Технология лечения онкологических заболеваний на основе регуляции NF-κB-сигналинга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Кзыргалин Шамиль Римович

• Кзыргалин Шамиль Римович
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Кзыргалин Шамиль Римович

Введение

Глава 1. Обзор Литературы. Обзор современных исследований по

регуляции NF-кВ-сигналинга в онкологии

1.1. Транскрипционный фактор NF-kB

1.2. Роль NF-kB в канцерогенезе

1.3. NF-kB и раковые стволовые клетки

1.4. Молекула DHMEQ. Общая характеристика

1.5. Противовоспалительная активность DHMEQ

1.6. Противоопухолевая активность DHMEQ

1.7. Внутрибрюшинный путь введения лекарственных средств

1.8. Низкомолекулярные NF-kB ингибиторы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Тип исследования, место проведения и этическая экспертиза

2.2. Этапы исследования

2.3. Критерии включения и исключения

2.4. Химические соединения, использованные исследовании

2.5. Эксперименты in vivo

2.6. Эксперименты in vitro

2.7. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Роль брюшинной полости как компонента лимфатической системы при

внутрибрюшинном введении лекарственных средств

3.1.1. Теоретический анализ исследования с позиции научно-технического развития онкологии как отрасли

3.1.2. Современная концепция лечения онкологических заболеваний

3.1.3. Лимфатическая система: неолимфогенез, лимфангиогенез

3.1.4. Брюшинная полость - компонент лимфатической системы

3.1.5. Внутрибрюшинный путь введения DHMEQ

3.2. Исследование острой токсичности DHMEQ

3.3. Аналитический выбор клеточной линии опухоли для оценки противоопухолевой активности

3.4. Аналитический выбор препарата для комбинаторной терапии

3.5. Исследование противоопухолевой активности DHMEQ на клетках

линии рака яичника SKOV-3

3.6. Исследование противоопухолевой активности DHMEQ на клетках асцитной опухоли яичника (ОЯ)

3.7. Прототип комплексного соединения на основе DHMEQ

Заключение

Перспективы разработки темы

Выводы

Практические рекомендации

Список терминов и сокращений

Список литературы

Приложение. Сертификаты качества на вещество DHMEQ

Благодарности

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология лечения онкологических заболеваний на основе регуляции NF-κB-сигналинга»

Актуальность проблемы исследования

Онкологические заболевания остаются одной из наиболее сложных медико-социальных проблем современности, занимая ведущие позиции среди причин смертности в мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2022 году зарегистрировано около 20 миллионов новых случаев злокачественных новообразований, а число смертей, вызванных онкологическими заболеваниями, составило 9,7 миллиона. В Российской Федерации в 2023 году выявлено 674587 новых случаев онкологических заболеваний, что на 8,0% превышает показатели предыдущего года (Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. и др., 2024) [17]. Эти данные подчеркивают необходимость совершенствования методов диагностики и лечения злокачественных новообразований, включая развитие персонифицированных, таргетных и иммунотерапевтических подходов (Gantsev Sh.Kh., Schaller G., Gantsev K.Sh. et al., 2021; Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V. et al., 2021) [218, 231].

Развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток остается одной из главных проблем онкологической терапии. Одним из ключевых регуляторов клеточного выживания и резистентности является ядерный фактор каппа B (NF-kB), который играет важную роль в регуляции воспалительных процессов, апоптоза и метастазирования (Taniguchi K., Karin M., 2018) [302]. Высокий уровень активации NF-kB наблюдается в ряде злокачественных новообразований, включая множественную миелому, рак молочной железы, глиобластому и рак поджелудочной железы (Nakanishi C., Toi M., 2005) [214]. Из-за его значимой роли в механизмах устойчивости к химиотерапии и радиотерапии блокирование NF-kB рассматривается как перспективное направление в лечении онкологических заболеваний (Vazquez-Santillan K., Melendez-Zajgla J., Jimenez-Hernandez L. et al., 2020) [221].

За последние годы таргетная терапия продемонстрировала значительные успехи, обеспечивая избирательное воздействие на опухолевые клетки и снижая

побочные эффекты (Porta C., Paglino C., Mosca A., 2014) [252]. Важным направлением исследований стало изучение ингибиторов NF-kB, способных предотвращать активацию данного сигнального пути и повышать эффективность стандартной терапии. Среди таких соединений особый интерес вызывает дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), который продемонстрировал способность снижать активность NF-kB и ингибировать рост различных типов опухолей (Shishodia S., Aggarwal B.B., 2004; Lampiasi N., Azzolina A., D'Alessandro N et al., 2009) [78, 286].

Исследования показали, что DHMEQ обладает выраженной противоопухолевой активностью и потенциалом в комбинированной терапии. Эксперименты in vitro и in vivo подтвердили, что DHMEQ эффективен не только при монолечении, но и в сочетании с традиционными химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин и паклитаксел, повышая их цитотоксический эффект (Matsumoto G., Muta M., Umezawa K. et al., 2005) [129]. Также установлено, что DHMEQ подавляет активность раковых стволовых клеток, что снижает вероятность рецидива опухолей (Adorno-Cruz V., Kibria G., Liu X. et al., 2015; Watanabe M., Dewan M.Z., Okamura T. et al., 2007) [95, 158].

Важным аспектом исследования является применение ингибиторов NF-kB в сочетании с иммунотерапией. Современные исследования подтверждают, что комбинированное использование DHMEQ с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, такими как анти-PD-l и анти-С^А-4 антитела, усиливает иммунный ответ и повышает выживаемость пациентов (Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R. et al., 2012; Ribas A., Wolchok J.D., 2018; Filin I.Y., Solovyeva V.V., Kitaeva K.V. et al., 2020) [109, 272, 279]. Однако остаются нерешенные проблемы, связанные с фармакокинетическими характеристиками DHMEQ, включая его низкую растворимость в водных средах и быструю инактивацию в биологических жидкостях (Umezawa K., 2002; Suzuki E., Ninomiya Y., Umezawa K., 2009; Suzuki E., Sugiyama C., Umezawa K., 2009) [298, 299, 325].

Таким образом, изучение ингибиторов NF-kB, и, в частности, DHMEQ, является перспективным направлением онкологической терапии. Развитие новых

стратегий доставки препарата, таких как липосомальные и наночастичные системы, позволяет повысить его биодоступность и терапевтическую эффективность (Chulpanova D.S., Gilazieva Z.E., Akhmetzyanova E.R. et al., 2021) [112]. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию комбинаций DHMEQ с другими таргетными препаратами и изучение его клинической эффективности.

Степень разработанности темы.

На протяжении последних лет было опубликовано множество исследований, посвященных роли NF-kB в онкологических заболеваниях и возможностям его фармакологического ингибирования. Обзор работ за последние пять лет подтверждает высокий интерес к данной тематике со стороны научного сообщества. Исследования показывают, что NF-kB участвует не только в механизмах устойчивости опухолевых клеток, но и в регуляции иммунного ответа, что делает его важной мишенью для терапии (Vallabhapurapu S., Karin M., 2009; Xia Y., Shen S., Verma I.M., 2014) [330, 339].

Одним из наиболее перспективных ингибиторов NF-kB является DHMEQ, разработанный как селективный агент для блокировки этого сигнального пути. В настоящее время его активность подтверждена в моделях различных типов рака, включая рак молочной железы, рак легкого и множественную миелому (Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A. et al., 2004; Matsumoto G., Muta M., Umezawa K. et al., 2005; Matsumoto G., Namekawa J., Muta M. et al., 2005) [129, 167, 303]. Несмотря на значительные успехи, клиническое применение DHMEQ ограничено его фармакокинетическими характеристиками, что требует разработки новых лекарственных форм (Umezawa K., 2011; Chulpanova D.S., Rizvanov A.A., Solovyeva V.V., 2023) [98, 326].

Таким образом, исследования, посвященные ингибиторам NF-kB, продолжаются, и дальнейшие усилия направлены на разработку новых стратегий их клинического применения. Актуальность данного направления подтверждается высоким числом научных публикаций и результатами предклинических

исследований (Umezawa K., 2011; Chulpanova D.S., Rizvanov A.A., Solovyeva V.V., 2023) [98, 326].

Цель исследования: разработать технологию лечения онкологических заболеваний, основанную на регуляции NF-кВ-сигналинга с использованием селективного ингибитора DHMEQ (дегидроксиметилэпоксихиномицин), с обоснованием её эффективности в экспериментальных условиях на моделях рака яичника.

Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. На основе собственных данных теоретически обосновать роль брюшинной полости как компонента лимфатической системы при внутрибрюшинном введении лекарственных средств.

2. Определить значение ЛД50 для DHMEQ при однократном внутрибрюшинном введении.

3. Определить и валидировать экспериментальную модель диссеминированного рака яичников для тестирования противоопухолевых веществ при внутрибрюшинном введении.

4. Оценить противоопухолевый эффект (увеличение продолжительности жизни) DHMEQ в монорежиме и в комбинации с цисплатином на модели перевиваемой асцитной опухоли яичника in vivo.

5. Оценить противоопухолевый эффект (торможение роста опухоли) DHMEQ в монорежиме и в комбинации с цисплатином in vivo на модели клеточной линии рака яичника SKOV-3 в экспериментальных условиях.

6. Разработать прототип комплексного соединения на основе DHMEQ и провести in vitro исследования цитотоксичности и ДНК-связывающей активности разработанного прототипа комплексного соединения на основе DHMEQ на клеточных линиях HEK293, A-549 и MCF-7.

7. Оценить распределение и местное воздействие на брюшину разработанного прототипа комплексного соединения на основе DHMEQ в брюшинной полости.

Научная новизна работы.

Валидирована адекватная модель диссеминированного рака яичников для оценки противоопухолевых препаратов при внутрибрюшинном введении, что подтверждено воспроизводимостью данных по эффективности максимально переносимых доз цисплатина и продолжительности жизни экспериментальных животных.

Продемонстрирован противоопухолевый эффект DHMEQ на модели клеточной линии асцитной опухоли яичника у самок крыс, который оказался сопоставимым с эффектом цисплатина в максимально переносимой дозе (4 мг/кг).

Доказана эффективность терапии DHMEQ как в монорежиме, так и в комбинации с цисплатином в отношении рака яичника на модели привития клеточной линии асцитной опухоли яичника, что привело к увеличению продолжительности жизни животных более чем на 100%, что является критерием для отнесения DHMEQ к перспективным соединениям для клинического изучения.

Выявлен потенциал синергетического эффекта комбинации DHMEQ с цисплатином, обусловленный значительным увеличением выживаемости экспериментальных животных (на 387% по сравнению с контрольной группой и на 91% по сравнению с группой, получавшей только цисплатин).

Разработан патентоспособный молекулярный комплекс

DHMEQ/Глицирризат аммония, который продемонстрировал способность подавлять ДНК-связывающую активность аналогично DHMEQ, что, позволяет далее развивать направление разработки комплексных соединений на основе DHMEQ.

Теоретическая и практическая значимость.

Исследование вносит вклад в разработку новых терапевтических подходов к лечению онкологических заболеваний на основе ингибирования ОТ-кВ-сигналинга с применением DHMEQ. Применение DHMEQ продемонстрировало выраженный противоопухолевый эффект на моделях рака яичников, как в монорежиме, так и в комбинации с цисплатином, что расширяет его потенциал в

лечении химиорезистентных опухолей и открывает возможности для его использования в системной терапии рака. Комбинация DHMEQ с цитостатиками повышает эффективность противоопухолевой терапии, минимизируя побочные эффекты за счет селективного воздействия на опухолевые клетки. Кроме того, разработанная технология и полученные результаты формируют платформу к последующему внедрению новых лекарственных форм DHMEQ, что открывает перспективы для промышленного производства и применения в онкологической терапии. Результаты исследования являются основой для доклинических и клинических испытаний, а также разработки новых комбинаций препаратов на основе DHMEQ для лечения различных форм онкологических заболеваний.

Методология и методы исследования.

Настоящая работа представляет собой экспериментальное исследование, направленное на изучение противоопухолевого действия селективного ингибитора NF-kB DHMEQ при внутрибрюшинном введении. Проведены эксперименты in vivo на моделях перевивных опухолей (асцитная опухоль яичника, клеточная линия рака яичника SKOV-3), эксперименты in vitro на клеточных линиях (HEK293, A-549 и MCF-7). Исследования проводились на базе кафедры онкологии и клинической морфологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, в сотрудничестве с ведущими научными центрами. Работа выполнена в соответствии с Федеральным законом РФ № 498-ФЗ, Правилами лабораторной практики (приказ Минздрава РФ № 199н от 01.04.2016) и одобрена Локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» здравоохранения Министерства Российской Федерации (Протокол №2 от 26.02.2020 г.).

Личный вклад автора.

Автором осуществлено планирование научного исследования, проведён анализ полученных результатов по всем разделам диссертации. Ряд исследований проведены совместно с кафедрой фармацевтической технологии с курсом

биотехнологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Института биохимии и генетики ФГБУН Уфимский научный центра РАН, кафедры общей химии ФГБОУ ВО «Уфимский университет науки и технологий», Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета, компании-резидента Инновационного центра «Сколково» ООО «ПеритонТрит», кафедры целевого молекулярного скрининга Школы медицины Университета Айчи в Японии (Department of Molecular Target Medicine Screening Aichi Medical University School of medicine, Japan).

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Экспериментальная модель диссеминированного рака яичников у крыс на основе клеточной линии перевиваемой асцитной опухоли яичника (линия ОЯ) обеспечивает 100%-ную приживаемость, стабильную медиану выживаемости (~18 дней) и воспроизводимый противоопухолевый эффект после внутрибрюшинного введения цисплатина (4 мг/кг), что подтверждает её адекватность.

2. Дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ) при внутрибрюшинном введении относится к III классу токсичности (умеренно токсичные вещества) с ЛД50 = 176,82±35,61 мг/кг, что установлено в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76.

3. Монотерапия DHMEQ в дозе 14 мг/кг демонстрирует противоопухолевую активность, сопоставимую с цисплатином (4 мг/кг), увеличивая медиану выживаемости на 100% относительно контроля (p<0,05, log-rank test) на модели асцитной опухоли яичника.

4. Комбинация DHMEQ (14 мг/кг) с цисплатином (4 мг/кг) обеспечивает увеличение выживаемости животных на 387% относительно контроля и на 91,0% относительно монотерапии цисплатином (p<0,01, log-rank test), что подтверждает перспективность DHMEQ для клинического применения.

5. Разработанный комплекс DHMEQ/Глицирризат аммония подавляет ДНК-связывающую активность NF-kB (IC50 = 21 мкМ) in vitro и не вызывает местного токсического действия при внутрибрюшинном введении, что

подтверждает его перспективность разработки комплексных соединений на основе DHMEQ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия. Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно п. 5 паспорта научной специальности: внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 1.5.4. Биохимия. Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно п. 13 паспорта научной специальности: клиническая биохимия человека и животных.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность результатов проведенных исследований подтверждена проверкой первичной документации на основании Приказа ректора Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации №740-a от 14.11.2024 г. (акт проверки от 26.11.2024 г.). и обеспечивается применением современных экспериментальных и аналитических методов. Исследования проводились на валидированных экспериментальных моделях, включая in vitro системы и in vivo модели диссеминированного рака яичников, что позволило воспроизвести основные механизмы опухолевого процесса и изучить эффективность ингибитора DHMEQ. Обоснованность научных положений дополнительно подтверждается экспериментальными данными, опубликованными в рецензируемых научных журналах, а также патентами, полученными на основе материалов диссертации.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Межрегиональной научно-практической конференции «Современные направления диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Уфа,

2019), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии -иммунологии» (Стерлитамак, 2019), ученом Совете лечебного факультета ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Уфа, 2020), Международном научном форуме «Наука и инновации - современные концепции» (Москва, 2022), секции «Онкология» на Форуме хирургов (Уфа, 2023), заседании проблемной комиссии «Онкология, лучевая терапия» ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Уфа, 2024).

Внедрение результатов исследования.

Результаты, полученные в ходе исследования, являются основой для доклинических исследований с целью последующего получения разрешения на клинические испытания в качестве противоопухолевого препарата. Получены патенты - 7 (российские - 6; зарубежные - 1).

На основании данных мировой литературы, вошедших в материалы диссертационного исследования, и личного опыта экспериментальных исследований разработаны лекции по доклиническим испытаниям кандидатов в лекарственные средства, которые вошли в курс лекций для ординаторов и аспирантов, обучающихся на кафедре онкологии и клинической морфологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Материалы исследований вошли в 2 федеральных учебника онкологии (гриф Сеченовского университета).

Результаты диссертационного исследования также нашли практическое применение в здравоохранении и реализованы в виде трех программных продуктов, разработанных для повышения эффективности онкологического мониторинга, профилактики и образовательной подготовки медицинских специалистов. Внедрение данных программ в клиническую и образовательную практику подтверждено актом внедрения №17 от 07.12.2020 г., что свидетельствует о практической значимости проведенного исследования и его ценности для медицинского сообщества.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 39 работ, из них: статьи в российских рецензируемых научных журналах, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук - 20; проиндексированы библиографической базой данных Scopus - 7; патенты - 7 (российские - 6; зарубежные - 1); свидетельства на программы для ЭВМ - 3. Материалы исследований вошли в 2 федеральных учебника онкологии (рекомендованы Координационным советом Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» для использования в образовательных учреждениях) и 2 учебных пособия.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 219 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 340 наименований (64 в отечественных и 276 в зарубежных изданиях). Работа иллюстрирована 17 таблицами, 28 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО РЕГУЛЯЦИИ NF-KB-СИГНАЛИНГА В ОНКОЛОГИИ

Рост числа онкологических заболеваний оказывает значительное влияние на мировую систему здравоохранения, порождая огромные физические, психологические и финансовые нагрузки на пациентов и их семьи. Значительная часть онкологических больных живет в странах с низким и средним уровнем дохода. В таких странах смертность от онкологических заболеваний превышает уровень смертности от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2023 году в России было зафиксировано 674587 новых случаев злокачественных опухолей, что составляет прирост на 8,0% по сравнению с 2022 годом. В конце 2023 года в онкологических центрах страны на учете состояли 4163202 пациента

[17].

Современная онкология стоит на пороге революционных изменений, подталкиваемая бурным развитием геномной медицины и персонализированных подходов к лечению. В последние десятилетия исследователи уделяли значительное внимание изучению молекулярных и генетических основ рака, что позволило создать обширные базы данных, такие как проект «The Cancer Genome Atlas» [104]. Эти данные обеспечивают глубокое понимание характеристик опухолей, открывая новые перспективы для разработки целевых терапий [109].

Целевая терапия стала важной частью онкологической практики, и одним из ключевых направлений в этой области является ингибирование сигнального пути PI3K/Akt/mTOR, который играет центральную роль в регуляции роста, выживания и метаболизма клеток [252]. Ингибиторы этого пути демонстрируют обнадеживающие результаты в лечении различных видов рака [101, 239].

Тем не менее, разработка эффективных терапевтических стратегий сталкивается с рядом проблем, включая проблему лекарственной устойчивости, которая существенно ограничивает долгосрочную эффективность лечения. Разработка новых подходов к преодолению устойчивости к противоопухолевым

препаратам и понимание механизмов, лежащих в основе этого явления, являются важнейшими задачами современной онкологии [95].

Одной из ключевых тем в контексте лекарственной устойчивости является роль микроокружения опухоли, а также молекулярные предикторы резистентности, такие как BRCA-ассоциированные механизмы [43]. Опухолевое микроокружение может способствовать устойчивости к терапии за счет различных механизмов, включая модуляцию экспрессии лекарственных транспортеров, изменение метаболизма препаратов и индукцию выживания клеток [50, 267, 327]. Понимание взаимодействий между опухолью и ее микроокружением открывает новые возможности для разработки стратегий преодоления лекарственной устойчивости [68].

Вмешательство в иммунные точки контроля представляет собой еще одну перспективную стратегию в борьбе с раком. Блокада иммунных точек контроля, таких как PD-1, показала выдающиеся результаты в лечении некоторых видов злокачественных опухолей, включая меланому и рак легкого [142, 279]. Эти успехи подчеркивают потенциал иммунотерапии в качестве мощного инструмента в арсенале противораковых стратегий [56].

Однако стоимость лечения рака продолжает расти, вызывая серьезную обеспокоенность в отношении доступности и устойчивости систем здравоохранения [194].

Персонализированная медицина предоставляет уникальную возможность улучшить результаты лечения и оптимизировать использование ресурсов в онкологии [282]. Использование молекулярной информации для направления терапевтических решений позволяет более точно определять, какие пациенты скорее всего ответят на определенные виды лечения, что может существенно улучшить исходы и эффективность затрат.

Инновационные подходы, такие как геномное редактирование с использованием технологии CRISPR-Cas9, открывают новые горизонты в исследованиях рака и разработке терапевтических стратегий [120, 123]. Эти технологии позволяют точно модифицировать геномные последовательности, что

может быть использовано для коррекции мутаций, связанных с раком, и разработки новых форм терапии [64].

Таким образом, прогресс в области молекулярной онкологии и разработка новых терапевтических стратегий предоставляют обнадеживающие перспективы для борьбы с раком. Однако для реализации этого потенциала требуется дальнейшее инвестирование в исследования, разработку инновационных подходов и обеспечение доступности новых терапий для всех пациентов, нуждающихся в лечении [124].

Согласно Национальной стратегии Российской Федерации по борьбе с онкологическими заболеваниями на долгосрочный период, онкология — стратегическая государственная проблема, приоритетный раздел современной медицины, содержащий наиболее наукоемкие и передовые технологии [3].

Анализ мировых и российских подходов к диагностике и лечению онкологических заболеваний показывает, что прогресс в этой области возможен благодаря решению ряда ключевых задач в биомедицине:

■ В первую очередь это разработка инновационных методов скрининга и раннего выявления злокачественных опухолей, построенных на базе передовых технологий геномики, транскриптомики и протеомики [100].

■ Следующий значимый аспект — внедрение персонализированного подхода в медицине, который предполагает выбор терапии, наиболее подходящей для конкретного пациента, а также постоянный мониторинг состояния [282].

■ Не менее важной задачей становится создание отечественных препаратов, ориентированных на лечение социально значимых онкологических заболеваний, с использованием критически важных биомедицинских технологий [23].

■ Совершенствование методов доставки лекарств прямо в пораженные ткани также является одним из приоритетов в борьбе с раковыми заболеваниями [95].

Хотя современная онкология достигла значительных успехов, эффективное лечение пациентов с злокачественными опухолями остается актуальной задачей как для России, так и для других стран [98]. Исследователи продолжают активно

искать новые терапевтические мишени и химические соединения, в то время как существующие методы и лекарственные схемы проходят постоянную модернизацию. Одним из многообещающих направлений в терапии злокачественных опухолей считается воздействие на сигнальный путь ОТ-кВ, что открывает новые горизонты для развития инновационных лекарств [98].

1.1. Транскрипционный фактор ОТ-кВ

Транскрипционный фактор ОТ-кВ является важным регулятором множества физиологических процессов, включая иммунный ответ, рост и деление клеток, процессы апоптоза и воспалительные реакции [147, 183, 187, 270]. Важно отметить, что сигнальные пути, управляемые этим фактором, играют значительную роль в процессах канцерогенеза и ангиогенеза, а также в развитии устойчивости опухолевых клеток к традиционным методам терапии, таким как химиотерапия и радиотерапия. Благодаря этим особенностям ОТ-кВ представляет собой одну из наиболее перспективных целей для разработки целенаправленных фармакологических методов лечения онкологических заболеваний [227, 259, 289].

№-кВ - семейство димерных белков, включающее: №-кВ1 (р50/р105), кВ2 (р52/р100), c-Rel, RelA (p65/NF-кB3) и RelB. Различные сочетания димеров, обладающие на К-конце участком домена гомологии Rel, связываются со специфичной последовательностью в промоторной области ДНК и инициируют транскрипцию широкого спектра генов, контролирующих клеточный ответ на эндо- и экзосигналы [318, 334].

Стимулы, индуцирующие ДНК-связывающую активность №-кВ довольно разнообразны: провоспалительные цитокины (Т№а, EGF или ГЬ-1), побочные продукты бактериальной и вирусной инфекции (лиганды к толл-подобным рецепторам), различные стрессовые факторы (физические и химические), Т- и В-клеточные митогены, липополисахариды. Высококонсервативный Rel-домен ответственен за образование белковых димеров (гомо- и гетеродимеров), транслокацию в ядро, узнавание специфичной последовательности ДНК, связывание с белками-ингибиторами №-кВ семейства 1кВ [259, 278].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кзыргалин Шамиль Римович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ исследования диссекционного действия ультразвука Ш.Х. / Ганцев, О.Н. Липатов, К.Ш. Ганцев и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. -Т. 12. - № 6 (72). - С.87-90.

2. Анатомические предпосылки развития и особенности течения канцероматоза брюшины / С.В. Соломенный, К.Ш. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин, Р.С. Минигазимов // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2016. - №3. - С.91-99.

3. Анисимов, В.Н. Современные подходы к изучению канцерогенной безопасности, противоопухолевой, антиканцерогенной и геропротекторной активности фармакологических препаратов / В.Н. Анисимов, М.А. Забежинский, И.Г. Попович // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. - № 1. - С. 7-18.

4. Берлев, И.В. Сравнительный анализ химиочувствительности первичных и рецидивирующих опухолей яичников in vivo / И.В. Берлев, А.П. Соколенко, Е.Г. Новикова // Вопросы онкологии. - 2021. - Т. 67, № 4. - С. 501-509.

5. Бойчук, С.В. Ингибитор АКТ-сигнального пути потенцирует цитотоксическую активность доксорубицина в отношении клеток остеосарком in vitro / С.В. Бойчук, А.Р. Галембикова // Поволжский онкологический вестник. -2022. - Т. 13, № 3 (51). - С. 8-20.

6. Бойчук, С.В. Лапатиниб потенцирует цитотоксическую активность доксорубицина в отношении опухолевых клеток с фенотипом множественной лекарственной устойчивости in vitro / С.В. Бойчук, Т.В. Ивойлова, А.Р. Галембикова // Поволжский онкологический вестник. - 2024. - Т. 15, № 1 (58). - С. .9-26.

7. Бородин, Ю.И. Периферические лимфоидные структуры: образование и функция / Ю.И. Бородин, О.В. Горчакова, В.Н. Горчаков // Морфология. 2016. №4. С. 90-96.

8. Валидация 10-генного экспрессионного профиля как предиктивного маркера эффективности ингибиторов контрольных точек у пациентов с неоперабельным

НМРЛ / И.Р. Агранов, А.Г. Иевлева, М.А. Красавина и др. // Практическая онкология. - 2024. - Т. 25, № 2. - С. 166-173.

9. Влияние азолоаннелированных тетразинов на первичную культуру клеток рака молочной железы и клеточную линию SAOS / А.С. Могиленских, А.П. Суслонова, С.Г. Толщина и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2024. - Т. 21, № 1. - С. 62-71.

10. Влияние пандемии коронавирусной инфекции на тактику ведения пациентов, больных раком легких / О.Н. Липатов, К.Ш. Ганцев, Р.А. Рустамханов и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2020. - Т. 15. - № 3 (87). - С.58-64.

11. Влияние подавления экспрессии NOTCH1 на формирование фенотипа опухолевых стволовых клеток рака легкого и толстой кишки человека / М.В. Васильева, Н.В. Хромова, С.В. Бойчук, П.Б. Копнин // Успехи молекулярной онкологии. - 2024. - Т. 11, № 2. - С. 97-105.

12. Возможности оценки основных диагностических маркеров при культивировании клеток люминального B подтипа рака молочной железы / А.С. Могиленских, М.И. Дерюгин, Ф.А. Фадеев и др. // Уральский медицинский журнал.

- 2024. - Т. 23, № 4. - С. 18-28.

13. Волкова, Е.Д. CAR-T терапия при резистентных формах рака яичников: доклинические данные / Е.Д. Волкова, А.А. Новиков, Р.С. Жуков // Гены & Клетки.

- 2023. - Т. 19, № 1. - С. 60-68.

14. Ганцев, Ш.Х. Хирургические методы лечения в онкологии: от расширенных операций к малоинвазивным / Ш.Х. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин, К.Ш. Ганцев // Практическая онкология. - 2017. - Т. 18. - №4. - С.355-360.

15. Гемостатическое средство: патент на изобретение / Р.А. Амиров, Т.В. Бочкова, Ш.Х. Ганцев и др. // Cвидетельство № 2709816 от 23.12.2019, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. - Москва, 2019. Опубл. Бюлл. - 23.12.2019. - №36. - 14 с.

16. Гусева, Н.В. Доклиническая оценка новых препаратов платины при рецидивирующем раке яичников / Н.В. Гусева, М.Ю. Карпов, К.Р. Белова // Вестник РУМ. - 2022. - Т. 18, № 3. - С. 112-120.

17. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с.

18. Изменение экспрессии мрнк MDM2 и NFKBL в клеточных линиях меланомы человека при воздействии 2 лекарственных форм аранозы / А.В. Пономарев, В.А. Мисюрин, А.А. Рудакова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. -Т. 16. - № 3. - С. 52-58.

19. Изучение экспрессии Ю-67 в клеточных культурах рака молочной железы, полученных из опухолей люминального A подтипа / А.С. Могиленских, Е.В. Гребенюк, Ф.А. Фадеев и др. // Вопросы онкологии. - 2023. - Т. 69, № 3S. - С. 125126.

20. Индукция иммунного ответа, вызванная раствором G-01, у лабораторных животных с перевитой меланомой (В-16) / Р.М. Гарайшин, н Ш.Р. Кзыргалин, Р.Р. Китапова и др. // Пермский медицинский журнал / Permskij Medicinskij Zumal. -2023. - Т.40. №4. - С.141-146.

21. Информационная обучающая система ОНКОКОНТРОЛЬ: программа для ЭВМ / А.М. Ханов, Ш.Р. Кзыргалин // Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ №2017661875 от 24.10.2017, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. - Москва, 2017.

22. Информационно-аналитическая система Онкопрофилактика программа для ЭВМ / А.М. Ханов, Ш.Р. Кзыргалин // Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ RU № 2017613047 от 01.11.2017, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. - Москва, 2017.

23. Канеда, А. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида / А. Канеда, Ш.Х. Ганцев, К. Умезава // Креативная хирургия и онкология. - 2012. - №3. - P. 4-9.

24. Комплексное соединение аскорбиновой кислоты с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами / Е.О. Маркова, В.Е. Новиков, Э.А. Парфенов, Е.В.

Пожилова // Вестник смоленской государственной медицинской академии. - 2013. - Т. 1. - № 12. - С. 27-32.

25. Котив, Х.Б. Генетические маркеры наследственного рака яичников: анализ мутаций BRCA1/2 в российской популяции / Х.Б. Котив, Т.В. Городнова, Е.Н. Имянитов // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Т. 21, № 3. - С. 78-85.

26. Кузьмин, А.В. Исследование токсичности таргетных препаратов in vivo на моделях рака яичников / А.В. Кузьмин, И.М. Савельева, Д.П. Орлов // Токсикологический вестник. - 2022. - Т. 15, № 7. - С. 45-52.

27. Лебедева, Т.Н. Эффективность ингибиторов ангиогенеза в комбинированной терапии рака яичников: доклинические исследования / Т.Н. Лебедева, А.А. Воронин, Е. Д. Широков // Фармакология и токсикология. - 2023. - Т. 86, № 1. - С. 22-30.

28. Лимфовенозное соустье и его клинико-анатомические особенности / Ш.Х. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин, Р.А. Рустамханов и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2022. - Т. 17. - №4 (100). - С.48-54.

29. Медицинская статистика: верно ли мы оцениваем показатели смертности от онкологических заболеваний? / Ш.Х. Ганцев, О.В. Зайратьянц, Р.А. Рустамханов, и др. // Здравоохранение Российской Федерации (Health Care of the Russian Federation). - 2019. - Т.63. №2. - С.108-112.

30. Механизмы цитотоксической активности пиррол-карбоксамидов в отношении опухолевых клеточных сублиний с множественной лекарственной устойчивостью / А.Р. Галембикова, П.Д. Дунаев, Ф.Ф. Бикиниева и др. // Успехи молекулярной онкологии. - 2023. - Т. 10, № 3. - С. 59-71.

31. Микрохирургические методы исследования патологии лимфатической системы ex vivo при раке молочной железы / Ганцев Ш.Х., Татунов М.А., Ганцев К.Ш. и др. // Сибирский онкологический журнал / Siberian Journal of Oncology. -2019. - Т. 18. - № 3. - С.71-77.

32. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая: в 2 т. Т. 1 / А.Н. Миронов (отв. ред.) и др. -Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.

33. Моисеенко, Ф.В. Резистентность к таргетной терапии / Ф.В. Моисеенко, В.М. Моисеенко // Практическая онкология. - 2021. - Т. 22, № 2. - С. 138-164.

34. Новик, В.Г. Фармакокинетика новых производных платины в терапии рака яичников: доклинические испытания / В.Г. Новик, М.С. Мухина, В.А. Горбунова // Фармакология и токсикология. - 2022. - Т. 85, № 4. - С. 201-210.

35. Новообразованные (третичные) лимфоидные структуры при опухолевом росте / Р.А. Рустамханов, Ш.Р. Кзыргалин, Д.Т. Арыбжанов и др. // Наука и инновации в медицине. - 2022. - Т. 7. - №4. - С.269-274.

36. Опухолевый рост и возможности математического моделирования системных процессов / Ш.Х. Ганцев, Р.Н. Бахтизин, М.В. Франц, К.Ш. Ганцев // Вестник Самарского гос. технического университета. Сер. Физ.-мат. науки. - 2019. - №1. - С. 131-151.

37. Открывая новые возможности: первая российская технология выделения и амплификации опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для адаптивной клеточной терапии рака / А.А. Богданов, А.А. Корнев, А.О. Данилов и др.// Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13, № 3S1. - С. 233-234.

38. Оценка состояния серозно-лимфатических люков при перитонеальном канцероматозе по данным сканирующей электронной микроскопии (на примере диафрагмальной брюшины) / Ш.Х. Ганцев, С.В. Соломенный, К.Ш. Ганцев и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2014. - №4. - С.4-10.

39. Перитонеальный канцероматоз при злокачественных новообразованиях различных локализаций. Достижения и перспективы / Ш.Х. Ганцев, К.Ш. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин, К.Р. Ишмуратова // Креативная хирургия и онкология. - 2021. -Т. 11. - № 2. - С.149-156.

40. Перитонеальный канцероматоз: мировые научные школы и современное состояние вопроса / Ш.Х. Ганцев, М.В. Забелин, К.Ш. Ганцев и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2021. - Т. 11. - № 1. - С.85-91.

41. Петрова, А.С. Роль микросреды опухоли в прогрессировании рака яичников: эксперименты на ксенографтах / А.С. Петрова, А.М. Беляев, С.И. Ткачев //

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Т. 172, №12. - С. 732-738.

42. Погосянц, Е.Е. Перевиваемая асцитная опухоль яичника крысы (штамм ОЯ) / Е.Е. Погосянц, Е.Л. Пригожина, Н.А. Еголина // Вопросы онкологии. - 1962. - Т. 8, № 11. - С. 29-36.

43. Покровский, В.С. Биомаркеры резистентности к терапии ингибиторами PARP при BRCA-ассоциированных опухолях / В.С. Покровский, В.В. Семиглазов, М.А. Фролова // Молекулярная медицина. - 2021. - Т. 19, № 4. - С. 18-25.

44. Попов, Д.С. Иммуногистохимические маркеры прогноза при серозной карциноме яичников / Д.С. Попов, А.А. Егорова, Р.С. Калинин // Архив патологии. - 2023. - Т. 85, № 6. - С. 48-55.

45. Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы) / К. Умезава, Ш.Х. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2021. - Т. 11. - № 1. - С.68-75.

46. Противоопухолевая активность раствора природного вещества G-01 на примере саркомы М-1 без наличия адъюванта / Ф.З. Мирсаева, Р.М. Гарайшин, Ш.Р. Кзыргалин и др. // Пермский медицинский журнал / Permskij Medicinskij Zurnal. - 2023. - Т.40. - №2. - С.138-143.

47. Противоопухолевая активность раствора природного вещества G-01 на примере саркомы М-1 с использованием адъюванта / Ф.З. Мирсаева, Р.М. Гарайшин, Ш.Р. Кзыргалин и др. // Пермский медицинский журнал / Permskij Medicinskij Zurnal. - 2023. - Т.40. №3. - С.146-151.

48. Противоопухолевый эффект in vivo и влияние ощелачивания с помощью гидрокарбоната натрия на жизнеспособность и метаболизм опухолевых клеток СТ26 / А.А. Богданов, Ан.А. Богданов, Л.С. Ляпунова и др. // Практическая онкология. - 2024. - Т. 25, № 4. - С. 327-335.

49. Роль микроРНК при злокачественных новообразованиях органов брюшной полости с явлениями перитонеального канцероматоза / К.Ш. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин, К.Р. Ишмуратова // РМЖ (Русский Медицинский Журнал). - 2020. - №2 12. - С.77-79.

50. Семиглазов, В.В. Роль микробиома кишечника в формировании токсичности химиотерапии / В.В. Семиглазов, М.С. Мухина, А.С. Петрова // Фармакология и токсикология. - 2023. - Т. 86, № 4. - С. 201-210.

51. Семиглазов, В.В. Сравнительная эффективность ингибиторов CDK4/6 в первой линии терапии гормон-рецептор-положительного рака молочной железы / В.В. Семиглазов, В.А. Горбунова, Е.Г. Новикова // Клиническая онкология. - 2023. - Т. 14, № 2. - С. 25-33.

52. Способ выделения правого лимфатического протока при эвисцерации органов трупа: патент на изобретение / Ш.Х. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин, А.А. Ризванов и др. // Свидетельство № 2833130 от 14.01.2025, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. - Москва, 2025. Опубл. Бюлл. -14.01.2025. - №2. - 8 с.

53. Способ моделирования гиперплазии лимфатических узлов для получения иммунокомпетентных клеток: патент на изобретение / Ш.Х. Ганцев, Д.Т. Арыбжанов, Р.А. Амиров и др. // Свидетельство № 2798662 от 23.06.2023, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. - Москва, 2023. Опубл. Бюлл. - 23.06.2023. - №18. - 5 с.

54. Способ эвисцерации терминального отдела грудного лимфатического протока на трупах: патент на изобретение / Ш.Х. Ганцев, А.А. Ризванов, Ш.Р. Кзыргалин и др. // Свидетельство № 2830415 от 19.11.2024, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. - Москва, 2024. Опубл. Бюлл. -19.11.2024. - №32. - 9 с.

55. Ткачев С.И. Эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при раке яичников: эксперименты на гуманизированных моделях / С.И. Ткачев, А.М. Беляев, А.С. Петрова // Иммунология. - 2023. - Т. 45, № 1. - С. 12-20.

56. Ткачев, С.И. Эффективность иммунотерапии PD-1/PD-L1 при микросателлитно-нестабильных опухолях ЖКТ / С.И. Ткачев, А.А. Трякин, А.М. Беляев // Иммунология. - 2023. - Т. 45, № 3. - С. 210-218.

57. Тюляндин, С.А. Роль циркулирующей опухолевой ДНК в мониторинге ответа на терапию НЕК2-позитивного рака молочной железы / С.А. Тюляндин, В.В.

Семиглазов, Ф.В. Моисеенко // Российский онкологический журнал. - 2022. - Т. 28, № 5. - С. 60-68.

58. Фармацевтическая композиция, содержащая DHMEQ или его аналоги: патент на изобретение / Амиров Р.А., Ганцев Ш.Х., Кзыргалин Ш.Р. и др. // Свидетельство № 2703735 от 22.10.2019, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. - Москва, 2019. Опубл. Бюлл. - 22.10.2019. -№30. - 18 с.

59. Функционально-анатомические особенности лимфовенозного соустья / Ш.Х. Ганцев, Д.Т. Арыбжанов, Ш.Р. Кзыргалин и др. // Вестник Авиценны (Паёми Сино).

- 2022. - Т. 24. - №3. - С.369-378.

60. Ханов, А.М. Телемедицинский информационно-аналитический сервис индивидуального мониторинга онкологических рисков и профилактики рака ОНКОМОНИТОР: программа для ЭВМ / А.М. Ханов, Д.Н. Шобанов, Ш.Р. Кзыргалин // Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ № 2017613047 от 09.03.2017, выдан Федеральной службой по интеллектуальной собственности. -Москва, 2017.

61. Цитологическая оценка одной культуры клеток карциномы молочной железы Luminal A подтипа / Е.О. Шамшурина, А.С. Могиленских, Е.В. Гребенюк и др. // Уральский медицинский журнал. - 2021. - Т. 20, № 5. - С. 75-81.

62. Экспрессия Ki-67 в клеточных культурах рака молочной железы люминального В НЕК2-позитивного подтипа / А.С. Могиленских, Е.В. Гребенюк, Е.О. Шамшурина и др. // Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, № 3S. - С. 115-116.

63. Экспрессия и ДНК-связывающая активность ядерного транскрипционного фактора NF-kB в опухолях больных раком молочной железы / Герштейн Е.С., Платова А.М., Щербаков А.М. и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2010. - V. 150. - №7.

- P. 80-84.

64. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - Санкт-Петербург: ВМедА, 2002. -266 с.

65. A new strategy for treatment of inflammatory dermatosis by the NF-kB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin / S. Kanno, T. Itoh, K. Yamamoto et al. // Br. J. Dermatol. - 2011. - V. 165 (5). - P. 1063-1072.

66. A novel NF-kappaB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-kappaB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo / M. Watanabe, M.Z. Dewan, T. Okamura et al. // Int. J. Cancer. - 2005. - V. 114 (1). - P. 3238.

67. A novel terpene-BODIPY conjugates based fluorescent probes: synthesis, spectral properties, stability, penetration efficiency into bacterial, fungal and mammalian cells / G.B. Guseva, Yu.V. Eremeeva, A.A. Ksenofontov et al. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2025. - V. 327. - P. 125387.

68. A phase II trial of bortezomib and prednisone for castration resistant metastatic prostate cancer / M.J. Morris, W.K. Kelly, S. Slovin et al. // J. Urol. - 2007. - V. 178 (6). - P. 2378-2383.

69. A requirement for NF-kappaB activation in Bcr-Abl-mediated transformation / J.Y. Reuther, G.W. Reuther, D. Cortez et al. // Genes Dev. - 1998. - V. 12. - P. 968-981.

70. A selective NFkappaB inhibitor, DHMEQ, reduced atherosclerosis in ApoE-deficient mice / T. Chiba, Y. Kondo, S. Shinozaki et al. // J. Atheroscler. Thromb. - 2006 (6). - P. 308-313.

71. A simple and reliable method for determining plasma concentration of dehydroxymethylepoxyquinomicin by high performance liquid chromatography with mass spectrometry / E. Watanabe, N. Mochizuki, H. Ajima et al. // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2008. - V. 871 (1). - P. 32-36.

72. A tissue-engineered humanized xenograft model of human breast cancer metastasis to bone / M. Park, I. Ko, E. Kim, C. Cho // Dis. Model. Mech. - 2017. - V. 10 (6). - P. 735-741.

73. Aberrant expression of proteins involved in signal transduction and DNA repair pathways in lung cancer and their association with clinical parameters / Y. He, Z. Zhou, W.L. Hofstetter et al. // PLoS One. - 2012. - V. 7 (2). - Article e31087. - DOI: 10.1371/journal.pone.0031087.

74. Adoptive Immunotherapy beyond CAR T-Cells / A. Titov, E. Zmievskaya, I. Ganeeva et al. // Cancers. - 2021. - V. 13 (4). - Art. 743. doi: 10.3390/cancers13040743.

75. Ahmed, K.M. HER-2 and NF-kappaB as the targets for therapy-resistant breast cancer / K.M. Ahmed, N. Cao, J.J. Li // Anticancer Res. - 2006. - V. 26 (6B). - P. 42354243.

76. An anterior gradient 2 homolog-based score predicts clinical outcome of breast cancer in chemotherapy and tamoxifen contexts / F. Li, L. Sun, S. Zhang et al. // Ann. Transl. Med. - 2021. - V. 9 (15). - Article 1241. - DOI: 10.21037/atm-21-3451.

77. Ando, Y. Activation of nuclear factor-kappa B in association with neutrophil migration in the respiratory tract during bovine respiratory syncytial virus infection / Y. Ando // Immunology. - 2004. - V. 111 (2). - P. 207-213.

78. Antitumor effects of dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, in human liver cancer cells are mediated through a reactive oxygen species-dependent mechanism / N. Lampiasi, A. Azzolina, N. D'Alessandro et al. // Mol. Pharmacol. - 2009. - V. 76 (2). - P. 290-300.

79. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer / T.R. Rebbeck, N. Mitra, F. Wan et al. // JAMA. - 2015. - V. 313 (13). - P. 1347-1361.

80. Basseres, D.S. Nuclear factor-kappaB and inhibitor of kappaB kinase pathways in oncogenic initiation and progression / D.S. Basseres, A.S. Baldwin // Oncogene. - 2006. - V. 25. - P. 6817-6830.

81. Baud, V. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls / V. Baud, M. Karin // Nat. Rev. Drug Discov. - 2009. - V. 8 (1). - P. 33-40. - DOI: 10.1038/nrd2539.

82. Beck, B. Unravelling cancer stem cell potential / B. Beck, C. Blanpain // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - V. 10. - P. 727-738.

83. Benekli, M. Targeting signal transducer and activator of transcription signaling pathway in leukemias / M. Benekli, H. Baumann, M. Wetzler // J. Clin. Oncol. - 2009. -V. 27 (20). - P. 4422-4432.

84. Blockade of Tumor Necrosis Factor a Ameliorates Osteoarthritis in Rats / Y. Huang, Y. Qi, J.Q. Du et al. // Med. Sci. Monit. - 2020. - V. 26. - Article e926773. - DOI: 10.12659/MSM.926773.

85. Bortezomib in Multiple Myeloma: A Practice Guideline / C.T. Kouroukis, F.G. Baldassarre, A.E. Haynes et al. // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) - 2013. - V. 25 (8). - P. 463-469.

86. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial / B.G. Durie, A. Hoering, M.H. Abidi et al. // Lancet. - 2017. - V. 390 (10177). - P. 388-398.

87. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation / I. Palona, H. Namba, N. Mitsutake et al. // Endocrinology. - 2006. -V. 147 (12). - P. 5699-5707.

88. Braunstein, S. Acquisition of stable inducible up-regulation of nuclear factor-kappaB by tumor necrosis factor exposure confers increased radiation resistance without increased transformation in breast cancer cells / S. Braunstein, S.C. Formenti, R.J. Schneider // Mol. Cancer Res. - 2008. - V. 6. - P. 78-88.

89. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2 [Электронный ресурс] / M.-C. King, J.H. Marks, J.B. Mandell et al. // Science. - 2003.

- V. 302 (5645). - P. 643-646.

90. Burstein, E. Dying for NF-kappaB? Control of cell death by transcriptional regulation of the apoptotic machinery / E. Burstein, C.S. Duckett // Curr. Opin. Cell Biol.

- 2003. - V. 15. - P. 732-737.

91. Calcification of peritoneum and peritoneal fluid perfusion malfunction in carcinomatosis of serous membranes of peritoneal cavity / Sh.Kh. Gantsev, K. Umezava, V.Sh. Vagapova et al. // Journal of Cancer Research & Therapy. - 2016. - Т. 4. - №4. -С. 38-41.

92. Cancer drug resistance: an evolving paradigm [Электронный ресурс] / C. Holohan, S. Van Schaeybroeck, D.B. Longley, P.G. Johnston // Nat. Rev. Cancer. - 2013.

- V. 13 (10). - P. 714-726.

93. Cancer of unknown primary and the «seed and soil» hypothesis / M.A. Zolotykh, L.A. Mingazova, Y.V. Filina et al. // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2024.

- V. 196. - Р. 104297.

94. Cancer stem cells: an evolving concept / L.V. Nguyen, R. Vanner, P. Dirks, C.J. Eaves // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - V. 12 (2). - P. 133-143.

95. Cancer stem cells: targeting the roots of cancer, seeds of metastasis, and sources of therapy resistance / V. Adorno-Cruz, G. Kibria, X. Liu et al. // Cancer Res. - 2015. - V. 75 (6). - P. 924-929.

96. Cathepsin B Alleviates AKT/eNOS/NO Signaling in Prostate Cancer by Degradation of PIK3IP1 (Phosphoinositide-3-Kinase Interacting Protein 1) / W. Yuan, Y. Lv, M. Zeng et al. // Front. Oncol. - 2021. - V. 10. - Article 625830. Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fonc.2020.625830.

97. Cho, J.W. Curcumin attenuates the expression of IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha as well as cyclin E in TNF-alpha-treated HaCaT cells; NF-kappaB and MAPKs as potential upstream targets / J.W. Cho, K.S. Lee, C.W. Kim // Int. J. Mol. Med. - 2007. - V. 19. - P. 469-474.

98. Chulpanova, D.S. The Role of Cancer Stem Cells and Their Extracellular Vesicles in the Modulation of the Antitumor Immunity / D.S. Chulpanova, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24 (1). - P. 395.

99. Cinnamic acid inhibits proliferation and promotes apoptosis of cancer cells in vitro and in vivo / Q. Chen, W. Hao, C. Xiao et al. // J. Cancer. - 2017. - V. 8 (12). - P. 23362347.

100. Clevers, H. The cancer stem cell: premises, promises and challenges / H. Clevers // Nat. Med. - 2011 (3). - P. 313-319.

101. Clinical significance of the NF-kB and PI3K/AKT signaling pathways in patients with ovarian cancer / M. Huang, D. Wu, Y. Zhang et al. // Medicine (Baltimore). - 2020.

- V. 99 (17). - Article e19822. - DOI: 10.1097/MD.0000000000019822.

102. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer / K. Suzuki, K. Aiura, S. Matsuda et al. // Clin. Exp. Metastasis. - 2013. - V. 30 (4). - P. 381-392.

103. Complex formation of p65/RelA with nuclear Akt1 for enhanced transcriptional activation of NF-kappaB / O. Kwon, K. Kim, L. He et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - V. 365. - P. 771-776.

104. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours: The Cancer Genome Atlas Network [Электронный ресурс] // Nature. - 2012. - V. 490. - №7418. - P. 6170. - Режим доступа: https://doi.org/10.1038/nature11412.

105. Control of allograft rejection by applying a novel NF-kB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin / S. Ueki, K. Yamashita, T. Aoyagi et al. // Transplantation. - 2006. - V. 75 (11). - P. 1720-1727.

106. Curcumin downregulates the inflammatory cytokines CXCL1 and -2 in breast cancer cells via NFkappaB / B.E. Bachmeier, I.V. Mohrenz, V. Mirisola et al. // Carcinogenesis. - 2008. - V. 29. - P. 779-789.

107. Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in ovarian carcinoma by targeting the nuclear factor-кВ pathway / Y.G. Lin, A.B. Kunnumakkara, A. Nair et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - V. 13. - P. 3423-3430.

108. Curcumin: an age-old anti-inflammatory and anti-neoplastic agent / M.C. Fadus, C. Lau, J. Bikhchandani, H.T. Lynch // J. Tradit. Complement. Med. - 2017. - V. 7 (3). -P. 339-346.

109. Current insights into the regulation of programmed cell death by NF-kappaB / J. Dutta, Y. Fan, N. Gupta, G. Fan, C. Gélinas // Oncogene. - 2006. - V. 25. - P. 6800-6816.

110. Current trends in cancer immunotherapy / I.Y. Filin, V.V. Solovyeva, K.V. Kitaeva et al. // Biomedicines. - 2020. - V. 8 (12). - P. 621.

111. Cyclooxygenase-2 expression is associated with increased angiogenesis, metastasis and poor clinical outcome in patients with small cell lung cancer / G. Du, L. Jin, X. Han et al. // Pathol. Res. Pract. - 2015. - V. 211 (11). - P. 797-803.

112. Cytochalasin B-induced membrane vesicles from human mesenchymal stem cells overexpressing TRAIL, PTEN and IFN-ß1 can kill carcinoma cancer cells / D.S.

Chulpanova, Z.E. Gilazieva, E.R. Akhmetzyanova et al. // Tissue and Cell. - 2021. - V. 73. - Art. 101664. doi: 10.1016/j.tice.2021.101664.

113. Cytochalasin B-Induced Membrane Vesicles from TRAIL-Overexpressing Mesenchymal Stem Cells Induce Extrinsic Pathway of Apoptosis in Breast Cancer Mouse Model / D.S. Chulpanova, T.V. Pukhalskaia, Z.E. Gilazieva et al. // Current Issues in Molecular Biology. - 2023. - V. 45 (1). - P. 571-592.

114. DeAlmagro, M.C. The inhibitor of apoptosis (IAP) proteins are critical regulators of signaling pathways and targets for anti-cancer therapy / M.C. DeAlmagro, D. Vucic // Exp. Oncol. - 2012. - V. 34 (3). - P. 200-211.

115. Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ) therapy reduces tumor formation in mice inoculated with tax-deficient adult T-cell leukemia-derived cell lines / T. Ohsugi, T. Kumasaka, S. Okada et al. // Cancer Lett. - 2007. - V. 257 (2). - P. 206-215.

116. Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a novel NF-kappaB inhibitor, inhibits allergic inflammation and airway remodelling in murine models of asthma / K. Shimizu, S. Konno, M. Ozaki et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - V. 42 (8). - P. 12731281.

117. Delivering affordable cancer care in high-income countries [Электронный ресурс] / R. Sullivan, J. Peppercorn, K. Sikora et al. // Lancet Oncol. - 2011. - V. 12 (10). - P. 933-980.

118. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells / C. Nishioka, T. Ikezoe, Y. Jing et al. // Immunology. - 2008. - V. 124. - P. 198205.

119. DHMEQ used as a sensitizing agent for chemotherapy and immunotherapy of resistant cancer cells: патент на изобретение / K. Umezawa, T. Ohkubo, S. Hori et al. // Свидетельство №2006060819, выдан World Intellectual Property Organization. -Geneva, 2005. Опубл. 08.12.2005.

120. DiDonato, J.A. NF-kB and the link between inflammation and cancer / J.A. DiDonato, F. Mercurio, M. Karin // Immunol. Rev. - 2012. - V. 246 (1). - P. 379-400.

121. Differential expression of cancer-associated fibroblast-related proteins in ductal breast carcinoma / V. Pomp, C. Leo, A. Mauracher et al. // Histopathology. - 2020. - V. 76 (7). - P. 1037-1048.

122. Discovery of curcumin, a component of golden spice, and its miraculous biological activities / S.C. Gupta, S. Patchva, W. Koh, B.B. Aggarwal // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2012. - V. 39 (3). - P. 283-299.

123. Doudna, J.A. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9 [Электронный ресурс] / J.A. Doudna, E. Charpentier // Science. - 2014. - V. 346 (6213).

- Article 1258096. - DOI: 10.1126/science.1258096.

124. Dual targeting of transformed and untransformed HTLV-1-infected T cells by DHMEQ, a potent and selective inhibitor of NF-kappaB, as a strategy for chemoprevention and therapy of adult T-cell leukemia / M. Watanabe, T. Ohsugi, M. Shoda et al. // Blood. - 2005. - V. 106 (7). - P. 2462-2471.

125. Effect of a small molecule inhibitor of nuclear factor-kappaB nuclear translocation in a murine model of arthritis and cultured human synovial cells / K. Wakamatsu, T. Nanki, N. Miyasaka et al. // Arthritis Res. Ther. - 2005. - V. 7 (6). - P. 1348-1359.

126. Efficient tumour formation by single human melanoma cells / E. Quintana, M. Shackleton, M.S. Sabel et al. // Nature. - 2008. - V. 456. - P. 593-598.

127. EGFR and Her-2 regulate the constitutive activation of NF-kappaB in PC-3 prostate cancer cells / C. Le Page, I.H. Koumakpayi, L. Lessard et al. // Prostate. - 2005.

- V. 65. - P. 130-140.

128. Enhancement of radiosensitivity by a unique novel NF-kB inhibitor, DHMEQ, in prostate cancer / N. Kozakai, E. Kikuchi, M. Hasegawa et al. // Br. J. Cancer. - 2012. - V. 107 (4). - P. 652-657.

129. Enhancement of the caspase-independent apoptotic sensitivity of pancreatic cancer cells by DHMEQ, an NF-kappaB inhibitor / G. Matsumoto, M. Muta, K. Umezawa et al. // Int. J. Oncol. - 2005. - V. 27 (5). - P. 1247-1255.

130. Epidermal growth factor receptor regulates osteoclast differentiation and survival through cross-talking with RANK signaling / Yang Y., Lee J.H., Kim K.Y. et al. // J. Cell Physiol. - 2021. - V. 236 (6). - P. 4635-4646.

131. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer / E. Van Cutsem, A. Cervantes, R. Adam et al. // Annals of Oncology.

- 2016. - V. 27 (8). - P. 1386-1422.

132. Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles [Электронный ресурс] / M.E. Davis, J.E. Zuckerman, C.H.J. Choi et al. // Nature. - 2010. - V. 464 (7291). - P. 1067-1070.

133. Exosome-derived three-lncRNA signature as a diagnostic biomarker for bladder cancer / Y. Xu, A. Qiu, F. Peng et al. // Front Oncol. - 2021. - V. 10. - Article ID: 598542.

134. External application of NF-кБ inhibitor DHMEQ suppresses development of atopic dermatitis-like lesions induced with DNCB/OX in BALB/c mice / X. Jiang, Y. Lan, B. Wei et al. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 2017. - V. 39 (3). - P. 157-164.

135. Fibroblast growth factor 2 (FGF2) activates vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in gastrointestinal stromal tumors (GIST): an autocrine mechanism contributing to imatinib mesylate (IM) resistance / S. Boichuk, P. Dunaev, A. Galembikova, E. Valeeva // Cancers. - 2024. - V. 16 (17). - P. 3103.

136. FOXC2 expression links epithelial-mesenchymal transition and stem cell properties in breast cancer / B.G. Hollier, A.A. Tinnirello, S.J. Werden et al. // Cancer Res. - 2013. - V. 73 (6). - P. 1981-1992.

137. Fulda, S. Inhibitor of apoptosis (IAP) proteins in hematological malignancies: molecular mechanisms and therapeutic opportunities / S. Fulda // Leukemia. - 2014. - V. 28 (6). - P. 1414-1422.

138. Garraway, L.A. Lessons from the cancer genome [Электронный ресурс] / L.A. Garraway, E.S. Lander // Cell. - 2013. - V. 153 (1). - P. 17-37.

139. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells / M. Murohashi, K. Hinohara, M. Kuroda et al. // Br. J. Cancer.

- 2010. - V. 102 (1). - P. 206-212.

140. Genistein inhibits radiation-induced activation of NF-kappaB in prostate cancer cells promoting apoptosis and G2/M cell cycle arrest / J.J. Raffoul, Y. Wang, O. Kucuk et al. // BMC Cancer. - 2006. - V. 6. - P. 107.

141. Ghosh, S. Activation in vitro of NF-kB by phosphorylation of its inhibitor IkB / S. Ghosh, D. Baltimore // Nature. - 1990. - V. 344 (6267). - P. 678-682.

142. Glioma-derived plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulates the recruitment of LRP1 positive mast cells / T. Okuno, A. Natsume, Y. Uozumi et al. // Int. J. Cancer. - 2012. - V. 130 (1). - P. 131-140.

143. Gong, J. PTEN: a promising pharmacological target to enhance antitumor immune response / J. Gong, Z. Zhang, W. Zhang // Int. J. Cancer. - 2020. - V. 146 (4). - P. 10021012.

144. Greten, F.R. The IKK/NF-kappaB activation pathway-a target for prevention and treatment of cancer / F.R. Greten, M. Karin // Cancer Lett. - 2004. - V. 206 (2). - P. 193199.

145. GSK3P acts upstream of NF-kB p65 and JNK MAPK mediate p65 phosphorylation in OSA / W. Hu, B. Yuan, X. Yang et al. // Int. J. Oncol. - 2019. - V. 55 (4). - P. 924-932.

146. Gupta, T. Ammonium glycyrrhizinate: a comprehensive review of its traditional uses and pharmacological activities / Gupta T., Mujeeb M. // Asian Journal of Pharmaceutical Education and Research. - 2018. - Vol. 7, №3. - P. 58-65.

147. Hayden, M.S. NF-kB, the first quarter-century: remarkable progress and outstanding questions / M.S. Hayden, S. Ghosh // Genes Dev. - 2012. - V. 26 (24). - P. 203-234.

148. Hayden, M.S. Shared principles in NF-kappaB signaling / M.S. Hayden, S. Ghosh // Cell. - 2008. - V. 132 (3). - P. 344-362.

149. HER2 regulates the mammary stem/progenitor cell population driving tumorigenesis and invasion / H. Korkaya, A. Paulson, F. Iovino, M.S. Wicha // Oncogene.

- 2008. - V. 27. - P. 6120-6130.

150. Her-2/neu overexpression induces NF-kappaB via a PI3-kinase/Akt pathway involving calpain-mediated degradation of IkappaB-alpha that can be inhibited by the tumor suppressor PTEN / S. Pianetti, M. Arsura, R. Romieu-Mourez et al. // Oncogene.

- 2001. - V. 20. - P. 1287-1299.

151. HIF- 1a-ADAM 17-Mediated CD44 Activation Contributes to the Antitumor Efficacy of Trametinib in Lung Cancer Cells / A. Bozorgi, M. Khazaei, M.R. Khazaei, S.

Shahrokh // Front. Oncol. - 2021. - V. 11. - Article 612674. - DOI: 10.3389/fonc.2021.612674.

152. Hoesel, B. The complexity of NF-kB signaling in inflammation and cancer / B. Hoesel, J.A. Schmid // Mol. Cancer. - 2013. - V. 12. - P. 86.

153. Hsu, P.D. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering [Электронный ресурс] / P.D. Hsu, E.S. Lander, F. Zhang // Cell. - 2014. - V. 157 (6). -P. 1262-1278.

154. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor / A. Marrogi, H.I. Pass, M. Khan et al. // Cancer Res. - 2000. - V. 60. - P. 36963700.

155. IAPs, signal transduction and cell death / K. Verhelst, L. Verstrepen, I. Carpentier, R. Beyaert // Trends Cell Biol. - 2015. - V. 25 (3). - P. 162-170.

156. Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells: chemerin-induced endothelial angiogenesis / J. Kaur, R. Adya, B.K. Tan et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - V. 391 (4). - P. 1762-1768.

157. Identification of mcl-1 as a BCR/ABL-dependent target in chronic myeloid leukemia (CML): evidence for cooperative antileukemic effects of imatinib and mcl-1 antisense oligonucleotides / K.J. Aichberger, M. Mayerhofer, K.V. Gleixner et al. // Blood. - 2005. - V. 105 (8). - P. 3303-3311.

158. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin Reed-Sternberg cells / M. Watanabe, M.Z. Dewan, M. Taira et al. // Lab. Invest. - 2007. - V. 87. - P. 372-382.

159. Immune and stromal classification of colorectal cancer is associated with molecular subtypes and relevant for precision immunotherapy / E. Becht, A. de Reynies, N.A. Giraldo et al. // Clin. Cancer Res. - 2016. - V. 22 (16). - P. 4057-4066.

160. Immunolocalization of inducible and constitutive nitric oxide synthases in human bladder cancer / T. Klotz, W. Bloch, G. Jacobs et al. // Urology. - 1999. - V. 54. - P. 416419.

161. Inhibitor of NF-kB activation: патент на изобретение / K. Umezawa, T. Ohkubo, S. Hori et al. // Свидетельство №1219596, выдан European Patent Office. - Munich, 2002. Опубл. 03.07.2002.

162. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia / T. Ohsugi, R. Horie, T. Kumasaka et al. // Carcinogenesis. - 2005. - V. 26 (8). - P. 13821388.

163. Inactivation of nuclear factor kappaB components by covalent binding of (A)dehydroxymethylepoxyquinomicin to specific cysteine residues / M. Yamamoto, R. Horie, M. Takeiri et al. // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - P. 5780-5788.

164. Increased expression of nuclear factor-кВ and inflammatory cytokines in cutaneous T-cell lymphoma / T. Nakayama, Y. Higuchi, H. Yoshiyama et al. // J. Dermatol. Sci. -2015. - V. 79 (2). - P. 155-160.

165. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ / A. Miyake, M.Z. Dewan, T. Ishida et al. // Microbes Infect. - 2008. - V. 10 (7). - P. 748-756.

166. Induction of interleukin-8 (CXCL-8) by tumor necrosis factor alpha and leukemia inhibitory factor in pancreatic carcinoma cells: Impact of CXCL-8 as an autocrine growth factor / H. Kamohara, M. Takahashi, T. Ishiko et al. // Int. J. Oncol. - 2007. - V. 31. - P. 627-632.

167. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin / D.V. Starenki, H. Namba, V.A. Saenko et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. - V. 10 (20). - P. 6821-6829.

168. Influence of Dehydroxymethylepoxyquinomicin on Radiosensitivity of Thyroid Carcinoma TPC-1 Cells / J. Liu, H. Cai, H. Yi et al. // J. Oncol. - 2022. - Article 5026308.

169. Inhibition of IKK down-regulates antigen + IgE-induced TNF production by mast cells: a role for the IKK-IkappaB-NF-kappaB pathway in IgE-dependent mast cell activation / Y. Peng, M. Power, B. Li, T. Lin // J. Leukoc. Biol. - 2005. - V. 77. - P. 975983.

170. Inhibition of MMP-2-Mediated Mast Cell Invasion by NF-kB Inhibitor DHMEQ in Mast Cells / N. Noma, M. Asagiri, M. Takeiri et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. -2015. - V. 166 (2). - P. 84-90.

171. Inhibition of N-(4-hydroxyphenyl)retinamide-induced apoptosis in ovarian cancer cells by ectopic expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 / B. Prashanth Kumar, P.M. Kuzontkoski, M. Valiyaveettil et al. // Oncogene. - 2003. - V. 22 (39). - P. 6317-6328.

172. Inhibition of NFkappaB increases the efficacy of cisplatin in in vitro and in vivo ovarian cancer models / S. Mabuchi, M. Ohmichi, Y. Nishio et al. // J. Biol. Chem. -2004. - V. 279 (22). - P. 23477-23485.

173. Inhibition of nuclear factor-kappa B signaling by green tea polyphenols is mediated by the inhibition of I kappa B kinase activity / M. Chen, Y. Xie, M. Story et al. // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2002. - V. 227 (2). - P. 107-113.

174. Inhibition of RANKL-induced osteoclastogenesis by (-)-DHMEQ, a novel NFkappaB inhibitor, through downregulation of NFATc1 / H. Takatsuna, M. Asagiri, T. Kubota et al. // J. Bone. Miner. Res. - 2005. - V. 20 (4). - P. 653-662.

175. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma / M.R. Green, S. Monti, S.J. Rodig et al. // Blood. - 2010. - V. 116 (17). - P. 3268-3277.

176. Integrin avß5 as a Biomarker and Potential Therapeutic Target for Prostate Cancer / Y. Tanaka, T. Kanoh, S. Simizu et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21 (9). - Article ID: 3225.

177. Interleukin-1ß Promotes Ovarian Tumorigenesis through a p53/NF-KB-Mediated Inflammatory Response in Stromal Fibroblasts / G. Isaiah, J.Z. Schauer, X. Zhen et al. // Neoplasia. - 2013. - V. 15 (4). - P. 409-420.

178. Intrinsic and extrinsic factors impacting cancer stemness and tumor progression / A. Ponomarev, Z. Gilazieva, V. Solovyeva et al. // Cancers. - 2022. - V. 14 (4). - Art. ID 970. doi: 10.3390/cancers14040970.

179. Involvement of autocrine CXCL12/CXCR4 system in the regulation of ovarian carcinoma cell invasion / N. Miyanishi, Y. Suzuki, S. Simizu et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - V. 403 (1). - P. 154-159.

180. Involvement of NF-KB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-a-induced breast cancer cell adhesion / N. Noma, S. Simizu, Y. Kambayashi et al. // Oncol. Rep. - 2012. - V. 27. - №6. - P. 2080-2084.

181. Jacobs, M.D. Structure of an iKBa/NF-KB complex / M.D. Jacobs, S.C. Harrison // Cell. - 1998. - V. 95 (6). - P. 749-758.

182. Jagetia, G.C. "Spicing up" of the immune system by curcumin / G.C. Jagetia, B.B. Aggarwal // J. Clin. Immunol. - 2007. - V. 27. - P. 19-35.

183. Jobin, C. The I kappa B/NF-kappa B system: a key determinant of mucosal inflammation and protection / C. Jobin, R.B. Sartor // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2000. - V. 278 (3). - P. 451-462.

184. Johnson, P.C. The microcirculation and local and humoral control of the circulation / P.C. Johnson // Cardiovascular Physiology. - 1974. - V. 1 (2). - P. 163-171.

185. Jost, P.J. Aberrant NF-kappaB signaling in lymphoma: mechanisms, consequences, and therapeutic implications / P.J. Jost, J. Ruland // Blood. - 2007. - V. 109. - P. 2700-2707.

186. Karin, M. NF-kappaB at the crossroads of life and death / M. Karin, A. Lin // Nat. Immunol. - 2002. - V. 3 (3). - P. 221-227.

187. Karin, M. NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression / M. Karin, F.R. Greten // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - V. 5. - P. 749759.

188. Karin, M. Nuclear factor kB in cancer development and progression / M. Karin // Nature. - 2006. - V. 441. - P. 431-436.

189. Kinoshita, T. Establishment of an in vitro screening method for the identification of NF-kB inhibitors / T. Kinoshita, K. Umezawa, Y. Nakajima // J. Antibiot. (Tokyo). -2004. - V. 57 (7). - P. 421-427.

190. Knowns and Unknowns about CAR-T Cell Dysfunction / Titov A., Kaminskiy Y., Ganeeva I. et al. // Cancers. - 2022. - V. 14 (4). - Art. ID 1078. doi: 10.3390/cancers14041078.

191. Kwak, J.Y. NF-kappaB inhibition by Apoptolidin A induces apoptosis in human lung cancer cells / J.Y. Kwak, M.H. Han, Y.R. Lee et al. // Int. J. Oncol. - 2009. - V. 35 (4). - P. 873-879.

192. Leaf extract from European olive (Olea europaea L.) post-transcriptionally suppresses the epithelial-mesenchymal transition and sensitizes gastric cancer cells to chemotherapy / C. Tekin, M. Ercelik, P. Dunaev et al. // Biochemistry (Moscow). - 2024.

- V. 89 (1). - P. 97-115.

193. Leung, R.K.K. RNA interference: from gene silencing to gene-specific therapeutics / R.K.K. Leung, P.A. Whittaker // Pharmacol. Ther. - 2005. - V. 107 (2). - P. 222-239.

194. Liu, J. Wiring the cell signaling circuitry by the NF-kappa B and JNK1 crosstalk and its applications in human diseases / J. Liu, A. Lin // Oncogene. - 2007. - V. 26 (49).

- P. 3267-3278.

195. Liu, S.L. Mammary stem cells, self-renewal pathways, and carcinogenesis / S.L. Liu, G. Dontu, M.S. Wicha // Breast Cancer Res. - 2005. - V. 7. - P. 86-95.

196. Long Noncoding RNA HOTAIR Acts as a Competitive Endogenous RNA to Regulate Autophagy and Sensitize Cisplatin Resistance of Laryngeal Squamous Carcinoma Cells via the PTEN/PI3K/AKT Pathway / L. Tang, W. Zhang, B. Su, B. Yu // J. Cell. Biochem. - 2019. - V. 120 (6). - P. 10010-10022.

197. Luo, J.L. IKK/NF-kappaB signaling: balancing life and death--a new approach to cancer therapy / J.L. Luo, H. Kamata, M. Karin // J. Clin. Invest. - 2005. - V. 115. - P. 2625-2632.

198. Luo, J.L. The anti-death machinery in IKK/NF-kappaB signaling / J.L. Luo, H. Kamata, M. Karin // J. Clin. Immunol. - 2005. - V. 25. - P. 541-550.

199. Luteolin Inhibits IL- 1ß-Induced Inflammation in Rat Chondrocytes and Attenuates Osteoarthritis Progression in a Rat Model / X. Wu, B. Qiao, Q. Liu et al. // Mediators Inflamm. - 2021. - Article ID: 5524661.

2QQ. M. StellaTUM: current consensus and discussion on pancreatic stellate cell research / M. Erkan, G. Adler, M.V. Apte et al. // Gut. - 2Q12. - V. б1 (2). - P. 172-17S. 2Q1. MALT 1 and the API2-MALT1 fusion act between CD4Q and IKK and confer NF-kappaB-dependent proliferative advantage and resistance against FAS-induced cell death in B cells / L. Ho, R.E. Davis, B. Conne et al. // Blood. - 2QQ5. - V. 1Q5 (1Q). - P. 2S91-2S99.

2Q2. MALT1 mediates Lgr5+ intestinal stem cell maintenance and tumorigenesis through domain-specific substrate release / S.M. Dubois, C. Alexia, Y. Wu et al. // Nat. Commun. - 2Q2Q. - V. 11 (1). - Article 1132. - DOI: 1Q.1Q3S/s41467-Q2Q-14959-6. 2Q3. Mechanisms of constitutive NF-kappaB activation in human prostate cancer cells / J. Suh, F. Payvandi, L.C. Edelstein et al. // Prostate. - 2QQ2. - V. 52. - P. 1S3-2QQ. 2Q4. MEKK3 overexpression contributes to the hyperresponsiveness of tumor necrosis factor-a and interleukin-1ß in senescent endothelial progenitor cells via the P38 pathway / L. Li, P. Tang, S. Li et al. // Aging (Albany NY). - 2Q19. - V. 11 (2Q). - P. 9Q37-9Q55. 2Q5. Merkhofer, E.C. Her2 activates NF-kappa B and induces invasion through the canonical pathway involving IKK alpha / E.C. Merkhofer, P. Cogswell, A.S. Baldwin // Oncogene. - 2Q1Q. - V. 29. - P. 123S-124S.

2Q6. microRNA-143 Regulates Cell Migration and Invasion by Targeting GOLM1 in Cervical Cancer / M. Chen, J. Zhang, N. Li et al. // Oncol. Res. - 2Q1S. - V. 26 (7). - P. 963-971.

2Q7. MicroRNA-21 promotes the proliferation and migration of ovarian cancer cells by upregulating the expression of SOXS / H. Li, L. Zhao, Z.G. Zhang et al. // Mol. Med. Rep. - 2Q19. - V. 19 (3). - P. 21S5-2192.

2QS. MicroRNA-9S-5p inhibits the progression of gastric cancer by targeting RICTOR / X. Lin, S. Wang, S. Li et al. // Exp. Ther. Med. - 2Q2Q. - V. 2Q (3). - P. 21S7-2195. 2Q9. Mimeault, M. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells / M. Mimeault, S.K. Batra // Biochim. Biophys. Acta. - 2Q11. - V. 1S16 (1). - P. 25-37.

210. miR-122-5p inhibits cell migration and invasion in bladder cancer by targeting epithelial-mesenchymal transition-related protein SLUG / W. Xu, Z. Li, X. Zhu et al. // Am. J. Transl. Res. - 2020. - V. 12 (5). - P. 2299-2310.

211. MiR-214 contributes to the sensitivity of MCF-7 cells to adriamycin / T. Kuwabara, T. Kobayashi, K. Matsui et al. // Anticancer Res. - 2015. - V. 35 (2). - P. 1001-1006.

212. Molecular definition of breast tumor heterogeneity / M. Shipitsin, L.L. Campbell, P. Argani et al. // Cancer Cell. - 2007. - V. 11 (1). - P. 259-273.

213. MUC1 oncoprotein activates the IkappaB kinase beta complex and constitutive NF-kappaB signaling / R. Ahmad, D. Raina, V. Trivedi et al. // Nat. Cell Biol. - 2007. -V. 9. - P. 1419-1427.

214. Nakanishi, C. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs / C. Nakanishi, M. Toi // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - V. 5 (4). - P. 297-309.

215. Nakshatri, H. NF-kappaB and breast cancer / H. Nakshatri, R.J.Jr. Goulet // Curr. Probl. Cancer. - 2002. - V. 26. - P. 282-309.

216. Napetschnig, J. Molecular Basis of NF-kB Signaling / J. Napetschnig, H. Wu // Annu. Rev. Biophys. - 2013. - V. 42. - P. 443-468.

217. Natural dietary supplementation of anthocyanins via PI3K/Akt/Nrf2/HO-1 pathways mitigate oxidative stress, neurodegeneration, and memory impairment in a mouse model of Alzheimer's disease / T. Ali, T. Kim, S.U. Rehman et al. // Mol. Neurobiol. - 2018. - V. 55 (6). - P. 6076-6093.

218. Neuroendocrine breast cancer. Clinical observation. Personalized approach / Sh.Kh. Gantsev, G. Schaller, K.Sh. Gantsev et al. // Креативная хирургия и онкология.

- 2021. - Т. 11. - № 2. - С.144-148.

219. New insight of oncology: cancer concept without tumor / S.R. Kzyrgalin, K.Sh. Gantsev, A.A. Rizvanov, S.Kh. Gantsev // Journal of Cancer Research Updates. - 2024.

- Т.13. - С.6-11.

220. NF-kappa B activation in human breast cancer specimens and its role in cell proliferation and apoptosis / D.K. Biswas, Q. Shi, S. Baily et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - V. 101. - P. 10137-10142.

221. NF-kappa B signaling in cancer stem cells: a promising therapeutic target? / K. Vazquez-Santillan, J. Melendez-Zajgla, L. Jimenez-Hernandez et al. // Cell Oncol (Dordr). - 2Q2Q. - V. 43 (5). - P. S21-S35.

222. NF-kappaB as a potential molecular target for cancer therapy / C.H. Lee, Y.T. Jeon, S.H. Kim, Y.S. Song // Biofactors. - 2QQ7. - V. 29 (1). - P. 19-35.

223. NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin suppresses osteoclastogenesis and expression of NFATc1 in mouse arthritis without affecting expression of RANKL, osteoprotegerin or macrophage colony-stimulating factor / T. Kubota, M, Hoshino, K, Aoki et al. // Arthritis Res. Ther. - 2QQ7. - V. 9 (5). - P. 97.

224. NF-kappaB-induced microRNA-31 promotes epidermal hyperplasia by repressing protein phosphatase 6 in psoriasis / Y. Sheng, L. Zhong, J. Zhao et al. // Nat. Commun. -2Q14. - V. 5. - P. 4377.

225. NF-^ and JAK2/STAT3 Pathway Shutoff by Oxymatrine Diminishes Inflammation and Proliferation of TNBC Cells Induced by Cytokines / F. Song, X. Zhang, X. Ren et al. // Biomed Res Int. - 2Q21. - V. 2Q21. - Article ID: 5574159.

226. NF-^ non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype / M. Yamamoto, Y. Taguchi, T. Ito-Kureha et al. // Nat. Commun. - 2Q13. - V. 4. - Article ID: 2299.

227. NF-^ signaling in inflammation / T. Liu, L. Zhang, D. Joo, S.C. Sun // Signal Transduct. Target. Ther. - 2Q17. - V. 2. - Article 17Q23. - 9 р. - DOI: 1Q.1Q3 S/sigtrans .2Q17.23.

22S. NF-^/COX^ Pathway Regulates Expression of Angiogenic Factors in DMH-Induced Colonic Tumorigenesis / S. Kogure, I. Yan, B.M. Lopes-Bastos et al. // Cell. Physiol. Biochem. - 2Q19. - V. 52 (5). - P. 1179-1195.

229. N^^-induced Ngo KIAA1199 promotes survival through EGFR signalling in advanced prostate cancer / L. Lessard, A.M. Mes-Masson, L. Lamarre et al. // Oncotarget.

- 2Q15. - V. 6 (39). - P. 4149Q-415Q3.

23Q. Novel nuclear factor kappa B activation inhibitor prevents inflammatory injury in unilateral ureteral obstruction / A. Miyajima, T. Kosaka, K. Seta et al. // J. Urol. - 2QQ3.

- V. 169 (4). - P. 1559-1563.

231. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice / S. Tjulandin, L. Demidov, V. Moiseyenko et al. // European Journal of Cancer. - 2021. - V. 149. - P. 222-232.

232. Nuclear factor kappaB transcription factors are coexpressed and convey a poor outcome in ovarian cancer / C.M. Annunziata, H.T. Stavnes, L. Kleinberg et al. // Cancer.

- 2010. - V. 116 (17). - P. 3276-3284.

233. Nuclear factor kB as a target for new drug development in myeloid malignancies / D. Cilloni, G. Martinelli, F. Messa et al. // Haematologica. - 2007. - V. 92. - P. 12241229.

234. Nuclear factor of activated T cells c1 induces osteoclast-associated receptor gene expression during tumor necrosis factor-related activation-induced cytokine-mediated osteoclastogenesis / K. Kim, J.H. Kim, J. Lee et al. // J. Biol. Chem. - 2005. - V. 280 (33).

- P. 35209-35216.

235. Nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) is frequently expressed in lung cancer and preneoplastic lesions / X. Tang, D. Liu, S. Shishodia et al. // Cancer. - 2006. - V. 107 (2).

- P. 263-272.

236. Nuclear factor-kB inhibitor, dehydroxy methyl epoxyquinomicin ameliorates experimental autoimmune uveoreitnitis (EAU) in mice / D. Iwata, N. Kitaichi, A. Ebihara et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - V. 51. - P. 2077-2084.

237. Oeckinghaus, A. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation / A. Oeckinghaus, S. Ghosh // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2009. - V. 1 (4). - P. a000034.

238. Oestrogen signalling inhibits invasive phenotype by repressing RelB and its target BCL2 / X. Wang, K. Belguise, N. Kersual et al. // Nat. Cell Biol. - 2011. - V. 13 (7). -P. 787-792.

239. Ojo, D. Significance of AKT in chronic myeloid leukemia / D. Ojo, M. Seliman, D. Tang // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12 (2). - P. 305.

240. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B cell lymphoma / G. Lenz, R.E. Davis, V.N. Ngo et al. // Science. - 2008. - V. 319. - P. 1676-1679.

241. Overexpression of Her-2/NEU in epithelial ovarian carcinoma induces vascular endothelial growth factor C by activating NF-kappaB: implications for malignant ascites formation and tumor lymphangiogenesis / C.Y. Hsieh, C.A. Chen, C.H. Chou et al. // J. Biomed. Sci. - 2004. - V. 11 (2). - P. 249-259.

242. Overexpression of MEKK3 confers resistance to apoptosis through activation of NFkappaB / A.K. Samanta, H.J. Huang, R.C.Jr. Bast, W.S. Liao // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279 (9). - P. 7576-7583.

243. Pan-cancer analysis of whole genomes / P.J. Campbell, G. Getz, J.O. Korbel et al. // Nature. - 2020. - V. 578 (7793). - P. 82-93.

244. Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy [Электронный ресурс] / D.M. Pardoll // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Т. 12 (4). - С. 252264. - Режим доступа: https://doi.org/10.1038/nrc3239.

245. Parma G., An open-label phase 2 study of twice-weekly bortezomib and intermittent pegylated liposomal doxorubicin in patients with ovarian cancer failing platinum-containing regimens / G. Parma, R. Mancari, G. Del Conte et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2012. - V. 22 (5). - P. 792-800.

246. Pharmacological ATF6 activation promotes neuronal differentiation of human pluripotent stem cell-derived neural progenitors / K. Shostak, T. Patnukao, K. Barnouin et al. // Exp. Neurol. - 2020. - V. 333. - P. 113414.

247. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer / M. Bayet-Robert, F. Kwiatkowski, M. Leheurteur et al. // Cancer Biol. Ther. - 2010. - P. 8-14.

248. Piotrowski, I. Interleukin 1ß (IL-1ß) upregulates the expression of estrogen receptor a (ERa) in MCF-7 breast cancer cells / I. Piotrowski, K. Kulcenty, W. Suchorska // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2019. - V. 33 (5). - P. 1327-1331.

249. Pipex Pharmaceuticals Announces Presentation of Phase I/II Clinical Trial Results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) // Marketwired. - 2007. - Режим доступа: http://www.marketwired.com/press-release/pipex-pharmaceuticals-announces-presentation-phase-i-ii-clinical-trial-results-coprexa-730816.htm.

250. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial / J.E. Cortes, Kim D.-W., J. Pinilla-Ibarz et al. // Blood. - 2018. - V. 132 (4). - P. 393-404.

251. Ponatinib in patients with refractory acute myeloid leukaemia: findings from a phase 1 study / N.P. Shah, M. Talpaz, M.W.N. Deininger et al. // Br. J. Haematol. - 2013.

- V. 162 (4). - P. 548-552.

252. Porta, C. Targeting PI3K/Akt/mTOR Signaling in Cancer [Электронный ресурс] / C. Porta, C. Paglino, A. Mosca // Front. Oncol. - 2014. - V. 4. - P. 64. - Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00064.

253. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines / K. Kodaira, E. Kikuchi, M. Kosugi et al. // Urology. - 2010. - V. 75 (4). - P. 805-812.

254. Prasad, S. NF-kappaB and cancer: how intimate is this relationship / S. Prasad, J. Ravindran, B.B. Aggarwal // Mol. Cell. Biochem. - 2010. - V. 336 (1-2). - P. 25-37.

255. Prasad, V. The high price of anticancer drugs: origins, implications, barriers, solutions [Электронный ресурс] / V. Prasad, K. De Jesus, S. Mailankody // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017. - V. 14 (6). - P. 381-390.

256. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor / Y. Suzuki, C. Sugiyama, O. Ohno, K. Umezawa // Tetrahedron. - 2004. - V. 60. - P. 7061-7066.

257. Prevention of cancer cachexia by a novel nuclear factor {kappa}B inhibitor in prostate cancer / K. Kuroda, Y. Horiguchi, J. Nakashima et al. // Clin. Cancer Res. - 2005.

- V. 11 (15). - P. 5590-5594.

258. Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy / P. Sharma, S. Hu-Lieskovan, J.A. Wargo, A. Ribas // Cell. - 2017. - V. 168 (4). - P. 707-723.

259. Prognostic value of interleukin-1 alpha and interleukin-6 expression in HER2-negative breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen therapy / Q. Guo, Z. Jin, Y. Yuan et al. // Oncol. Lett. - 2019. - V. 18 (3). - P. 2940-2950.

260. Proinflammatory stimuli induce IKKalpha-mediated phosphorylation of PIAS1 to restrict inflammation and immunity / B. Liu, Y. Yang, V. Chernishof et al. // Cell. - 2007.

- V. 129 (5). - P. 903-914.

261. Projections of the cost of cancer care in the United States: 2010-2020 [Электронный ресурс] / A.B. Mariotto, K.R. Yabroff, Y. Shao et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - V. 103 (2). - P. 117-128.

262. Prospective comparison of subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with multiple myeloma / P. Moreau, V. Coiteux, C. Hulin et al. // Haematologica. - 2008. - V. 93 (12). - P. 1908-1911.

263. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells / M. Al-Hajj, M.S. Wicha, A. Benito-Hernandez et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - V. 100. - P. 3983-3988.

264. Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized trial / A. Pollack, G.K. Zagars, G. Starkschall et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2002. - V. 53. - P. 1097-1105.

265. Proteasomal inhibition in intracerebral hemorrhage: neuroprotective and antiinflammatory effects of bortezomib / D.I. Sinn, S.T. Lee, K. Chu et al. // Neurosci. Res.

- 2007. - V. 58. - P. 12-18.

266. Protective effects of Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ) on LPS-induced sepsis in mice by inhibiting NF-kappaB activation / Y. Shibata, M. Murata, M. Tagami et al. // Journal of Veterinary Medical Science. - 2014. - V. 76 (2). - P. 183-189.

267. Quail, D.F. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis [Электронный ресурс] / D.F. Quail, J.A. Joyce // Nat. Med. - 2013. - Т. 19 (11). - P. 1423-1437.

268. Recent Advances in Experimental Dendritic Cell Vaccines for Cancer / Y. Ivan, K.V. Kitaeva, C.S. Rutland et al. // Frontiers in Oncology. - 2021. - V. 11. - Art. 730824. doi: 10.3389/fonc.2021.730824.

269. Regulation of programmed cell death by NF-kappaB and its role in tumorigenesis and therapy / Y. Fan, J. Dutta, N. Gupta et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2008. - V. 615. -P. 223-250.

270. Resveratrol blocks interleukin-1 beta-induced activation of the nuclear transcription factor NF-kappaB, inhibits proliferation, causes S-phase arrest, and induces apoptosis of acute myeloid leukemia cells / Z. Estrov, S. Shishodia, S. Faderl et al. // Blood. - 2003. -V. 102. - P. 987-995.

271. Rethinking ovarian cancer II: reducing mortality from high-grade serous ovarian cancer / D.D. Bowtell, S. Böhm, A.A. Ahmed et al. // Nat. Rev. Cancer. - 2015. - V. 15 (11). - P. 668-679.

272. Ribas, A. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade / A. Ribas, J.D. Wolchok // Science. - 2018. - V. 359 (6382). - P. 1350-1355.

273. Robert, C.B.Jr. The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation / C.B.Jr. Robert, B. Hennessy, G.B. Mills // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - V. 9 (6). - P. 415.

274. Role of NF-kappaB signaling in hepatocyte growth factor/scatter factor-mediated cell protection / S. Fan, M. Gao, Q. Meng et al. // Oncogene. - 2005. - V. 24. - P. 17491766.

275. Role of nitric oxide in the apoptosis of bladder cancer cells / J.E. Choi, D.H. Kim, B.H. Lee et al. // Oncol. Lett. - 2017. - V. 13 (6). - P. 4701-4707.

276. Role of p90 ribosomal S6 kinase-mediated prorenin-converting enzyme in tumor growth of non-small cell lung cancer in mice / L. Chang, R. Guo, Z. Yuan et al. // Biomed. Pharmacother. - 2019. - V. 117. - Article 109168. - DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109168.

277. Roles of IKK kinases and protein kinase CK2 in activation of nuclear factor-kappaB in breast cancer / R. Romieu-Mourez, E. Landesman-Bollag, D.C. Seldin et al. // Cancer Res. - 2001. - V. 61 (9). - P. 3810-3818.

278. Roles of NF-kappaB, inflammatory response, and vitamin D receptor in the development of colorectal cancer / W. Chen, X. Wang, J. Zhuang et al. // J. Inflamm. Res. - 2020. - V. 13. - P. 921-934.

279. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer [Электронный ресурс] / S.L. Topalian, F.S. Hodi, J.R. Brahmer et al. // New England Journal of Medicine. - 2012. - V. 366 (26). - P. 2443-2454.

280. Santolla, M.F. The pomegranate-derived polyphenol resveratrol induces apoptosis in human breast cancer cells by targeting a complex of NCoRl and HDAC3 / M.F. Santolla, M. Maggiolini // J. Cell Physiol. - 2015. - V. 230 (4). - P. 863-871.

281. Salicylic acid amide derivative DHMEQ ointment composition and analysis method: патент на изобретение / D. Shuangbing, H. Keyu, L. Xiaoyan et al. // Свидетельство №106645457, выдан State Intellectual Property Office of China. -Beijing, 2017. Опубл. 10.05.2017.

282. Schilsky, R.L. Personalized medicine in oncology: the future is now [Электронный ресурс] / R.L. Schilsky // Nat. Rev. Drug Discov. - 2010. - Т. 9 (5). - С. 363-366.

283. Senapati S., Mucin-interacting proteins: from function to therapeutics / S. Senapati, S. Das, S.K. Batra // Trends Biochem. Sci. - 2010. - V. 35 (10). - P. 236-245.

284. Shinkai, Y. A novel nuclear factor-кВ inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin, ameliorates inflammatory colonic injury in mice / Y. Shinkai, K. Umezawa, Y. Nakajima // J. Crohns. Colitis. - 2013. - V. 7 (8). - P. e323-32.

285. Shinohara H., The distribution and morphology of lymphatic vessels on the peritoneal surface of the adult human diaphragm, as revealed by an ink-absorption method / H. Shinohara, R. Kominami, Y. Taniguchi // Okajimas Folia Anat. Jpn. - 2003. - V. 79 (6). - P. 175-183.

286. Shishodia, S. Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a novel NF-kappaB inhibitor, blocks IKK activity and potentiates apoptosis induced by cytokines and chemotherapeutic agents / S. Shishodia, B.B. Aggarwal // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - V. 3 (9). - P. 993-1001.

287. Shostak, K. NF-кВ, stem cells and breast cancer: the links get stronger / K. Shostak, A. Chariot // Breast Cancer Res. - 2011. - V. 13 (4). - P. 214.

288. Spatiotemporal expression patterns of Runx2 in murine palatal shelf epithelium / Z. Xu, J. Ding, Z. Ma et al. // J. Histochem. Cytochem. - 2013. - V. 61 (3). - P. 195-204.

289. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the

immunoglobulin and T-cell receptors / Z. Eshhar, T. Waks, G. Gross, D.G. Schindler // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1993. - V. 90 (14). - P. 720-724.

290. Statins Mediated Targeting of Cancer Stem Cells (CSCs) for the Prevention and Treatment of Colorectal Cancer / V. Perumal, V. Krishnaraju, S. Banerjee et al. // Cells. - 2019. - V. 8 (12). - P. 1603.

291. Stem cells, cancer, and cancer stem cells / T. Reya, S.J. Morrison, M.F. Clarke, I.L. Weissman // Nature. - 2001. - V. 414 (6859). - P. 105-111.

292. Strickland, I. Use of cell permeable NBD peptides for suppression of inflammation / I. Strickland, S. Ghosh // Ann Rheum Dis. - 2006. - V. 65. - Suppl 3: iii75-iii82.

293. Suh, J. NF-kappaB activation in human prostate cancer: important mediator or epiphenomenon? / J. Suh, A.B. Rabson // J. Cell Biochem. - 2004. - V. 91 (1). - P. 100117.

294. Sun, S.C. New insights into NF-kappaB regulation and function / S.C. Sun, S.C. Ley // Trends Immunol. - 2008. - V. 29 (8). - P. 469-478.

295. Suppression of diabetes-induced retinal inflammation by blocking the angiotensin II type 1 receptor or its downstream nuclear factor-kappaB pathway / N. Nagai, K. Izumi-Nagai, Y. Oike et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - V. 48 (9). - P. 4342-4350.

296. Suppression of hormone-refractory prostate cancer by a novel nuclear factor kappaB inhibitor in nude mice / E. Kikuchi, Y. Horiguchi, J. Nakashima et al. // Cancer Res. - 2003. - V. 63 (1). - P. 107-110.

297. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor / A. Sato, M. Oya, K. Ito et al. // Int. J. Oncol. - 2006. - V. 28 (4). - P. 841-846.

298. Suzuki, E. Induction of histidine decarboxylase in macrophages inhibited by the novel NF-kappaB inhibitor (-)-DHMEQ / E. Suzuki, Y. Ninomiya, K. Umezawa // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - V. 379 (2). - P. 3793-83.

299. Suzuki, E. Inhibition of inflammatory mediator secretion by (-)-DHMEQ in mouse bone marrow-derived macrophages / E. Suzuki, C. Sugiyama, K. Umezawa // Biomed. Pharmacother. - 2009. - V. 63 (5). - P. 351-358.

300. Suzuki, E. Inhibition of macrophage activation and phagocytosis by a novel NF-kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin / E. Suzuki, K. Umezawa // Biomed. Pharmacother. - 2006. - V. 60 (9). - P. 578-586.

301. Synthesis of NF-kB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C / N. Matsumoto, A. Ariga, S. To-e et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2000. - V. 10. - P. 865-869.

302. Taniguchi, K. NF-kB, inflammation, immunity and cancer: coming of age / K. Taniguchi, M. Karin // Nat. Rev. Immunol. - 2018. - V. 18 (5). - P. 309-324.

303. Targeting of nuclear factor kappaB pathways by dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel inhibitor of breast carcinomas: antitumor and antiangiogenic potential in vivo / G. Matsumoto, J. Namekawa, M. Muta et al. // Clin. Cancer Res. - 2005. - V. 11 (3). - P. 1287-1293.

304. Targeting the NF-kB signaling pathway with a novel small molecule inhibitor induces apoptosis in colorectal cancer cells / K. Shinoda, T. Hirayama, M. Aoki et al. // Scientific Reports. - 2019. - V. 9 (1). - P. 2345.

305. The crystal structure of the iKBa/NF-KB complex reveals mechanisms of NF-kB inactivation / T. Huxford, D.B. Huang, S. Malek, G. Ghosh // Cell. - 1998. - V. 95 (6). -P. 759-770.

306. The designed NF-kB inhibitor, DHMEQ, inhibits KISSlR-mediated invasion and increases drug-sensitivity in mouse plasmacytoma SP2/0 cells / Y. Lin, K. Sidthipong, J. Ma et al. // Exp. Ther. Med. - 2021. - V. 22 (4). - Article 1092. - DOI: 10.3892/etm.2021.10526.

307. The essential role of MEKK3 in TNF-induced NF-kB activation / J. Yang, Y. Lin, Z. Guo et al. // Nature Immunol. - 2001. - V. 2. - P. 620-624.

308. The genetic landscape and clonal evolution of breast cancer resistance to palbociclib plus fulvestrant in the PALOMA-3 trial / B. O'Leary, R.J. Cutts, Y. Liu et al. // Cancer Discovery. - 2018. - V. 8 (11). - P. 1390-1403.

309. The genomic and transcriptomic architecture of2,000 breast tumours reveals novel subgroups / C. Curtis, S.P. Shah, S.-F. Chin et al. // Nature. - 2020. - V. 486 (7403). - P. 346-352.

310. The NFkappaB pathway and endocrine-resistant breast cancer / Y. Zhou, S. Eppenberger-Castori, U. Eppenberger et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2005. - V. 12 (1).

- P. 37-46.

311. The NF-kappaB pathway regulates matrix metalloproteinase 9 in human trabecular meshwork cells / K. Zhang, H. Jin, L. Li et al. // Curr. Eye Res. - 2010. - V. 35 (9). - P. 750-759.

312. The NF-kB activation pathways, emerging molecular targets for cancer prevention and therapy / Y. Lin, L. Bai, W. Chen, S. Xu // Expert Opin. Ther. Targets. - 2010. - V. 14 (11). - p. 45-55.

313. The novel NF-kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin, prevents local and remote organ injury following intestinal ischemia/reperfusion in rats / T. Suzuki, K. Yamashita, W. Jomen et al. // J. Surg. Res. - 2008. - V. 149 (1). - P. 69-75.

314. The Potential of Dendritic Cell Subsets in the Development of Personalized Immunotherapy for Cancer Treatment / A.V. Gorodilova, K.V. Kitaeva, I.Y. Filin et al. // Current Issues in Molecular Biology. - 2023. - V. 45 (10):8053-8070.

315. The putative oncoprotein Bcl-3 induces cyclin D1 to stimulate G(1) transition / S.D. Westerheide, M.W. Mayo, V. Anest et al. // Mol. Cell Biol. - 2001. - V. 21. - P. 8428-8436.

316. The radiosensitization effect of parthenolide in prostate cancer cells is mediated by nuclear factor-kappaB inhibition and enhanced by the presence of PTEN / Y. Sun, D.K. St Clair, F. Fang et al. // Mol. Cancer Ther. - 2007. - V. 6 (9). - P. 2477-2486.

317. The role of IKK in constitutive activation of NF-kappaB transcription factor in prostate carcinoma cells / A.V. Gasparian, Y.J. Yao, D. Kowalczyk et al. // J. Cell Sci. -2002. - V. 115. - P. 141-151.

318. Thorpe, L.M. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation, and therapeutic targeting / L.M. Thorpe, H. Yuzugullu, J.J. Zhao // Nature Reviews Cancer.

- 2015. - V. 15 (1). - P. 7-24.

319. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines / Y. Nakajima, A.M. DelliPizzi, C. Mallouh et al. // Prostate. - 1996. - V. 29. - P. 296-302.

320. To NFkB or not to NFkB: The Dilemma on How to Inhibit a Cancer Cell Fate Regulator / D. Sorriento, M. Illario, R. Finelli et al. // Transl. Med. UniSa. - 2012. - V. 4. - P. 73-85.

321. Tomimatsu, S. Significant correlation between expression of interleukin-lalpha and liver metastasis in gastric carcinoma / S. Tomimatsu, T. Ichikura, H. Mochizuki // Cancer. - 2001. - V. 91. - P. 1272-1276.

322. Topical application of DHMEQ improves allergic inflammation via NF-kB inhibition / A. Hamasaka, N. Yoshioka, R. Abe et al. // J. Allerg. Clin. Immunol. - 2010. - V. 126. - P. 400-403.

323. Tsilibary, E.C. Lymphatic absorption from peritoneal cavity: regulation of patency of mesothelial stomata / E.C. Tsilibary, S.L. Wissing // Microvasc. Res. - 1983. - V. 25 (1). - P. 22-39.

324. Tumour-initiating stem-like cells in human prostate cancer exhibit increased NFkB signaling / V.K. Rajasekhar, L. Studer, W. Gerald et al. // Nat. Commun. - 2011. - V. 2. - P. 162.

325. Umezawa, K. Novel NF-kB inhibitors with antitumor activity / K. Umezawa // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - V. 11 (11). - P. 1785-1795.

326. Umezawa, K. Possible role of peritoneal NF-kB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ / K. Umezawa // Biomed. Pharmacother. -2011. - V. 65 (4). - P. 252-259.

327. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy / M. Binnewies, E.W. Roberts, K. Kersten et al. // Nat. Med. - 2018. - V. 24 (17). - P. 541-550.

328. Unravelling the Therapeutic Potential of Antibiotics in Hypoxia in a Breast Cancer MCF-7 Cell Line Model / A.A. Akhunzianov, A.I. Nesterova, S. Wanrooij et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24 (14). - P.11540.

329. Validation of the prognostic value of MMP-7 in idiopathic pulmonary fibrosis / A. Tzouvelekis, J.D. Herazo-Maya, M. Slade et al. // Respirology. - 2017. - V. 22 (5). - P. 486-493.

330. Vallabhapurapu, S. Regulation and function of NF-kappaB transcription factors in the immune system / S. Vallabhapurapu, M. Karin // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - V. 27. - P. 693-733.

331. Vascular endothelial growth factor isoforms and their regulation in the atherosclerotic plaque / Y. Ito, N. Azrolan, A. O'Connell, K. Walsh // J. Pathol. - 1998. -V. 185 (1). - P. 13-18.

332. Velcade: U.S. FDA approval for the treatment of multiple myeloma progressing on prior therapy / R.C. Kane, P.F. Bross, A.T. Farrell, R. Pazdur // Oncologist. - 2003. - V. 8 (6). - P. 508-513.

333. Visvader, J.E. Cancer stem cells: current status and evolving complexities / J.E. Visvader, G.J. Lindeman // Cell Stem Cell. - 2012. - V. 10 (6). - P. 717-728.

334. Wang, D. Activation of nuclear factor-kappaB-dependent transcription by tumor necrosis factor-alpha is mediated through phosphorylation of RelA/p65 on serine 529 / D. Wang, A.S.Jr. Baldwin // J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273 (46). - P. 29411-29416.

335. Wang, W. Targeting the NFkB signaling pathways for breast cancer prevention and therapy / W. Wang, S.A. Nag, R. Zhang // Curr. Med. Chem. - 2015. - V. 22 (2). - P. 264-289.

336. Weekly docetaxel and bortezomib as first-line treatment for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial / J.D. Hainsworth, A.A. Meluch, D.R. Spigel et al. // Clin. Genitourin. Cancer. - 2007. - V. 5 (4). - P. 278-283.

337. Wilson, W. III Maintenance of constitutive IkappaB kinase activity by glycogen synthase kinase-3alpha/beta in pancreatic cancer / W. III Wilson, A.S. Baldwin // Cancer Res. - 2008. - V. 68. - P. 8156-8163.

338. Wnt/beta-catenin signaling: a critical path for metabolic inflammation and obesity / J. Wada, D. Suzuki, A. Kumar, J.M. Penninger // Recent Prog Horm Res. - 2004. - V. 59. - P. 17-31.

339. Xia, Y. NF-kB, an active player in human cancers / Y. Xia, S. Shen, I.M. Verma // Cancer Immunol. Res. - 2014. - V. 2 (4). - P. 823-830.

340. Zhang, W. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-kB signaling in breast cancer / W. Zhang, S.I. Grivennikov // Breast Cancer Res. - 2013. - V. 15 (5). - P. 316.

ПРИЛОЖЕНИЕ. Сертификаты качества на вещество БИМЕО, использованное в исследовании (2 партии по 100 г)

TECNO CHEM СО. , LTD

TAIGERS BLDG.304. 1-44-10,HIGASHIIKEBUKURO, TOSHIMA-KU,TOKYO 170-0013,JAPAN

Certificate of Quality

PRODUCT NAME DHMEQ ; Dehydroxymethylepoxyquinomicin

WEIGHT 100g

LOT NO. 150603-2

TEST ITEM SPECIFICATION TEST RESULTS

APPEARANCE --- brownish white powd er

PURITY (H PLC) nlt 95. 0% 5ktarget purity 98. 0%

CHIEF ANALYST: ^UU^

TECNO CHEM CO. , LTD

TAIGERS BLDG.304. 1-44-10.HIGASHIIKEBUKURO, TOSHIMA-KU,TOKYO 170-0013.JAPAN

Certificate of Quality

PRODUCT NAME DHMEQ ; Dehydroxymethylepoxyquinomicin

WEIGHT 100g

LOT NO. 150603-3

TEST ITEM SPECIFICATION TEST RESULTS

APPEARANCE --- brownish white powd er

PURITY(HPLC) nlt 95. 0% ■^target purity 95. 3%