Терапевтическая эффективность нового индуктора интерферона кагоцела и циклоферона при неосложненном гриппе и остром тонзиллите, протекающем на фоне острых респираторных вирусных заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Машкова, Светлана Александровна

• Машкова, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Машкова, Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава Г. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Ч ;

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных. '

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Терапевтическая эффективность индукторов интерферона кагоцела и циклоферона у больных неосложнённым гриппом

3.1. Клиническая эффективность индукторов интерферона кагоцела и циклоферона у больных неосложнённым гриппом

3.2. Интерферониндуцирующая активность кагоцела и циклоферона у больных неосложнённым гриппом

3.3. Иммуномодулирующая активность кагоцела и циклоферона у больных неосложнённым гриппом

Глава 4. Терапевтическая эффективность индукторов интерферона кагоцела и циклоферона у больных ангиной, осложнившей течение гриппа, и других ОРВЗ осложнёнными лакунарной ангиной

4.1. Клиническая эффективность кагоцела и циклоферона у больных гриппом, осложнённым лакунарной ангиной

4.2. Интерферониндуцирующая активность кагоцела и циклоферона у больных гриппом, осложнённым лакунарной ангиной

4.3. Иммуномодулирующая активность кагоцела и циклоферона у больных гриппом, осложнённым лакунарной ангиной

4.4. Клиническая эффективность кагоцела и циклоферона у больных острыми респираторными вирусными заболеваниями негриппозной этиологии, осложнёнными лакунарной ангиной

4.5. Интерферониндуцирующая активность кагоцела и циклоферона у больных острыми респираторными вирусными заболеваниями негриппозной этиологии, осложнёнными лакунарной ангиной 132 4.6. Иммуномодулирующая активность кагоцела и циклоферона у больных острыми респираторными вирусными заболеваниями негриппозной этиологии, осложнёнными лакунарной ангиной

Глава 5. Исследование безопасности и переносимости кагоцела

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапевтическая эффективность нового индуктора интерферона кагоцела и циклоферона при неосложненном гриппе и остром тонзиллите, протекающем на фоне острых респираторных вирусных заболеваний»

Актуальность проблемы.

Грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) по медицинской и Социальной значимости находятся на одном из первых мест среди всех болезней человека [95,209]. Суммарная заболеваемость гриппом и другими ОРВЗ составляет до 80% всей инфекционной патологии [210].

Несмотря на то, что история изучения гриппа насчитывает более 70 лет, грипп остается неуправляемой инфекцией и представляет важную проблему современной медицины во всём мире [209,210]. Общество несёт огромные социально-экономические потери. Ежегодный экономический ущерб, наносимый гриппом, оценивается более чем в 10-12 млрд. рублей [112].

В период эпидемии гриппа и других ОРВЗ резко возрастает смертность в результате декомпенсации хронических заболеваний сердечнососудистой и дыхательной систем. Средние ежегодные потери достигают в масштабах разных стран десятков тысяч человек, включающих в основном детей первых лет жизни (до 2-х лет) и пожилых людей (старше 65 лет). Установлено, что жертвами эпидемий гриппа только в Европе, США, Японии ежегодно становятся 100 млн. человек [192].

Таким образом, проблема борьбы с гриппом остаётся до настоящего времени исключительно трудной.

Наиболее эффективное профилактическое средство против гриппа -вакцинация. Опыт отечественной и мировой практики последних лет рекомендует вакцинопрофилактику населения из групп повышенного риска [130]. Ценность вакцинопрофилактики несколько снижается из-за постоянного антигенного дрейфа вирусов гриппа А и В: появляются штаммы, характеризующиеся содержанием сайтов с новыми антигенными свойствами [5,45,47,159,160,161], которые своевременно ввести в состав вакцин чрезвычайно сложно.

Учитывая активную циркуляцию в осенне-весенний период не только вирусов гриппа, но и других респираторных вирусов, таких как вирус парагриппа, аденовирус; РС-вирус и другие возбудители [108,207], поиск . . » . . . . , 1 * . . . препаратов, обладающих широким спектром антивирусной активности, является актуальной задачей практического здравоохранения. 5

До сих пор выбор методов лечения гриппа остаётся ограниченным. Из группы этиотропных препаратов наиболее изученным является ремантадин (класс адамантана), успешно применяющийся в клинической практике около двадцати лет [9,40,66,69,120]. Недостатком этого препарата является узкий спектр его действия (эффективен в отношении только вируса гриппа А) и формирование резистентных к нему штаммов [77,155].

Достижения медицинской вирусологии последних лет сделали возможной разработку новых подходов к лечению гриппа. Получены препараты нового класса - ингибиторы нейраминидазы, занамивир и озельтамивир [34,37,152,156,170,171,188,202,203,204,205,211].

В последнее десятилетие в медицине успешно применяются препараты интерферона, сочетающие в себе свойства ингибитора вирусной продукции и повышения иммунной защиты организма. Прежде всего, это относится к рекомбинантным а2-интерферонам: реаферон, реальдирон, роферон-А, виферон [63,78,79,142,153,168]. Широкое использование препаратов ИФН ограничивается из-за возможных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, многократности введения и высокой стоимости [25,126].

Появилось новое поколение антивирусных препаратов, которое пополнило арсенал средств борьбы с респираторными вирусными заболеваниями. Это, в первую очередь, индукторы интерферона, обладающие широким спектром антивирусной активности. Изучение эффективности индукторов интерферона при экспериментальных вирусных инфекциях выявило их универсально широкий диапазон антивирусной активности [23,30,44,82,91,92,]. Некоторые индукторы уже используются для профилактики и лечения вирусных инфекций: амиксин [97,101,103], циклоферон [32,36,51,72,107,108,110,117,118], ридостин [60,62,76,80,92], неовир [30,43], гипорамин [4,61,87,121,179,186,195] арбидол [19,118]. Результаты исследования терапевтической эффективности вышеперечисленных препаратов при гриппе и других ОРВЗ проведены зачастую без соблюдения принципов вСР, на небольшом количестве больных, а полученные данные противоречивы [116].

Новый индуктор ИФН - кагоцел представляет собой гетероцепный полимер, полученный из растительного сырья - карбоксиметилцеллюлозы и госсипола путём химического синтеза [30,91]. Содержание госсипола в препарате не превышает 3%, он находится в связанном виде и в процессе метаболизма не высвобождается. Основным механизмом действия кагоцела является способность индуцировать образование позднего ИФН, являющегося смесью а- и р-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью [10,29,113,114,115].

Таким образом, в настоящее время из известных индукторов ИФН небольшая их часть изучена как лечебные средства при гриппе, других ОРВЗ и их осложнениях. В данной ситуации очевидна актуальность проведения исследований для определения терапевтической эффективности индуктора ИФН кагоцела в сравнении с циклофероном у больных неосложнённым гриппом и острым тонзиллитом (лакунарной ангиной), осложнившем течение гриппа и других ОРВЗ.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных, исследований ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН на 20012004гг.

Цель и задачи работы.

Целью настоящей работы явилась оценка терапевтической эффективности и безопасности кагоцела у больных гриппом, а также острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ (парагрипп, аденовирусное заболевание).

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входило:

1. Определить терапевтическую эффективность кагоцела в сравнении с циклофероном в рандомизированном, плацебо-контролируёмом исследовании при лечении больных неосложнённым гриппом. ;

2. Определить терапевтическую эффективность кагоцела в сравнении с циклофероном у больных острым тонзиллитом осложнившем течение гриппа и других ОРВЗ.

3. Изучить влияния кагоцела и циклоферона на состояние системы интерферона и иммунитет у больных гриппом и острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ.

4. Оценить безвредность и переносимость кагоцела и циклоферона. Выявить возможные побочные эффекты препаратов.

Научная новизна работы.

Впервые показана терапевтическая эффективность нового индуктора интерферона — кагоцела, в контролируемом исследовании с использованием препарата сравнения - циклоферона, у больных неосложнённым гриппом. Установлено, что применение кагоцела и циклоферона в комплексном лечении лакунарной ангины, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, оказывало высокий терапевтический эффект, проявляющийся в сокращении, основных симптомов болезни и заболевания в целом. По клинической эффективности кагоцел и циклоферон сопоставимы. Кагоцел обладает интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью. Разработана схема лечения кагоцелом больных неосложненным гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей течение ОРВЗ лечения.

Определена безвредность и хорошая переносимость кагоцела. Нежелательные эффекты и аллергические реакции не отмечены.

Практическая значимость работы.

На основании результатов, полученных при проведении клинических исследований,. препарат кагоцел разрешен МЗ РФ для. лечения гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний и их осложненных форм .(Регистрационное удостоверение Р № 002027/01-2003 от 09.01.2003). Рекомендуется следующая схема применения кагоцела: по 0,024г. (в одной таблетке 0,012 г.) через 8 часов в течение первых двух суток, в последующие двое суток по 0,012г. через 8 часов. Курс лечения составляет 4 дня.

Внедрение полученных результатов.

Кагоцел и циклоферон используются для лечения больных гриппом и острым тонзиллитом в инфекционной клинической больнице №1 г. Москвы.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Учёном Совете ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН в 2001 и 2002 году, совместной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им Д.И. Ивановского РАМН и сотрудников ИКБ №1 г. Москвы в 2003 году, научно-практическом обществе врачей инфекционистов г. Москвы 9 марта 2004 года, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в Москве 22 апреля 2004 года.

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, протокол № 7 от 14.04.2004г.

Структура и объём диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов. Изложена на 179

10 страницах, документирована 31 таблицей, 37 рисунками, 8 клиническим примерами. Список литературы включает 211 литературных источников (150 отечественных и 61 иностранный).

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Машкова, Светлана Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Новый отечественный индуктор интерферона кагоцел обладает выраженным клиническим эффектом. Применяемый в ранние сроки i неосложнённого гриппа . препарат сокращает длительность лихорадочного периода, сроки исчезновения симптомов интоксикации и продолжительность катарального синдрома.

2. Впервые установлен высокий лечебный эффект кагоцела у больных ангиной, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ (парагрипп и аденовирусное заболевание). Отмечено сокращение сроков очищения небных миндалин от гнойных налетов при сопоставлении с пациентами группы сравнения.

3. При сравнительном исследовании кагоцела с другим, ранее изученным индуктором интерферона циклофероном у больных неосложнённым гриппом и при ангине в сочетании с гриппом и другими ОРВЗ, г обнаруживается сопоставимая клиническая эффективность.

4. Показано, что кагоцел обладает выраженной интерферониндуцирующей активностью, которая при гриппе и ангине, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, была сопоставима с действием циклоферона. Иммуномодулирующее действие кагоцела направлено, главным образом, на Т - клеточное звено, что проявляется в увеличении количества основных иммунорегуляторных клеток.

5. Применение кагоцела и циклоферона у больных неосложнённым гриппом и на фоне базисной терапии ангины позволяет не только сократить сроки выздоровления, но и предупредить формирование осложнений.

6. На основании результатов проведенного исследования разработаны рекомендации по использованию препаратов в медицинской практике.

Практические рекомендации

Для лечения неосложненного гриппа и применения в комплексной терапии ангин кагоцел назначается по 2 таблетки (0,024г) 3 раза в день в первые двое суток лечения, в последующие двое суток по 1 таблетке (0,012г) 3 раза в день.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Машкова, Светлана Александровна, 2004 год

1. Алексеев К.В., Шалдырван Е.А. Лекарственные формы интерферона. \\ Антибиотики и химиотерапия. 1990.1- т.35. - №9. - С.51-54.

2. Амитина H.H. Закономерности;' s интерферонообразования при использовании индукторов различной природы. Автореф. дис. к.м.н. М. 1984,25с.

3. Белова O.E. Теоретическое исследование молекулярных механизмов индукции и противовирусного действия интерферона. Автореф. дисс. к.б.н., Кольцово, 1996.

4. Бурцева Е.И., Иванова В.Т., Оскерко Т.А., Слепушкин А.Н. Свойства вирусов гриппа А и В, выделенных на культурных эмбрионах и в культуре клеток MDCK. Вопр.вирусол. №1. - 2001. - С.29-33.

5. Васильева И. А., Жахов А. В., Трофимов A.B. и др. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии.//Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, № 2. - С.51 - 57.

6. Верёвкина К.Н., Даниленко Е.Д., Костомаха А.Н. и др. Изменение показателей неспецифической защиты организма мышей при введении РНК из дрожжей Sac. Cerevisiae \\ Сб.научн.тр. сотрудников НИКТИ БАВ г. Бердск, 1996, с.77-85.

7. Галегов Г.А., Жданов В.М. «Молекулярная биология и прогресс химиотерапии вирусных инфекций.» Вестн. АМН СССР, 1976, №3, С.77-81.

8. Галегов Г.А., Яцина A.A., Линницкая Г.А., Пушкарская Н.Л. «Ингибирующее действие солянокислого альфа-метил-1адамантанметиламина (ремантадина) на индукцию РНК зависимой . • , i

9. Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на интерфероновый статус в норме и при патологии.//Автореф. дисс.д.м.н. М., 1992.

10. З.Григорян С.С., Ершов Ф.И., Поверенный A.M., Попов Г.А., Подгородниченко В.К. Особенности продукции интерферона при энтеральном введении индукторов. // Вопр. вирусол. 1988. - №1. -С.67-70.

11. Н.Григорян С.С., Иванова A.M., Прицкер А.Д., Ершов Ф.И Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых исследованиях: Метод, рекомендации М.1989.

12. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Клиническая эффективность индукторов интерферона. \\ Сб. науч.тр.: Современные аспекты применения интерферона и других иммуномодуляторов. М. 1990. - С.24.

13. Григорян С.С., Иванова A.M., Ходжаев Ш.Х., Ершов Ф.И. Интерферониндуцирующая активность Амиксина и его влияние на интерфероновый статус. Вопр.вирусол. - 1990. - №2. - С.61-64.

14. Грушинская И.А., Алексеева A.A., Румянцева М.Г., Полякова Т.Г., Елисеева И.Я., Царева Р.Г., Болнокина С.И. Ангина при смешанных респираторных вирусных заболеваниях у взрослых. Вестник оториноларингологии. М., 1980, % 6. С. 43-7-47.

15. Грушинская И.А., Крылов В.Ф., Елисеева И.Я., Румянцева М.Г., Полякова Т.Г., Болнокина С.И. Некоторые клинические вариантыангин при острых респираторных вирусных заболеваниях у взрослых. Вестник оториноларингологии. М., 1983. № 5. С. 43-47.

16. Гуськова Т.А., Глушков Р.Г. Арбидол. ЦХЛС-ВНИХФИ. Москва. 2001.lie: ■• л -к

17. Добрица В.П., Бонтрашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей. СПб.: Политехника-2001. 251с.

18. Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Интерферон и его индукторы. М.: Медицина, 1980.

19. Ершов Ф.И., Носик H.H., Тазулахова Э.Б. Продукция интерферона при использовании индукторов различной природы// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1983, №2,С.66-68.

20. Ершов Ф.И., Мощик К.В. Эффективность индукторов интерферона при экспериментальном гриппе. Вопр.вирусол. - 1984.i-T.29. - №6. -С.706-717.

21. Ершов Ф.И. В кн: «Молекулярная биология вирусов». М. Наука. — 1985. -С.209-220.

22. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Интерферон и гомеостаз. \\ Вестник АМН СССР. 1985. - №7. - С.35-40.

23. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б., Григорян С.С. Индукторы интерферона в профилактике и терапии вирусных инфекций. III Росс. Национ. Конгресс «Человек и лекарство». М. 1986, с.21.

24. Ершов Ф.И., Сайиткулов A.M., Тазулахова Э.Б. и др. Растительные вещества активные индукторы интерферона в культуре клеток. Интерферон-89. Сб.научн.тр. - М. - 1989. С.37-42.

25. Ершов Ф.И. Противовирусные средства. \\ Клинич. Фармакол. и терапия . 1995. №4. - С.72-75.

26. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина.- 1996

27. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., Медицина 1998.

28. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия). Обзор. Вопр.вирусол. Т.43. №6. 1998. с.247-252.

29. Ерщов Ф.И. Циклоферон от эксперимента в .клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. С. Пб. - 2002. i'

30. Ершов Ф.И., Баткаев Э.А., Головкин В.И., Киселёв О.И., Турьянов М.Х. Амиксин. Применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний. Рекомендации для практических врачей. М.1998. -20с.

31. Ершов Ф.И., Васильев А.Н., Манахова Л.С. Новый противогриппозный препарат «Тамифлю». Клиническая фармакология. №. С.65-66.

32. Ершов Ф.И., Парфёнов В.В. Методические указания по изучению специфической активности интерферонов и индукторов интерферона. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». М., 2000, с.257-263.

33. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Циклоферон: от эксперимента в клинику. С. Пб. 1997.

34. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций. \\ Клинич. фармакол. и терапия. 1995. - №4. - С.75-78.

35. Жданов В.М., Гайдамович С.Я Общая и частная вирусология. Руководство в двух томах. Т.2. С.139 — 175.

36. Ленинградское отделение, 1964. '.'. I [ " '

37. Иванова A.M. Эффективность новых высоко- и низкомолекулярных индукторов интерферона при экспериментальных вирусных инфекциях. Дисс. канд. биол. наук. Ташкент. - 1991. С.213.

38. Иванова В.Т., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н., Оскерко Т.А., Вартанян Р.В. Изменчивость гемагглютинина штаммов вируса гриппа A (H3N2), изолированных в России с 1989 по 1999г.г. Вопр. вирусол. - №3. -2000. - С.28-31.

39. Иванова В.Т., Бурцева Е.И., Оскерко Т.А. и др. Изменчивость и особенности распространения вирусов гриппа A(H1N1) в период 19901998г. Вопр. вирусол.-№5.-2000.-С. 18-22.

40. Иванова В.Т., Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Оскерко Т.А., Феодоритова Е.Л. Эволюция вирусов гриппа В в конце XX века. Вопр.вирусол. 2001. №6.с.7-11.

41. Игнатьева Т.В., Трушинская Г.Н., Исаева ЕМ.// Вопросы вирусологии. 1985. - №4.-с 53-57.

42. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.В., Сетдикова Н.Х. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения).Иммунология. м., 2002. № 5. С.8-9.

43. Исаева Е.И.,, Ровнова З.И., Подчерняева Р.Я. Функциональная активность моноклональных и моноспецифических антител при взаимодействии с антигенными свойствами гемагглютинина вируса гриппа. Вопр. Вирусол., 1995, № 1. с.27 30.

44. Исаков В.А. Циклоферон в клинической практике: Методические рекомендации для врачей. С. Пб. 2003. 43 С.

45. Казанцев А.П. и др. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. М.ЮОО «МИА», 1999. - с.242-268.

46. Калныня В.А., Индулен М.К. «Механизм ингибирующего действия• • • tремантадина на вирусы гриппа.» Изв. АН Латв. ССР, 1979, №4, С. 106114.• I 1 . i . • I 3 . I

47. Караулов'A.B.' Клиническая иммунология. М. Мед. йнформ. агенство. 1999. -С.6Й. . к

48. Кетиладзе Е.С. Экспресс-диагностика гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний методом иммунофлюоресценции. М.: Медицина, 1979.

49. Кетиладзе Е.С., Крылов В.Ф. и др. Интерферон и другие иммунологические показатели у больных гриппом при разных методах лечения. Вопр. вирусол. 1987. - №1. - С.35-39.

50. Коваленко A.JL, Казаков В.И., Слита A.B. и др. Исследование внутриклеточной локализации циклоферона, связывания его с ДНК и

51. S. . стимуляция экспрессии цитокинов в клетках при воздействии ■> -1 циклоферона. Цитология.-.2000, Том 9, №7, с.659-664.

52. Колобухина Л.В. Терапевтическая эффективность адапромина и виразола в семейных очагах. Дисс.к.м.н. М., 1985, 179с.

53. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Лопатина O.A., Крылов В.Ф., Брагинский Д.М. Первая фаза клинической апробации ридостина. \\ В сб.: Актуальные проблемы инфекционной патологии. С.Петербург. -1993.-4.3.-C.116.

54. Колобухина Л.В. Меркулова Л.Н., Носик H.H. и др. Результаты клинической апробации гипорамина при острых респираторных заболеваниях, осложнённых ангиной. В сб. «Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний». М.1999. С. 196 - 201.

55. Колобухина Л.В. Клиника и лечение гриппа. РМЖ. 2001. Том 9, №1617, С.710-713.

56. Колобу хина: Л.В. Виферон в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций. Русский медицинский' журнал. Т. 11.№5 (177). 2003г. С.- 306-308. ' i

57. Крамер Г. Математические методы статистики. Перевод с английского под ред. акад. Колмогорова А.Н. М. «Мир». 1975. С.489-512.

58. Крылов В.Ф. Лечение больных гриппом. Терапевтический архив, 1975, №8, С.49-55.

59. Лаврухина Л.А., Ершов Ф.И. Антипролиферативный эффект индукторов интерферона. — Вопр.вирусол. — 1985. №4. - С.446-449.

60. Лебедева В.К., Романов Ю.А. «Лечебная эффективность нового химиотерапевтического препарата ремантадина». В кн.: Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Л., 1972., С.96-99.

61. Лебедев В.К., Шеленова Т.М., Степанов О.Г. и др. Иммунофан -регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. М.: Изд. Праминко, 1998. С.119.

62. Лебедева К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М. «Наука». 1990. С. 101 172.

63. Лихопоенко В.П. Использование интерферониндуцирующих препаратов (амиксина, циклоферона) в комплексном лечении гриппа. Материалы VI Российского съезда врачей инфекционистов. С. Петербург. 2003. С.344.

64. Локсли P.M. Стафилококковые инфекции. В книге «Внутренние болезни» под ред. Браунвальд Е.М., М., «Медицина». 1993. T.3.C.193-206.1 J . I .

65. Лопатина O.A.!, Меркулова Л.Н., Тугутова И.В., КулагинаМ^Г, Крылов

66. B.Ф. Терапевтическая эффективность реаферона и лейкинферона при лечении больных: гриппом. \\ В кн.: Вопросы клиники и патогенеза инфекционных болезней. 1994. - С.50-54.

67. Лопотко И.А., Лакошкина О.Ю. Острый и хронический тонзиллит. -Л.:Медгиз, 1963.-250 с.

68. Лосева М.И., Масычева В.И., Букин В.Н., Бельцова А.И., Космачёва Т.А., Сысоева Г.М. Применение ридостина для лечения и профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний. Методические рекомендации. Новосибирск. 1998.

69. Львов Н.Д. Формирование резистентности к ремантадину у вирусов гриппа А и её предотвращение комбинированным использованием ингибиторов. Автореф. к.м.н. М.-1981.

70. Малиновская В.В. Виферон новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Лечащий врач, 1998. - №1. - С.32-37.

71. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова E.H. Виферон. Комплексный противовирусный > и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей. М. 2003. 551. C.

72. Масычева В.И., Лосева М.И. Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы. Бердск -1998. С.64-67.

73. Машковский М.Д. Лекарственные средства М.; Медицина. 1993. С. 193-203.

74. Мезенцева M.B. Биологическая активность новых отечественных• гиндукторов интерферона при экспериментальной гриппознойинфекции. Дисс.;к; б. н.-М.-1993.- 144с.1. JI ' 1 i

75. Мезенцева М.В^,! Наровлянский А.Н., Оспельникова Т.П., Касьянова

76. Н.В., Цветнова М.В., Ершов Ф.И. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии. -Иммунопатология и клиническая иммунология. 2001 - №4. - С.41-44.

77. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике.

78. Меркулова Л.Н. Клинико-иммунологические показатели у больных гриппом при лечении реафероном. Автореф. Дисс.к.м.н. М.1994.

79. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Белокуров A.B. и др.

80. Терапевтическая эффективность Гипорамина при лечении больных гриппом. Эпидемиология и инфекционные болезни. № 1. 1996. - С.42 . -43.

81. Нагоев Б.С., Шубич М.Г. Значение теста восстановления нитросинего тетразолия для изучения функциональной активности нейтрофилов. Лаб.дело 1981. №4. - с.195-198. .

82. Наровлянский А.Н. Механизмы клеточной резистентности к интерферону: Автореф.д.б.н. М., 1993. *

83. Наровлянский А.Н., Амченкова A.M., Хесин Я.Е. Интерферонспецифические рецепторы клеточной поверхности. -Сб. науч. трудов «Интерферон 89».М., 1989, С.58-63.

84. Нестеренко В.Г. Препарат «Кагоцел». Брошюра для исследователя. М., ЗАО «НИАРМЕДИК ПЛЮС».2000. 19 с.

85. Нестеров А.Е., Палицкая Т.Ф. Противовирусный эффект- ■ • tинъекционной формы- ридостина на моделях инфекции вируса энцефаломиокардита,\\-Молекул.биол. и мед.: Всесоюзн. шк.-семин., Ленинград, 1990: Тез.докл. М. 1990. - С. 114. '.:!'!"''"

86. Носик H.H. Цитокины; при вирусных инфекциях. Вопр.вирусол.з -2000. № . -С.4-10.

87. Петров Р.В. Иммунология. — М., 1987.

88. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. и др. Клиническая астма и иммунитет. Аллергия, астма и клин, иммунолог. 1999.>№3. С.3-6.

89. Подчерняева Р.Я., Щипанов М.В., Носик H.H. и др. Комбинированное использование индукторов интерферона с рекомбинанатными вирусами гриппа для защиты от заболеваний. \\ Вопр.вирусол. -1984-№2. С.173-175.

90. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса. М.:РАМН. -1994.

91. Полонский В.О. Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе. Дисс. к. м. н. Москва - 2003.

92. Попов В.Ф., Попов О.В. Лекарственные формы интерферонов. М. Триада X. - 2002. - С.З - 16.

93. Протасова С.Ф. Регуляция системы интерферона и иммунитета модулирующими препаратами как основа совершенствования профилактики гриппа. Дисс. д.м.н. СПб. 1996.С.368.

94. Ровнова З.И. // Вопр. Вирусологии 1959 - №4. - с.465-470.

95. Ровнова З.И., Косяков П.Н., Исаева Е.И.,// Вопросы вирусологии* • »- 1975,-№2-с 210-215.

96. Ровнова З.И., Березина О.Н., Исаева Е.И. // Вопросы вирусологии:- 1980,-№5-с 541-545." " .;'" " 1

97. Ройт А., Бростофф Д., Мейер Д. Иммунология.//М., Мир. 2000 -С.62- 180.

98. Романцов М.Г., Аспель Ю.В., Циклоферон (таблетированная форма) в клинической практике. С. Пб.2001.

99. Романцов М.Г. Респираторные заболевания: этиопатогенез, клиника, лечение, профилактика. Руководство для врачей. С. Пб. 2002. -79 С.

100. Румшинский Л.З. Математическая обработка результатов эксперимента. М. «Наука». — 1971.

101. Рыбалкин С.Б., Нестеров И.М., Арефьева H.A.-и др. Линимент циклоферона опыт применения в клинике: Методические рекомендации для врачей. С.Пб.; Изд-во Аполлон, 2001, С. 106.

102. Садовникова В.Н., Ясинский A.A. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации (1990-2000г). Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2001. №1. С. 26-27.

103. Садыков A.C., Ершов Ф.И., Новохатский A.C. и др. Индукторы интерферона. — Ташкент: Фан, 1978.

104. Сарымсаков A.A. Карбоксиметилцеллюлоза: синтез, свойства и медико-биологические полимерные материалы на её основе. Автореф. дисс. д. т. н. Ташкент. 1997. С.37.

105. Сайиткулов A.M. Индукторы интерферона растительного происхождения. Автореф. Дисс.д.б.н. М., 1985.

106. Сарымсаков A.A. Карбоксиметилцеллюлоза: синтез, свойства и медико-биологические полимерные материалы на её основе. Автореф. дисс. д. т. н. Ташкент. 1997. С.37.

107. Селькова Е.П., Грачёва И.Ю., Готвянская Т.П., Данилина Г.А.,• *

108. Аморян М.П., Семененко Т.А. Изучение иммуномодулирующей активности Арбидола. РМЖ. -2001. №.9, №16-17.

109. Селькова Е.П., Грачева ' И.Н. Применение циклоферона для '.!! лечения и профилактики ОРВИ. Материалы VI Российского съезда врачей инфекционистов. С. Петербург. 2003. С.343.

110. Селькова Е.П., Семененко Т.А., Шустер A.M. Повышение неспецифической резистентности организма к респираторным вирусным инфекциям иммуномодуляторами нового поколоения. Материалы VI Российского съезда врачей инфекционистов. С. Петербург. 2003. С.344.

111. Семенков В.Ф. Биология иммунного интерферона как тимусзависимого лимфокина. Успехи современной биологии. 1987, т.104, вып.З(б), с.378-391.

112. Смагулова Е.Г., Крылов В.Ф., Алексеева A.A., Демидова С.А., Купцевич Т.П., Нафелова М.М., Балнокина С.И., Курилова JI.M. «Применение ремантадина для лечения и профилактики гриппа в поликлинических условиях.» Сов.мед., 1979, №5, С.90-93.

113. Смирнов B.C., Селиванов A.A. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. Журн.микробиол. 2001. - №1. - С.95-99.

114. Смирнов B.C., Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния. С. Пб.: «Фолиант», 2000,С.586.

115. Смородинцев A.A. Интерферон настоящее и будущее. 1985.

116. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. М., Медицина. 1981.

117. Соловьёва М.Н. Интерферониндуцирующие клетки крови и лимфы человека. Автореф. Дисс. к.б.н. М.1987.

118. Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. С. 152-155, 303-304.

119. Сухинин В.П., Зарубаев В.В., Платонов В.Г., Коваленко А.Л.,- i

120. Ершов Ф.И. Защитное действие циклоферона при экспериментальнойгриппозной инфекции. Вопр.вирусол. № 5.2000. С.26-30.

121. Тазулахова Э.Б. Закономерности индукции и продукции альфа, бета и гамма интерферона. Автореф. дисс. д.м.н. М., 1986.

122. Тазулахова Э.Б., Паршина О.В., Гусева Т.С. и др. Новые подходы к скринингу индукторов интерферона. Журн. микр. эпид. и иммунобиол. 1994. №6, С.91-93.

123. Таточенко В.К. Иммунопрофилактика на современном этапе. РМЖ. т 9, № 19 (13 8), с.799-802.

124. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.

125. Тотолян A.A. и соавт. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. Клиническая лабораторная диагностика. 2002. № 1 .С.44-52.

126. Трушинская Г.Н., Ровнова З.И., Березина О.Н. // Вопросы вирусологии 1981, - №5 - с 531-537.

127. Фадина В.А., Сысоева Г.М., Разворотнев В.А. Влияние двуспиральной РНК на показатели иммунологического статуса организма. \\ Применение индукторов интерферона в радиобиологии и онкологии: Томск, изд-во ТГУ, 1989, с.86-87.

128. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Медиа Сфера. М. 1998. С.12-30,170.204.

129. Хаитов P.M. Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы. М., 2000. С. 107-110.

130. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истмаилов Х.И. Экологическая иммунология. М., 1995.

131. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.//М., 2000. С.432.

132. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защитеорганизма от инфекции. Иммунология» № 1. 2000. С.61 - 64. 140. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения! Иммунология. № 5. 2000. - С.4 1 X .

133. Чеботарёва Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В., Павлова J1.A. Применение виферона при гриппе и других ОРВИ у детей. Детский доктор, 2000. №5.- С. 16-18.

134. Четверикова JI.K., Поляк Р.Я. Молекулярные и клеточные основы эффектов интерферонов. — Молек. генетика, микробиол. и вирусол. 1987, №6, с.9-17.

135. Чижов Н.П., Ершов Ф.И., Индулен М.К. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. Рига, 1988, С. 50-116.

136. Чижов Н.П., Смольская Т.Т., Байченко П.И. и др. — Клинические исследования переносимости и интерферониндуцирующей активности Амиксина. Вопр.вирусол. - 1990. - №5. - С.411-414.

137. Чучалин А.Г. Аллергические болезни. М., Медицина 2000.

138. Ярилин A.A. Основы иммунологии.//М., 1999 С. 17 - 78.

139. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. * • ♦

140. Use of ribavirin in the treatment of respiratory syncytial virus infection. Pediatrics; 1993,92:501-504.n i i ,i'5i; Antimicrob. Agents Chemoter. 1982,' v'22,'p. 1067-1069.a. .»

141. Aoki F., Osterhaus A, et al. Oral GS 4104 successfully reducers duration of naturally acquired influenza. 38th International Conference on Antimicrobal Agents and Chemotherapy; September 24-27, 1998; San Diego; California

142. Baikwill F.R. Interferon's. The Lancet. May, 13, 1989, p.1060-1063.• 154. Baumstark J.S., LaffmRJ., Badwil W.A.//Arch. Biochem. 1964. -vol. 108.-p.514-522.).

143. Belshe R.B., Burk B., Newman F. Et al. Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance. J. Infect. Dis. 1989 - № 159: p.430-435.

144. Calfee D.P., Hayden F.G. New approaches to influenza chemotherapy. Neuroaminidase inhibitors. Drugs; 1998, 56: 537-553.

145. Capobianchi M.R., Mattana P., Mercuri F., at al. Acid labiliny is not an intrinsic property of a-interferon induced by HIV-ifected cells. J.Interf. Res. 1992, №12, p.431-438.

146. Capobianchi M.R., Mattana P., Dianzani F. Potentiation of interferon-a in vitro antiviral activity by interferon-y is not abrogated antibody to interferon-y. J. Interf. Res. 1993, №13, p.53-55.

147. Cox N., Xu., Bender C. at.all. Evolution of haemagglutinin in epidemic variants and selection of vaccine viruses.WOptions for the control of influenza virus II. Amsterdam. - 1993. - P.223-230.

148. Cox N.J., Bender C. The molecular epidemiology of influenza viruses.W Virology.- 1995. Vol.6. - p.359-370.

149. Cox., Benden C., et al. Evolution of Epidemic variants of influenza A and B viruses/ 10-th Intern. Congress of Virology, 1996. Abst., P.24.

150. Dianzani F. The interferon system. 1983. - p. 121.

151. Ershov F.I. Interferon: induction and production. Virology Reviews. . * . *

152. Soviet medical reviews. Section E. 1987. Vol. 1. P.229-268.16.4c. Fild A.K. et al. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.:1972, № 141, p.440.165?! " ' Flodin P., Killander J.//Biochem. Biophys.'Acta.- 1962. vol. 63. - p.403.407. ' "j

153. Govorkova E.A., Kodihalli S., Alymova I.V. et al. Growth and immunogenicity of influenza virus cultivated in Vero or MDCK cells and tmbrionated chicken eggs \\ Dev.Biol.Standard. 1999. - Vol.98. - P.39-51.

154. Grigorian S.S., Ershov F.I. Liposome's as carriers of interferon inducers. Sov. Med. Rev.E.Virol., 1989, №3, p.65-90.

155. Gutterman J.U. Review. Cytokine therapeutics: Lessons from interferon-a. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. February 1994. Vol/91, p. 11981205.

156. Hadden J.M. Immunostimulants. Immunol. Today. 1993. - №14. -p.275-280.

157. Hayden F.G., Fritz R.S. et al. Effects of the oral neuroaminidase inhibitor GS3410 on cytokine responses during experimental human influenza A virus infection abstract. Eur. Respir. J., 1998; 12 Sappl 28:263s.

158. Hayden F.G., Treanor J.S. Use of the oral neuroaminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized, controlled trials for prevention and treatment. JAMA. 1999; 282. p. 1240-1246.

159. Hirschberg H. Presentation of viral antigens by human vascular endothelial cells in vitro. -Hum. Immunol. 1981, №2, p.235-246.

160. Julkunen I., Sareneva T., Pirchonen J. Et al. Molecular pathogenesis of influenza A virus infection and virus-induced regulation of cytokine gene expression. Cytokine&Growth factor reviews. 2001. Vol.12, p. 171-180.

161. Kawade J. Four stages in the history of interferon research. -J. Interf. Res. 1987, №7, p.461-465.

162. Knight V., Fedson D., Baldni J., Douglas R., Couch R. Amantadine therapy of influenza A2 (Hong Kong). J. Immun. 1970, №1. p.200-204.

163. Knipe D.M., Howley P.M. Fundamental virology. Fourth edition. Wilkinson&Lippinnkot. USA. 2001. 1338 p.

164. Levy D.E. and Garsia-Sastre A. The virus battles: IFN induction of the antiviral state and mechanisms of viral evasion. Cytokine Grouth. Factor. Rev. 2001. Vol.12, p.143-156.

165. Levy D.E. Whence interferon? Variety in the production of interferon in response to viral infection. Commentary. J. Exp. Med. 2002. Vol. 195. №4. Feb. 18, p.fl5-fl8.

166. Long W.F., Olusanya J. Adamantanamine and early events following influenza virus infection arch, fes virus., 1972, 36, pp. 18-22.

167. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Fazz A.L, at al// J.Biol.Chem.- 1951.-Vol.193. -p.265-275.).

168. Mathiessen J.S., Teistone S.M., Wong D.C. et al.//J. Clin. Microbiol. -1978.-vol.7.-p 184-193.

169. Mough T.H. Editorial panel ages uride use of antiviral drag. Sciens, 1980, №206, p. 1058-1060.

170. Nosik N.n., Lavrukhina L.A., Kolabukhina L.V. Effect of hiporhamine of interferon system in patients with acute respiratory viraldiseases combined with tonsillitis.// Progress in clinical virology. 1995. Prague. P.297.

171. Oxford J.S,, Galbrigth A. Antiviral activity of amantadine; a Review of laboratory and clinical. Data. Pharmac. Ther., 1980,! V:lI,'h.l81-202.

172. Oxford J.S. et al. Targeting influenza virus neuroaminidase — a new strategy for antiviral therapy. Drug Discovery Today, 1998, 3(10), p.448-456.

173. Pevear D.C., Tull T.m., Siepel M.E., Groarke J.M. Activity of pleconaril against enteroviruses. Antimicrob. Agents Chemother.; 1999, 43: 2109-2115. ,

174. Rakshi K., Couriel J.M. Management of acute bronchiolitis. Arch. Dis. Child.; 1994, 71: 463-469.

175. Richardson J.C.W., Scolera V., Simmonds N.L., Identification of two • strains of MDCK cells wich resemble separate nefron tubule segments \\

176. Biochim.Biophys.Acta. 1981. - Vol.673. - P.26-36.

177. Sallivan K.M., Monto A.S., Longini I.M. Estimates of the US health impact of influenza. Am I Public Health. 1993;83:1712-1716.

178. Schultz-Cherry S. And Hinsshaw V.S. Influenza virus neuroaminidase activates latent transforming growth factor p. Virol. Dec. 1996. Vol. 70, №12, p. 8624-8629.

179. Skurckovich S., Eremkina E. The probable role of interferon in allergy. -Ann. Allergy. 1975, №35, p.356-360.

180. Smith C.B., Fontenelle L.J., Under H., Brox L.W., Heudson J.F. Inhibitors inosinate dehydrogenase activity in Erhlich ascites tumor cells in vitro. Biochem. Pharmac., 1974,23, p.2727-2733.

181. Smith C.R., Charette R.P., Fox J.P., Coney M.N., Hall C.F. Jack effect of oral ribavirin in naturally occurring influenza A virus (H1N1) infection. The I of Infep; Dis. Vpl.141, №5, May 1980, p. 548-554.

182. Stephenson I., Nicholson K.G. Chemotherapeutic control of influenza. J. Antimicrobi Chemother.; 1999, 44: 6-10. 1

183. Stites D.P. et al. Basic and Clinical Immunology. 5th ed. Los Gatos: Lange Medical, 1984.

184. Strigfellow D.A. Nonpolynucleotide inducers of interferon. -Interferon and Their Applications. 1984, p.371-383.

185. Treanor J.J., Betts R.F. et all. Oral GS4404 prevents experimental infection of humans with influenza A(H1N1) virus abstract. Eur. Respir. J. 1998; 12 Suppl 28:148s.

186. Treanor J.J., Hayden F.G. et al. Efficacy and safety of the oral 1 neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza A.randomized controlled trial. JAMA, 283:8,2000, pp 1016-1024.

187. Treanor J.J., Hayden F.G., Vrooman P.S. et. Al. Efficacy and safety of the oral neuroaminidase inhibitor Oseltamivir in the treating acute influenza. JAMA. 2000. Vol. 283. №8, p. 1016-1024.

188. Two neuroaminidase inhibitors for treatment of influenza. The Medical Letter On Drugs and Therapeutics, 1999,41: 91-93.

189. Uze G., Lutella G., Mogensen K.E. Review: a and y interferon's and their receptor and their friends and relations. — J. Interf. Res. 1995, v. 15, №1, p.3-26. 'th

190. Virus Taxonomy. Classification and nomenclature of viruses. 7 report of the International Committee of Taxonomy of viruses. USA. 2002. 1162 p.

191. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T. at all. Evolution and ecology of influenza A virus.WMicrobiol.Rev. 1992. - vol. 56. - p. 152-179.

192. Webster R.G. Influenza: an emerging disease. 1998. Emerg. Infekt. Des. Vol. 4. №3, p.436-441.

193. WHO influenza in the world. Wklv epidem Ree., vol. 67, №67, P. 373i • *- 379.

194. Zubareva.: I.V., Webster R.Z. Neuroaminidase inhibitors: new3 ' I ¡i'f "candidate drugs for influenza. Infekt Med, 1999, 16(5):345-354. i' " '