Технология и стандартизация лекарственного препарата диклофенака, инкапсулированного в полимерные частицы из биоразлагаемых полимеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Нгуен Тхи Тхань Там

• Нгуен Тхи Тхань Там
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Тхи Тхань Там

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

1.2 Полимеры, используемые для получения микрочастиц с НПВС

1.3 Методы получения микрочастиц с НПВС

1.3.1 Метод распылительной сушки

1.3.2 Метод эмульгирования/сшивания

1.3.3 Метод двойного эмульгирования

1.3.4 Метод коацервации

1.3.5 Метод кристаллизации из расплава

1.3.6 Метод одностадийного диспергирования с последующей экстракцией/испарением растворителя

1.4 Заключение

1.5 Выводы по обзору литературы

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Физико-химические свойства субстанции диклофенака натрия

2.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии приготовления лекарственного препарата диклофенака

2.3 Оборудование

2.4 Методы исследования

2.4.1 Получение (2-(2,6-дихлоранилино) фенилуксусной кислоты

2.4.2 Количественное определение основного вещества в диклофенаке

2.4.3 Потеря в массе при высушивании диклофенака

2.4.4 Получение полимерных микрочастиц с инкапсулированным диклофенаком

2.4.5 Количественное определение диклофенака, инкапсулированного в полимерные микрочастицы

2.4.6 Количественное определение диклофенака перешедшего в среду растворения из микрочастиц (Тест «Высвобождение»)

2.4.7 Определение распределения частиц по размеру

2.4.8 Количественное определение остаточных растворителей

2.4.9 Идентификация сополимера молочной и гликолевой кислот

2.4.10 Идентификация маннитола

2.4.11 Идентификация Полисорбат

2.4.12 Идентификация карбоксиметилцеллюлозы натрия

2.4.13 Определение однородности дозирования

2.4.14 Определение родственных примесей

2.4.15 Потенциометрическое определение рН

2.4.16 Определение вязкости

2.4.17 Определение содержания воды

2.4.18 Проходимость через иглу

2.4.19 Седиментационная устойчивость

2.4.20 Температура плавления

2.4.21 Спектрометрия в инфракрасной области

2.4.22 Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

2.4.23 Статистическая обработка полученных результатов

2.4.24 Определение степени включения диклофенака в полимерные частицы

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИКЛОФЕНАКА

3.1 Выбор оптимальных условий получения полимерных микрочастиц на основе СМГК, содержащих инкапсулированный диклофенак

3.2 Разработка состава и технологии получения инъекционной лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия»

3.2.1 Разработка состава лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия»

3.2.2 Выбор упаковочных материалов для лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия»

3.2.3 Разработка технологии получения лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия»

3.3 Заключение

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДИКЛОФЕНАКА. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДИКЛОФЕНАКА

4.1 Методика хроматографического определения содержания диклофенака в лекарственной форме

4.1.1. Количественное определение диклофенака

4.1.2. Валидация методики количественного определения диклофенака

4.2 Стандартизация лекарственной формы диклофенака

4.3 Исследование стабильности препарата «Диклофенак пролонгированного действия»

4.4 Изучение острой токсичности разработанной новой лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия»

4.5 Заключение

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология и стандартизация лекарственного препарата диклофенака, инкапсулированного в полимерные частицы из биоразлагаемых полимеров»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Болезни костно-мышечной системы (БКМС) занимают важное место в структуре заболеваемости населения страны. Общеизвестны большие социально-экономические потери, которые несет общество в связи с постоянно страдающими и рано инвалидизирующимися больными БКМС. Общее число зарегистрированных больных с различными поражениями структур опорно-двигательного аппарата в 2015 и 2016 годах составило 16,884 и 16,618 млн. человек, соответственно. Ревматоидные заболевания (РЗ) занимают около 29 % выявленных патологий (Таблица 1) [1]. Таблица 1. Общая заболеваемость ревматоидными заболеваниями в России

Годы Заболевание

Ревматоидный артрит Реактивные артропатии Спондилопатии Псориатический спондилоартрит Системным поражения соединительной ткани Остеоартрит Остеопороз

2015 290334 50905 110855 18069 62265 4350465 155107

2016 298221 76823 115442 19229 58276 4285464 155624

Существующие методы лечения ревматоидных заболеваний предусматривают применение различных нестероидных

противовоспалительных средств (НПВС), в пероральной и парентеральной форме (таблетки, инъекции, капсулы, мази, свечи и т.д.) [21, 16, 5]. Их действие направлено на подавление биосинтеза простагландинов, которые играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки.

Одним из самых безопасных НПВП является диклофенак (2-(2,6-дихлоранилино) фенилуксусная кислота), который обычно применяют в форме натриевой или калиевой соли - диклофенак натрия и калия. Препараты диклофенака получили весьма широкое распространение в медицинской практике и по некоторым оценкам является «золотым

стандартом» среди НПВС. Безопасность, подтверждённая более чем 30-летним опытом применения диклофенака в медицинской практике, позволяет считать его препаратом выбора у пациентов молодого, среднего и пожилого возраста [19].

Диклофенак обладает мощным, сильно выраженным противовоспалительным эффектом и в терапевтических концентрациях (0,5 мкг/мл) не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани [104, 7].

Фармакологическое действие диклофенака и его солей в организме составляет не более 8 часов вне зависимости от способа введения препарата, что приводит к необходимости ежедневного введения новых доз препарата в течение 5-7 дней. В результате, организм больного подвергается действию высоких концентраций диклофенака (более 0,5 мкг/мл) и повышается риск проявления побочных эффектов [9].

Возможным способом снижения риска проявления побочных эффектов может бы стать использование инъекционного препарата диклофенака пролонгированного действия, способного поддерживать в течение всего курса лечения (5-7 суток) концентрацию диклофенака, обеспечивающую 80 % ингибирование ЦОГ-2 (1С80), которая составляет около 0,27 цМ (0,08 мкг/мл) [28, 122]. В настоящее время на фармацевтическом рынке такие препараты диклофенака отсутствуют, что делает создание инъекционного препарата диклофенака пролонгированного актуальной задачей. Современным подходом к созданию таких препаратов является инкапсулирование лекарственных веществ в микрочастицы из биоразлагаемых полимеров [2, 13].

Степень разработанности темы исследования. До проведения настоящих исследований, работа по созданию инъекционного препарата диклофенака пролонгированного действия в отечественной практике не проводилась.

В настоящее время для клинического применения разрешены лекарственные формы диклофенака натрия для внутримышечного введения, в

том числе «Диклофенак-АКОС», «Ортофен», «Диклофенак буфус», «Диклонат П», «Диклоран», содержащие 25-75 мг/мл диклофенака натрия, не обладающие пролонгированным действием.

В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы является разработка состава, технологии производства и стандартизация новой лекарственной формы диклофенака пролонгированного действия в виде лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Обосновать возможность получения новой лекарственной формы диклофенака пролонгированного действия на основе полимерных микрочастиц - лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций.

2. Подобрать условия инкапсулирования диклофенака в полимерные микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот и определить их физико-химические характеристики.

3. Обосновать выбор вспомогательных веществ и разработать состав новой лекарственной формы диклофенака.

4. Разработать технологию производства новой лекарственной формы диклофенака.

5. Обосновать выбор упаковки новой лекарственной формы;

6. Разработать методики качественного и количественного анализа новой лекарственной формы диклофенака.

7. Исследовать показатели качества разработанной лекарственной формы.

8. Разработать проект нормативной документации на лекарственную форму диклофенака (лабораторный регламент на производство, проект нормативной документации на препарат).

9. Изучить стабильность новой лекарственной формы диклофенака в процессе хранения.

10. Изучить безопасность новой лекарственной формы диклофенака.

Научная новизна. С использованием экспериментальных методов впервые разработан и научно обоснован состав лекарственной формы диклофенака с пролонгированным высвобождением в форме лиофилизата для приготовления суспензии для инъекций - «Диклофенак пролонгированного действия». Подобраны условия инкапсулирования диклофенака в полимерные микрочастицы. Исследованы физико-химические свойства полимерных микрочастиц, содержащих инкапсулированный диклофенак. In vitro изучено высвобождение диклофенака из полимерных микрочастиц и на основе полученных данных выбраны условия получения микрочастиц, пригодных для использования в составе лекарственной формы. Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие быструю и наиболее полную ресуспендируемость лиофилизата при приготовлении суспензии перед применением препарата и удобство применения. Исследованы физико-химические свойства готовой лекарственной формы (ГЛФ). Разработаны технологическая и аппаратурная схемы производства ГЛФ. In vitro изучено высвобождение диклофенака из разработанной лекарственной формы -диклофенака пролонгированного действия, что позволит в дальнейшем получить примерную модель высвобождения диклофенака in vivo.

Разработана методика определения количественного содержания диклофенака в полимерных микрочастицах и ГЛФ методом высокоэффективной хроматографии. Определены показатели качества для стандартизации разработанного препарата «Диклофенак пролонгированного действия». Изучена токсичность разработанного препарата «Диклофенак пролонгированного действия», его стабильность и определён срок годности.

Приоритет исследований подтверждает патент на изобретение «Способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма» (№ 2524649 от 27.07.2014 г., Приложение 1).

Теоретическая значимость работы. Произведена оценка литературных данных, касающихся применения диклофенака для терапии ревматоидных заболеваний и создания новых лекарственных форм диклофенака и других НПВС. Определены подходы к обеспечению пролонгированного действия препаратов и выбору технологии получения инъекционной пролонгированной формы. Определены подходы к выбору упаковки и состава инъекционной пролонгированной формы диклофенака.

Практическая значимость работы. На основании проведённых исследований разработаны:

- состав лекарственной формы диклофенака (НД на «Диклофенак пролонгированного действия», Приложение 2);

- методики анализа лекарственной формы диклофенака (Отчет о валидации аналитической методики, Приложение 3);

- технология получения препарата «Диклофенак пролонгированного действия» (Лабораторный регламент на производство лекарственного препарата, апробирован ЗАО «Институт фармацевтических технологий», Приложение 4).

Методология и методы исследования. Методологическую базу исследования составили труды российских и зарубежных учёных в области разработки научных основ получения инъекционных лекарственных форм с модифицированным высвобождением в виде полимерных частиц, содержащих инкапсулированные лекарственные средства - Деминой Н.Б., Алексеева К.В. и др. В работе использованы методы контроля качества лекарственных форм, включённые в Государственную Фармакопею РФ, требования и рекомендации, изложенные в руководствах под редакцией В.В. Береговых: «Валидация аналитических методик для производителей лекарств» (Москва, 2008), Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцевой и др.: «Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств» (Москва, 2007), С.Н. Быковского: «Руководство по инструментальным

методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов» (Москва, 2014).

При выполнении исследовательской работы использованы физико-химические методы: потенциометрия, УФ-спектрофотометрия, ИК- и ЯМР-спектроскопия, ВЭЖХ, ГЖХ, ротационная вискозиметрия. Математическая и статистическая обработка данных проводилась в программе Microsoft Excel.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию сертифицированного современного оборудования. Воспроизводимость и правильность полученных результатов установлена методом статистической обработки, что позволяет считать их достоверными.

Публикации и апробация диссертации. По материалам диссертации опубликовано 3 работы в научных изданиях, входящих в перечень ВАК.

Основные результаты исследования были представлены на международной заочной научно-практической конференции «Актуальные научные вопросы и современные образовательные технологии» (Тамбов, 2013), международной заочной научно-практической конференции «Вопросы образования и науки в XXI веке» (Тамбов, 2013), VI Всероссийской конференции c международным участием "Современные проблемы химической науки и фармации, посвященной 50-летию ЧГУ им. И.Н. Ульянова" (Чебоксары, 2017).

Работа прошла апробацию на кафедре Биотехнологии и промышленной фармации РТУ МИРЭА (11.12.2019).

Личный вклад автора. Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях. Диссертантом проведены исследования технологических характеристик модельных образцов микрочастиц; определены показатели качества лекарственной формы и полупродуктов; проведена обработка результатов при

обосновании состава лекарственной формы. Разработан состав и технология производства готовой лекарственной формы, определены показатели её качества.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Содержание диссертации соответствует формуле специальности 14.04.01 -«Технология получения лекарств». Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 3 и 4 паспорта специальности «Технология получения лекарств».

Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры Биотехнологии и промышленной фармации федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «МИРЭА - Российский технологический университет» (НИР 2Б-18-357).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры Биотехнологии и промышленной фармации РТУ МИРЭА (акт внедрения от 15.05.2019, Приложение 5).

Основные положения, выносимые на защиту

• Результаты экспериментальных исследований по подбору условий получения модельных образцов полимерных микрочастиц с инкапсулированным диклофенаком.

• Результаты выбора оптимальных условий получения полимерных микрочастиц на основе изучения профилей высвобождения диклофенака из них и физико-химических свойств микрочастиц.

• Результаты исследований по обоснованию состава, технологии получения и показателей качества лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия».

• Результаты разработки методик контроля качества лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия».

• Результаты экспериментального исследования стабильности лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия»

• Результаты экспериментального исследования безопасности лекарственной формы «Диклофенак пролонгированного действия»

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части - главы 2-4, выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 128 источников, из них 107 на иностранных языках. В Приложениях вынесены титульные листы патента № 2524649 «Способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма», акта внедрения результатов исследований в учебный процесс, проекта нормативной документации, лабораторного регламента, отчётов о валидации аналитических методик, результатов токсикологических исследований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - одни из наиболее часто используемых в медицинской практике видов лекарственных средств. Они характеризуются противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим эффектами.

Несмотря на разнообразие химических структур, все НПВП обладают сходным терапевтическим действием: они вызывают уменьшение отека, обезболивание, ослабление гипертермии, облегчение лихорадочного состояния. Спектр заболеваний, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Он включает ревматические заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра и т.д.), боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее и др.), ишемическую болезнь сердца [71, 78, 93, 118] и другие заболевания. Использование НПВП в большинстве случаев улучшает качество жизни больных с такими заболеваниями.

Вместе с тем, частое применение НПВП сопровождается побочными эффектами и осложнениями. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что их применение чаще всего приводит к нарушениям деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [110, 124]. Установлены основные звенья патогенеза и механизм повреждающего действия НПВП на желудок и двенадцатиперстную кишку [47, 57].

Установлено, что неблагоприятные эффекты, возникающие при применении НПВП, зависят, прежде всего, от дозы. Во многих случаях имеют место достаточно тяжелые последствия, связанные с возможностью перфорации язвы и желудочно-кишечными кровотечениями, вплоть до летального исхода. Такие осложнения существенно ограничивают использование НПВП [34].

Одним из способов улучшения фармакокинетических параметров НПВП является применение пролонгированных форм (ретард). В настоящее время доступны пероральные лекарственные формы (ЛФ) с пролонгированным высвобождением, например, с энтеросолюбильным покрытием. Такие ЛФ представляют собой таблетки двухслойные, из которых активное вещество высвобождается в течение 12-24 часов. Однако, ни новые пероральные формы с регулируемым высвобождением, ни, тем более, традиционные формы, для которых происходит более резкий выброс препарата, не обеспечивают эффективную доставку лекарственного средства и характеризуются высоким потенциалом желудочно-кишечного раздражения [42, 106, 109, 119].

Более перспективным является создание новых лекарственных форм НПВП с модифицированным высвобождением, которые позволят повысить терапевтическую эффективность, переносимость и безопасность лекарственной терапии [7].

Имеются подходы по созданию новых пероральных и парентеральных систем доставки лекарственных средств, например, использование полимерных микрочастиц, которые позволяют регулировать процессы поступления лекарственного вещества в организм [8, 13, 60]. Применимость этих подходов была опробована по отношению к различным нестероидным противовоспалительным веществам [38, 55, 119] (Таблица 2).

Существующие в настоящее время на фармацевтическом рынке инъекционные препараты на основе микрочастиц имеют ряд общих преимуществ. В частности, они обеспечивают постоянный и длительный терапевтический эффект, который позволяет снизить частоту применения и, тем самым, улучшает соблюдение режима применения лекарственных препаратов пациентом [67], что повышает эффективность лечения и снижает частоту и интенсивность побочных эффектов [8, 74, 88]. При этом терапевтическая эффективность зависит от скорости деградации микрочастиц

и высвобождения из них лекарственного вещества, и таким образом напрямую зависит от морфологии микрочастиц [12, 13, 34].

Таблица 2. Некоторые полимеры и методы, используемые для получения микрочастиц, содержащих НПВС

ЛС Методы микрокапсулирования Полимеры Источник

Аспирин Испарение растворителя Этилцеллюлоза [127]

Одинарное эмульгирование/испарение растворителя Этилцеллюлоза [128]

Распылительная сушка Гидрогенизированное соевое масло [51]

Ионотропное гелеобразование Альгинат [35]

Испарение растворителя Этилцеллюлоза [94]

Одинарное эмульгирование Сополимер молочной и гликолевой кислот [35]

Диклофенак натрия Кристаллизация из расплава Моностеарат глицерина, стеариновая кислота [121]

Одинарное эмульгирование/испарение растворителя Полимер молочной кислоты, сополимер молочной и гликолевой кислот [64]

Двойное эмульгирование со стабилизатором Поли- 5 -валеролактон [70]

Полимеризация Альбумин [116]

Фазовое разделение -коацервация с использованием циклогексана Этилцеллюлоза [99]

Фазовое разделение -коацервация с использованием толуола и петролейного эфира Этилцеллюлоза [43]

ЛС Методы микрокапсулирования Полимеры Источник

Эмульгирование - сшивание с использованием глутарового альдегида и серной кислоты в качестве сшивающих агентов Эудрагит [108]

Одинарное эмульгирование Альгинат, эудрагит КЕ30Б, эудрагит 30Б [97]

Испарение растворителя Эудрагит ЯЬ [103]

Распылительная сушка Эудрагит RS 30D, L-30D-55 [24]

Фазовое разделение -коацервация Этилцеллюлоза [81]

Испарение растворителя Эудрагит ЯЬ [32]

Метод ионотропной сшивки/метод терморегулирования Этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, альгинат [111]

Адсорбция на модифицированные композитные микросферы Целлюлоза, поливиниловый спирт, альгинат натрия, полиэтиленимин [45]

Эмульгирование/испарение растворителя Этилцеллюлоза, целлюлозо-ацетатфталат, Эудрагит Ь 100-55 [37]

Дифлунизал Метод диффузии растворителя и распылительная сушка Эудрагит 100 [87]

Ибупрофен Испарение растворителя Эудрагит (Я) Я8 100 [85]

Испарение растворителя Полистирол [112]

Коацервация фазового разделения с использованием сульфата натрия Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы [123]

Эмульгирование с дальнейшей диффузией растворителя Эудрагит 100, Эудрагит ЯЬ 100 [86]

ЛС Методы микрокапсулирования Полимеры Источник

Метод кристаллизации из расплава Карнаубский воск [48]

Одинарное эмульгирование Полистирол, этилцеллюлоза [102]

Ионотропное гелеобразование Альгинат [90]

Эмульгирования с дальнейшей диффузией растворителя Эудрагит RS 100, желатин [68]

Одинарное эмульгирование Сополимер молочной и гликолевой кислот, поливиниловый спирт, желатин [82]

Индомета-цин Коацервация Желатин [113]

Коацервация Этилцеллюлоза [114]

Распылительная сушка Гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, гидроксипропилцел-люлоза [44]

Испарение растворителя Метокси-поли этиленгликоль/поли-в-капролактон [54]

Коацервация Хитозан [26, 115]

Метод осаждения Альгинат [69]

Кетопро-фен Сложный модифицированный метод эмульгирования Ацетат-бутират целлюлозы, полистирол [41]

Распылительная сушка Эудрагит S и L, фталат ацетата целлюлозы, целлюлозы ацетат тримеллитат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат гидроксиметилцел-люлозы [80]

Распылительная сушка Целлюлозы ацетат тримеллитат, этилцеллюлоза [50]

Эмульгирование/испарение растворителя Эудрагит RS [40, 72]

ЛС Методы микрокапсулирования Полимеры Источник

Эмульгирование/испарение растворителя Эудрагит Я5, Эудрагит Я8-ЯЬ, Эудрагит ЯЬ [52]

Метод «^гу-т-ой» Этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль [126]

Эмульгирование/испарение растворителя Сополимер молочной и гликолевой кислот, полилактид [27]

Эмульгирование/испарение растворителя Поли(3 -гидроксибутират)/хитозан [66]

Кеторолак Коацервация Эудрагит Я8 100 [107]

трометамин Эмульгирование/испарение растворителя Альбумин [100]

Коацервация Полимолочная кислота [31]

Эмульгирование - сшивание Натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт [61]

Напроксен Метод соосаждения Эудрагит Ь100-55 [125]

Эмульгирование/испарение растворителя Сополимер молочной и гликолевой кислот [59]

Эмульгирование - сшивание Гидроксипропилциклософораоза-пуллулан [36]

Эмульгирование/испарение растворителя Эудрагит Ь 100, Эудрагит 8 100 [91]

1.2 Полимеры, используемые для получения микрочастиц с НПВС

В качестве носителей лекарственных средств в настоящее время используют природные и синтетические биоразлагаемые полимеры. Природные полимеры, например, белки и полисахариды, являются естественными продуктами жизнедеятельности живых организмов, они безопасны, легко доступны и относительно недороги. Преимуществами синтетических биоразлагаемых полимеров являются высокая чистота,

возможность получать стандартизованные продукты с требуемыми свойствами (молекулярная масса, мономерный состав, природа концевых групп и т.д.).

Характер высвобождения НПВВ из микрочастиц зависит от кристалличности, гидрофобности, мономерного состава и молекулярной массы (ММ) синтетических полимеров [13, 79, 95, 101], в качестве которых чаще всего используют алифатические сложные полиэфиры, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры молочной и гликолевой кислот, поли-е-капролактон [6, 54, 64, 92]. Безопасность таких полимеров определяется их способностью к биоразложению на нетоксичные продукты, при контакте с биологическими средами после введения в организм [3]. Инкапсулирование различных НПВВ и других ЛС в полимерные микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот (СМГК) позволяет получить пролонгированный терапевтический эффект и свести к минимуму их побочные эффекты.

Одним из природных полимеров, применяемых в качестве материала для получения микрочастиц, содержащих НПВС, является альбумин [77, 117]. Скорость высвобождения ЛС из таких микрочастиц и скорость, с которой микрочастицы разлагаются в организме, зависят от их степени сшивки. Сшивку осуществляют путем тепловой денатурации альбумина или при использовании химических сшивающих агентов, таких как формальдегид или глутаровый альдегид.

Также для получения полимерных частиц применяют целлюлозоподобный положительно заряженный и мукоадгезивный полисахарид - хитозан, который обладает ранозаживляющим, противоязвенным действием. Использование хитозана в составе пероральных лекарственных форм позволяет удерживать ЛС в ЖКТ за счет его мукоадгезивных свойств, что продлевает время прохождения ЛС через ЖКТ и способствует улучшению биодоступности [22, 23, 56, 105].

1.3 Методы получения микрочастиц с НПВС

Микрокапсулирование - технология, позволяющая включать твердые частицы, жидкости или газы внутрь одного или нескольких полимерных покрытий. Существует ряд методов микрокапсулирования ЛС, такие как метод экстракции/испарения растворителя, распылительная сушка, разделение фаз (коацервация), полимеризация и др. Вместе с тем, методы, используемые для получения микрочастиц, должны обеспечивать достаточно высокое содержание и высокую степень включения лекарственного средства, они должны обеспечивать получение частиц контролируемых размеров. Средний размер полученных микрочастиц может контролироваться путем изменения условий процесса, и полученные микрочастицы должны высвобождать лекарственное средство в течение длительного времени. Для парентеральных препаратов уменьшение размера частиц позволит свести к минимуму раздражение в месте инъекции. Полученные микрочастицы должны быть стабильными при хранении [11, 13, 120].

1.3.1 Метод распылительной сушки

В сравнении с другими методами распылительная сушка имеет ряд преимуществ. Этот метод показывает высокую воспроизводимость, он проходит в относительно мягких условиях, позволяет контролировать размер частиц, меньше зависит от растворимости ЛС и полимера. Также преимуществом метода является возможность его осуществления в виде непрерывного процесса [13, 75].

Микрочастицы на основе смеси полимеров, содержащие инкапсулированный кетопрофен, были получены методом распылительной сушки. Для этого раствор смеси кетопрофена и двух полимеров (ацетобутират целлюлозы и поли-(е-капролактон), взятых в различных соотношениях распыляли в потоке горячего воздуха с образованием микрочастиц. Полученные микрочастицы имели средний размер частиц от 5 мкм до 100 мкм и степень включения ЛС до 94 % [49].

Своего рода модификацией этого метода можно рассматривать покрытие в псевдоожиженном слое. С его помощью были получены микрокапсулы для перорального применения, содержащие диклофенак натрия. Микрокапсулы состояли из ядра карбоната кальция, размер которого составлял 32-44 мкм, слоя диклофенака натрия, гидроксипропилцеллюлозы и полиэтиленгликоля 6000, первого слоя полимера Эудрагит L30D и второго слоя полимера Эудрагит RS30D. Благодаря первому слою полимера уменьшается растворимость диклофенака натрия в микрокапсуле, которая способствует увеличению периода высвобождения лекарственного средства. Это позволило уменьшить количество полимера Эудрагит RS30D, необходимого для того, чтобы продлить высвобождение лекарственного средства. В результате полученные микрокапсулы имели средний диаметр 91 мкм и содержание лекарственного средства 29 % [30, 58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Тхи Тхань Там, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балабанова, Р. М. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации за 2015-2016 гг. / Р. М. Балабанова, Т. В. Дубинина, А. Б. Демина, О. А. Кричевская // Научно-практическая ревматология - 2018. - Т. 56. №. 1. - С. 15-21.

2. Биосовместимые материалы: учебное пособие / В.И. Севастьянов, М.П. Кирпичников. - М.: Медицинское информационное агентство, 2011. -408 с.

3. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. М.: Литтерра, 2008.

4. ГОСТ Р ИСО 5725-2-2002, часть 2 Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений (5725-2-2002-1, 5725-2-2002-2, 5725-2-2002-3).

5. Каратеев, А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические рекомендации / А.Е. Каратеев, Н.Н. Яхно, Л.Б. Лазебник, М.Л. Кукушкин, В.Н. Дроздов, В.А. Исаков, Е.Л. Насонов // М.: ИМАПРЕСС, 2009. - 168 с.

6. Кедик, C.A. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот / С.А. Кедик, Е.С. Жаворонок, И.П. Седишев, А.В. Панов, В.В. Суслов, Е.А. Петрова, М.Д. Сапельников, Д.О. Шаталов, Д.В. Ерёмин // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 2 (3). - С. 18 - 35.

7. Леонова, М.Ю. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и системы доставки лекарств / М.Ю. Леонова, Ю.Б. Белоусов. — М.: Литтерра, 2011. - 655 с.

8. Лившиц, В.А. Микросферы из поли-3-гидроксибутирата для пролонгированного высвобождения лекарственных веществ / В.А. Лившиц, А.П. Бонарцев, А.Л. Иорданский, Е.А. Иванов, Т.А. Махина,

В.Л. Мышкина, Г.А Бонарцева // Высокомолекулярные соединения, Сер. А. - 2009. - Т. 51. № 7. - С. 1243-1251.

9. Марцо, А. Фармакокинетика диклофенака после перорального приема калиевой соли препарата в форме саше и таблеток / А. Марцо, Л. Д. Бо, Ф. Верга, Н. Ц. Монти, Г. Аббондати, Р. А. Теттаманти, Ш. Исмаили // РМЖ. - 2008. - Т. 16. №. 10. - С. 687-691.

10. Петрова, Е.А. Изучение параметров микроинкапсулирования при получении пролонгированной формы налтрексона / Е.А. Петрова, С.А. Кедик, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, А.В. Панов, В.В. Суслов, Н.В. Тихонова // Хим. фарм. ж. - 2014. - Т. 48. № 1. - С. 50-53.

11. Петрова, Е.А. Оценка эффективности метода двойного эмульгирования при получении микросфер налтрексона на основе сополимера молочной и гликолевой кислот / Е.А. Петрова, С.А. Кедик, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, А.В. Панов, В.В. Суслов, Н.В.Тихонова // Вестник МИТХТ. -2013. - Т. 8. № 2. - С. 58-63.

12. Петрова, Е.А. Разработка состава и технологии получения инъекционной лекарственной формы налтрексона с модифированным высвобождением: Дисс. ... канд. фарм. наук. - М., 2014. - 147 с.

13. Полимерные микрочастицы для медицины и биологии: учеб. пособие / Е.С. Жаворонок, С.А. Кедик, А.В. Панов, Е.А. Петрова, В.В. Суслов. -М.: ЗАО ИФТ, 2014. - 480 с.

14. Полимеры для фармацевтической технологии: учебное пособие / К.В. Алексеев, И. А. Грицкова, С. А. Кедик. - М.: ЗАО ИФТ, 2011. - 511 с.

15. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности: методические рекомендации. - М.: «Спорт и Культура - 2000», 2007.

16. Тхань Там Нгуен Тхи. Лекарственные формы нестероидных противовоспалительных средств с модифицированным высвобождением / С.А. Кедик, В.В. Суслов, И.П. Седишев, Нгуен Т.Т.Т.,

Е.А. Шняк // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017

- №2(19). - С. 74-83.

17. Тхань Там Нгуен Тхи. Разработка и валидация метода количественного определения диклофенака в полимерных микросферах / Тхань Там Нгуен Тхи, С.А. Кедик, А.Е. Балдаев, С.В. Беляков, В.В. Суслов, Е.В. Ворфоломеева, Е.А. Петрова, С.Г. Бексаев // Тонкие химические технологии. - 2015. - Т.10, № 1. - С. 56-59.

18. Тхань Там Нгуен Тхи. Разработка метода получения полимерных микросфер, содержащих иммобилизованный диклофенак / Тхань Там Нгуен Тхи, С.А. Кедик, В.В. Суслов, Е.А. Шняк, Е.В. Ворфоломеева, Е.В. Никонорова // Тонкие химические технологии. - 2015. - Т.10, № 4.

- С. 27-31.

19. Ушкалова, Е. Лечение заболеваний костно-мышечной системы (от диклофенака к флупиртину)/ Е. Ушкалова // Врач. - 2005. - Т. 5. - С. 6870.

20. Фармацевтическая нанотехнология: учебное пособие / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А. Кедик. - М.: «Институт фармацевтических технологий», 2012. - 542 с.

21. Шаповал О. Н. Нестероидные противовоспалительные средства: проблемы и перспективы применения в медицинской практике [Электронный ресурс] / О. Н. Шаповал // Провизор. - 2004. - № 12. URL: http://www.provisor.com.ua/archive/2004/N12/art_06.php.

22. Abd El-Rasoul, S. Chitosan polymer as a coat of calcium alginate microcapsules loaded by non-steroidal antiinflammatory drug / S. Abd El-Rasoul, M.M. Ahmed // Bull. Pharm. Sci., Assiut Univ. - 2010. - V. 33. - P. 179-186.

23. Abdeen, R. Modified chitosan-clay nanocomposite as a drug delivery system intercalation and in vitro release of ibuprofen / R. Abdeen, N. Salahuddin // Hindawi Publishing Corporation J Chem. - 2013. - Article ID 576370. - P. 9.

24. Adeyeye, M.C. Dissolution stability studies of suspensions of prolongedrelease diclofenac microcapsules prepared by the Wurster process: I. Eudragitbased formulation and possible drugexcipient interaction / M.C. Adeyeye, E. Mwangi, B. Katondo, A. Jain, H. Ichikawa, Y. Fukumori // J Microencapsul. - 2005. - V. 22. - P. 333-342.

25. Aggarwal, A. Chitosan microspheres prepared by an aqueous process: release of indomethacin / A. Aggarwal, S. Kaur, F.K. Tiwary, S. Gupta // J Microencapsul. - 2001. - V. 18. - P. 819-823.

26. Ahmed, T.A. Preparation, characterization, and potential application of chitosan, chitosan derivatives, and chitosan metal nanoparticles in pharmaceutical drug delivery / T. A. Ahmed, B. M. Aljaeid // Drug Design Develop. Therapy. - 2016. - V. 10. - P. 483-494.

27. Al-Nasi, A. A. Preparation, characterization, and in vitro release of ketoprofen loaded polymeric microspheres / A. A. Al-Nasi, K. A. Al-Tahami // Int J PharmTech Res. - 2016. - V. 9. - P. 313-321.

28. Altman, R. Advances in NSAID development: evolution of diclofenac products using pharmaceutical technology / R. Altman, B. Bosch , K. Brune , P. Patrignani , C. Young // Drugs. - 2015. - V. 75. № 8. - P. 859-877.

29. Bayomi, M.A. Aqueous preparation and evaluation of albumin-chitosan microspheres containing indomethacin / M.A. Bayomi // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2004. - V. 30. - P. 329-339.

30. Beck, R.C.R. Nanostructure-coated diclofenac-loaded microparticles: preparation, morphological characterization, in vitro release and in vivo gastrointestinal tolerance / R.C.R. Beck, A.R. Pohlmann, E.V. Benvenutti, T.D. Costa, S.S. Guterre // Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2005. - V. 16, № 6A. - P. 1233-1240.

31. Bhaskaran, S. Poly (lactic acid) microspheres of ketorolac tromethamine for parenteral controlled drug delivery system / S. Bhaskaran, M. Sanmathi // Indian J Pharm. Sci. - 2001. - V. 40. - P. 538-545.

32. Biju, S.S. Dual coated erodible microcapsules for modified release of diclofenac sodium / S.S. Biju, S. Saisivam, N.S.M.G. Rajan, P.R. Mishra // Eur. J Pharm. Biopharm. - 2004. - V. 58. - P. 61-67.

33. Bodmeier, R. Preparation and characterization of microspheres containing the anti-inflammatory agents, indomethacin, ibuprofen, and ketoprofen / R. Bodmeier, H. Chen // J Controlled Release. - 1989. - V. 10. - P. 167-175.

34. Castelli, F. Comparative study of 'in vitro' release of anti-inflammatory drugs from polylactidecoglycolide microspheres / F. Castelli, B. Conti, D.E. Maccarrone, U. Conte, G. Puglisi // Int. J. Pharm. - 1998. - V.176. - P. 85-98.

35. Chen, Y. Preparation of aspirin sustained-release microsphere and its in vitro releasing property / Y. Chen, et al. //Beijing da xue xue bao. Yi xue ban -Journal of Peking University. Health sciences. - 2019. - V. 51. - №. 5. - P. 907.

36. Choi, J. M. Characterization and regulated naproxen release of hydroxypropyl cyclosophoraose-pullulan microspheres / J. M. Choi, et al //Journal of industrial and engineering chemistry. - 2017. - V. 48. - P. 108118.

37. Dang, T. Preparation and characterization of colonspecific microspheres of diclofenac for colorectal cancer / T. Dang, et al //Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2015. - V. 14. - №. 9. - P. 1541-1547.

38. Del Gaudio, P. Encapsulation of ketoprofen and ketoprofen lysinate by prilling for controlled drug release / P. Del Gaudio, P. Russo, M.R. Lauro, P. Colombo, P. Rita // AAPS Pharm.Sci.Tech. - 2009. - V. 10. - P. 1178-1185.

39. Devrim, B. Formulation and evaluation of reconstitutable suspensions containing ibuprofen-loaded Eudragit microspheres / B. Devrim, A. Bozkir, K. Canefe // Acta Pol. Pharm. - 2011. - V. 68. - P. 593-599.

40. Dhamankar, A.K. The novel formulation design of O/W micro-emulsion of ketoprofen for improving transdermal absorption / A.K. Dhamankar, J.V.

Manwar, D.D. Kumbhar // Int. J Pharm.Tech. Res. - 2009. - V. 1. - P. 14491457.

41. El-Gibaly. Microencapsulation of ketoprofen using w/o/w complex emulsion technique / El-Gibaly, S.M. Safwat, M.O. Ahmed // J Microencapsul. - 1996. - V. 13.- P. 67-87.

42. El-Kamel, A.H. Preparation and evaluation of ketoprofen floating oral delivery system / A.H. El-Kamel, M.S. Sokar, S.S. Al Gamal, V.F. Naggar // Int.J.Pharm. - 2001. - V. 220. - P. 13-21.

43. Eltayeb, M. Preparation, characterization and release kinetics of ethylcellulose nanoparticles encapsulating ethylvanillin as a model functional component / M. Eltayeb, E. Stride, M. Edirisinghe // J Func. Foods. - 2015. -V. 14. - P. 726-735.

44. Ermis, D. Preparation of spray-dried microspheres of indomethacin and examination of the effects of coating on dissolution rates / D. Ermis, A. Yuksel // J Microencapsul. - 1999. - V. 16. - P. 315-324.

45. Fan, L. Fabrication of polyethylenimine-functionalized sodium alginate/cellulose nanocrystal/polyvinyl alcohol coreshell microspheres ((PVA/SA/CNC) @ PEI) for diclofenac sodium adsorption / L. Fan, et al. //Journal of colloid and interface science. - 2019. - V. 554. - P. 48-58.

46. FDA Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry. May 2001.

47. Fries, J.F. The relative toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / J.F. Fries, C.A. Williams, D.A. Bloch // Arthritis Rheum. - 1991. - V. 34. - P. 1353-1357.

48. Ghaly, E.S. In vitro evaluation of sustained release ibuprofen microspheres / E.S. Ghaly, S. Sepulveda // P R Health Sci. J. - 1996. - V. 15. - P. 97-100.

49. Giunchedi, P. Cellulose acetate butyrate and polycaprolactone for ketoprofen spraydried microsphere preparation / P. Giunchedi, B. Conti, L. Maggi, U. Conte // J Microencapsul. - 1994. - V. 11. - P. 381-393.

50. Giunchedi, P. Cellulose acetate trimellitate ethylcellulose blends for nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) microspheres / P. Giunchedi, M.L. Torre, L. Maggi, B. Conti, U. Conte // J Microencapsul. - 1996. - V. 13. - P. 89-98.

51. Gonzalez-Rodriguez, M.L. Alginate chitosan particulate systems for sodium diclofenac release / M.L. Gonzalez-Rodriguez, M.A. Holgado, C. Sanchez-Lafuente, A.M. Rabasco, A. Fini // Int. J Pharm. -2002. -V. 232. - P. 225-234.

52. Goto, S. Eudragit RS and RL (acrylic resins) microcapsules as pH insensitive and sustained release preparations of ketoprofen / S. Goto, M. Kawata, M. Nakamura, K. Maekawa, T. Aoyama // J Microencapsul. - 1986. - V. 3. - P. 293-304.

53. Guo, Q.Y. Investigation of the release of aspirin from spraycongealed micropellets / Q.Y. Guo, L.W. Chan, P.W.S. Heng // J Microencapsul. - 2005. - V. 22. - P. 245-251.

54. Gyun Shin, I.L. Methoxy poly(ethylene glycol)/e-caprolactone amphiphilic block copolymeric micelle containing indomethacin: I. Preparation and characterization / I.L. Gyun Shin, S.Y. Kim, Y.M. Lee, C.S. Cho, Y.K. Sung // J Contr. Release. - 1998. - V. 51. - P. 1-11.

55. Haley, R. M. Localized and targeted delivery of NSAIDs for treatment of inflammation: A review / R. M. Haley, H. A. Von Recum //Experimental Biology and Medicine. - 2019. - V. 244. - №. 6. - P. 433-444.

56. Hamman J.H. Chitosan based polyelectrolyte complexes as potential carrier materials in drug delivery systems / J.H. Hamman // Mar. Drugs. - 2010. - V. 8. - P. 1305-1322.

57. Hassanein, A.H.A. The incidence of upper gastrointestinal complications of non-steroidal anti-inflammatory drugs in elderly patients / A.H.A. Hassanein, M.A.E. Abdelrahim, A.S.A. Said, R.R.S. Hussein, M. Abuseif // Medicine Science. - 2014. - V. 3. - P. 1032-1045.

58. Ichikawa, H. Design of prolonged-release microcapsules containing diclofenac sodium for oral suspensions and their preparation by the Wurster process / H. Ichikawa, Y. Fukumori, C.M. Adeyeye // Int. J Pharm. - 1997. -V. 156. - P. 39-48.

59. Javadzadeh, Y. Preparation and physicochemical characterization of naproxen-PLGA nanoparticles / Y. Javadzadeh, F. Ahadi, S. Davaran, G. Mohammadi, A. Sabzevari, K. Adibkia // Coll. Surfaces B: Biointerfaces. -2010. - V. 81. - P. 498-502.

60. Kapoor, D. Fabrication and characterization of non-steroidal antiinflammatory alginate beads for sustained release using natural polymer / D. Kapoor //Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2017. - V. 7. - №. 2.

- P. 77-80.

61. Kondolot, S.E. pH-sensitive interpenetrating polymer network microspheres of poly (vinyl alcohol) and carboxymethyl cellulose for controlled release of the nonsteroidal anti-inflammatory drug ketorolac tromethamine / S. E. Kondolot, A. Er //Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology. - 2016.

- v. 44. - №. 3. - P. 817-824.

62. Kumbar, S.G. Crosslinked chitosan microspheres for encapsulation of diclofenac sodium: effect of crosslinking agent / S.G. Kumbar, A.R. Kulkarni, M. Aminabhavi // J Microencapsul. - 2002. - V.19. - P.173-180.

63. Liechty, W.B. Polymers for drug delivery systems / W.B. Liechty, D.R. Kryscio, B.V. Slaughter, N.A. Peppas // Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng. -2010. - Vol. 1. - P. 149-173.

64. Lin, S.Y. In vitro degradation and dissolution behaviors of microspheres prepared by three low molecular weight polyesters / S.Y. Lin, K.S. Chen, H.H. Teng, M.J. Li // J Microencapsul. - 2000. - V. 17. - P. 577-586.

65. Lin, W.J. Comparison of chitosan and gelatin coated microparticles: prepared by hot-melt method / W.J. Lin, W.W. Kang // J Microen-capsul. - 2003. - V. 20. - P. 169-177.

66. Lins, L. C. Modeling ketoprofen release from PHB/chitosan composite microparticles / L. C. Lins, et al //Polymer Bulletin. - 2016. - V. 73. - №. 6.

- P. 1515-1529.

67. Long acting injections and implants /Ed. by C.W. Wright, D.J. Burgess. - M.: Springer, 2012. - 458 p.

68. Mady, O. Ibuprofen Encapsulation by Eudragit RS100 as Microspheres: Preparation and Drug Release / O. Mady //MOJ Bioequiv Availab. - 2017. -V. 4. - №. 1. - P. 193-199.

69. Maharjan, S. Formulation and Evaluation of sustained release Sodium Alginate beads of Indomethacin / S. Maharjan, N. Prajapati, A. Shrestha //Methodology. - 2019. - V. 2. - №. 8.00. - P. 100.00.

70. Manjanna, K.M. Microencapsulation: an acclaimed novel drug-delivery system for nsaids in arthritis / K.M. Manjanna, B. Shivakumar, T.M. Pramod Kumar // J Digital Library. - 2010. - V. 27. - P. 509-545.

71. Mansour, A.A. Cox-2 specific inhibitors (COXIBS) crisis / A.A. Mansour // Basrah Journal of Surgery. - 2003. - V.9. - P. 138-143.

72. Mateovic-Rojnik, T. Effect of preparation temperature in solvent evaporation process on Eudragit RS microsphere properties / T. Mateovic-Rojnik, R. Frlan, M. Bogataj, P. Bukovec, A. Mrhar // Chem. Pharm. Bull. - 2005. - V. 53.- P. 143-146.

73. Mathew, S.T. Formulation and evaluation of ketorolac tromethamine-loaded albumin microspheres for potential intramuscular administration / S.T. Mathew, S.G. Devi, K.V Sandhya // AAPS Pharm.Sci.Tech. - 2007. -V.8. - P. 100-108.

74. Microincapsulation. Methods and industrial applications / Ed. by S. Benita.

- M.: Taylor and Francis, 2006. - 756 p.

75. Nagda, C. Preparation and characterization of spray-dried mucoadhesive microspheres of aceclofenac / C. Nagda, N.P. Chotai, U. Patel, S. Patel, T.

Soni, P. Patel, L. Hingorani // Drug Devel. Ind. Pharm. - 2009. - V. 35. - P. 1155-1166.

76. Najmuddin, M. Formulation and in vitro evaluation of floating mi-crospheres of ketoprofen prepared by emulsion solvent diffusion method / M. Najmuddin, S.S. Asgar ali, V. Patel, T. Khan // Int. J Appl. Pharm. - 2010. -V. 2. - P. 1-15.

77. Nanjwade, B.K. Dendrimers: Emerging polymers for drug-delivery systems / B.K. Nanjwade, H.M. Bechra, G.K. Derkar, F.V. Manvi, V.K. Nanjwade // Eur. J Pharm. Sci. - 2009. - V.38. - P.185-196.

78. Naoki W. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Suppress Glioma via 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase / W. Naoki, I. Wolf, D. Yin, J. O'Kelly, T. Akagi, L. Abramovitz, K. L. Black, H.-H. Tai, and H. P. Koeffler // Cancer Research. - 2008. - P. 6978-6987.

79. Noveenkumar Reddy, S.K. Preparation and evaluation of ethyl cellulose microspheres of ibuprofen for sustained drug delivery / S.K. Noveenkumar Reddy, V.R. Ravi Kumar, R. Revathi, V. Ganesan // Int. J Pharm. Res. - 2010.

- V. 2. Is. 8. - A. 019.

80. Palmieri, G.F. Gastroresistant microspheres containing ketoprofen / G.F. Palmieri, G. Bonacucina, P.D. Martino, S. Martelli // J Microencapsul. - 2002.

- V. 19. - P. 111-119.

81. Palomo, M.E. Solvent and plasticizer influences on ethylcellulosemicrocapsules / M.E. Palomo, M.P. Ballesteros, P. Frutos // J Microencapsul. - 1996. - V. 13. - P. 307-318.

82. Park, J.W. Ibuprofen-loaded porous microspheres suppressed the progression of monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis in a rat model / J. W. Park, et al //Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2016. - V. 147. - P. 265-273.

83. Pavanetto, F. Evaluation of process parameters involved in chitosan microsphere preparation by the o/w/o multiple emulsion method / F.

Pavanetto, P. Perugini, B. Conti, T. Modena, I. Genta // J Microencapsul. -1996. - V. 130. - P. 679-880.

84. Peer-Verified Methods Program: manual on policies and procedures. USA: Arlington, Va.,1993. - P. 10.

85. Perumal, D. Microencapsulation of ibuprofen and Eudragit RS 100 by the emulsion solvent diffusion technique / D. Perumal // Int. J Pharm. - 2001. - V. 218. - P. 1-11.

86. Pignatello, R. Eudragit RS 100® nanosuspensions for the ophthalmic controlled delivery of ibuprofen / R. Pignatello, C. Bucolo, P. Ferrara, A. Maltese, A. Puleo, G. Puglisi // Eur. J Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 16. - P. 5361.

87. Pignatello, R. Preparation and analgesic activity of Eudragit RS 100® microparticles containing diflunisal / R. Pignatello, D. Amico, S. Chiechio, C. Spadaro, G. Puglisi, P. Giunchedi // Drug Delivery. - 2001. - V. 8. - P. 35-45.

88. Poudyal, A. P. Microspheres for local drug delivery in bone joints / A. P. Poudyal, C. Soundrapandian //Journal of Drug Delivery and Therapeutics. -2019. - V. 9. - №. 3. - P. 719-725.

89. Raghavendra Rao, N.G. Preparation and characterization of iono-tropic cross-linked chitosan microparticles for controlled release of ace-clofenac / N.G. Raghavendra Rao, U. Kulkarni, A. Deshmukh, D.K. Suresh // Int. J Pharm. Sci. Drug Res. - 2010. - V.2. - P.107-111.

90. Raha, A. Design and Characterization of Ibuprofen Loaded Alginate Microspheres Prepared by Ionic Gelation Method / A. Raha, et al. //Int J Pharma Res Health Sci. - 2018. - V. 6. - №. 4. - P. 2713-16.

91. Rahman, M. A. Formulation and in vitro Assessment of Eudragit L 100 and Eudragit S 100 Based Naproxen Microspheres / M. A. Rahman, et al //Dhaka University Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2016. - V. 15. - №. 1. - P. 47-55.

92. Ramasamy, T. Eudragitcoated aceclofenac-loaded pectin micro-spheres in and on cell membrane molecular models / T. Ramasamy, S.K. Noveenkumar reddy, V.R. Ravi Kumar, R. Revathi, V. Ganesan // Bio-physical Chem. -2010. - V.147. - P. 53-58.

93. Ramasamyab, T. Eudragitcoated aceclofenac-loaded pectin micro-spheres in chronopharmacological treatment of rheumatoid arthritis / T. Ramasamyab, H.B. Ruttalac, S. Shanmugamd, S.K. Umadevi // Drug Delivery. - 2013. - V. 20. - P. 65-77.

94. Rani, E. V. Preparation and Evaluation of Aspirin Loaded Microspheres by Solvent Evaporation Technique / E. V. Rani //J Med Biol. - 2019. - V. 1. -№. 1. - P. 27-32.

95. Ranjha, M.N. Encapsulation and characterization of controlled release flurbiprofen loaded microspheres using beeswax as an encapsulating agent / M.N. Ranjha, H. Khan, S. Naseem // J Mater Sci: Mater Med. - 2010. - V. 21. - P. 1621-1630.

96. Roy, M.S. Indomethacin-loaded microspheres: design and preparation by a multipleemulsification technique and their in vitro evaluation / M.S. Roy, B.K. Gupta // Pharm. Res. - 1992. - V. 9. - P. 1132-1136.

97. Rsoy, A.G.E. Sustained release properties of alginate microspheres and tabletted microspheres of diclofenac sodium / A.G.E. Rsoy, S.C. EvIk // J Microencapsul. - 2000. - V.17. - P. 565-575.

98. Saha, A.K. Effect of cross-linked biodegradable polymers on sustained release of sodium diclofenac-loaded microspheres / A.K. Saha, S.D. Ray // Brazilian J Pharm. Sci. - 2013. - V.49. - P.873-888.

99. Sajeev, C. Oral controlled release formulation of diclofenac sodium by microencapsulation with ethyl cellulose / C. Sajeev, G. Vinay, R. Archna, R.N. Saha // J Microencapsul. - 2002. - V. 19. - P. 753-760.

100. Sam, T.M. Characterization and pharmacokinetic evaluation of gamma sterilized ketorolac tromethamine loaded albumin microspheres for

intramuscular administration / T.M. Sam, D.S. Gayathri, V.V. Prasanth, B. Vinod // Current Drug Delivery. - 2013. - V. 10. - P. 158-166.

101. Sankar, C. Development and in vitro evaluations of gelatin A mi-crospheres of ketorolac tromethamine for intranasal administration / C. Sankar, B. Mishra // Acta Pharm. - 2003. - V. 53. - P. 101-110.

102. Saravanan, M. Ibuprofen-loaded ethylcellulose/polystyrene micro-spheres: an approach to get prolonged drug release with reduced burst effect and low ethylcellulose content / M. Saravanan, K. Bhaskar, G. Srinivasa Rao, M.D. Dhanaraju // J Microencapsul. - 2003. - V. 20. - P. 289-302.

103. Satturwar, P.M. A novel method for preparation of Eudragit RL microcapsules / P.M. Satturwar, P.M. Mandaogade, A.K. Dorle // J Microencapsul. - 2002. - V. 19. - P. 407-413.

104. Schulz, M. Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics / M. Schulz, A. Schmoldt // Die Pharmazie - An International Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2003. - V. 58, № 7. - P. 447-474.

105. Shaji, J. Chitosan: a novel pharmaceutical excipient / J. Shaji, V. Jain, S. Lodha // Int. J Pharm. Applied Sci. - 2010. - V. 1. - P. 50-53.

106. Singh , P. Multiunit floating drug delivery system a significant tool for the treatment of peptic ulcer disease / P. Singh , V. K. Chaudhari, P. K. Verma , A. K. Singh, V. K. Yadav // Int. J Pharm. Sci. Res. - 2015. - V. 6. - P. 13511362.

107. Sinha, V.R. Ketorolac tromethamine formulations: an overview / V.R. Sinha, R.V. Kumar, G. Singh // Expert Opinion Drug Delivery. -2009. -V. 6. - P. 961-975.

108. Sipos, P. Influence of preparation conditions on the properties of Eudragit microspheres produced by a double emulsion method / P. Sipos, I. Csoka, S. Srcic, K.a Pintye-Hodi, I. Eros // J Drug Devel. Res. - 2005. - V. 64. - P. 4154.

109. Sjoegren, J. Rate Control in Drug Therapy - Edinburgh / J. Sjoegren, L.F. Prescott, W.S. Nimmoe // Churchill Livingstone. - 1985. - P. 38-47.

110. Sostres, C. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract / C. Sostres, C.J. Gargallo, M.T. Arroyo, A. Lanas // Best Practice Research Clinical Gastroenterology. - 2010. - V. 24. - P. 121-132.

111. Soundrapandian, C. Poudyal A. P. Local Drug Delivery to Bone Joints with Microspheres / C. Soundrapandian, A. P. Poudyal //Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2019. - V. 9. - №. 3-s. - P. 430-442.

112. Tamilvanan, S. Effect of production variables on the physical characteristics of ibuprofen-loaded polystyrene microparticles / S. Tamilvanan, B. Sa // J Microencapsul. - 1999. - V. 16. - P. 411-418.

113. Tirkkonen, S. Microencapsulation of indomethacin by gelatinacacia complex coacervation in the presence of surfactants / S. Tirkkonen, L. Turakka, P. Paronen // J Microencapsul. - 1994. - V. 11. - P. 615-626.

114. Tirkkonen, S. Release of indomethacin from tabletted ethylcellulose microcapsules / S. Tirkkonen, P. Paronen // Int. J Pharm. - 1993. - V. 92. - P. 55-62.

115. Tiyaboonchai1, W. Development of indomethacin sustained release microcapsules using chitosan-carboxymethylcellulose complex coacerva-tion / W. Tiyaboonchai1, G.C. Ritthidej // J Sci. Technol. - 2003. - V. 25. - P. 245254.

116. Tuncay, M. In vitro and in vivo evaluation of diclofenac sodium loaded albumin microspheres / M. Tuncay, S. Calis, H.S. Kas, M.T. Ercan, I. Peksoy, A.A. Hincal // J Microencapsul. - 2000. - V. 17. - P. 145-155.

117. Urs, A.V.R. Albumin microspheres: an unique system as drug de-livery carriers for non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) / A.V.R. Urs, K. Kavitha, G.N. Sockan // Int. J Pharm. Sci. Rev. Res. - 2010. - V. 5. Issue 2. -Article 003.

118. Varga, Z. Cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an under-recognized public health issue / Z. Varga, S. R. A.Sabzwari, V. Vargova // Cureus. - 2017. - V. 9. - №. 4. - P. 35-45.

119. Vaughn, W.M. Sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres / W.M. Vaughn, J.E. van Hamont, J.A. Setterstrom // U.S. Patent 6217911. 2003.

120. Verma, A. Fabrication and evaluation of sustained release micro-spheres of ketorolac tromethamine / A. Verma, A. Tripathi, S.A. Saraf, S. Saraf // Int. J Pharm. and Pharm. Sci. - 2010. - V. 2. - Suppl. 4.

121. Vilivalam, V.D. Development and evaluation of controlled-release diclofenac microspheres and tabletted microspheres / V.D. Vilivalam, C.M. Adeyeye // J Microencapsul. - 1994. - V. 11. - P. 455-470.

122. Warner, T. D. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointesti-nal toxicity: a full in vitro analysis/ T. D. Warner, F. Giuliano, I. Vojnovic, A. Bukasa, J. A. Mitchell, J. R. Vane // Proceedings of the Na-tional Academy of sciences. - 1999. - V.96. № 13. - P.7563-7568.

123. Weiß, G. Simple coacervation of hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) II. Microencapsulation of ibuprofen / G. Weiß, A. Knoch, A. Laicher, F. Stanislaus, R. Daniels // Int. J Pharm. - 1995. - V. 124. - P. 97105.

124. Wongrakpanich, S. et al. A comprehensive review of non-steroidal antiinflammatory drug use in the elderly / S. Wongrakpanich, et al //Aging and disease. - 2018. - V. 9. - №. 1. - P. 143.

125. Wu, H. Quality-by-design: an integrated process analytical tech-nology approach to determine the nucleation and growth mechanisms during a dynamic pharmaceutical coprecipitation process / H.Wu, M.A. Khan // J Pharm. Sci. - 2011. - V. 100. - P. 1969-1986.

126. Yamada, T. In vitro and in vivo evaluation of sustained release chitosan-coated ketoprofen microparti cles / T. Yamada, H. Onishi, Y. Machida // Yakugaku Zasshi. - 2001. - V. 121. - P. 239-245.

127. Yang, C.Y. An enhanced process for ethyl cellulose microcapsules by solvent evaporation in an O/W emulsion / C.Y. Yang, S.Y. Tsay, R.C.C. Tsiang // J Microencapsul. - 2000. - V. 17. - P. 269 - 277.

128. Yang, C.Y. Encapsulating aspirin into a surfactant-free ethyl cellulose microsphere using non-toxic solvents by emulsion solvent evaporation technique / C.Y. Yang, S.Y. Tsay, R.C.C. Tsiang // J Microencapsul. - 2001. - V. 18. - P. 223-236.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Патент РФ на изобретение

Приложение 2. Проект НД на лекарственную форму

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение №

Дата регистрации «_» _20_г.

Закрытое акционерное общество «Институт фармацевтических технологий», Россия _121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д. 21/32, стр. 1

(наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес)

НОРМАТИВНЫЙ ДОКУМЕНТ

________(номер)

_Диклофенак пролонгированного действия_

торговое наименование лекарственного препарата

____Диклофенак_

международное непатентованное или химическое наименование

Лиофилизат для приготовления суспензии для ______инъекций 375 мг_

лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ООО «АК Синтвита», Россия

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА) ООО «АК Синтвита», Россия

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) ООО «АК Синтвита», Россия

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ООО «АК Синтвита», Россия

Приложение 3. Протокол валидации

Приложение 4. Лабораторный регламент на лекарственную форму

ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ИНСТИТУТ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ»

УТВЕРЖДАЮ

Лабораторный регламент на производство «Диклофенак пролонгированного действия»,

лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций 375 мг

Срок действия до « £ » 2 0*?Угода

Москва, 2016

Приложение 5. Акт внедрения

АКТ ВНЕДРЕНИЯ в учебный процесс результатов диссертационной работы Нгуен Тхи Тхань Там на тему: «Технология и стандартизация лекарственного препарата диклофенака, инкапсулированного в полимерные частицы из биоразлагаемых

полимеров»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке технологии получения лиофилизированной лекарственной формы диклофенака, инкапсулированного в полимерные микрочастицы сополимера молочной и гликолевой кислот и их методы контроля качества, предложенные в диссертационной работе Нгуен Тхи Тхань Там, аспиранта РТУ МИРЭА, используются в учебном процессе кафедры Биотехнологии и промышленной фармации РТУ МИРЭА.

Заведующий кафедрой биотехнологии и промышленной фармации федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА - Российский технологический университет» доктор технических наук, профессор

г . Москва, проспект Вернадского, дом 86

Подпись Кедика С.А. заверяю Первый проректор

федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА - Российский тех^кйшгйЗескцй университет» доктор химических наук^6^ <"- : профессор

Кедик С.А.

« 1С»

Прокопов Н.И.

Приложение 6. Отчет об изучении острой токсичности лекарственной формы

Ф-Ю5

ВР-Ю1

- Вода для инъекций

- ВпзЩр/

- Кши/шщин

- ЛихтрЕНЯК

- Дикшренак ЛЬ

- Лисперсия дикларенохя

- Рпат&р (¡/клпфрнпю1 Нп 5ММ1

* Аппаратурная схема ~ получения бишфенш