы, связанные с терапией тамоксифеном рака молочной железы, разные авторы рассматривают неоднозначно. Как эстрогенное, так и антиэстрогенное влияние данного препарата на гормонзависимые органы-мишени, не позволяет отказаться от его применения, однако требует пристального внимания к тамоксифениндуцированным изменениям в эндометрии [13, 14, 15].

Одним из наиболее важных вопросов в изучении свойств тамоксифена является его побочное действие на эндометрий. Впервые о связи приема тамоксифена и рака эндометрия было доложено в 1985 году. Позднее был проведен ряд исследований, описывающих изменения эндометрия у больных раком молочной железы, получавших тамоксифен. Из результатов проведенных исследований следует, что тамоксифен является независимым фактором риска развития рака эндометрия наряду с диабетом, артериальной гипертензией, возрастом, избыточным весом, курением, наследственной предрасположенностью к раку молочной железы или гениталий [5, 10, 11, 12].

Тамоксифен, являясь антиэстрогеном, выступает частичным агонистом эстрадиола, а в некоторых случаях может вызывать следующие изменения эндо -миометрия: возрастает частота гиперпластических процессов и полипов эндометрия; кистозной атрофии эндометрия; увеличиваются размеры матки за счет миоматозных узлов; формируются очаги аденомиоза; возрастает вероятность развития рака эндометрия [4, 6, 7, 8, 9].

В настоящее время особенно актуальны проблемы гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена.

По мнению многих авторов наиболее частой тамоксифен - индуцированной патологией эндометрия являются полипы эндометрия, с частотой 8-36 %.

Тамоксифен - ассоцированные полипы эндометрия отличаются от полипов в общей популяции. Структура таких полипов кистозная, поверхность полипов выстлана плоским, атрофичным, метапластичным или секреторным эпителием, что свидетельствует о предыдущей эстрогенной стимуляции тамоксифеном. Полипы, как правило, больше, со средним диаметром 5 см, а к тому же они являются фактором риска развития атипической гиперплазии эндометрия [12, 54, 55, 56, 57, 58].

Одной из наиболее важных проблем является высокая частота рецидивировния полипов эндометрия. Каждый дополнительный год приема тамоксифена в постменопаузе в 7,7% увеличивает риск рецидива полипа эндометрия, в среднем достигая 8 - 36%. Это объясняется тем, что полипы эндометрия имеют высокую чувствительность к тамоксифену. Дальнейшая тактика ведения таких больных остается не изученным. [10, 59, 60, 61, 62].

Другой часто встречающейся патологией эндометрия у женщин в постменопаузе с раком молочной железы, принимающих тамоксифен, является гиперплазия эндометрия, заболеваемость которой растет и составляет 1.3-20%. Диагноз гиперплазии эндометрия основывается на морфологической оценке, при которой выявляется аномальная пролиферация эндометрия, а также по данным некоторых авторов должно быть аномальное увеличение объема эндометрия [9, 12, 55].

Считается, что при атипической гиперплазии, малигнизация наблюдается примерно в 23% случаев, в то время как у пациенток без атипии аденокарцинома выявляется в 2% случаев [63, 64].

Установлено, что риск развития рака эндометрия у пациентов, принимающих тамоксифен, увеличивается в два раза и составиляет 1,3-7.5 - кратный риск по сравнению с женщинами, которые страдают раком молочной железы, но не принимают тамоксифен. Тамоксифен-ассоцированный рак эндометрия является высокодифференцированным с поверхностной инвазией и, как правило, легко поддается лечению только гистерэктомией. Инвазивный рак эндометрия, выявляемый у этого контингента больных, имеет строение муцинозной

светлоклеточной или серозно-папиллярной аденокарциномы, в отличие от эндометриоидного типа аденокарциномы, которая развивается под стимулирующим действием эстрогена. Так же, многие исследователи подчеркивают морфологическую схожесть патологических изменений эндометрия, индуцируемых приемом тамоксифена и развившихся после приема синтетических гестагенов. [5, 65, 66, 67].

Кроме того есть данные о том, что более чем у 1/3 пациентов, в прошлом принимающих тамоксифен, рак эндометрия имеет более агрессивную гистологическую картину и худший прогноз, чем у тех, кто принимает тамоксифен в настоящем [68,69].

Данные анализа Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, также свидетельствуют о трехкратном повышении риска развития рака эндометрия у пациенток, получающих в качестве адъювантной терапии тамоксифен (1,9 против 0,6 на 1 ООО/год) [15].

В то же время есть данные и о том, что в качестве фоновых изменений преобладает не гиперплазия, а атрофия эндометрия [9, 55, 70].

Кистозная атрофия эндометрия также является частой патологией, которая развивается при длительном приеме тамоксифена. Ее развитие можно объяснить сложным механизмом действия тамоксифена, включая как агонистическое, так и антогонистическое воздействие на эндометрий, а также механизмы не связанные с эстрогеновыми рецепторами [71, 72].

Как показывают некоторые авторы, железистая гиперплазия эндометрия возникает как в результате высокой концентрации эстрогенных гормонов, так и при низком их уровне - при условии длительного воздействия. При этом отмечается очаговый характер, как атрофии, так и гиперпластических процессов. Неравномерность распределения изменений может объясняться различной чувствительностью ткани к эстрогеновым гормонам [9, 73].

1.3 Методы диагностики патологии эндометрия на фоне длительного приема

тамоксифена

К сожалению, несмотря на все недостатки, тамоксифен до настоящего времени

является препаратом выбора при лечении РМЖ, так как в большинстве случаев при назначении препаратов врач руководствуется "Перечнем лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи" (в ред. Приказов Минздрав-соцразвития РФ от 19.10.2007 № 651, от 27.08.2008 № 451н, от 01.12.2008 № 690н, от 23.12.2008 № 760н). В связи с этим уменьшения числа больных с отрицательным воздействием тамоксифена на эндометрий у обсуждаемой категории больных не приходится ожидать. Поскольку эти пациентки требуют регулярного наблюдения гинекологом в связи с ростом заболеваемости рака эндометрия, важно не только усовершенствование методов терапии больных, но и поиск возможностей диагностики ранних стадий рака эндометрия и методов его профилактики на этапе доброкачественных предопухолевых изменений [74, 75, 76, 77].

В настоящее время методами диагностики состояния эндометрия являются: ультразвуковое исследование органов малого таза, взятие аспирата из полости матки с последующим цитологическим исследованием, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание и морфологическая оценка полученного материала [74, 75, 76, 77].

Наиболее доступным методом первичной диагностики патологии эндометрия является рутинный цитологический метод, к которому в настоящее время предъявляются высокие требования. Этот метод позволяет диагностировать вид опухоли, степень её дифференцировки, дает возможность дифференциальной диагностики атипической гиперплазии эндометрия и высокодифференцированной аденокарциномы. Однако, в доступной литературе показана различная эффективность цитологической диагностики [78, 79, 80].

По мнению Новик В.И. при цитологическом исследовании рак эндометрия выявляется от 84 до 100% случаев [81].

Табакман Ю.Ю. показал, что точность цитологического метода зависит от гистологического строения опухоли, что при высокодифференцированной

аденокарциноме цитологическая картина рака выявлена в 48% случаев, а при умеренной и низкой дифференцировке опухоли - в 81% [79].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамиконян, Ирина Оганесовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность)/ В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва, 2012.-С.5.

2. Семиглазов, В.Ф. Рак молочной железы (факторы риска, диагностика)/ В.Ф. Семиглазов В.В.Семиглазов, И.В.Никитина// Справочник поликлинического врача.- 2013.-№ 1.-С.55-58.

3. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г./ М.И. Давыдов., Е.М. Аксель// Вестник РОНЦ-

2011.-№ 22-1.-С.57.

4. Stephen, К. Chia . With maturity comes confidence: EBCTCG tamoxifen update/ K. Chia . Stephen , C. Wolff. Antonio //The Lancet.- 2011. - Aug. -№ 378 (9793)- P. 747 - 749.

5. Sandra, A. Polin The effect of tamoxifen on the genital tract/ A. Polin Sandra, M. Ascher// Susan Cancer Imaging.- 2008- № 8(1).-P.-135-145.

6. Schmidt, D. Changes in the endometrium after tamoxifen therapy/D. Schmidt// Pathology. - 2006- Feb.-№ 27 (l).-P. 27-32.

7. Endometrial carcinoma in breast cancer patients treated with tamoxifen: two case reports and review of the literature/ Michael E. Jones, Flora E. van Lccuwen, Wilhelmina E. Hoogendoorn [et al.]// Breast Cancer Research .-

2012.-№14(3).-R91.

8. Gynecologic conditions in participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR)/ C.D. Runowicz, J.P. Costantino, D.L. [et al.]//Am. J. Obstet Gynecol. - Dec.- 2011 .-№205(6).-P. 535.

9. Negoita, M.Tamoxifen and endometrial pathology/ M.Negoita, C.Terinte, M.S. Mihailovici// Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi.- 2010.- Oct-Dec.-№114(4).-P.l 114-7.

10. Tamoxifen use and endometrial lesions: hysteroscopic, histological, and immunohistochemical findings in postmenopausal women with breast cancer/ R.P. Dibi, C.G. Zettler, S.A. Pessini [et al.]//Menopause.- 2009. -Mar-Apr.-№ 16(2).-P.293-300.

11. Берштейн, Jl. M. Гормональный канцерогенез//Л.М. Берштейн.СПб.:Наука.- 2000. -С. 198.

12. Cohen, I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment/1. Cohen// Gynecol. 0ncol.-2004.- №94.-P.256-66.

13. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer/ H.J. Burstein, A.A. Prestrud, J. Scidenfeld [et al] //J. Clin. Oncol.- 20Ю.-№ 28-P.3784-96.

14. Семиглазов, В.Ф. Стандарты адъювантной эндокринотерапии рака молочной железы по материалам 10-й Международной конференции в Сан-Галлене, Швейцария, 2007/ В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов// Опухоли женской репродуктивной системы.- 2008.-№1.-С. 5—11.

15. Early Breast Canccr Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials/ Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group //Lancet.- 2005.-№ 365(9472).-

P. 1687—717.

16. Лейтис H.A. Возможности использования эхографии и доплерометрии в качестве скрининговых методов исследования при патологии эндометрия у женщин в менопаузе: автореф. дис. ... канд. мед.наук, М.-2005.-15с.

17. Моцкобили Т. А. Возможности сонографии и гистероскопии в диагностике патологических процессов эндометрия у больных раком молочной железы на фоне длительной антиэстрогенной терапии: автореф. дис. ... канд. мед.наук/Т.А. Моцкобили.- М.- 2003.-12с.

18. Comparing transvaginal^ defined endometrial thickness with hysteroscopic and histopathologic findings in asyptomatic postmenopausal women/ T.Kalampokas, O.Gregoriou, C.Grigoriadis [et al.]// Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2012.-№33(5).-P.508-11.

19. The value of transvaginal ultrasonography in the endometrial evaluation of breast cancer patients using tamoxifen/ T. Kazerooni, F.Ghaffarpasand, A. Mosalaei [ct al.]// Med. Princ. Pract.- 2010.-№19(3).-P.222-7.

20. Сиразитдинов Б.Р. Возможности современных ультразвуковых методик в уточняющей диагностике рака тела матки: автореф. дис.... канд. мед.наук/ Б.Р. Сиразитдинов.-М.-2009.-17с.

21. Ультразвуковой мониторинг состояния эндометрия у больных раком молочной железы/М.А. Чекалова, Е.Е. Махова, М.А. Шабанов [и др.]// Сибирский Онкологический журнал. - 2007,- Приложение.- С. 97-103.

22. Значение эхографии в комплексной диагностике гиперпластических процессов эндометрия в условиях поликлиники/ JI.A. Атабекова, Н.М. Виноградова, Е.И. Шарапова, С.Г. Бурков// Медицинский журнал "SonoAce-International".-2006.- №14 - С.21.

23. Endometrial pathology in breast cancer patients: Effect of different treatments on ultrasonographic, hysteroscopic and histological findings/ Maria Le Donne, Angela Alibrandi, Lconarda Ciancimino [et al.]// Oncol.Lett.- 2013.- April.-№ 5(4).-P. 1305-1310.

24. Long-term endometrial effects in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES)—a randomised controlled trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2-3 years tamoxifen/ G.Bertelli, Hall E., E.Ireland, C. F. Snowdon [et al.]// Ann.Oncol. -2010.- March.-№21(3).-P.498-505.

25. The value of transvaginal ultrasonography in the prediction of endometrial pathologies in asymptomatic postmenopausal breast cancer tamoxifen-

treated patients/ O.Markovitch, R.Tepper, A.Fishman [et al.]// Gynecol. Oncol.- 2004.- Dec.- №95(3).-P.456-62.

26. Возможности ультразвукового исследования в диагностике патологии эндометрия у больных раком молочной железы/ М.Н. Колпакова, М.А. Чекалова, М.А. Шабанов [и др.]//Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2008.-№1 .-С.50-58.

27. Мельникова, Н. С. Ультразвуковая, гистероскопическая и гистологическая оценка эндометрия у женщин, получающих тамоксифен по поводу рака молочной железы/Н.С. Мельникова, О.В .Козлова, О.В. Ларионов// Опухоли женской репродуктивной системы.-2013.-№3-4.-С. 97-100.

28. Дурасова, Н.А.Внутриматочная патология - возможности гистероскопии/ Н.А. Дурасова// Справочник фельдшера и акушерки.-2011 .-№5 .-С.52-57.

29. Effect of tamoxifen on postmenopausal endometrium/ T.Kalampokas, C.Sofoudis, C.Anastasopoulos [et al.]// Eur. J. Gynaecol.Oncol.- 2013.-№34(4).-P.325-8.

30. EMAS clinical guide: Assessment of the endometrium in peri and postmenopausal women/Eva Drcisler, Lars Gr0nlund Poulscn, Sofie Leisby Antonsen [et al.]//Maturitas.- 2013.-June.-№75(2).-P. 181-190.

31. Kucera, E. Laparoscopic oophorectomy either with or without hysterectomy for early breast cancer/ E. Kucera, Z. Holub, G. Svobodova// Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2007.-№28(4).-P. 294-6.

32. Resectoscopic surgery may be an alternative to hysterectomy in high-risk women with atypical endometrial hyperplasia/ F. Edris, G.A. Vilos,A. Al-Mubarak [ct al.]// J. Minim. Invasive Gynecol.- Jan-Feb.- 2007.-№14(l).-P. 68-73.

33. Progestogens and membrane-initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells/ X. Ruan, H. Neubauer, Y.Yang [et al.]//Climacteric. -Oct.-2012.-№ 15(5).-P. 467-72.

34. Obr, A.E. The biology of progesterone receptor in the normal mammary gland and in breast cancer/ A.E. Obr, D.P. Edwards// Mol. Cell. Endocrinol.- Jun.- 2012.- №357(1-2).-P. 4-17.

35. Казарян Jl.C. Ближайшие и отдаленные результаты гистерорезектоскопии с оценкой качества жизни у больных подслизистой миомой матки и гиперпластическими процессами в эндометрии : втореф. дис. ... канд. мед.наук/JI.C. Казарян-М., 2002. -21 с.

36. Латышев, A.B. К вопросу о понятии "осложнение эндохирургической операции"/ А. В. Латышев// Эндоскопхирургия. -2001.-Т. 7, №6.-С. 3-9.

37. Пашков, В.М., Оценка качества жизни женщин после гистерорезектоскопических операций/ В. М. Пашков//Вопр. гинекологии, акушерства и перинаталогии. -2002. - Т. 1, № 1. - С.31-34.

38. Оценка эффективности термической баллонной аблации для лечения гиперпластических процессов эндометрия/ Т.А. Обоскалова, Е.И.Нефф, Е.Ю. Глухов [и др.]// Акушерство и гинекология.- 2009.-№ 4.-С.37-40.

39. Применение новых технологий для лечения больных с гиперпластическими процессами в эндометрии в период постменопаузы/ C.B. Штыров, В.Г. Бреусенко, О.И. Мишиева [и др.]//Российский вестник акушера-гинеколога.- 2004.-№5.-С.74-77.

40. Адамян, Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей/ Л.В. Адамян,

B.И. Кулаков, E.H. Андреева М: Медицина, 2006.-С. 416.

41. Стрижаков, А.Н. Малоинвазивная хирургия в гинекологии. А.Н. Стрижаков, А.Н. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева М.:Медицина, 2001. -

C.221.

42. Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008/ J. Ferlay, H-R. Shin, F. Bray [et al.] // GLOBOCAN. - 2008. Int. J. Cancer.-2010.-Dcc,-№ 127( 12)-P.2893-917.

43. Портной, С.М. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы длительностью 10 лет: за и против / С.М. Портной, Т.А. Шендрикова// Опухоли женской репродуктивной системы - 2013.-№ 3.-С.50-53.

44. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы/ В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян, Криворотько [и др.] //Врач.-2010.-№ 12.-С.32-33.

45. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials/Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG),

C.Davies, J. Godwin [ct al] //Lancet.- 2011 -Aug .- №378(9793)-P.771-84.

46. Cole, M.P. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI 46474/ M.P. Cole, C.T . Jones, I.D Todd// Br. J. Cancer. - 1971.-№ 25- P. 270-5.

47. Nuclear receptor coactivators and corepressors/ K.B. Horwitz, T.A. Jackson,

D.L. Bain [ct al]// Mol. Endocrinol.- 1996.-№10-P.1167-77.

48. Langan, Fahey S.M. Clinical pharmacology and endocrinology of long-term tamoxifen therapy. In: Jordan VC, ed. Long-term tamoxifen treatment for breast cancer/ S.M. Langan Fahey, V.C. Jordan, N.F. Fritz [et al]//Madison: University of Wisconsin Press, 1994.- P.27-56.

49. Osborne, C.K. Estrogen receptors in breast cancer therapy/ C.K. Osborne, R.M. Elledge, SAW Fuqua// Sci Med. - 1996.-№3-P.32-41.

50. Richard Sainsbury. The development of endocrine therapy for women with breast cancer/ Richard Sainsbury //Cancer Treatment Reviews.- 2013.-№39-P. 507-517.

51. Ольховская, M.A. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов/ М.А.Ольховская, А.А. Сметник // Акушерство и гинекология. - 2011.-№ 6.-С.31-35.

52. Alastair, J.J. Wood. Tamoxifen in the Treatment of Breast Cancer/ J.J. Alastair, C. Kent Osborne// The New England Journal of Medicine.- 1998-November.- №339-P. 1609-1618.

53. Семиглазов, В.Ф. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы/ В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Е. Клетсель.-М.: МИА,2008. -С. 128—44, 178—88, 229—30.

54. Tamoxifen and endometrial cancer. Is screening necessary? A review of the literature/ F. Machado, J.R. Rodriguez, J.P. Leon [et al.]// Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2005.-№26.-P.-257 - 65.

55. Некоторые особенности воздействия тамоксифена на эндометрий у пациенток в постменопаузе/ H.JI. Чазова, JI.A. Ашрафян, И.Б.Антонова [и др.] // Вопросы онкологии. -2005.-№ 2.-С. 200-205.

56. Молекулярные механизмы патогенеза полипов эндометрия в постменопаузе/ Ш.Н. Саттаров, Е.А. Коган, С.Э. Саркисов [и др.]//Акушерство и гинекология.- 2013.-№ 6.-С. 17-22.

57. Ascher, S.M. Tamoxifen-induced uterine abnormalities: the role of imaging/ S.M. Ascher, I. Imaoka, J.M. Lage// Radiology.- 2000.-№ 214.-P. 29 -38.

58. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. ACOG committee opinion. No. 336: tamoxifen and uterine cancer//Obstet. Gynecol.-2006.-№107.-P.1475-8.

59. Recurrent endometrial polyps in postmenopausal breast cancer patients on tamoxifen/T. Biron-Shcntal, R. Tepper, A. Fishman [et al.]//Gynecol. Oncol. 2003.-№90(2).-P.382-6.

60. The differential expression of estrogen receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki-67 in endometrial polyps/ L.J. Taylor, T.L. Jackson, J.G. Reid [et al.]//BJOG.- 2003.-№110(9).-P.794-8.

61. Docs tamoxifen therapy affect the hormone receptor expression and cell proliferation indices of endometrial polyps? An immunohistochemical comparison of endometrial polyps from postmenopausal women exposed and not exposed to tamoxifen/ P. McGurgan, L.J. Taylor, S.R. Duffy [et al.]// Maturitas.- 2006.-№54(3).-P.252-9.

62. Uterine pathologies in patients undergoing tamoxifen therapy for breast cancer: ultrasonographic, hysteroscopic and histological findings/M. Le

Donne, M. Lentini, L. De Meo [et al.]//Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2005.-№26(6).-P. 623-6.

63. Хмельницкая, H.M. Трудности и ошибки диагностики атипичной гиперплазии эндометрия/ Н.М. Хмельницкая, Э.Л. Нейштадт, З.К. Халимджанов // Архив патологии.-2006.-№ 6.-С.39-42.

64. Incidence Of Endometrial Hyperplasia/ D. REED Susan, M. NEWTON Katherine, L. CLINTON Walter [et al.]// Am. J. Obstet. Gynecol.-2009.-№ 200(6).-P. 589-696.

65. Retrospective analysis of hysteroscopic findings in breast cancer patients having adjuvant tamoxifen treatment/ F.Sendag, C.Sahin, B.Zcybek [et al.]// Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2010.-№ 31(4).-P.415-7.

66. Neven, P. Guidelines for monitoring patients taking tamoxifen treatment/ P. Neven, H.Vernaeve// Drug. Saf.- 2000.-№22.-P.l-l 1.

67. Endometrial cancer survival after breast cancer in relation to tamoxifen treatment: Pooled results from three countries/ Jones M.E., van Leeuwen F.E., Hoogendoom W.E. [et al.]// Breast Cancer Res.- 2012.- Jun.-№14(3 ).-R91.

68. Clinicopathologic study of 56 patients with endometrial cancer during or after adjuvant tamoxifen use for breast cancers/ T. Hachisga, T. Saito, J. Kigawa [et al.]//Gynecol. Oncol.- 2004.-№95.-P. 139-^4.

69. Comparison of uterine malignancies that develop during and following tamoxifen therapy/ S.E. Ferguson, R.A. Solow, A .Amsterdam [et al.]// Gynecol. Oncol.- 2005.-№101.-P. 322-6.

70. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. ACOG committee opinion. No. 336: tamoxifen and uterine canccr. Obstet. Gynecol.- 2006.-№107.-P. 1475-1478.

71. Senkus-Konefka, E. The effects of tamoxifen on the female genital tract/ E. Senkus-Konefka, T. Konefka, J. Jassem // Cancer Treat. Rev.- 2004.-№ 30.-P. 291-301.

72. Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: a review/ M.J. Mounts, E.G. De Vries, P.H.Willemse [et al.]// Obstet. Gynecol.- 2001.-№ 97.-P. 855 -66.

73. Pickar, J.H. The endometrium—from estrogens alone to TSECs./J.H. Pickar// Climacteric. -2009.- Dec.-№12(6).-P.463-77.

74. Харитонова, Т. В. Рак тела матки/ Т.В. Харитонова // М.: Медицина. Современная онкология,-2000. - Т.2.- № 2. - С. 44 - 48.

75. Нефедов, В.П. Роль диагностических биопсий эндометрия в гинекологической практике. В.П. Нефедов, О.В. Нефедов, И.М. Боголюбова Казанский медицинский журнал. -2008.-№4.- С. 494-497.

76. Никанорова, JI.B. Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном: автореф. дис.... канд. мед. наук/ JI.B. Никанорова.- М.-2002.-19с.

77. Минченкова, A.B. Влияние- тамоксифена на эндометрий женщин в постменопаузе в комплексном лечении рака молочной железы/ A.B. Минченкова// Акушерство и гинекология.- 2007.-№ 6.-С.33-36.

78. Краснощекова Г.И. Современные цитологические дифференциально-диагностические критерии злокачественных опухолей тела матки: автореферат дис. ... канд. мед.наук/Г.И. Краснощекова.- М.- 2005.-16с.

79. Аспирационная биопсия эндометрия - значение комплексного гистологического и цитологического исследования/ Ю. Ю. Табакман, А.Ю. Костин, Г.Р. Бутенко, А.Г. Солопова// Сибирский Онкологический журнал.- 2007.- Приложение.-С. 85-88.

80. Новикова, Е.Г. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии/ Е.Г. Новикова, В.И. Чиссов, О.В. Чулкова - М.: Издательский дом ВИДАР-М, 2000,- С. 52-68.

81. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки: руководство/ O.K. Хмельницкий.-СПб: СОТИС, 2000.- С. -123-146.

82. Love, C.D. Thickened endometrium caused by tamoxifen returns to normal following tamoxifen cessation/ C.D.Love, J.M. Dixon //Breast.- 2000.-№9.-P. 156-7.

83. Modification of ultrasonographically measured endometrial thickness after discontinuation of adjuvant therapy with tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients/ M.V. Menada, A.Papadia, P. Lorenzi [et al.]// Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2004.-№25.-P.321-3.

84. Dilatation and curettage fails to detect most focal lesions in the uterine cavity in women with postmenopausal bleeding/ E.Epstein, A.Ramirez, L.Skoog [et al.]//Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica.-2001.- Dec.-№80(12).-P.l 131-6.

85. Diagnostic inadequacy of dilatation and curettage/ S.Bettocchi, O.Ceci, M.Vicino [et al.]// Fertility and Sterility.- 2001.- Apr.-№75(4).-P.803-5.

86. Diagnosis and management of endometrial polyps: a critical review of the literature/ S.Salim, H.Won, E.Nesbitt-Hawes [et al.]//Minim. Invasive Gynecol.- 2011.- Sep-Oct.-№18(5).-P. 569-81.

87. Comparative study of transvaginal sonography and outpatient hysteroscopy for the detection of intrauterine diseases/ D.A.Yela, S.R.Hidalgo, K.C. Pereira [et al.]//Acta Med. Port. - 2011.- Dec. -№ 2.-P.65-70.

88. Accuracy of outpatient endometrial biopsy in the diagnosis of endometrial cancer: a systematic quantitative review/ T.J.Clark, C.H.Mann, N. Shah [et al.]// BJOG. - 2002.- March.-№109(3).-P.313-21.

89. Diagnostic hysteroscopy in abnormal uterine bleeding: a systematic review and metaanalysis/ D.H.van, C.D.de Kroon, C.E.Jacobi [et al.]//BJOG.-2007.- June.-№114(6).-P.664-75.

90. Comparison of hysteroscopic and hysterectomy findings for assessing the diagnostic accuracy of office hysteroscopy/ O.Ceci, S.Bettocchi, A.Pellegrino [et al.]//Fertility and Sterility.- 2002.- Sept.-№78(3).-P.628-31.

91. The Use of Transvaginal Sonography and Vaginoscopic Hysteroscopy in Women on Tamoxifen/ Paschopoulos Minas, Kontostolis Emmanuel, D. Lolis Evangelos [et al.]// JSLS.- 2001.- Jul-Sep.-№ 5(3).-P. 211-214.

92. Davidson, K.G. Ultrasonographic evaluation of the endometrium in postmenopausal vaginal bleeding/ K.G. Davidson,T.J. Dubinsky// Radiol. Clin. North. Am.- 2003.- Jul.-№41(4).-P.769-80.

93. Endometrial surveillance in tamoxifen users: role, timing and accuracy of hysteroscopic investigation. Observational longitudinal cohort study/Carlo Saccardi, Salvatore Gizzo, Tito Silvio Patrelli [et al.]//Endocrine-Related Cancer. April.- 2013.- № 20(4).-P.- 455-62.

94. Elfayomy, A.K. Role of hysteroscopy in the detection of endometrial pathologies in women presenting with postmenopausal bleeding and thickened endometrium/ A.K. Elfayomy, F.A. Habib, M.A. Alkabalawy// Arch. Gynecol. Obstet. -2012.- Mar.-№ 285(3).-P. 839-43.

95. Baseline hysteroscopic assessment of endometrium in asymptomatic postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer/ D.M. López, Y.G. Fernández, A.V. Sánchez [et al.]//Menopause.- 2013.-№ 20(1).-P. 64-71.

96. Uterine pathologies in patients undergoing tamoxifen therapy for breast cancer: ultrasonographic, hysteroscopic and histological findings/ M. Le Donne, M. Lentini, L. De Meo [et al.]// Eur. J. Gynaecol.Oncol.- 2005.-№26.-P.623-626.

97. ATAC Trialists' Group Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer/ A. Howell, J. Cuzick, M. Baum [et al.]// Lancet.- 2005.-№365.-P.60-62.

98. Prospective longitudinal study of ultrasound screening for endometrial abnormalities in women with breast cancer receiving tamoxifen/ M.F. Fung, A. Reid, W. Faught [et al.]// Gynecol.Oncol.- Oct.- 2003.-№91(l).-P.154-9.

99. Malcolm, G. Munro. Investigation of Women with Postmenopausal Uterine Bleeding: Clinical Practice Recommendations/G. Munro Malcolm, FRCS(c), FACOG; The Southern California Permanente Medical Group's Abnormal Uterine Bleeding Working Group// Perm. J. -Winter.- 2014 -№18(l).-№55-70.

100. Surveillance for uterine abnormalities in tamoxifen-treated breast carcinoma survivors: a community based study/ M.D. Althuis, M. Sexton, P. Langenberg [et al.]// Cancer.- 2000.-№89.-P.800-10.

101. Rapid endometrial preparation for hysteroscopic surgery with oral desogestrel plus vaginal raloxifene: a prospective, randomized pilot study/ E. Cicinelli, V. Pinto, R. Tinelli [et al.]//Fertil. Steril.- Sep.- 2007.-№ 88(3).-P.698-701.

102. Chin, J. Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen/J. Chin, J.C Konje., M. Hickey// The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2009.- Issue 4.

103. Prevention of tamoxifen induced endometrial polyps using a levonorgestrel releasing intrauterine system long-term follow-up of a randomised control trial/ F.J. Gardner, J.C. Konje, S.C. Bell [et al.]//Gynecol. Oncol.-Sep.-2009.-№ 114(3).-P. 452-6.

104. A randomised controlled trial of prophylactic levonorgestrel intrauterine system in tamoxifen-treated women/ S.S. Chan, W.H. Tarn, W. Yeo [et al.]// BJOG.- Dec .-2007.-№ 114(12).-P.1510-5.

105. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia—a long-term follow-up study/ R. Varma, H. Soneja, K. Bhatia [et al.]//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2008.-№139.-P. 169-75.

106. Wan, Y.L. The efficacy of levonorgestrel intrauterine systems for endometrial protection: a systematic review/ Y.L. Wan, C. Holland// Climacteric.- 201 l.-№14.-P.622-32.

107. Prophylactic Use of Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System in Women With Breast Cancer Treated With Tamoxifen/ Alice W.Y. Wong, Symphorosa S. C. Chan, Winnie Yeo [et al.]//Obstet. Gynecol.-May.- 2013.-№ 121 (5).-P.943-50.

108. Ewies, A.A. Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in the prevention and treatment of endometrial hyperplasia/ A.A. Ewies// F. Obstet. Gynecol. Surv.- Nov.- 2012.-№67(11).-P. 726-33.

109. EMC. Levonorgestrel 20micrograms/24hours intrauterine device. Last updated 14 Nov 14 Copyright © 2010 Datapharm.

110. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast canccr patients/ X.B. Trinh, W.A. Tjalma, A.P. Makar [et al.]//Fertil.Steril. - Jul.-2008.-№90(l).-P. 17-22.

111. Patel, A. Cancer and contraception. Release date May 2012. SFP Guideline #20121/ A. Patel, B. Schwarz// Contraception.- Sep.- 2012.-№86(3).-P.191-8.

112. The risk of premalignant and malignant pathology in endomentrial polyps: should every polyp be resected?/ A. Papadia, D. Gerbaldo,E. Fulcheri [et al.]// Minerva Ginecol. 2007. - №59(2). - P. 117-124.

113. Long-term histopathologic and morphologic changes after thermal endometrial ablation/ O. Taskin, A. Onoglu, M. Inal [et al.]// J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. -2002. - №9 (2). - P. 186-190.

114. Results of hysteroscopic endometrial ablation after five-year follow-up/ W.H. Takahashi, R.G. Lopes, Dde B. [et al.]//Bras. Ginecol. Obstet. - Feb.-2012.-№34(2).-P.80-5.

115. Dutton, C. Outcomes after rollerball endometrial ablation for menorrhagia/ C. Dutton, L. Ackerson, B. Phelps-Sandall// Obstet. Gynecol.-2001.-№98(l).-P.35-39.

116. Hazard, D. Patient satisfaction with thermal balloon ablation for treatment of menorrhagia/ D. Hazard, G. Harkins// Am. J. Ob. Gynecol.-2009.-№200(5).-P.21-23.

117. Адамян, JI.B. Принципы гистерорезектоскопической хирургии (гистерорезектоскопии). Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней/ JI.B. Адамян, Э.Р. Ткаченко/ Под ред.

B.И. Кулакова, Л.В. Адамян. -М- 2000.-С. 484—500.

118. Sambrook, A. Second-generation treatment: microwave/A. Sambrook, K.G. Cooper//Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.-2007.-№21.- P.969-977.

119. Саркисов, С.Э.Отдаленные результаты и оптимизация тактики лечения полипов эндометрия в постменопаузе/ С.Э. Саркисов, О.В. Хитрых, Е.М Куковенко// Акушерство и гинекология. -2009.- №5.-С. 44-48.

120. Lethaby, A. Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding/ A. Lethaby, M. Hickey, R. Garry// The Cochrane Database of Systematic Reviews. -2005.- (4)-CD001501.

121. Уланкина, О.Г. Гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия в лечении больных с гиперпластическими процессами в эндометрии в перименопаузальном периоде/ О.Г. Уланкина, С.Э. Саркисов, И.Н. Хужокова// Российский вестник акушера-гинеколога.- 2009.-№2.-С.69-72.

122. Малоинвазивные методы лечения женщин с гиперпластическими процессами в эндометрии/ А.А. Попов, И.В. Баринова, Н.А. Чечнева, Н.А. Чаусова// Российский вестник акушера-гинеколога.-2007.-№4.-

C.50-53.

123. Kristin, A. Riley. Characteristics of Patients Undergoing Hysterectomy for Failed Endometrial Ablation/ Kristin A. Riley, Matthew F. Davies, Gerald J. Harkins//JSLS, Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons.-October-Deccmber.- 2013.-№ 17(4).-P. 503-507.

124. A systematic review comparing hysterectomy with less-invasive treatments for abnormal uterine bleeding/ K.A. Matteson, H. Abed, T.L.Wheeler [et al.]//J. Minim. Invasive Gynecol. - Jan-Feb.- 2012.-№19(1).P. 13-28.

125. B0cEngelsen, I.Transcervical endometrial resection: long-term results of 390 procedures/ I. B0eEngelsen, K. Woie,K. Hordnes//Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2006.-№ 85(1).-P. 82-7.

126. The VALUE national hysterectomy study: description of the patients and their surgery/ M.J.A. Maresh, M.A. Metcalfe, K. McPherson [et al.]//,Br. J. Obstet. Gynaecol.- 2002.-№109.-P.302-12.

127. Hysterectomy compared with endometrial ablation for dysfunctional uterine bleeding: a randomized controlled trial/ K. Dickersin, M.G. Munro, M. Clark [et al.]//Obstet. Gynecol.- Dec.- 2007.-№l 10(6).P. 1279-89.

128. Кирикова, Ю.М. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки тела матки: автореф. дисс. канд-та мед.наук/ Ю. М. Кирикова.-М.; 2008.- 30с.

129. Хитрых, А. В. Отдаленные результаты и оптимизация тактики лечения полипов эндометрия в постменопаузе: автореф. дисс. канд-та мед. наук/ А. В. Хитрых.-М.; 2009.-18с.

130. Goldenberg, М. A randomized prospective study of the use of endometrial ablation for prevention of recurrent endometrial polyps in breast cancer patients receiving tamoxifen/ M. Goldenberg, C. Nezhat, D.S.Seidman// Prim. Care Update Ob. Gyns.-1998.-№5(4).-P.160.

131. Endometrial ablation versus hysterectomyin women treated with tamoxifen/ I. Capuano, A. Caporale, P. Vagnetti [et al.]// Minerva Ginecol.- 2007.-№59 (5).-P.499-504.

132. Yunshan, Zhu. Microwave endometrial ablation for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen/Yunshan Zhu, Jianhua Yang// Obstet. Gynecol. Research. - Sept.- 2013.- №39(9).-P.1411-1414.

133. Three-year follow-up results of polypectomy with endometrial ablation in the management of endometrial polyps associated with tamoxifen in Chinese women/ W. Gao, L. Zhang, W. Li [et al.]// Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - Mar.- 2012.-№161(l).-P.62-5.

134. Rclevancc of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomized trials/ C. Davies, J. Godwin, R. Gray [et al.]// Lancet.- 201 l.-№378.-P.771-784.

135. Тришина E.A. Оценка качества жизни при гормонотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы: автореф. Дисс. ... Канд. мед.наук/ Е.А. Тришина.- М.; 2009.-22с.

136. Quality of life following breast-conserving therapy or mastectomy: results of a 5-year prospective study/ J. Engel, J. Kerr, A. Schlesinger-Raab [et al.]// Breast J. - 2004.-№ 10.-P.223-231.

137. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial/ C.J. van de Velde, D. Rea, C. Seynaeve [et al.]// Lancet.-2011 ,-№377.-P.321-331.

138. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast canccr: the BIG l-98randomised clinical trial at 8-1 years median follow-up/ M.M. Regan, P. Neven, A. Giobbie-Hurder [et al.]// Lancet Oncol.- Nov.-2011.-№12(12).-P.1101-8.

139. Tamoxifen, hot flashes and recurrence in breast cancer/ J.E. Mortimer, S.W. Flatt, B.A. Parker [et al.]// Breast Cancer Res. Treat. -Apr.- 2008.-№108(3).-P. 421-426.

140. Improvement in self-reported physical health predicts longer survival among women with a history of breast cancer/ R.E. Patterson, N. Saquib, L. Natarajan [et al.]// Breast Cancer Res. Treat.- Jun.- 201 l.-№127(2).-P.541-7.

141. Health-related quality of life and tamoxifen in breast cancer prevention: a report from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l Study/ R. Day, P.A. Ganz, J.P. Costantino [ct al.]// J. Clin. Oncol. - Sep.-1999.-№17(9).-P.2659-69.

142. Taichman, L. Susan. Potential implications of adjuvant endocrine therapy for the oral health of postmenopausal women with breast cancer/ L. Susan

Taichman, Aaron M. Havens, Catherine H. Van Poznak // Breast Cancer Res. Treat.- Jan.- 2013.- №137(l).-P.23-32.

143. Day, R. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projet P-l study (NSABP-1). Quality of life and tamoxifen in a breast cancer prevention trial: a summary of findings from the NSABP P-l study. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project/R. Day// Ann. NY Acad. Sci.- Dec.-200 l.-№949.-P. 143-50.

144. Probability of Hysterectomy After Endometrial Ablation/ Mindyn K. Longinotti, Gavin F. Jacobson, Yun-Yi Hung [et al.]//Obstet. Gynecol/-2008.-№112.-P. 1214-20.

145. Health-related quality of life and patient satisfaction after global endometrial ablation for menorrhagia in women with bleeding disorders: a follow-up survey and systematic review/S.A. El-Nashar, M.R. Hopkins, S.A Barnes [et al.]. Am. J. Obstet. Gynecol.- Apr.- 2010.-№202(4).P.348.

146. Ягудаева, И.П. Качество здоровья и отдаленные результаты гистерорезектоскопни у больных с доброкачественными заболеваниями матки/ И.П. Ягудаева//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2012.-№3.-С.5-10.

147. Outpatient Thermachoice Endometrial Balloon Ablation: Long-Term, Prognostic and Quality-of-Life Measures/ Rajesh Varma, Hemi Soneja, Nadia Samuel [et al.]// Gynecol.Obstet. Invest.- Nov.- 2010.- №70(3).-P.145-148.

148. Амирджанова B.H. Улучшает ли терапия моноклональными антителами к В- лимфоцитам качество жизни больных ревматоидным артритом/ В.Н. Амирджанова//Фарматека.- 2007.-№19.-С.39-42.

149. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide. The Health Institute, New England Medical Center/J.E. Ware, K.K. Snow, M. Kosinski, B. Gandek.- Boston: MA, 1993.

150. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User's Manual. The Health Institute, New England Medical Center/ J.E. Ware, M. Kosinski, S.D. Keller.-Boston: MA, 1994.

151. Новик, А.А. Руководство по изучению качества жизни в медицине/ А.А. Новик, Н. И. Ионова- М.: ОЛМАПРЕСС, 2002. - С.314.

152. Новик, А.А. Руководство по изучению качества жизни в медицине. 2-е издание по ред. Ю. Л. Шевченко/ А.А Новик, Н. И. Ионова- М.: ОЛМАПРЕСС, 2007. - С.313.

153. Лапкина И.А. Оптимизация тактики комплексного хирургического лечения больных с аномальными маточными кровотечениями: автореф. дисс.... канд. мед.наук/И.А. Лапкина.- Могсква, 2005.-21с.

154. Sestak I. Preventive therapy for breast cancer/ I. Sestak, J. Cuzick// Curr. Oncol. Rep.- Dec.- 2012.-№14(6).-P.568-73.

155. Update of the National Surgical Adjvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing Breast Cancer/ Victor G. Vogel, Joseph P. Costantino, D. Lawrence Wickerham [ct al.]//Cancer Prev. Res. (Phila). - June.- 2010.- №3(6).-P. 696-706.

156. The effect of tamoxifen and raloxifene on estrogen metabolism and endometrial cancer risk/ Marian Y. Williams-Brown, Sana M. Salih, Xia Xu [et al.]// J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - September.- 201 l.-№126(3-5).-P. 78-86.

157. Bolognese, M.A. SERMs and SERMs with estrogen for postmenopausal osteoporosis/M.A. Bolognese// Rev. Endocr. Metab. Disord.- Dec.- 2010.-№ 11(4).-P. 253-9.

158. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Update on the Use of Pharmacologic Interventions Including Tamoxifen, Raloxifene, and Aromatase Inhibition for Breast Cancer Risk Reduction/ Visvanathan Kala, T. Chlebowski Rowan, Hurley Patricia [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2009.-№ 27.-P.3235-3258.

159. ATAC Triallists' Group .Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer/ATAC Triallists' Group// Lancet.- 2005.- №365.-P.60-2.

160. Astra Zeneca Pharmaceuticals. Arimidex (anastrozole tablets): prescribing information (US) [online]. Available from URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ drugsatfda/ [Accessed 2006].

161. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Femara (letrozole tablets): prescribing information (US) [online]. Available from URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ drugsatfda/ [Accessed 2006].

162. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial/ R. Jakesz, W. Jonat, M. Gnant [et al.]// Lancet.- 2005.- №366.-P.455-62.

163. ASCO technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004/ E.P. Winer, C. Hudis, H.J. Burstein [et al.]//J. Clin. Oncol.- 2005.-№23.-P.619-29.

164. Effects of adjuvant tamoxifen on the endometrium in postmenopausal women with breast cancer: a prospective long-term study using transvaginal ultrasound/B. Gerber, A. Krause, H. Muller [et al.]//J. Clin. Oncol.- 2000.-№18.-P.3464-70.

165. Validation of the efectivities assessment scales in women undergoing pelvic reconstructive surgery/ M.D. Barber, K.Kenton, N.K. Janz [et al.]// Female Pelvic Med. Reconstr. Surg.-Jul.- 2012.-№18(4).-P.205-210.

166. Pfizer. Aromasin (exemestane tablets): prescribing information (US) [online].Available from URL: http://www.pfizer.com [Accessed 2006].

167. Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen compared with continued tamoxifen: the ARNO 95 study/ M. Kaufmann, W. Jonat, J. Hilfrich [ct al.]//J. Clin. Oncol.- 2007.-№ 25.-P. 2664-70.

168. Perez, EA. Combining adjuvant chemotherapy with biological therapy. St. Gallen/ EA. Perez//Breast.-2007 .- №16(1).- P. 105-111.

169. Clemett D. Exemestane: a review of its use in postmenopausal women with advanced breast cancer/ D. Clemett, H.M. Lamb// Drugs.- 2000.-№59(6).-P. 1279—96.

170. An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane/ A.U. Buzdar, J.F.R. Robertson, W. Eiermann [et al.].- Cancer.- 2002.-№ 95(9).-P.2006—16.

171. Salazar, E.L. Endometrial thickness of postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen/ E.L. Salazar, A. Paredes, L. Calzada// Gynecol. Endocrinol.- 2005.-№21 .-P.312-6.