Тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины: Синтез и реакционная способность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Воскресенский, Леонид Геннадьевич

• Воскресенский, Леонид Геннадьевич
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Воскресенский, Леонид Геннадьевич

Введение

Литературный обзор.

Глава 1. Синтез гидрированных пирролопиридинов

1.1 Тетрагидропирролопиридины.

1.1.1 Синтез тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов.

1.1.2 Синтез тетрагидропирроло[2,3-с]пиридинов.

1.1.3 Синтез тетрагидропирроло[3,4-Ь]пиридинов.

1.1.3 Синтез тетрагидропирроло[3,4-с]пиридинов.

1.2 Синтез пирроло[3,2-Ь]пиридинов, гидрированных по пиридиновому циклу.

1.3 Синтез гидрированных пирроло[2,3-Ь]пиридинов

1.4 Синтез пергидропирролопиридинов.

Глава 2 Свойства гидрированных пирролопиридинов

Обсуждение результатов.

1. Исходные соединения.

2. Изучение гетероциклизации оксимов азациклических кетонов в суперосновной среде (реакция Трофимова)

3. Изучение ацилирования тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов и реакционной способности их 2ацилзамещенных.

3.1 Ацилирование.

3.2. Реакции 2-формилзамещенных тетрагидропирро-ло[3,2-с]пиридинов с активированными олефинами в условиях реакции Михаэля.

4 .Биологическая активность синтезированных соединений.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины: Синтез и реакционная способность»

Поиск биологически активных веществ связан с разработкой простых и эффективных методов синтеза новых или уже известных, но труднодоступных гетероциклических соединений (не последнюю роль при этом играет доступность исходных ) и изучением их реакционной способности. При этом особый интерес представляют гетероциклические соединения содержащие пиперидиновый и пиррольный циклы. Оба эти гетероцикла широко распространены в природе, особенно это касается пиррола, который входит в состав гема, хлорофилла, витамина В12 , пигментов желчи, порфирина и коррина. Пиперидиновый цикл является структурной единицей многих алкалоидов. На основе пиперидина создан целый ряд анальгетиков и анестетиков, которые широко используются в медицинской практике.

Поэтому тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины, сочетающие фрагменты пиррола и тетрагидропиридина представляют как теоретический, так и практический интерес. Несмотря на то, что химия этого класса соединений развита явно недостаточно, в их ряду найдены вещества, обладающие антисудорожным, психотропным и гипотензивным действием. Примерно 10 лет назад на кафедре органической химии РУДН был разработан препаративный метод синтеза 4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина и начато систематическое изучение его реакционной способности. Синтез этого тетрагидропирроло[3,2-с]пиридина базируется на гетероциклизации оксима 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с ацетиленом в суперосновной среде (реакция Трофимова). Из его химических превращений были изучены формулирование по Вильсмейеру-Хааку, нитрование ацетилнитратом и по реакции Менке, аминометилирование по Манни-ху, алкилирование по пиррольному атому азота со-хлоралкилдиметиламинами и ацетилендикарбоновым эфиром, а также реакции его 2-формилзамещенного с азотсодержащими нуклеофилами. (гидроксиламин, гидразин). Для такой гетероциклической системы это явно недостаточно. 4

Кроме оксима 1,2,5-триметилпиперидин-4-она в реакции Трофимов были изучены оксимы лишь нескольких у-пиперидонов. Поэтому делать заключение о влиянии величины цикла в азацикланонах, взаимного расположения оксимной функции и атома азота в гетероцикле, характера и расположения заместителей не представлялось возможным. Вследствие этого невозможно было определить синтетические границы применимости реакции Трофимова в ряду оксимов азотсодержащих циклических кетонов.

Учитывая все сказанное выше, в настоящей работе ставилась задача изучить поведение в реакции Трофимова оксимов новых по характеру замещения пиперидин-4-онов, в том числе тропинона и З-метил-З-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она, а также пирролидонов. Из. химических превращений планировалось изучить взаимодействие синтезированных тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с различными ацилирую-щими агентами - ДМФА-РОС1з, трифторуксусный ангидрид, а также взаимодействие их 2-формилзамещенных с производными акриловой кислоты в условиях реакции Михаэля. Ацилзамещенные тетрагидропирролопиридины и их №-Р-11-этилпроизводные предполагалось использовать в качестве синто-нов для построения более сложных молекул, например пиридопирролизинов, интересных в плане биологической активности.

Особое место в работе занимало изучение антитромбоцитной активности некоторых синтезированных тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов.

Ожидаемые теоретические и экспериментальные результаты значительно расширили бы наши знания о химии и строении тетрагидропирролопириди-нов и были бы существенными для химии гетероциклических соединений в целом. 5

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. СИНТЕЗ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРРОЛОПИРИДИНОВ.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Воскресенский, Леонид Геннадьевич

Выводы.

1. Изучена гетероциклизация оксимов пиперидин-4-онов и пирролидин-3-онов с различным расположением и характером заместителей с ацетиленом в суперосновной среде. Получены новые замещенные тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины. Установлено, что оксимы пирролидин-3-онов в реакцию гетероциклизации не вступают.

2. На примере гетероциклизации оксима 3,5-диметил-2,6-дифенилпиперидин-4-она впервые установлена миграция метальной группы в промежуточном соединении со структурой ЗН-пиррола на атом азота тетрагидропиридинового фрагмента.

3. Экспериментально подтверждено, что [3,3]- сигматропная перегруппировка енаминной формы О-винилового эфира кетоксимов является ключевой стадией процесса гетероциклизации. . .

4. Показано, что форматирование и трифторацетилирование тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов протекает в а-положение пиррольного кольца. Найдено, что при трифторацетилировании 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-4,6-этанопирроло[3,2-с]пиридина происходит также частичное расщепление бициклического фрагмента молекулы, приводящее к образованию 7-трифторацетамидозамещенного циклогептено[Ь]пиррола.

5. Впервые показано, что при действии уксусного ангидрида на тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины происходит расщепления тетрагидропиридинового кольца, приводящее к образованию З-винил-2-ацетамидоэтилпирролов. Реакция является новым методом получения замещеных 3-винилпирролов.

6. Изучено взаимодействие тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с производными акриловой кислоты в условиях реакции Михаэля. Впервые в этих условиях при избытке олефина получены тетрагидропиридо[4,3-е]пирролизины- «аномальные» продукты присоединения и внутримолекулярной циклизации. Высказаны предположения о возможном химизме их образования.

101

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Воскресенский, Леонид Геннадьевич, 1999 год

1. Altomare С., Carotti A., Casini G., Cellamare S., Ferappi M., Vitali C., Synthesis and structure -antimicrobal activity relationships of quarternary ammonium derivatives of perhydropyrrolo3,4-c.pyridine.// Arzneim.-Forsh.-1992.-Vol.42.-№2.-P. 152-155.

2. Патент 3,992,544 США ,МКИЗ C07 471/04:424/263, Tetrahydro-pyrrolo3,2-cjpyridine derivatives. Archibald J.L., Kenneth H. Опубликовано 16.11.1976, С. A. 1977.-86.-P. 1400-1515.

3. Preparation of diazabicycloalkene compounds as antiviral intermidiates. Kim ,W. et al. Eur. Pat. Appl. Ep 424,852(C1.C07D 471/04, 02.05.1991)

4. Altomare C., Carotti A, Casini G., Cellamare S , Ferappi M. , Synthesis and pharmacological evaluation of perhydropyrrolo3,4-c.pyridine derivatives.// Farmaco.- 1990,- Vol.45.-P.489-497.

5. Herz N., Tocker S., Pyrrolo3,2-c.pyridines.// J.Am.Chem. Soc.-1995.-Vol.77,-№ 23-P.6353.

6. Matoba K., Fukushinma A., Takahata H., Synthesis in the diazasteroid group . Synthesis of the 9,17-diazasteroid system.// Chem.Pharm.Bull.-1982.-Vol.30.-№.4-P.1300-1306.

7. Hersheenson F.M.,The synthesis of 5-azaindoIe derivatives via mesoionic oxazolium 5-oxides.// J.Heterocycl. Chem.-1979.-Vol. 16-№.6.-P. 1093-1096.

8. Nagafugi P.,Cushman ML, A General Synthesis of Pyrroles and Fused Pyrrole systems from Ketones and Amino Acids.// J.Org.Chem.-1996.-Vol.61-№ 15-P.4999-5004.

9. Tohru Fukuyama , Leping Li, Alison A. Lairid, R.Keith Frank, Stereocontrolled Total Synthesis of (I) Cyanocycline A.// J. Amer. Chem. Soc.-1987.-Vol. 109,-P.1587.

10. J.Cossy., C.Poitevin., L.Salle.,D.Gomez Pardo., The thermal rearrangment of N-alkyl-N-vmylpropargylamines into 2-methylpyrrols. A new synthesis of annulatedb.pyrroles.// Tetrahedron Letters. -1996. Vol. 3 7 .-№3 7. -P.6709-6710.102

11. Борисова Т.Н., Варламов А.В., Сергеева Н.Д., Солдатенков А.Т., Зволинский О.В., Астахов А.А., Простаков Н.С. Пирроло3,2-с.пиперидины.//ХГС.-1987.-№7.-С.973-977.

12. Алиев А.Э., Борисова Т.Н., Стажарова И.А., Синицина А.А., Микая А.И., Простаков Н.С., Варламов А.В. Синтез , строение и таутомерия За,7-диметил-4,6-дифенил-2-этинил-7а-оксипергидро пирроло3,2-с.пиридина.// ХГС.-1992.-№7.-С.903-914.

13. Abdelhamid А.О., Abdel-Galil F.M., Reactions with heterocyclic enaminonitriles :synthesis of pyirolo2,3-b.pyridine and pyrrole derivatives .// Heterocycles ,-1988.-V.27.-№.8.-P.1861-66.

14. Патент 2927294, ФРГ, МКИЗ ,C07P 471/04 4-phenil-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo2,3-c.pyridines and pharmaceutical compositions containing them./ Schneider C. et al.

15. Dekhane M., Potier P., Dodd R., A practical synthesis of l-H-pyrrolo2,3-c.pyridine-5-carboxilic acid derivatives from pyrrole-2-carboxaldehydes.// Tetrahedron.-1993.-Vol.49.-№36.-P.8139-8146.

16. Adamczyk M., Reddy R.E., A convinient and versatile synthesis of porphobilinogen.// Tetrahedron Letters. -1995.-Vol.36.-№50.-P.9121-9124.

17. De Leon C.Y., Ganem В., Alkylation of P-(hydroxymethyl)pyrroles: a new synthesis oh porphobilinogen and other trisubstituted pyrroles for photodynamic therapy. //J. Org. Chem.-1996.-Vol.-61.-№25.-P.8730-8731.

18. De Leon C.Y., Ganem В., A new approach to porphobilinogen and its analogues. // Tetrahedron.-Vol.53.-№23.-P.7731-7752.

19. Leeper F.J., Rock M., Appleton D., Synthesis of analogues of porphobilinogen.// J. Chem. Soc., Perkin Trans.-1996.- №1,- P.2633-2642.103

20. Jackson A.H., McDonald S.F.,A synthesis of Porphobilinogen.// Can.J.Chem.-1957.-Vol.35.-P.715

21. Matsuo Keizo, Synthesis of 7-aryl-2,3,4,7-tetrahydro-3,3,5-threemetyl-l-oxo-l-H-pyrrolo3,4-b.pyridine-6-carboxilate.// Chemisty Express.-1992. Vol. 7. -P.456.

22. Cuerva J.M.,Echavarren A.M., Synthesis of heterocyclic quinones by aza-Diels-Alder reaction of a 4-stannyl-l-azadien. // Synlett.-1997.-№2.-P. 173-174.

23. Donati D., Fusi S., Macripo M. A., Ponticelli F., Reactivity of a cyclic a-Bromoiminium bromide towards nucleophiles.// J.Heterocycles Chem.-1987.-Vol.24.-P.481.

24. Патент ЕР 0424852 Al, Diaxabicycloamine compounds and a process for their preparation. Kim, Wan Zoo, Doryong-Dong and ect. Опубликовано 22.10.90.

25. Tomisawa H., Nakano H.,Hongo H., High pressure Diels-Alder reaction of 1-methyl-2-(lH)pyridones having a phenyl group with N-phenylmaleimide .//Heterocycles. -1990. Vol3 0. -P.359.

26. Boillon J.-P., Mahverney C., Janousen Z., Viehe H.G., Reactions of trifluoromethylated enamines with iminium chlorides and analogues. Synthesis of new aza-l,3-diens and pyridine-4-one. // Bull. Soc. Chim. Fr.-1997.-Vol.l34.-№l.-P.47-57.

27. Toja E., Tarzia G., Ferrari P., Tuon G., Pyrrolopyridine Analogs of Nalidixic Acid. 1. Pyrrolo(2,3-b)pyridines // J.Heterocycles Chem.-1986.-Vol.23.-P.1555.

28. Altomare C., Carotti A., Casini G., Cellamare S.,.Ferappi M., et al. Synthesis and Cognition Activating Properties of Some Mono- and Bicyclic Lactam Derivative.// J.Med.Chem.-1988.-Vol.31.-№.ll-.P.2153-2155.

29. Патент РСТ/ KR93/ 00065 , WO 94 /02479, Novel diazabicycloalkenes and processes for the preparation thefeof. Kim, Wan, Yoo, Doryong-Dong and ect. Опубликовано 23.07.92.104

30. Knoops N., Deroover G., Jidong Z., Gompernole F., Hoornaert G.J., Generation of piperidine(methan)amines and cyclic 3-piperidinemethanamines as potential Substance P antagonists.//Tetrahedron.-1997.-Vol.53.-№ 37.- P. 12699-12716.

31. Metz G., Shewenner G., Hexahydro-l-H-pyrrolo2,3-b.pyridines by cycloaddition of 3-acelytoexadinitriles.//Arch.Pharm.(Weinheim, Ger.).-1985-Vol.318.-№.2.-P. 189-190.

32. Besidsky Y., Luthman K., Claesson A., Fowler C.J., Csoregh I., Hacksell U., Synthesis of Perhydro-l,4-ethano-l,5-naphtylpyridine and Perhydro-4,7-ethanopyrrolo3,2-b.pyridine derivatives.// J.Chem.Soc. Perkin Trans.-1995.-№1.-P.465-474.

33. Sisko J., Henry J.R., Weinreb S.M., Development of a stratagie for synthesis of the unusual marine alkaloid Sarain AM J.Org.Chem.-1993.-Vol.58.-№18.-P.4945-4951.

34. Sharp M.J., Heathcock C.H., An unusual Isomerisation under Lawesson thiation conditions.// Tetrahedron Letters.-1994.-Vol.35.-№>22.-P.3651.

35. Варламов A.B., Борисова Т.Н., Алиев А.Э., Стажарова И. А., Сахнова Е.А. Химические превращения 4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло3,2-с.пиридина. // ХГС.-1993.-№5.-С.681-687.

36. Борисова Т.Н. Оксипиперидины, пиперидины, пирроло3,2-с.пиперидины.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.-Москва,-1987.-С.91 -92.

37. Baliah V., Ekambaram A., Govindarajan Т. // Current Sci.-1954.-Vol. 23,-Р.264. В книге: Вельский И.Ф. ,Дорофеенко Г.Н., Простаков Н.С., Шерстюк105

38. В.П., Чумаков Ю.И. Гетероциклы в органическом синтезе. Киев: Технша, 1970.-С. 166.

39. House Н.О., Wickman P.P., Muller H.C. The synthesis of certain azabicyclo ketones // J. Am. Chem. Soc.-1962.- Vol.84.- P.3139.

40. Pril E.A., McElvain A., A study of the cyclization of co,co'-dicarbethoxydialkylmethyl amines through the acetoacetic esters condensation. // J. Am. Chem. Soc.- 1933,- Vol.55.-P.1234.

41. Вейганд-Хильгетаг., Методы эксперимента в органической химии., М.-1968.-С.426.

42. Trofimov,B.A., Mikhaleva, A.I., Further development of the ketoxime-based pyrrole synthesis. // Heterocycles.-l994-,Vol.37.- № 2.- P. 1193.

43. Простаков H.C., Варламов A.B., Борисова Т.Н., Сергеева Н.Д. Образование тетрагидропирроло1,2-с.пиримидинов в реакции ацетилена с оксимами пиперидин-4-онов.// ХГС.-1987.-№9.-С. 1286.

44. Варламов А.В., Борисова Т.Н., Образование пергидропирроло3,2-с.пиридинов в реакции Трофимова.// ХГС.-1991.-№6.-С.849.

45. Борисова Т.Н., Алиев А.Э., Сахнова Е.А., Синицына А.А., Варламов А.В., Образование ди(тетрагидропирроло1,2-с.пиримидинил-7)метана в условиях реакции Трофимова и при восстановлении 7-формилпирроло[1,2-фиримидина //ХГС.-1993.-№3.-С.137.

46. Юровская М.А., Дружинина В.В., Тюреходжаева М.А., Бундель Ю.Г., Синтез О-виниловых эфиров 3-ацилиндолов и их гетероциклизация в пирролилиндолы.// ХГС.-1984.-Ш-С.69.

47. Dhanak D., Reese С., Romana S., Zappia G., A synthesis of pyrrole derivatives from 0-(2-hydroxyethyl)-ketoximes. // J.Chem.Soc.,Chem.Commun.-1986.-P.903.

48. Gonzales, C., Greenhouse R., Tallabs R., Muchowski J.M., Protecting groups for the pyrrole nitrogen atom. The 2-chloroethyl, 2-phenylsulfonylethyl and related moieties. // CanJ.Chem.-1983.-Vol.61.-P.1697.106

49. Сташенко Е.Е.,Захаров П.И., Борисова Т.Н., Варламов А.В., Субботин Б.С., Простаков Н.С., Масс-спектральное исследование пирроло3,2-с. пиперидинов. // ХГС.-1988.-№2-С.212.

50. Ballini R., Barboni L., Filippone P., Amberlyst A-21 an Excellent Heterogeneous Catalyst for the Conversion of Carbonyl Compounds to Oximes. //Chemistry Letters.-1997.-P.475.

51. Cooper W., Synthesis of 2-trifluoroacetylpyrroI.// J.Org.Chem.-1958.-V.23.-№ 9.-P.1382.

52. Ciamician G.L., DennstedtM., Gazz. Chim. Ital.- 1833.-Vol.13.-P.455. В книге JI. Пакетт Основы современной химии гетероциклических соединений.,М.: Мир,1971,С.113.

53. Левкоева Е.И., Яхонтов Л.Н., Расщепление насыщенных азотсодержащих гетероциклов по C-N под действием электрофильных реагентов.//Успехи химии.-1972.-т.41.-С.1337.

54. Smith P.G., A mass-spectrometric study of the influence of electronic and stereochemical factors on the Hoffman elimination process in quaternary ammonium salts. //Can.J.Chem.-1974.-V.52.-P.365.

55. Burns H., Jones D.T., Ritchie P.D., Studies in pyrolysis .The pyrolysis of a-acetoxypropionic acid and related substances.// J.Chem.Soc.-1935.-Vol.-37.-P.400.

56. Carelli V., Cardellini M., Morlacchi F. //Ann.Chim.-1963.-Vol.53.-P.309.

57. Химическая энциклопедия. M.-1988.-T.3.-C.1083.

58. Klazek A., Weinbergova О., в книге Recent developments of natural carbon compounds./Bdpst.- Vol.6.-1975.-P.35-121.

59. Bull L.B., Culvenor C.C.J., Dick A.T., The pyrrolizidine alkaloids.-Amst.-1968.

60. Rosen Т., Fernandes P.,Marovich.M, Aromatic dienoyl tetramic acids. Novel antibacterial agents with activity against anaerobes and staphylococci.// J.Med.Chem.-1980.-Vol.32.-P.1062.

61. Griffith R., Hammond E.G., Generation of Swiss cheeze flavour components by the reaction of amino acids with carbonyl compounds. // J.Dairy Sci.-1989.-Vol.72.-P.604.107

62. Браун Д., Флойд А., Сейнсзебери М. Спектроскопия органических веществ.-Москва: Мир.-1992.-С.159.

63. Ручкина E.JI. Реакции элекгрофильного замещения в ряду дипирроло1,2-а;2',1-с.пиразинов и 5,6-дигидропирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Москва.-1998.-С.58-65.

64. Коростова С.Е. Арил- и гетарилпирролы и их N-винильные производные. Синтез и свойства.- Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. -Иркутск. -1993.-С. 149-152.

65. Trofímov В.А. // The chemistry of heterocyclic compounds./Ed. R.A.Jones. New York: Wiley,1992.-Vol.48.Part 2.-P.131-298.

66. Трофимов Б.А., Михалева А.И., N-винилпирролы.-Новосибирск: Наука,1984.-271 С.

67. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах., Харьков.-1988.-Т.2,- С.470.

68. Кадушкин A.B., Соловьева Н.П., Головко Т.В., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот.65*. изучение реакции диэтилацеталя ДМФА с производными 5-карбамоил(тиокарбамоил)-6-аминопирролизина.//ХГС.-1991.-№3.-С.349.

69. Gardell, S.J., Ticlopidine and its analogues in cardiovascular therapy . // Perspect. Drug Discov. and Des. -1993-№ 1 .-P. 521.