Тимидинкиназа-1 как серологический маркер у больных лимфопролиферативными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Парилова, Наталья Константиновна

• Парилова, Наталья Константиновна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Парилова, Наталья Константиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции ТК-1

1.2. Регуляция уровня и активности ТК-1 в клетке

1.3. Экспрессия ТК-1 в опухолевых тканях

1.4. ТК-1 в сыворотке крови у онкологических больных 27 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

11.1. Характеристика наблюдений, включенных в исследование

11.2. Объект и методы лабораторного анализа 54 ГЛАВА III. Сопоставление уровней ТК-1, ß2-Mr, ЛДГ и sIL-2R c клинико-диагностическими характеристиками опухолевого процесса при ЛПЗ. 61 ГЛАВА IV. Уровни ТК-1, ß2-Mr, ЛДГ и sIL-2R в мониторинге химиотерапии больных ЛПЗ 80 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 106 ВЫВОДЫ 117 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 119 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AUC - area under the ROC curve (площадь под ROC-кривой)

BrdUrd - bromodeoxyuridine (бромодезоксиуридин)

CLIA - chemiluminescence immunoassay (хемилюминесцентный

иммуноанализ)

ECL dot-blot - enhanced chemiluminescence dot blot immunoreactions (электрохемилюминесцентный метод, усиленный дот-иммуноблотингом) EGFR - epidermal growth factor receptor (рецептор эпидермального фактора роста)

ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay (иммуноферментный анализ на твердой фазе в планшетах)

-5 -5

H -Tdh - Н -deoxythymidine (меченный тимидин) HRP - horseradish peroxidase (пероксидаза хрена)

PCNA - proliferation cell nuclear antigen (ядерный антиген пролиферирующих клеток)

ROC-анализ - анализ классификаций с применением ROC-кривых (receiver operating characteristic - операционная характеристика приёмника) — графиков, позволяющих оценить качество бинарной классификации SCC - squamous cell carcinoma antigen (антиген плоскоклеточного рака) sIL-2R - soluble form of receptor for interleukin-2 (растворимый рецептор интерлейкина-2)

TuM2-PK - tumour M2-pyruvate kinase (опухолевая пируваткиназа М2-типа)

vs - versus (против)

Р2-МГ - р2-микроглобулин

АДТ - 3л-азидо 3л-дезокситимидин

АДТМФ - 3л-азидо 3л-дезокситимидинмонофосфат

АТ - антитела

АТФ - аденозинтрифосфат

ауто-ТСКК - трансплантация аутологичных стволовых клеток крови АФП - а-фетопротеин

ДВККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

дТМФ - дезокситимидинмонофосфат

ДУ - дискриминационный уровень

ЗНО - злокачественные новообразования

ИГХ - иммуногистохимический (иммуногистохимия)

ИФА - иммуноферментный анализ

КРР - колоректальный рак

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛПЗ - лимфопролиферативные заболевания

ЛХ - лимфома Ходжкина

МДС - миелодиспластический синдром

МИФА - иммуноферментный анализ на микрочастицах

МЛР - мелкоклеточный рак легкого

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ОКЗЭЛ - отсутствие клинически значимого эффекта лечения

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМ - опухолеассоциированный маркер

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ПР - полная ремиссия

ПРП - плоскоклеточный рак пищевода

ПСА - простатический специфический антиген

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РЖ - рак желудка

РЛ - рак легкого

РМЖ - рак молочной железы

РМП - рак мочевого пузыря РП - рак почки

РПЖ - рак предстательной железы

РШМ - рак шейки матки

РЭА - раково-эмбриональный антиген

РЯ - рак яичников

СК - сыворотка крови

ТК - тимидинкиназа (общая фракция)

ТК-1 - тимидинкиназа-1

ТК-2 - тимидинкиназа-2

ФЛ - фолликулярная лимфома

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ХТ - химиотерапия

ЧР - частичная ремиссия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тимидинкиназа-1 как серологический маркер у больных лимфопролиферативными заболеваниями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости новообразованиями лимфатической и кроветворной ткани, как в западных странах, так и в России. В структуре онкологической заболеваемости населения России в 2015 г. доля гемобластозов составила 4,7%, прирост за последние 10 лет - 17,28% [8]. Заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомой Ходжкина (ЛХ) в 2015 г. были равны 6,3 и 2,2 случаев на 100 тыс. населения соответственно [8]. Поражая в основном лиц трудоспособного возраста, лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) с агрессивным течением являлись частой причиной смерти таких больных (смертность в течение первого года с момента установления диагноза на 2015 г. составила 21,4%) [9].

Диагноз НХЛ или ЛХ устанавливают на основании гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования биопсийного материала. Основой лечения больных ЛПЗ является химиотерапия (ХТ). Лечебная тактика строится в соответствии с диагнозом и прогностической группой, к которой относят больного согласно результатам полного обследования [1, 11, 13, 14]. Оценку эффективности лечения проводят в процессе ХТ и после завершения всей лечебной программы [1, 11, 14]. Однако, даже если лечение больным НХЛ и ЛХ было назначено в полном соответствии с международными критериями и требованиями, в ряде случаев в результате индукционной ХТ не удается достичь клинически значимого эффекта лечения - полной ремиссии (ПР) или частичной ремиссии (ЧР) [1, 11, 14]. То есть, наблюдаются существенные различия в чувствительности опухолевых клеток к одним и тем же химиопрепаратам даже в фенотипически однородной группе лимфом.

Неэффективность ХТ 1-й линии значительно ухудшает прогноз течения ЛПЗ [1, 11, 13, 14]. В то же время, частота побочных токсических проявлений индукционной терапии, нередко угрожающих жизни пациента и затрудняющих последующее лечение, остается высокой [1, 11, 13, 14]. Кроме того, неэффективность первых курсов ХТ 1-й линии ассоциирована с нарастанием множественной лекарственной устойчивости, уменьшающей вероятность успеха последующего лечения. Таким образом, продолжение малоэффективной индукционной терапии у больного ЛПЗ ассоциировано с плохим прогнозом заболевания.

Все это обосновывает актуальность поиска и исследования дополнительных независимых показателей, с помощью которых можно было бы прогнозировать химиочувствительность опухоли у больных НХЛ и ЛХ, при этом, не усложнив и не замедлив этапа диагностики. Внедрение новых информативных прогностических показателей, пригодных для мониторинга больных злокачественными новообразованиями (ЗНО), позволит индивидуализировать и оптимизировать тактику их лечения.

Одним из подходов к мониторингу течения опухолевого процесса при ЗНО является оценка серологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) в динамике лечения и наблюдения, что для солидных опухолей ряда локализаций позволяет судить об эффективности лечения и регистрировать начало развития рецидива заболевания зачастую раньше, чем при использовании инструментальных методов [13, 14]. В диагностической линии ЛПЗ, относящихся к ЗНО системного характера, акцент сдвинут в сторону ИГХ и генетических подходов. Серологические маркеры для мониторинга этих больных используются существенно реже, из-за недостаточной чувствительности и специфичности тех из них, которые предложены для клинического исследования. В частности это относится к Р2-микроглобулину (Р2-МГ) и лактатдегидрогеназе (ЛДГ) [3, 4, 7, 22, 102, 129]. В качестве одного из перспективных факторов прогноза при ЛПЗ в ряде

публикаций рассматривается серологический маркер тимидинкиназа-1 (ТК-1) [18, 41, 46, 49, 55, 59, 78, 95, 98, 115 - 117, 121, 132, 140, 141, 147, 151].

ТК-1 является фетальной цитоплазматической формой тимидинкиназы, которая участвует в синтезе дезокситимидинмонофосфата (дТМФ), необходимого для репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) [12, 16, 32, 34, 70, 92, 123, 130, 134, 135]. Такой способ синтеза дТМФ типичен лишь для интенсивного деления клеток - в эмбриогенезе и при опухолевом росте [12, 19, 43]. Это позволило предположить, что уровень ТК-1 в сыворотке крови (СК) может отражать активность клеточной пролиферации, а, следовательно, и степень агрессивности опухолевого процесса, в частности при ЛПЗ, а также при других ЗНО - раке молочной железы (РМЖ), шейки матки (РШМ), мочевого пузыря (РМП), предстательной железы (РПЖ) и колоректальном раке (КРР) [32, 51, 52, 56, 57, 69, 121, 130, 148, 149, 151].

Исследование активности ТК-1 в СК впервые было осуществлено у больных с высокой пролиферативной активностью опухолевой ткани и ярко выраженной агрессивностью опухолевого процесса - при гемобластозах [18, 52, 56, 57, 121, 151]. В отдельных работах показано, что у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и НХЛ исходно высокие уровни ТК-1 свидетельствуют о плохом прогнозе и раннем развитии рецидива [52, 57, 121, 124]. Выявлена целесообразность динамического определения уровней ТК-1 в мониторинге у детей с острыми лейкозами с целью доклинического выявления рецидивов [121, 130].

Данные же о характере изменений ТК-1 в процессе ХТ онкологических больных являются немногочисленными и противоречивыми. Так, в исследованиях ряда авторов снижение ТК-1 в процессе ХТ расценивается как показатель положительного ответа опухоли на лечение [34, 70, 130]. В противоположность этому, В. МБшап и соавт. [112] приводят данные, согласно которым, у больных раком легкого (РЛ) повышение уровня ТК-1 после 2-го курса ХТ более чем в 2 раза от исходного значения, происходило только в случаях химиочувствительных опухолей.

Вышесказанное подтверждает целесообразность и актуальность дальнейших исследований ТК-1 при ЛПЗ.

Еще одним преспективным для ЛПЗ серологическим маркером, может стать растворимая форма рецептора интерлейкина 2 (soluble form of receptor for interleukin-2 - sIL-2R). Экспрессия рецептора интерлейкина-2 характерна для активированных Т-лимфоцитов, а наблюдаемое при ряде патологических процессов повышенное слущивание с клеток сопровождается возрастанием его сывороточной концентрации [22, 38, 120]. В частности, увеличение уровня sIL-2R служит диагностическим признаком гиперпролиферации лимфоцитов при гемобластозах и является показателем неблагоприятного прогноза течения опухолевого процесса [22, 38, 102, 120, 145]. Кроме того, sIL-2R является неспецифическим маркером воспаления [22, 38, 120]. Однако систематизированные данные об изучении sIL-2R у больных ЛПЗ в литературе отсутствуют.

Таким образом, ТК-1 и sIL-2R, не являясь органо- или тканеспецифическими, претендуют на роль новых серологических ОМ, в частности для опухолей тех локализаций, для которых имеющиеся маркеры обладают недостаточной чувствительностью, специфичностью или их использование ограничено отдельными задачами, то есть для ЛПЗ.

Вышесказанное определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Изучить клинико-диагностическую значимость и возможности использования ТК-1 как серологического ОМ у больных ЛПЗ до начала лечения и в мониторинге ХТ в сравнении с sIL-2R и традиционно используемыми в клинической практике Р2-МГ и ЛДГ.

Задачи исследования

1. Сопоставить уровни и диагностическую чувствительность ТК-1, Р2-МГ, ЛДГ и sIL-2R у первичных больных ЛПЗ разных клинических групп.

2. Исследовать прогностическую значимость исходных уровней ТК-1, Р2-МГ, ЛДГ и sIL-2R у первичных больных ЛПЗ в аспекте чувствительности к ХТ.

3. Оценить клиническую значимость изменения уровней ТК-1 в сравнении с Р2-МГ, ЛДГ и sIL-2R в процессе ХТ и выявить прогностические критерии ее эффективности.

4. На основании полученных данных установить наиболее информативные для ЛПЗ сочетания исследованных маркеров.

5. Разработать алгоритм исследования ТК-1, Р2-МГ, ЛДГ и sIL-2R и интерпретации результатов при ЛПЗ.

Научная новизна исследования

Установлено, что у первичных больных ЛПЗ ТК-1 по диагностической чувствительности превосходит остальные исследованные серологические маркеры (Р2-МГ, ЛДГ и sIL-2R) и по этому показателю ОМ образуют следующий ряд: ТК-1 (86,0%) > sIL-2R (55,3%) > 02-МГ (41,5%) > ЛДГ (39,8%). Впервые выявлено, что уровни ТК-1 при первичной диагностике ЛПЗ могут быть использованы для уточнения распространенности опухолевого процесса: исходный уровень ТК-1, превышающий 2000,0 дЕд/л, свидетельствует о распространенной стадии заболевания (III или IV), более 3350 дЕд/л - о IV стадии ЛПЗ. Средние уровни, медианы и частоты случаев превышения порогового значения ТК-1 (в отличие от остальных маркеров) возрастают в в ряду индолентные - агрессивные - высокоагрессивные НХЛ; для sIL-2R установлена обратная зависимость.

Установлено, что исходные уровни ТК-1 < 150,0 дЕд/л и/или Р2-МГ < 2200,0 мкг/л у первичных больных ЛПЗ, а также возрастание активности ТК-1 после 1-го курса ХТ более чем в 4 раза (относительно исходного уровня) являются предикторами химиочувствительности опухоли и эффективности ХТ (высокой вероятности достижения ПР или ЧР). Данный алгоритм был положен в основу изобретения - патент РФ №2593020 на изобретение «Способ прогнозирования чувствительности к химиотерапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями». (Бюл. №21. от 27.07.2016), патентообладатель ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

Показано, что дополнение ТК-1 любым другим из исследованных серологических маркеров - Р2-МГ, ЛДГ и б1Ь-2К (если считать положительным результатом повышение хотя бы одного из них) повышает чувствительность уточняющей лабораторной диагностики ЛПЗ не более чем на 5% при всех стадиях опухолевого процесса.

Практическая значимость

Разработан ряд рекомендаций для использования ТК-1 в клинической практике у больных ЛПЗ.

У первичных больных ЛПЗ до начала лечения и на этапах проведения ХТ в дополнение к традиционно исследуемым маркерам - Р2-МГ и ЛДГ для уточнения распространенности опухолевого процесса, при невозможности точной интерпретации результатов, полученных клинико-инструментальными методами исследования, целесообразно оценивать сывороточные уровни ТК-1: исходный уровень ТК-1, превышающий 2000,0 дЕд/л свидетельствует о распространенной стадии заболевания (III или IV), более 3350 дЕд/л - о IV стадии ЛПЗ.

Установлено, что у первичных больных ЛПЗ по уровням ТК-1 и Р2-МГ

на старте лечения возможно прогнозировать клиническую эффективность ХТ

первой линии: исходные уровни ТК-1 < 150,0 дЕд/л и/или

11

Р2-МГ < 2200,0 мкг/л, а также возрастание активности ТК-1 после 1-го курса ХТ более чем в 4 раза (относительно исходного уровня) являются предикторами химиочувствительности опухоли и эффективности ХТ (высокой вероятности достижения ПР или ЧР).

Положения, выносимые на защиту.

- ТК-1 по диагностической чувствительности превосходит бГЬ^Я и традиционно используемые в клинической практике при ЛПЗ серологические маркеры Р2-МГ и ЛДГ.

- Сывороточные уровни ТК-1 возрастают со стадией и агрессивностью опухолевого процесса при ЛПЗ и в ряде случаев могут быть использованы для уточнения его распространенности.

- Исходные значения ТК-1 < 150,0 дЕд/л и/или Р2-МГ < 2200,0 мкг/л, а также возрастание активности ТК-1 более чем в 4 раза (относительно исходного уровня) после первого курса ХТ прогнозируют у первичных больных ЛПЗ химиочувствительность опухоли и эффективность ХТ первой линии (высокую вероятность достижения ПР или ЧР).

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены на ХК Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России-2015» (Москва, 23-25 сентября 2015 года); Конференции молодых ученых посвященной памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления онкологии и радиологии» (Обнинск, 20 ноября 2015г.); XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 11-14 апреля 2016 года). В завершенном виде диссертация апробирована на межотделенческой конференции МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИРЦ»

Минздрава России (Москва, 11 апреля 2017 г.).

Публикации

Публикации охватывают все разделы данной работы. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них: 3 в журналах рекомендованных ВАК РФ, оформлен патент РФ №2593020 на изобретение (Бюл. №21. от 27.07.2016), издана медицинская технология.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из 9 разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Сопоставление уровней ТК-1, Р2-МГ, ЛДГ и sIL-2R c клинико-диагностическими характеристиками опухолевого процесса при ЛПЗ», «Уровни ТК-1, Р2-МГ, ЛДГ и sIL-2R в мониторинге химиотерапии больных ЛПЗ», «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы»; иллюстрирована 22 рисунками и дополнена 17 таблицами. Список литературы включает 14 отечественных и 138 зарубежных источников.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции ТК-1

Поддержание баланса дезоксирибонуклеотидов в клетках эукариот является необходимым условием для репликации и репарации ядерной и митохондриальной ДНК. Синтез дезоксирибонуклеотидов осуществляется двумя путями: «de novo» и «запасным» путем - «salvage» [12, 135]. В клетках, находящихся в состоянии покоя (G0), дезоксирибонуклеотиды практически отсутствуют [12]. При подготовке к делению в клетке начинается «de novo» синтез дезоксирибонуклеотидов из рибонуклеотидов с участием ферментов рибонуклеотидредуктазного комплекса [12, 72]. В интенсивно делящихся клетках, в условиях энергетического дефицита, активируются и реакции запасных путей синтеза, обеспечивающие повторное использование нуклеозидов - продуктов катаболизма нуклеиновых кислот [12]. В «salvage» пути первый этап фосфорилирования дезоксирибонуклеозидов катализируют дезоксирибонуклеозидкиназы [16]. У человека выделяют 4 таких фермента с различной субстратной специфичностью: 2 цитозольных - ТК-1 и дезоксицитидинкиназа; и 2 митохондриальных - тимидинкиназа-2 (ТК-2) и дезоксигуанозинкиназа [135]. ТК-1 отличается от других дезоксирибонуклеозидкиназ более узкой специфичностью, а также строгой регуляцией синтеза и активности на генетическом уровне по механизму индукции и репрессии в зависимости от фазы клеточного цикла [12, 19, 104, 125]. Основной функцией тимидинкиназы (ТК) (АТФ: тимидин-5-фосфотранфераза: EC 2.7.1.21) является фосфорилирование тимидина до дТМФ, который в дальнейшем при участии соответствующих нуклеозидфосфокиназ фосфорилируется до дезокситимидинтрифосфата который уже, в свою очередь, непосредственно участвует в репликации ДНК в S-фазе митотического цикла [12, 123]. Тимидиловые нуклеотиды являются

14

в своем роде «уникальными» и используются только для репликации и репарации ДНК, поэтому исследование реакций их образования (в частности, детекция субстратов, продуктов, а также ферментов, участвующих в данных реакциях) является ключевым для выявления делящихся клеток и оценки интенсивности их деления. Активация «запасных» путей синтеза дТМФ ведет к активному поглощению клетками тимидина из среды, источниками которого являются в основном продукты деградации нуклеиновых кислот разрушенных клеток и, в незначительных количествах, - пищи [12]. Эксперименты, демонстрирующие проникновение меченного изотопами дезокситимидина в делящиеся клетки, его дальнейшее фосфорилирование с последующим включением в ДНК, стали важнейшими открытиями в области клеточной биологии и обеспечили возможность для детекции различных фаз клеточного цикла [80, 119]. Данные эксперименты были основаны, главным образом, на идентификации делящихся клеток и оценке их пролиферативной

3 3

активности по накоплению в клетках меченного тимидина (H -Tdh - Н -

Л

deoxythymidine) путем расчета либо абсолютной фракции H -Tdh (после предварительной ауторадиографии), либо его относительной фракции -путем измерения общей радиоактивности. Эти опыты стали одними из первых по косвенному изучению тимидинкиназной активности [86, 101, 106]. Однако, долю дТМФ, продуцируемого с использованием ТК-1 (по «запасному» пути) и «de novo» с помощью такого подхода было различить крайне сложно. Это связано как со сложной регуляцией баланса обоих путей синтеза тимидиловых нуклеотидов в клетках, так и с тем, что в условиях in vitro в процесс деления могут вовлекаются ТК-негативные клетки [83]. И, наконец, ауторадиография не применима для отслеживания пролиферативной активности клеток в условиях in vivo.

Включение дезокситимидина в метаболизм ДНК было описано P.Reichard и B.Estborn [119] еще в 1951 г., реакция фосфорилирования дезокситимидина - A.Kornberg, IR.Lehman и ES.Simms [80] в 1956 г. В 19581960 гг. было доказано, что именно ТК катализирует описанную выше

15

реакцию, и данный фермент был выделен в чистом виде [25, 26, 134]. В начале 1960-х гг. изоферменты ТК были описаны у разных видов прокариот и эукариот, а также у некоторых вирусов [31, 64, 77, 114]. Кроме того, было показано, что в эукариотической клетке могут функционировать разные изоформы ТК. Первоначально эти изоформы были категоризированы как «фетальная» форма ТК (описанная в клетках эмбриона) и ТК «взрослых». Позднее оказалось, что так называемая «фетальная» или «эмбриональная» форма фермента локализуется в цитоплазме клетки и непосредственно связана с ее делением. Она получила название «ТК-1» [19, 92, 134]. ТК «взрослых», напротив, была обнаружена в митохондриях и ее экспрессия не зависела от клеточного цикла. Ей было присвоено название «ТК-2» [20, 21].

В середине 1970-х гг. была установлена локализация гена ТК-1 - в 17 хромосоме в области д 21-22, рядом с локусом галактокиназы [44], а гена ТК-2 - в 16 хромосоме [136]. В 1980-х гг. - обнаружено, что наследственная недостаточность галактокиназы сопровождается и недостаточностью ТК-1 [122]. Несколько позднее локализация гена ТК-1 была уточнена - 17д 25.225.3 [84]. Цепь ДНК человека, содержащая регион с геном ТК-1, была клонирована и в ней была описана последовательность нуклеотидов [27]. Установлена и частота полиморфизма гена ТК-1 [105]. В 1986 г. В.ОШхШаих и М.МШепэ [43] показали, что хромосомный дисбаланс увеличивает синтез нуклеотидов по «запасному» пути, что наблюдается при канцерогенезе.

Структура ТК-1 также полностью расшифрована. Белок ТК-1 человека

имеет молекулярную массу 25,4 кДа и состоит из 234 аминокислотных

остатков и [58, 135]. В неактивной форме ТК-1 присутствует в тканях в виде

димера молекулярной массой 50 кДа. После активации, проходящей с

участием аденозинтрифосфата (АТФ), фермент формирует тетрамер массой

100 кДа [58, 73]. Рекомбинантная форма ТК-1 не способна формировать

тетрамер, что подтверждает важность ряда модификаций, которые

происходят с ферментом в цитоплазме клетки после его синтеза [87, 103,

135]. Каждая субъединица гомотетрамера ТК-1 состоит из двух доменов:

16

а/р-домена и небольшого цинк-содержащего домена. Активный центр фермента находится между двумя этими доменами. а/р-домен по своему строению сходен с АТФ-связывающим доменом ферментов семейства ЯесА^АТРаБе, которое включает несколько геликаз и ДНК-восстанавливающих белков, участвующих в репарации и сохранении стабильной структуры ДНК бактерий. Небольшой цинк-содержащий домен ТК-1 состоит из 70-80 аминокислот и формирует длинную лассообразную петлю (аминокислоты 01у1б7-Ьув180), которая отвечает за связь с тимидином. Такое взаимодействие является особенностью ТК-1, отличающей ее от других дезоксирибонуклеозидкиназ и указывает на их разное эволюционное происхождение [135]. Аминокислотная последовательность лассообразной петли является уникальной для изоферментов ТК и отвечает за связывание с нуклеозидом. Кроме того, в одном участке данной петли имеется небольшой домен (ХРА1б1), который консервативен у разных видов млекопитающих [60, 131, 138]. Пептид (А1а1б1-8ег183), содержащий домен ХРА1б1, был синтезирован и впоследствии использован с целью получения куриных и мышиных поли- и моноклональных антител (АТ) к ТК-1 (ап1>ХРА1б1) при создании наборов для иммунохимической детекции фермента [45]. Также для получения поли- и моноклональных АТ (ап1>ХРА210) использовали 31-мерный пептид (01у195-01п225). Домен ХРА210 представляет собой участок С-концевого пептида ТК-1. Его аминокислотная последовательность видоспецифична (отличается у человека, собак и мышей) [48]. Таким образом, для идентификации активированных клеток в поздней 01-Б фазах цикла, содержащих повышенные уровни ТК-1, используются оба этих типа анти-ТК-1-АТ, строго специфичных для ТК-1 человека [48].

В то же время, основная доля циркулирующей ТК-1 представлена формой с молекулярным весом 730 кДа. Это связано с образованием комплекса фермента с другими белками, что в конечном итоге повышает его стабильность и ведет к возрастанию удельной активности, по сравнению с низкомолекулярными формами ТК-1 [58, 73].

I.2. Регуляция уровня и активности ТК-1 в клетке.

Исторически ТК-1 относят к группе S-специфических ферментов, которые в клетках млекопитающих обеспечивают синтез определенных нуклеотидов и, как следствие, репликацию ДНК. Известно, что при вступлении клетки в S фазу активность этих ферментов повышается, а после завершения S-фазы - снижается. Описаны 2 класса таких ферментов в зависимости от степени индукции их активности. Один класс включает в себя ДНК-полимеразу и топоизомеразу-I, которые отличаются небольшой амплитудой индукции (их активность при делении возрастает ~ в 2-4 раза). ТК-1, тимидилатсинтаза, рибонуклеотиддифосфатредуктаза,

дигидрофолатредуктаза и ряд других ферментов, вовлеченных в синтез предшественников ДНК, относятся ко второму классу S-специфических ферментов: их активность в S-фазе возрастает ~ в 10-20 раз [125]. Изменение активности этого класса ферментов обеспечивается существованием двух регуляторных механизмов, один из которых ответственен за повышение ферментной активности на протяжении S фазы, другой - обеспечивает down-регуляцию (понижающую регуляцию) после завершения S-фазы [125].

Исследование регуляции синтеза ТК-1 в клетках человека было начато

L.J. Bello [19] в 1974 г. in vitro с использованием клеточной линии КВ. Автор

установил, что периодическое повышение и снижение активности фермента

в клетках совпадало с началом и окончанием синтеза ДНК. Стабильность

ТК-1 in vivo в течение этих периодов повышения и снижения активности

значимо не различалась. Автор объяснил это тем, что изменение активности

ТК-1 в клеточном цикле отражает скорее изменения скорости его синтеза,

нежели скорости его биодеградации. Было показано, что скорость синтеза

ТК-1 определяется интенсивностью транскрипции кодирующей фермент

матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), которая снижается при

завершении репликации ДНК. Также было установлено, что завершение

18

синтеза ТК-1 обусловлено посттранскрипционным блоком и по времени более точно совпадает с началом митоза, то есть с окончанием 02-фазы, а не с завершением репликации ДНК [19].

D.L. Coppock и А.В. Pardee [39] в 1987 г. в опытах с клеточной культурой 3T3 подтвердили, что повышение активности ТК-1 в клетке связано с повышением уровня его мРНК. Авторами было установлено, что при переходе клетки из G1 в S-фазу возрастают не только интенсивность транскрипции с ТК-1 гена (в 2-4 раза) и уровни мРНК ТК-1 (более чем в 20 раз), но и время ее полураспада (с 8 до 12 часов) [39].

В 1988 г. J.L. Sherley и T.J. Kelly [125], используя синхронизированные культуры HeLa-клеток, выявили четкую корреляцию между количеством белка ТК-1 и его активностью на протяжении всех стадий клеточного цикла. При переходе из фазы G1 в S возрастала скорость синтеза ТК-1 (в ~ 10 раз). Соответственно, и активность, и концентрация ТК-1 в клетках быстро возрастали в начале S-фазы (в ~ 15-раз), достигая своих максимальных уровней в митотических клетках. Увеличение уровня соответствующей мРНК в тот же период цикла было менее выражено (~ 3-кратное). Это позволило авторам сделать вывод о том, что активное накопление ТК-1 в клетке на протяжении S-фазы обусловлено в большей степени активацией трансляции с мРНК ТК-1 [125]. При этом в клетках, стимулированных к пролиферации добавлением сыворотки, возрастание уровня мРНК ТК-1 было более выражено, чем в синхронизированных по стадии клеточного цикла культурах [39, 125].

F.Gasparri и соавт. [48] в 2009 г. уточнили, что возрастание уровня ТК-1 происходит уже в поздней G1 фазе клеточного цикла, достигая пика в ранней S фазе. При этом рост уровня ТК-1 в цитоплазме клетки происходит позднее, чем фиксируется экспрессия c-fos (протоонкогена, контролирующего количество повторных вступлений клетки в цикл деления и индуцирующего транскрипцию) [81], но опережает как возрастание уровня белка Ki-67 (маркера клеточной пролиферации, вовлеченного в ремоделирование ядра на

19

протяжении S фазы [50]), так и включение бромодезоксиуридина (bromodeoxyuridine - BrdUrd) в цепь ДНК (маркера S фазы клеточного цикла). Таким образом, было установлено, что ТК-1 является уникальным маркером для клеток, которые прошли точку рестрикции в G1 периоде, перед их вступлением в S фазу, то есть надежным маркером пролиферации [48].

В ряде исследований было показано, что снижение уровня ТК-1, наряду с плавным снижением количества мРНК ТК-1, начинается в конце G2-фазы и продолжается в течение митоза, что обусловлено как специфическим разрушением белка, так и снижением скорости его синтеза [53, 125]. При этом снижение активности и количества ТК-1 не предшествует снижению уровня ее мРНК и не превосходит его по степени [53].

Оказалось, что время «полужизни» белка ТК-1 в разные периоды клеточного цикла также различается. На протяжении значительной части жизненного цикла клетки оно остается постоянным и составляет около 40 часов. Однако, непосредственно после митоза, в ранней Gl-фазе, за короткий интервал времени стабильность белка резко снижается (время «полужизни» -менее 1 часа), что обеспечивает быстрое «очищение» дочерних клеток от фермента [125].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парилова, Наталья Константиновна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Волкова С.А. Основы клинической гематологии: учебное пособие. [Книга] / С.А. Волкова, Н.Н. Боровков. — Н.Новгород: - Издательство Нижегородской гос. медицинской академии, - 2013. — 400 с.

2. Горяинова Н.В. Взаимосвязь между уровнем тимидинкиназы в сыворотке крови больных на острую миелобластную лейкемию и рецидивом заболевания. [Журнал] / Горяинова Н.В., Третьяк Н.М., Миронова О.В. // Украинский онкологический журнал. - 2006. - № 4(14). - С. 427.

3. Дати Ф. Белки. Лабораторные тесты и их клиническое применение. [Книга] / Дати Ф., Метцманн Э. - Перевод с англ. - М.:Лабора, - 2007. - 560.

4. Долгов В.В. Лабораторная энзимология. [Книга] / Долгов В.В., Козлов А.В., Раков С.С. - М.: Витал Диагностикс, - 2002. - С. 104-18.

5. Загоскина Т.П. Значение сывороточной тимидинкиназы в прогрессировании ответа на терапию у больных хроническим лимфолейкозом. [Журнал] / Загоскина Т.П., Зотина Е.Н., Крюкова М.Г., Шардаков В.И., Гришина И.В. // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - №1(33). - С. 10-14.

6. Загоскина Т.П. Содержание тимидинкиназы в сыворотке крови у больных хроническим лимфолейкозом. [Журнал] / Загоскина Т.П., Зотина Е.Н., Крюкова М.Г., Куликова М.М., Шардаков В.И. // Практическая медицина. - 2012. - № 5(60). - С. 138-42.

7. Камышников В.С. Норма в лабораторной медицине. Справочник. 2-е издание. [Книга] / В.С. Камышников. - М.: МЕДпресс-информ, - 2014. - ил. -336с.

8. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году. (Заболеваемость и смертность). [Книга] / под ред. А.Д. Каприна, В.В.

Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, - 2017. - илл. - 250 с.

9. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. [Книга] / под ред. А.Д.Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.

- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, - 2016. - илл.- 236 с.

10. Мазур А.Г. Сравнительное исследование опухолевых маркеров тимидинкиназы и р2-микроглобулина у больных острой миелобластной лейкемией как прогностических факторов. [Журнал] / Мазур А.Г., Миронова

A.В., Ткаченко М.Н., Горяинова Н.В. // Украинский радиологический журнал. - 2012.- № 3(20). - С. 314-318.

11. Поддубная И.В. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. [Журнал] / под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г.Савченко. // Современная онкология. - М.: Медиа Медика, - 2013. - ил. - 104с.

12. Северин Е.С. Биохимия: Учеб. для вузов. [Книга] / под ред. Е.С. Северина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. - 779 с.

13. Чиссов В.И. Клинические рекомендации. Онкология. [Книга] / под ред.

B.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа,

- 2009. - 928с.

14. Чиссов В.И. Руководство по онкологии. [Книга] / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», - 2008. - ил. - 840с.

15. Alegre M.M. Serum detection of thymidine kinase 1 as a means of early detection of lung cancer. [Journal] / Alegre M.M., Weyant M.J., Bennett D.T., Yu J.A., Ramsden M.K., Elnaggar A., Robison R.A., O'Neill K.L. // Anticancer Res. -2014. - V.34. - I.5 - P. :2145-2151.

16. Arner E.S. Mammalian deoxyribonucleoside kinases. [Journal] / Arner E.S., Eriksson S. // Pharmacol. Ther. - 1995. - V. 67. - P. 155-186.

17. Aufderklamm S. XPA-210: a new proliferation marker determines locally advanced prostate cancer and is a predictor of biochemical recurrence. [Journal] / Aufderklamm S., Hennenlotter J., Todenhoefer T., Gakis G., Schilling D., Vogel U., Kuehs U., Dlugosch J., Knapp J., Merseburger A., Gerber V., Ordelheide A., Hevler J., Stenzl A., Schwentner C. // World J Urol. - 2012. - V. 30. - I. 4. - P. 547-52.

18. Aul C. Serum deoxythymidine kinase in myelodysplastic syndromes. [Journal] / Aul C., Gattermann N., U. Germing, M. Winkelmann, A. Heyll, V. Runde, W. Schneider. // CANCER. - 1994. - V. 73. - I. 2. - P. 322-327.

19. Bello L.J. R egulation of thymidine kinase synthesys in human cells. [Journal] / Bello L.J. // Exp. Cell Res. - 1974. - V. 89. - I. 2. - P. 263-274.

20. Berk A.J. A genetically distinct thymidine kinase in mammalian mitochondria. Exclusive labeling of mitochondrial deoxyribonucleic acid. [Journal] / Berk A.J., Clayton D.A. // J. Biol. Chem. - 1973. - V. 248. - P. 2722-2729.

21. Berk A.J. Mitochondrial-specific thymidine kinase. [Journal] / Berk A.J., Meyer B.J., Clayton D.A. // Arch. Biochem. Biophys. - 1973. - V. 154. - P. 563565.

22. Bien E. Serum soluble interleukin-2 receptor, beta2-microglobulin, lactate dehydrogenase and erythrocyte sedimentation rate in children with Hodgkin's lymphoma. [Journal] / Bien E., Balcerska A. // Scand. J. Immunol. - 2009. -V. 70. - I. 5. -P. 490-500.

23. Bjohle J. Serum thymidine kinase activity compared with CA 15-3 in locally advanced and metastatic breast cancer within a randomized trial. [Journal] / Bjohle J., Bergqvist J., Gronowitz J.S., Johansson H., Carlsson L., Einbeigi Z., Linderholm B., Loman N., Malmberg M., Soderberg M., Sundquist M., Walz T.M., Ferno M., Bergh J., Hatschek T. // Breast Cancer Res. Treat. - 2013. - V. 139. - I. 3. - P. 751-758.

24. Bolayirli M. Serum thymidine kinase 1 activity in solid tumor (breast and colorectal cancer) patients treated with adjuvant chemotherapy. [Journal] /

Bolayirli M., Papila C., Korkmaz G.G., Papila B., Aydogan F., Karata§ A., Uzun H. // J. Clin. Lab. Anal. - 2013. - V. 27. - I. 3. - P. 220-226.

25. Bollum F.J. Incorporation of thymidine into deoxyribonucleic acid by enzymes from rat tissues. [Journal] / Bollum F.J., Van Potter R. // J. Biol. Chem. -1958. - V. 233. - P. 478-482.

26. Bollum F.J. Nucleic acid metabolism in regenerating rat liver. VI.. Soluble enzymes which convert thymidine to thymidine phosphates and DNA. [Journal] / Bollum F.J., Van Potter R. // Cancer Res. - 1959. - V. 19. - P. 561-565.

27. Bradshaw H.D.Jr. Human thymidine kinase gene: molecular cloning and nucleotide sequence of a cDNA expressible in mammalian cells. [Journal] / Bradshaw H.D.Jr., Deininger P.L. // Mol Cell Biol. - 1984. - V. 4. - P. 2316-2320.

28. Brockenbrough J.S. A simple quantitative assay for the activity of thymidine kinase 1 in solid tumors. Journal] / Brockenbrough JS, Rasey JS, Grierson JR, Wiens LW, Vesselle H. // Nucl Med Biol. - 2007/ - V. 34. - I.6. -P. 619-623.

29. Cao X. Application of serum thymidine kinase 1 of 26 055 cases in health screening for early detection of premalignant/early malignant tumors. [Journal] / Cao X, Wang Y, Yang P, Zhou H, Liu C, Chen Z. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2014. -V. 39. - I. 10. - P. 1029-1034.

30. Carlsson L. Elevated levels of thymidine kinase 1 peptide in serum from patients with breast cancer. [Journal] / Carlsson L, Larsson A, Lindman H. // Ups J Med Sci. - 2009. - V. 114. - I. 2. - P. 116-120.

31. Chello P.L. Comparative properties of trypanosomal and mammalian thymidine kinases. [Journal] / Chello PL, Jaffe JJ. // Comp Biochem Physiol. -1972. - V. 43. - P. 543-562.

32. Chen F. Serum thymidine kinase 1 levels predict cancer-free survival following neoadjuvant, surgical and adjuvant treatment of patients with locally advanced breast cancer. [Journal] / Chen F, Tang L, Xia T, He E, Hu G, Li Y, Zhang M, Zhou J, Eriksson S, Skog S. // Mol Clin Oncol. - 2013. - V. 1. - I. 5. -P. 894-902.

33. Chen G. Nuclear TK1 expression is an independent prognostic factor for survival in pre-malignant and malignant lesions of the cervix. [Journal] / Chen G, He C, Li L, Lin A, Zheng X, He E, Skog S. // BMC Cancer. - 2013. - V. 13. - P. 249.

34. Chen Y. Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1,247 cancer patients in routine clinical settings. [Journal] / Chen Y, Ying M, Chen Y, Hu M, Lin Y, Chen D, Li X, Zhang M, Yun X, Zhou J, He E, Skog S. // Int J Clin Oncol. - 2010. - V. 15. - I. 4. - P. 359-368.

35. Chen Z. Serological thymidine kinase 1 (STK1) indicates an elevated risk for the development of malignant tumours. [Journal] / Chen Z, Zhou H, Li S, He E, Hu J, Zhou J, Skog S. // Anticancer Res. - 2008. - V. 28. - I. 6B. - P. 3897-3907.

36. Chen Z. Serum thymidine kinase 1 is a reliable maker for the assessment of the risk of developing malignancy: A case report. [Journal] / Chen Z, Guan H, Yuan H, Cao X, Liu Y, Zhou JI, He E, Skog S. // Oncol Lett. - 2015. - V. 10. - I. 3. - P. 1669-1673.

37. Chen Z.H. Serological thymidine kinase 1 is a biomarker for early detection of tumours—a health screening study on 35,365 people, using a sensitive chemiluminescent dot blot assay. [Journal] / Chen ZH, Huang SQ, Wang Y, Yang AZ, Wen J, Xu XH, Chen Y, Chen QB, Wang YH, He E, Zhou J, Skog S. //Sensors (Basel). - 2011. - V. 11. - I. 12. - P. 11064-11080.

38. Chrobak L. Clinical significance of soluble interleukin-2 receptor. [Journal] / Chrobak L. // Acta Medica. - 1996. - V. 39. - I. 1. - P. 3-6.

39. Coppock D.L. Control of thymidine kinase mRNA during the cell cycle. [Journal] / Coppock D.L., Pardee A.B. // Mol Cell Biol. - 1987. - V. 7. - P. 29252932.

40. Demeter A. Differences in thermostability of thymidine kinase isoenzymes in normal ovary and ovarian carcinoma. [Journal] / Demeter A, Abonyi M, Look KY, Keszler G, Staub M, Weber G. // Anticancer Res. - 2001. - V. 21. - I. 1A. -P. 353-358.

41. Di Raimondo F. Retrospective study of the prognostic role of serum thymidine kinase level in CLL patients with active disease treated with fludarabine. [Journal] / Di Raimondo F., Giustolisi R., Lerner S., Cacciola E., O'Brien S., Kantarjian H., Keating M. J. //Annals of Oncology. - 2001. - V. 12. -I. 5. - P. 621-625.

42. Dobrovolsky V.N. Mice deficient for cytosolic thymidine kinase gene develop fatal kidney disease. [Journal] / Dobrovolsky V.N., Bucci T., Heflich R.H., Desjardins J., Richardson F.S. // Mol Genet Metab. - 2003. - V. 78. - P. 110.

43. Dutrillaux B. Induction of increased salvage pathways of nucleotide synthesis by dosage effect due to chromosome imbalances may be fundamental in carcinogenesis: the example of colorectal carcinoma. [Journal] / Dutrillaux B, Muleris M. // Ann Genet. - 1986. - V. 29. - P. 11-15.

44. Elsevier S.M. Assignment of the gene for galactokinase to human chromosome 17 and its regional localisation to band q21-22. [Journal] / Elsevier SM, Kucherlapati RS, Nichols EA, Creagan RP, Giles RE, Ruddle FH, Willecke K, McDougall JK. // Nature. - 1974. - V. 251. - P. 633-636.

45. Eriksson S. New exposed proliferation related peptide, ligands and methods employing the same. [Patent] / Eriksson S. // PCT application WO. - 2008. -US20100173329 A1.

46. Fan L. Richter transformation in 16 of 149 Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia. [Journal] / Fan L, Wang L, Zhang R, Fang C, Zhu DX, Wang YH, Zou ZJ, Li JY, Xu W. // Leuk Lymphoma. - 2012. - V. 53. - I. 9. - P. 1749-1756.

47. Gakis G. XPA-210: a new proliferation marker to characterize tumor biology and progression of renal cell carcinoma. [Journal] / Gakis G, Hennenlotter J, Scharpf M, Hevler J, Schilling D, Kuehs U, Stenzl A, Schwentner C. // World J Urol. - 2011. - V. 29. - I. 6. - P. 801-806.

48. Gasparri F. Thymidine kinase 1 expression defines as activated G1 state of cell cycle as revealed with site-specific antibodies and ArrayScan™ assays.

125

[Journal] / Gasparri F., Wang N., Skog S., Galvani A., Eriksson S. // European journal of Cell Biology. - 2009. - V. 88. - P. 779-785.

49. Gatt M.E. Thymidine kinase levels correlate with prognosis in aggressive lymphoma and can discriminate patients with a clinical suspicion of indolent to aggressive transformation. [Journal] / Gatt ME, Goldschmidt N, Kalichman I, Friedman M, Arronson AC, Barak V. // Anticancer Res. - 2015. - V. 35. - I. 5. -P. 3019-3026.

50. Gerdes. J. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. [Journal] / Gerdes, J., Schwab, U., Lemke, H., Stein, H. // Int. J. Cancer. - 1983. - V. 31. - P. 13-20.

51. Gronowitz J.S. Application of an in vitro assay for serum thymidine kinase: results on viral disease and malignancies in humans. [Journal] / Gronowitz JS, Källander FR, Diderholm H, Hagberg H, Pettersson U. // Int J Cancer. - 1984. - V. 33. - I. 1. - P. 5-12.

52. Gronowitz J.S. The use of serum deoxythymidine kinase as a prognostic marker, and in the monitoring of patients with non-Hodgkin's lymphoma. [Journal] / Gronowitz J.S., H. Hagberg, C. F. Källander, and B. Simonsson. // Br J Cancer. -1983. - V. 47. - I. 4. - P. 487-495.

53. Gross M.K. The chicken thymidine kinase gene is transcriptionally repressed during terminal differentiation: the associated decline in TK mRNA cannot account fully for the disappearance of TK enzyme activity. [Journal] / Gross MK, Kainz MS, Merrill GF. // Dev Biol. - 1987. - V. 122. - P. 439-451.

54. Guan H. Thymidine kinase 1 expression in atypical ductal hyperplasia significantly differs from usual ductal hyperplasia and ductal carcinoma in situ: A useful tool in tumor therapy management. [Journal] / Guan H, Sun Y, Zan Q, Xu M, Li Y, Zhou J, He E, Eriksson S, Wen W, Skog S. // Mol Med Rep. - 2009. - V. 2. - I. 6. - P. 923-929.

55. Hagag A.A. Clinical significance of thymidine kinase in Egyptian children with acute lymphoblastic leukemia. [Journal] / Hagag AA, Saad MA, Mohamed SA. // South Asian J Cancer. - 2015 . - V. 4. - I. 2. - P. 72-4.

56. Hallek M. Elevated Serum Thymidine Kinase Levels Identify a Subgroup at High Risk of Disease Progression in Early, Nonsmoldering Chronic Lymphocytic Leukemia [Journal] / M. Hallek, I. Langenmayer, C. Nerl, W. Knauf, H. Dietzfelbinger, D. Adorf, M. Ostwald, R. Busch, I. Kuhn-Hallek, E. Thiel, B. Emmerich. // Blood. - 1999. - V. 93. - I. 5. -P. 1732-1737.

57. Hallek M. Thymidine kinase: a tumor marker with prognostic value for non-Hodgkin's lymphoma and a broad range of potential clinical applications. [Journal] / Hallek M, Wanders L, Strohmeyer S, Emmerich B. // Ann Hematol. - 1992. - V. 65. - I. 1. - P. 1-5.

58. Hanan S. Quaternary structures of recombinant, cellular, and serum forms of thymidine kinase 1 from dogs and humans. [Journal] / Hanan S, Jagarlamudi KK, Liya W, Ellen H, Staffan E. // BMC Biochem. - 2012. - V. 13. - P. 12.

59. He E. Thymidine kinase 1 is a potential marker for prognosis and monitoring the response to treatment of patients with breast, lung, and esophageal cancer and non-Hodgkin's lymphoma. [Journal] / He E, Xu XH, Guan H, Chen Y, Chen ZH, Pan ZL, Tang LL, Hu GZ, Li Y, Zhang M, Zhou J, Eriksson S, Fornander T, Skog S. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2010. - V. 29. -I. 4-6. - P. 352-358.

60. He Q. Characterization of a peptide antibody against a C-terminal part of human and mouse cytosolic thymidine kinase, which is a marker for cell proliferation. [Journal] / He, Q., Wang, N., Skog, S., Ericsson, S., Tribukait, B. // Eur. J. Cell Biol. - 1996. - V. 70. - P. 117-124.

61. He Q. Concentration of thymidine kinase 1 in serum (S-TK1) is a more sensitive proliferation marker in human solid tumors than its activity. [Journal] / He Q, Zhang P, Zou L, Li H, Wang X, Zhou S, Fornander T, Skog S. // Oncol Rep. - 2005. - V. 14. - I. 4. - P. 1013-1019.

62. He Q. Cytosolic thymidine kinase is a specific histopathologic tumour marker for breast carcinomas. [Journal] / He Q, Mao Y, Wu J, Decker C, Merza M, Wang N, Eriksson S, Castro J, Skog S. // Int J Oncol. - 2004. - V. 25. - I. 4. - P. 945-953.

63. He Q. Thymidine kinase 1 in serum predicts increased risk of distant or loco-regional recurrence following surgery in patients with early breast cancer. [Journal] / He Q, Fornander T, Johansson H, Johansson U, Hu GZ, Rutqvist LE, Skog S. // Anticancer Res. - 2006. - V. 26. - I. 6C. - P. 4753-9.

64. Hotta Y. Molecular facets of mitotic regulation. 1. Synthesis of thymidine kinase. [Journal] / Hotta Y, Stern H. // Proc Natl Acad Sci. - 1963. - V. 49. - P. 648-654.

65. Hotta Y. Transient phosphorylation of deoxyribosides and regulation of deoxyribonucleic acid synthesis. [Journal] / Hotta Y, Stern H. // J Biophys Biochem Cytol. - 1961. - V. 11. - P. 311-319.

66. Hu C.M. Mitotic control of dTTP pool: a necessity or coincidence? [Journal] / Hu CM, Chang ZF. // J Biomed Sci. - 2007. - V. 14. - I. 4. - P. 491497.

67. Huang S. Elevated serum thymidine kinase 1 predicts risk of pre/early cancerous progression. [Journal] / Huang S, Lin J, Guo N, Zhang M, Yun X, Liu S, Zhou J, He E, Skog S. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2011. - V. 12. - I. 2. - P. 497505.

68. Huang Z.H. Elevated thymidine kinase 1 in serum following neoadjuvant chemotherapy predicts poor outcome for patients with locally advanced breast cancer. [Journal] / Huang ZH, Tian XS, Li R, Wang XM, Wen W, Guan H, Yang YJ. // Exp Ther Med. - 2012. - V. 3. - I. 2. - P. 331-335.

69. Jagarlamudi K.K. Breast and prostate cancer patients differ significantly in their serum Thymidine kinase 1 (TK1) specific activities compared with those hematological malignancies and blood donors: implications of using serum TK1 as a biomarker. [Journal] / Jagarlamudi KK, Hansson LO, Eriksson S. // BMC Cancer. - 2015. - V. 15. - I. 66. - P. 1-12.

70. Ji X.Y. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated non-Hodgkin's lymphoma patients. [Journal] / Ji X.Y., Pan Z.L., Shi Y.M., Zhou J., He E., Skog S. // J.Cancer.Res.Clin.Oncol. - 2010. - V. 136. - I. 8. - P. 1193-1199.

71. Ji Y. Serum thymidine kinase 1 levels correlate with clinical characteristics of esophageal squamous cell carcinoma. [Journal] / Ji Y, Wu XB, Chen JY, Hu B, Zhu QK, Zhu XF, Zheng MF. // Int J Clin Exp Med. - 2015. - V. 8. - I. 8. - P. 12850-12857.

72. Jordan A. Ribonucleotide reductases. [Journal] / Jordan A., Reichard P. // Annu Rev Biochem. - 1998. - V. 67. - P. 71-98.

73. Karlström A.R. Molecular forms in human serum of enzymes synthesizing DNA precursors and DNA. [Journal] / Karlström AR, Neumüller M, Gronowitz JS, Källander CF. // Mol Cell Biochem. - 1990. - V. 92. - I. 1. - P. 23-35.

74. Kauffman M.G. Cell cycle regulation of thymidine kinase: Residues near the carboxyl terminus are essential for the specific degradation of the enzyme at mitosis. [Journal] / Kauffman MG, Kelly TJ. // Mol Cell Biol. - 1991. - V. 11. - P. 2538-2546.

75. Ke P.Y Mitotic degradation of human thymidine kinase 1 is dependent on the anaphase-promoting complex/cyclosome-CDH1-mediated pathway. [Journal] / Ke, P.Y., Chang, ZF. // Mol. Cell. Biol. - 2004. - V. 24. -P. 514-526.

76. Ke P.Y. Control of dTTP pool size by anaphase promoting complex/cyclosome is essential for the maintenance of genetic stability. [Journal] / Ke P.Y., Kuo Y.Y., Hu C.M., Chang Z.F. // Genes Dev. - 2005. - V. 19. - P. 1920-1933.

77. Kit S. Acquisition of thymidine kinase activity by Herpes simplex infected mouse fibroblast cells. [Journal] / Kit S, Dubbs DR. // Biochem Biophys Res Commun. - 1963. - V. 11. - P. 55-59.

78. Konoplev S.N. High serum thymidine kinase 1 level predicts poorer survival in patients with chronic lymphocytic leukemia. [Journal] / Konoplev SN, Fritsche HA, O'Brien S, Wierda WG, Keating MJ, Gornet TG, St Romain S, Wang X, Inamdar K, Johnson MR, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE. // Am J Clin Pathol. - 2010. - V. 134. - I. 3. - P. 472-477.

79. Korkmaz T. Serum thymidine kinase 1 levels correlates with FDG uptake and prognosis in patients with non small cell lung cancer. [Journal] / Korkmaz T,

129

Seber S, Okutur K, Basaran G, Yumuk F, Dane F, Ones T, Polat O, Madenci OC, Demir G, Turhal NS. // Biomarkers. - 2013. - V. 18. - I. 1. - P. 88-94.

80. Kornberg A. Polydeoxyribosides in the synthesis of polynucleotides. [Journal] / Kornberg A, Lehman IR, Simms ES. // Fed. Proc.- 1956. - V. 15. - P. 291-292.

81. Kovacs, K.J. Measurement of immediate-early gene activation -c-fos and beyond. [Journal] / Kovacs, K.J. // J.Neuroendocrinol/ - 2008. - V. 20. - P. 665672.

82. Kruck S. Exposed proliferation antigen 210 (XPA-210) in renal cell carcinoma (RCC) and oncocytoma: clinical utility and biological implications. [Journal] / Kruck S, Hennenlotter J, Vogel U, Schilling D, Gakis G, Hevler J, Kuehs U, Stenzl A, Schwentner C. // BJU Int. - 2012. - V. 109. - I. 4. - P. 634638.

83. Kuebbing D. A model for compartmentation of de novo and salvage thymidine nucleotide pools in mammalian cells. [Journal] / Kuebbing D, Werner R. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1975. - V. 72. - P. 3333-3336.

84. Kuo W.L. Localization and ordering of acid alpha-glucosidase (GAA) and thymidine kinase (TK1) by fluorescence in situ hybridization. [Journal] / Kuo W.L., Hirschhorn R., Huie M. L., Hirschhorn K. // Hum. Genet. - 1996. - V. 97. -P. 404-406.

85. Kuroiwa N. Specific recognition of cytosolic thymidine kinase in the human lung tumor by monoclonal antibodies raised against recombinant human thymidine kinase. [Journal] / Kuroiwa N, Nakayama M, Fukuda T, Fukui H, Ohwada H, Hiwasa T, Fujimura S. // JImmunol Methods. - 2001. - V. 253. - I. 1-2. - P. 1-11.

86. Leeds J.M. Cell cycle-dependent effects on deoxyribonucleotide and DNA labeling by nucleoside precursors in mammalian cells. [Journal] / Leeds JM, Mathews CK. // Mol Cell Biol. - 1987. - V. 7. - I. 1. - P. 532-534.

87. Li C.L. Perturbation of ATP-induced tetramerization of human cytosolic thymidine kinase by substitution of serine-13 with aspartic acid at the mitotic

phosphorylation site. [Journal] / Li CL, Lu CY, Ke PY, Chang Z.F. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - V. 313. - I. 3. - P. 587-593.

88. Li H.X. Serum thymidine kinase 1 is a prognostic and monitoring factor in patients with non-small cell lung cancer. [Journal] / Li HX, Lei DS, Wang XQ, Skog S, He Q. // Oncol Rep. - 2005. - V.13. - I. 1. - P. 145-149.

89. Li Z, Transient increase in serum thymidine kinase 1 within one week after surgery of patients with carcinoma. [Journal] / Li Z, Wang Y, Ma J, He J, Zhou J, He E, Skog S. / Anticancer Res. - 2010. - V. 30. - I. 4. - P. 1295-1299.

90. Li Z. Serological thymidine kinase 1 is a prognostic factor in oesophageal, cardial and and lung carcinomas. [Journal] / Li Z, Wang Y, He J, Ma J, Zhao L, Chen H, Li N, Zhou J, He E, Skog S. // Eur J Cancer Prev. - 2010. - V. 19. - I. 4. - P. 313-318.

91. Lindqvist C.A. T-regulatory cells control T-cell proliferation partly by the release of soluble CD25 in patients with B-cell malignancies. [Journal] / Lindqvist CA, Christiansson LH, Simonsson B, Enblad G, Olsson-Stromberg U, Loskog AS. // Immunology. - 2010. - V. 131.- I. 3. - P. 371-376.

92. Littlefield J.W. The periodic synthesis of thymidine kinase in mouse fibroblasts. [Journal] / Littlefield JW. // Biochim Biophys Acta. - 1966. - V. 114. -P. 398-403.

93. Liu C. Significance of TK1 and Ki-67 expression in ovarian serous adenocarcinoma. [Journal] / Liu C, Gao Q, Shi QL, Yu B, Ma HH, Eriksson S, He E, Skog S. // J Clin Exp Pathol. - 2011. - V. 27. - P. 1289-1293.

94. Liu Y. Changes in serum thymidine kinase 1 levels during chemotherapy correlate with objective response in patients with advanced gastric cancer. [Journal] / Liu Y, Ling Y, Qi Q, Tang Y, Xu J, Tong Z, Sheng G, Yang Q, Pan Y. // Exp Ther Med. - 2011. - V. 2. - I. 6. - P. 1177-1181.

95. Lopez-Martinez B. Thymidine Kinase: A Biomarker for Recently Diagnosed Acute Leukemia in Pediatric Patients According to the Cell Line Involved. [Journal] / Lopez-Martinez B, Ordonez AV, Garcia MS, Klunder MK,

Parra-Ortega I, Acosta ED, Angeles-Floriano T. // Arch Med Res. - 2015. - V. 46. - I. 8. - P. 630-634.

96. Luo P. The proliferation marker thymidine kinase 1 level is high in normal kidney tubule cells compared to other normal and malignant renal cells. [Journal] / Luo P, Wang N, He E, Eriksson S, Zhou J, Hu G, Zhang J, Skog S. // Pathol Oncol Res. - 2010. - V. - 16. - I. 2. - P. 277-283.

97. Luo P. Thymidine kinase activity in serum of renal cell carcinoma patients is a useful prognostic marker. [Journal] / Luo P, He E, Eriksson S, Zhou J, Hu G, Zhang J, Skog S. // Eur J Cancer Prev. - 2009. - V. 18. - I. 3. P. 220-224.

98. Magnac C. Predictive value of serum thymidine kinase level for Ig-V mutational status in B-CLL. [Journal] / C Magnac, R Porcher, F Davi, J Nataf, B Payelle-Brogard, R P Tang, P Oppezzo, V Lévy, G Dighiero, F Ajchenbaum-Cymbalista. // Leukemia. - 2003. -V. 17. - P. 133 - 137.

99. Mao Y. A comparative study: immunohistochemical detection of cytosolic thymidine kinase and proliferating cell nuclear antigen in breast cancer. [Journal] / Mao Y, Wu J, Wang N, He L, Wu C, He Q, Skog S. // Cancer Invest. - 2002. - V. 20. - I. 7-8. - P. 922-931.

100. Mao Y. Expression of cell proliferating genes in patients with non-small cell lung cancer by immunohistochemistry and cDNA profiling. [Journal] / Mao Y, Wu J, Skog S, Eriksson S, Zhao Y, Zhou J, He Q. // Oncol Rep. - 2005. - V. 13. - I. 5. -P. 837-846.

101. Mathews C.K. Enzymatic channeling of DNA precursors. [Journal] / Mathews CK. // Basic Life Sci. - 1985. - V. 31. - P. 47-66.

102. Miyashita K. Beta-2 microglobulin is a strong prognostic factor in patients with DLBCL receiving R-CHOP therapy. [Journal] / Miyashita K, Tomita N, Taguri M, Suzuki T, Ishiyama Y, Ishii Y, Nakajima Y, Numata A, Hattori Y, Yamamoto W, Miyazaki T, Tachibana T, Takasaki H, Matsumoto K, Hashimoto C, Takemura S, Yamazaki E, Fujimaki K, Sakai R, Motomura S, Ishigatsubo Y. // Leuk Res. - 2015. - V. 39. - I. 11. - P. 1187-1191.

103. Munch-Petersen B. Human thymidine kinase 1. Regulation in normal and malignant cells. [Journal] / Munch-Petersen B, Cloos L, Jensen HK, Tyrsted G. // Adv. Enzyme Regul. - 1995. - V. 35. - P. 69-89.

104. Munch-Petersen B. Induction of thymidine kinases in phytohaemagglutinin-stimulated human lymphocytes. [Journal] /. Munch-Petersen B, Tyrsted G. // Biochim Biophys Acta. - 1977. - V. 478. - I. 3. - P. 364-375.

105. Murphy P.D. A frequent polymorphism for the cytosolic thymidine kinase gene, TK1, (17q21-q22) detected by the enzyme TaqI. [Journal] / Murphy PD, Kidd JR, Castiglione CM, Lin PF, Ruddle FH, Kidd KK. // Nucleic Acids Res. -1986. - V. 14. - I. 10. - P. 4381.

106. Nicander B. Dynamics of pyrimidine deoxynucleosidetriphosphate pools in relationship to DNA synthesis in 3T6 mouse fibroblasts. [Journal] / Nicander B., Reichard P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1983. - V. 80. - P. 1347-1351.

107. Nisman B. Circulating tumor M2 pyruvate kinase and thymidine kinase 1 are potential predictors for disease recurrence in renal cell carcinoma after nephrectomy. [Journal] / Nisman B, Yutkin V, Nechushtan H, Gofrit ON, Peretz T, Gronowitz S, Pode D. // Urology. - 2010. - V. 6. - I. 2. - P. 513-516.

108. Nisman B. Comparison of diagnostic and prognostic performance of two assays measuring thymidine kinase 1 activity in serum of breast cancer patients. [Journal] / Nisman B, Allweis T, Kadouri L, Mali B, Hamburger T, Baras M, Gronowitz S, Peretz T. // Clin Chem Lab Med. - 2013. - V. 51. - I. 2. - P. 439447.

109. Nisman B. Increased proliferative background in healthy women with BRCA1/2 haploinsufficiency is associated with high risk for breast cancer. [Journal] / Nisman B, Kadouri L, Allweis T, Maly B, Hamburger T, Gronowitz S, Peretz T. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2013. - V. 22. - I. 11. - P. 21102115.

110. Nisman B. Serum thymidine kinase 1 activity in breast cancer. [Journal] / Nisman B, Allweis T, Kaduri L, Maly B, Gronowitz S, Hamburger T, Peretz T. // Cancer Biomark. - 2010. - V. 7. - I. 2. -P. 65-72.

111. Nisman B. Serum thymidine kinase 1 activity in prognosis and monitoring chemotherapy in lung cancer patients. [Journal] / Nisman B., Nchushtan H., Biran

H., Gantz-Sorotsky H., Peled N., Gronowitz S., Peretz T. // Tumor Biology. -2014. - V. 35. - I. 1. - P. 22-23.

112. Nisman B. Serum thymidine kinase 1 activity in the prognosis and monitoring of chemotherapy in lung cancer patients: a brief report. [Journal] / Nisman B, Nechushtan H, Biran H, Gantz-Sorotsky H, Peled N, Gronowitz S, Peretz T. // J Thorac Oncol. - 2014. - V. 9. - I. 10. -P. 1568-1572.

113. Ohrvik A. Sensitive Nonradiometric Method for Determining Thymidine Kinase 1 Activity. / Ohrvik A., Lindh M., Einarsson R., Grassi J., Eriksson S. // Clinical Chemistry. 2004. - V. 50/ - P. 1597-1606.

114. Okazaki R. Deoxythymidine kinase of Escherichia coli. I. Purification and some properties of the enzyme. [Journal] / Okazaki R, Kornberg A. // J Biol Chem.

- 1964. - V. 239. - P. 269-274.

115. O'Neill K.L. Thymidine kinase 1 - A prognostic and diagnostic indicator in ALL and AML patients. [Journal] / O'Neill K.L., Zhang F., Li H., Fuja D.G., Murray B.K. // Leukemia. - 2007. - V. 21. - P. 560-563.

116. Pan Z.L. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated non-Hodgkin's lymphoma patients. [Journal] / Pan ZL, Ji XY, Shi YM, Zhou J, He E, Skog S. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2010. - V. 36. -

I. 8. - P. 1193-1199.

117. Prochazka V. High baseline serum thymidine kinase 1 level predicts unfavorable outcome in patients with follicular lymphoma. [Journal] / Prochazka V, Faber E, Raida L, Langova K, Indrak K, Papajik T. // Leuk Lymphoma. - 2012.

- V. 53. - I. 7. - P. 1306-1310.

118. Rausch S. Muscle-invasive bladder cancer is characterized by overexpression of thymidine kinase 1. [Journal] / Rausch S, Hennenlotter J, Teepe K, Kuehs U, Aufderklamm S, Bier S, Mischinger J, Gakis G, Stenzl A, Schwentner C, Todenhofer T. // Urol Oncol. - 2015. - V. 33. - I. 10. - P. 426.e21-426.e29.

119. Reichard P. Utilization of desoxyribosides in the synthesis of polynucleotides. (1951). [Journal] / Reichard P., Estborn B. // J Biol Chem. - 1951.

- V. 188. - I. 2. - P. 839-846.

120. Rubin L.A. The soluble interleukin-2 receptor: biology, function, and clinical application. [Journal] / Rubin LA, Nelson DL. // Ann Intern Med. - 1990.

- V. 113. - I. 8. - P. :619-627.

121. Sampi K. Clinical application of thymidine kinase activity in patients with acute non-lymphocytic leukemia. [Journal] / Sampi K, Takagi T, Sakai C, Kuraishi Y, Ishige K. // Gan To Kagaku Ryoho. - 1991. - V. 18. - I. 1. - P. 69-73.

122. Schoen R.C. Thymidine-kinase activity of cultured cells from individuals with inherited galactokinase deficiency. [Journal] / Schoen RC, Cox SH, Wagner RP. // Am J Hum Genet . - 1984. - V. 36. - P. 815-822.

123. Segura-Pena D. Quaternary structure change as a mechanism for the regulation of thymidine kinase 1 -like enzymes. [Journal] / Segura-Pena D, Lichter J, Trani M, Konrad M, Lavie A, Lutz S. // Structure. - 2007. - V. 15. - I. 12. - P. 1555-1566.

124. Seiler T. Risk stratification in chronic lymphocytic leukemia. [Journal] / Seiler T, Döhner H, Stilgenbauer S. // Semin Oncol. - 2006. - V. 33. - I. 2. - P. 186-194.

125. Sherley J.L. Regulation of human thymidine kinase during the cell cycle. [Journal] / Sherley JL, Kelly TJ. // J Biol Chem. - 1988. - V. 263. - I. 17. - P. 8350-8358.

126. Shipp M.A. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. [Journal] / Shipp M.A., Harrington D.P., Andersen J.R., et al. // New England Journal of Medicine. - 1993. - V. 329. - I. 14. - P. 987-994.

127. Sutterluety H. Carboxy-terminal residues of mouse thymidine kinase are essential for rapid degradation in quiescent cells. [Journal] / Sutterluety H, Bartl S, Karlseder J, Wintersberger E, Seiser C. // J Mol Biol. - 1996. - V. 259. - I. 3. - P. 383-392.

128. Topolcan O. Changes of thymidine kinase (TK) during adjuvant and palliative chemotherapy. [Journal] / Topolcan O, Holubec L Jr, Finek J, Stieber P, Holdenrieder S, Lamerz R, Holubec Sen L, Svobodova S, Visokai V, Lipska L. // Anticancer Res. - 2005. - V. 25. - I. 3A. - P. 1831-1833.

129. Toth D.F. Beta-2 microglobulin as a diagnostic parameter in non-Hodgkin lymphoma: a comparative study with FDG-PET. [Journal] / Toth DF, Raderer M, Wadsak W, Karanikas G. // Anticancer Res. - 2013. - V. 33. - I. 8. - P. 33413345.

130. Votava T. Changes of serum thymidine kinase in children with acute leukemia. [Journal] / Votava T, Topolcan O, Holubec L Jr, Cerna Z, Sasek L, Finek J, Kormunda S. // Anticancer Res. - 2007. - V. 27. - I. 4A. - P. 1925-1928.

131. Wang N. Investigation on cell proliferation with new antibody against thymidine kinase 1. [Journal] / Wang N., He Q., Skog S., Eriksson S., Tribukait B. // Analysis cell. Pathology. - 2001. - V. 23. - P. 11-19.

132. Wang T.J. Analysis of correlation between serum thymidine kinase 1 and acute myeloid leukemia. [Journal] / Wang TJ, Sun AN, Wu DP, Li WY, Liang JY. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2013. - V. 21. - I. 5. - P. 1095-1098.

133. Wei J.W. Analysis on the content of TK1 of patients with colonic polyps. [Journal] / Wei JW, Xu CR, Zen DZ, Chen Y. // Lab Med Clin. - 2011. - V. 8. - P. 769-701.

134. Weissman S.M. Studies on the biosynthesis of deoxyribonucleic acid by extracts of mammalian cells. IV. The phosphorylation of thymidine. [Journal] / Weissman SM, Smellie RMS, Paul J. // Biochim Biophys Acta. - 1960. - V. 45. -P. 101-110.

135. Welin M. Structures of thymidine kinase 1 of human and mycoplasmic origin. [Journal] / Welin M, Kosinska U, Mikkelsen NE, Carnrot C, Zhu C, Wang L, Eriksson S, Munch-Petersen B, Eklund H. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2004. - V. 101. - I. 52. - P. 17970-17975.

136. Willecke K. Human mitochondrial thymidine kinase is coded for by a gene on chromosome 16 of the nucleus. [Journal] / Willecke K, Teber T, Kucherlapati RS, Ruddle FH. // Somatic Cell Genet. - 1977. - V. 3. - P. 237-245.

137. Wu B.J. Increased serum level of thymidine kinase 1 correlates with metastatic site in patients with malignant melanoma. [Journal] / Wu BJ, Li WP, Qian C, Ding W, Zhou ZW, Jiang H. // Tumour Biol. - 2013. - V. 34. - I. 2. - P. 643-648.

138. Wu C. Production and characterisation of a novel chicken IgY antibody raised against C-terminal peptide from human thymidine kinase 1. [Journal] / Wu C, Yang R, Zhou J, Bao S, Zou L, Zhang P, Mao Y, Wu J, He Q. // J Immunol Methods. - 2003. - V. 277. - I. 1-2. - P. 157-169.

139. Wu J. A new cell proliferating marker: cytosolic thymidine kinase as compared to proliferating cell nuclear antigen in patients with colorectal carcinoma. [Journal] / Wu J, Mao Y, He L, Wang N, Wu C, He Q, Skog S. // Anticancer Res. - 2000. - V. 20. - I. 6C. - P. 4815-4820.

140. Xu W. Lipoprotein lipase and serum thymidine kinase level in chronic lymphocytic leukemia and their correlations with other prognostic factors. [Journal] / Xu W, Shen QD, Yu H, Qiao C, Wu YJ, Liu Q, Zhu DX, Miao KR, Li JY. // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2009. - V. 30. - I. 1. - P. 8-12.

141. Xu W. Serum thymidine kinase 1 concentration in Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia and its correlation with other prognostic factors. [Journal] / Xu W, Cao X, Miao KR, Qiao C, Wu YJ, Liu Q, Fan L, Li JY. // Int J Hematol. - 2009. - V. 90. - I. 2. - P. 205-211.

142. Xu X.H. Serum thymidine kinase 1 reflects the progression of pre-malignant and malignant tumors during therapy. [Journal] / Xu XH, Zhang YM, Shu XH, Shan LH, Wang ZW, Zhou YL, Wen HK, He F, He E, Skog S. // Mol Med Rep. -2008. - V. 1. - I. 5. - P. 705-711.

143. Xu Y. High thymidine kinase 1 (TK1) expression is a predictor of poor survival in patients with pT1 of lung adenocarcinoma. [Journal] / Xu Y, Shi QL,

Ma H, Zhou H, Lu Z, Yu B, Zhou X, Eriksson S, He E, Skog S. // Tumour Biol. -2012. - V. 33. - I. 2. - P. 475-483.

144. Xu Y. Thymidine kinase 1 is a better prognostic marker than Ki-67 for pT1 adenocarcinoma of the lung. [Journal] / Xu Y, Liu B, Shi QL, Huang PL, Zhou XJ, Ma HH, Lu ZF, Bo Y, Eriksson S, He E, Skog S. // Int J Clin Exp Med. - 2014. -V. 7. - I. 8. - P. 2120-2128.

145. Yang Z.Z. Soluble IL-2Ra facilitates IL-2-madiated immune responses and predicts reduced survival in follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma. [Journal] / Yang ZZ, Grote DM, Ziesmer SC, Manske MK, Witzig TE, Novak AJ, Ansell SM. // Blood. - 2011. - V. 118. - I. 10. - P. 2809-2820.

146. Ye F.P. Expression of TK1 and Ki67 in prostate diseases. [Journal] / Ye FP, Xie QL, Liu XL, Zhen JH, Lan JL and Yu M. // J Clin Exp Pathol. - 2008. - V. 24. - P. 644-667.

147. Zhang F. A monoclonal antibody specific for human thymidine kinase 1. [Journal] / Zhang F, Shao X, Li H, Robison JG, Murray BK, O'Neill KL. // Hybridoma. - 2001. - V. 20. - P. 25-34.

148. Zhang F. Thymidine kinase 1 immunoassay: a potential marker for breast cancer. [Journal] / Zhang F, Li H, Pendleton AR, Robison JG, Monson KO, Murray BK, O'Neill KL. // Cancer Detect Prev. - 2001. - V. 25. - I. 1. - P. 8-15.

149. Zhang J. Thymidine kinase 1: a proliferation marker for determining prognosis and monitoring the surgical outcome of primary bladder carcinoma patients. [Journal] / Zhang J, Jia Q, Zou S, Zhang P, Zhang X, Skog S, Luo P, Zhang W, He Q. // Oncol Rep. - 2006. - V. 15. - I. 2. - P. 455-461.

150. Zhang S.Y. Evaluation of the diagnostic value of alpha-l-fucosidase, alpha-fetoprotein and thymidine kinase 1 with ROC and logistic regression for hepatocellular carcinoma. [Journal] / Zhang SY, Lin BD, Li BR. // FEBS Open Bio. - 2015. - V. 5. - P. 240-244.

151. Zhou J. The proliferation marker thymidine kinase 1 in clinical use. [Journal] / Zhou J, He E, Skog S. // Mol Clin Oncol. - 2013. - V. 1. - I. 1. - P. 1828.

152. Zou L. The half-life of thymidine kinase 1 in serum measured by ECL dot blot: a potential marker for monitoring the response to surgery of patients with gastric cancer. [Journal] / Zou L, Zhang PG, Zou S, Li Y, He Q. // Int J Biol Markers. - 2002. - V. 17. - I. 2. - P. 135-140.