Токсико-фармакологические свойства нового производного фторхинолона - Политрил тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Файрушин, Рифкат Наилевич

• Файрушин, Рифкат Наилевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Файрушин, Рифкат Наилевич

ВВЕДЕНИЕ.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Понятие о фторхинолонах и их действие на бактериальную клетку.

1.2 Открытие новых антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда и этапы их совершенствования.

1.3 Особенности фторхинолонов с расположением атома фтора в положении 6 хинолонового цикла.:.

1.4 Лекарственная резистентность бактерий к фторхинолонам: клиническое значение.

1.5 Побочное действие препаратов фторхинолонового ряда на организм животных.

1.6 Фармакокинетика фторхинолонов.

1.7 Фармакодинамика фторхинолонов.

1.8 Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их всасывания в желудочно-кишечном тракте.

1.9 Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их циркуляции в организме.

2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы и методы.

2.2 Результаты исследований.

2.2.1 Изучение острой токсичности Политрила.

2.2.2 Антибактериальная активность Политрила.

2.2.3 Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств Политрила.

2.2.4 Мутагенное действие Политрила.

2.2.5 Изучение канцерогенного действия Политрила.

2.2.6 Противоязвенная активность Политрила.

2.2.7 Фармакокинетика Политрила.

2.2.7.1 Определение метаболитов Политрила в моче крупного рогатого скота.

2.2.7.2 Изучение возможных путей метаболизма нового фторхинолонового препарата - Политрил.

2.2.7.3 Изучение процессов экскреции фторхинолонов.

2.2.8 Влияние Политрила на гематологические показатели крови цыплят

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсико-фармакологические свойства нового производного фторхинолона - Политрил»

Актуальность проблемы:

Глубокие изменения условий обитания человека и животных в результате загрязнения окружающей среды влекут за собой рост экологически обусловленной заболеваемости. В регионах с неблагополучной экологической обета новкой у людей и животных наблюдаются функциональные отклонения в системе иммунитета, кроветворения и внутриклеточной ферментации, выявляются нарушения компенсаторно-адаптационных механизмов к условиям внешней среды. Развитие ветеринарии привело к пониманию того, что любая патология является причиной или следствием иммунологических нарушений, которые способствуют хронизации основного заболевания (Шахов А.Г., 1978; Папуни-ди К.Х., 1980; Антипов В.А., 2000).

В последнее время уделяется повышенное внимание изучению и синтезу новых производных фторхинолонов (Chu D.T.W., Fernaades Р. В. 1989; Renaudin H., Bebear С., 1990; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Yaiko D.M., Sanders C.L., 1990; Fu K.P., Lafaredo S.C., 1991). За период с 1979 по 1993 гг. Разработано 15 лекарственных химиотерапевтических препаратов группы 6-фторхинолонов, которые или уже широко применяются в клинике, или проходят в настоящее время клиническую апробацию (Andriole V.T., 1988; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Catena Е., Rimoldi R., 1991; Wodworth A.N., Goa K.L., 1991; Neu H.C., 1990).

Отечественные клиницисты имеют опыт их применения, особенно это относится к офлоксацину (таривиду), ципрофлоксацину и пефлоксацину (Дро-нова О.М., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., 1989; Грачева Н.М., Аваков A.A., 1989; Одарюк Т.С., Корнева Т.К., 1989; Трескина О.С., Дутова E.H., 1986; Яковлев В.П., 1989).

В последнее время проведен целенаправленный синтез производных фторхинолонов адерентного типа действия, то есть сочетающего несколько видов фармакологической активности (Струнин Б.П., Антипов В.А., 1999). Цель работы:

Целью нашей работы явилось изучение токсико-фармакологических свойств Политрила и разработка показаний к применению данного препарата в ветеринарной практике.

Для реализации данной цели перед нами были поставлены следующие задачи:

• Изучить острую токсичность Политрила;

• Изучить антибактериальную активность;

• Изучить эмбриотоксические и тератогенные свойства;

• Изучить мутагенную активность;

• Изучить канцерогенные свойства Политрила;

• Изучить противоязвенную активность

• Изучить фармакокинетику;

• Изучить метаболизм Политрила

• Изучить процессы экскреции нового фторхинолона;

• Изучить влияние Политрила на динамику морфологических показателей крови цыплят.

Научная новизна:

Впервые изучены: острая токсичность нового фторхинолона, процессы экскреции Политрила, канцерогенные свойства, антибактериальная активность, фармакокинетика, эмбриотоксические и тератогенные свойства, определены метаболиты в моче крупного рогатого скота, а также изучена противоязвенная активность препарата. Впервые изучено влияние Политрила на динамику морфологических показателей крови цыплят.

Практическая и теоретическая ценность:

Предложены методы и схемы применения нового иммуномодулирую-щего и антибактериального препарата Политрил. Политрйл представляется перспективным препаратом для улучшения здоровья и повышения продуктивности птицы. Получено временное наставление, утвержденное Департаменом ветеринарии РФ от 12 августа 2002 года № 0014 ПОП. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры внутренних незаразных болезней, клинической диагностики и фармакологии Башкирского государственного аграрного университета.

На защиту выносятся следующие положения:

- Перспективность использования скрининговой программы новых производных фторхинолонов;

- В механизме фармакологического действия Политрила определенную роль играет антибактериальная и иммуномодулирующая активность;

- Представляется перспективный препарат для улучшения здоровья и повышения продуктивности птицы.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены:

- на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Мо сква, 2003;

- на 15 международной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», С.-Петербург, 2003;

- на международной научно-практической конференции «Пути повышения продуктивности АПК в условиях вступления России в ВТО», Уфа, 2003;

- на ежегодных конференциях ученых Башкирского государственного аграрного университета в период с 1996 по 2003 гг.

Настоящая работа проведена в соответствии с тематикой научных исследований Башкирского государственного аграрного университета (номер госрегистрации 01.86.0 - 07.68.78). «

Публикация результатов исследований:

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ. Внедрение результатов исследований:

Опытно-промышленные испытания проведены на Турбаслинской птицефабрике Благовещенского района, племптицесовхозе «Знаменский» Белебе-евского района, Уфимской птицефабрике и племобъединении «Башкирская» Республики Башкортостан. Объём и структура работы:

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов и практических предложений. Работа, содержит 11 рисунков, 21 таблицу. Список литературы включает 160 источников, в том числе 57 отечественных и 103 зарубежных автора.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Файрушин, Рифкат Наилевич

101 выводы

1. Исследования на белых мышах и крысах показали,, что Политрил является малотоксичным соединением, среднесмертельная доза которого для белых мышей составляет 2575,0±91,0 мг/кг; для белых крыс - 3066,6±46,6 мг/кг.

2. Проведен первичный скрининг пяти новых фторхинолонов на наличие у них антибактериальной активности. Установлено, что Политрил обладает выраженнной антибактериальной активностью по отношении к Гр+ и Гр- микроорганизмам.

3. Основные показатели характеризующие эмбриотропное действие препарата - предимплантационная смертность, гибель эмбрионов, общая эмбриональная сиертность животных получавших препарат в исследуемых дозах были в близких пределах с контрольными (Р<0,05). Постимплантационная гибель крысят наблюдалась в единичных случаях и была достоверно сравнима с контрольными, что указывает на отсутствие отрицательного влияния Политрила на постнатальное развитие крысят.

4. Результаты цитогенетических исследований показывают, что при однократном и многократном в течение 5 дней введения Политрила статистически достоверных различий между контрольными и опытными данными не установлено.

5. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии канцерогенной активности Политрила.

6. При моделировании ацетилсалициловых язв у крыс, Политрил в дозе 5 мг/кг обладает выраженной антиульцерогенной активностью. Так при его применении индекс изъязвления уменьшился с 16,17±0,32 до 2,9±0,3. Противоязвенная активность составила 6,3.

7. Политрил не кумулируется в органах и тканях цыплят и быстро выводится из организма. После семидневного назначения остатки Политри-ла в следовых количествах обнаруживаются только в печени на 3 сутки. Отсутствие препарата в органах через 5 суток дает право рекомендовать к использованию мяса и субпродуктов в пищу не ранее пяти суток после окончания применения данного препарата.

8. Полученные спектры ЯМР мочи крупного рогатого скота свидетельствуют о том, что Политрил метаболизируется с образованием двух нетоксичных метаболитов фторхинолона.

9. Фторхинолоны преимущественно выделяются почками, но степень участия почек в их элиминации различна.

10.Увеличение в крови опытных групп цыплят содержания псевдоэозино-филов по сравнению с контрольными составило в среднем 1,43% и 6,96%, что говорит об усилении бактерицидной и антитоксической функции крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последнее время уделяется повышенное внимание изучению и синтезу новых производных фторхинолонов(С1ш D.T.W., Fernandes Р. В. 1989; Renaudin H., Bebear С., 1990; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Yaiko D.M., Sanders C.L., 1990; Fu K.P., Lafaredo S.C., 1991). За период с 1979 по 1993 гг. Разработано 15 лекарственных химиотерапевтических препаратов группы 6-фторхинолонов, которые или уже широко применяются в клинике, или проходят в настоящее время клиническую апробацию (Andriole V.T., 1988; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Catena Е., Rimoldi R., 1991; Wodworth A.N., Goa K.L., 1991; Neu H.C., 1990).

Отечественные клиницисты имеют опыт их применения, особенно это относится к офлоксацину (таривиду), ципрофлоксацину и пефлоксацину (Дронова О.М., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., 1989; Грачева Н.М., Аваков A.A., 1989; Одарюк Т.С., Корнева Т.К., 1989; Трескина О.С., Дутова E.H., 1986; Яковлев В.П., 1989).

Фторхинолоны (точнее 6-фторхинолоны)- обширная группа соединений и препаратов класса хинолонов - ингибиторов ДНК- гиразы бактерий с очень высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия (Licitra С.М., Brooks R.C., Sieger В.Е., 1987; Leroy A., Borea F., Humbert С. et al., 1987; Яковлев В.П., 1993; Яковлев В.П., Яковлев C.B., 1994; Песоцкая Л.П., 1996).

Нами был проведен первичный скрининг пяти химических соединений на наличие у них антибактериальной активности.

В исследованиях, нами были использованы музейные штаммы золотистого стафилококка №209Р и кишечной палочки № 1794, а также полевые штаммы следующих бактерий: S. aureus 509, Е. coli 504. Антибактериальную активность соединений устанавливали методом серийных разведений в жидкой питательной среде по показателю минимально подавляющей концентрации (МПК) для тест-бактерий. Кроме того, соединение № 5 (Политрил) тестировалось на наличие у него химиотерапевтического действия при эшери-хиозной септицемии.

Установлено что, тестируемые соединения обладают выраженной антибактериальной активностью как в отношении грамотрицательных, так и в отношении грамположительных микроорганизмов. Наиболее низкое значение МПК зарегистрировано у соединения № 5, которое в одинаковой степени действует на стафилококк и кишечную палочку. Изучаемые соединения кроме № 4) конкурируют с известными в клинической практике антибактериальными препаратами.

Широкое применение лекарственных препаратов и других химических веществ в различных областях народного хозяйства создало опасность неблагоприятного их действия на животных и человека. Одним из наиболее опасных свойств химических веществ является их эмбриотоксическое и тератогенное действие. Недооценка этих факторов в действии химических соединений, в том числе и лекарственных препаратов, может привести к серьезным последствиям.

Основные показатели, характеризующие эмбриотропное действие препарата - предимплантационная смертность зигот, постимплантационная гибель эмбрионов и общая эмбриональная смертность у опытных животных, получавших препарат в исследуемых дозах были в близких пределах с контрольными (Р<0,05). При микроскопическом наружном осмотре плодов и их плацент в опытных и контрольных группах изменений не обнаружено. При анатомическом исследовании внутренних органов и костной системы плодов дефектов развития не выявлено, что указывает на отсутствие эмбриотоксиче-ского и тератогенного действия.

При исследовании крысят с помощью горизонтальной и вертикальной веревки не было выявлено различий с контролем, в способности удерживаться на веревке. Постнатальная гибель крысят наблюдалась в единичных случаях и была сравнима с контролем. Вышесказанное свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния Политрила на постнатальное развитие крыкрысят. Эти данные позволяют сделать заключение о том, чхо тестируемый препарат не влияет отрицательно на постнатальное развитие крысят.

Изучение мутагенных свойств новых химических препаратов является одним из необходимых этапов токсикологического исследования.

Сравнивая результаты тестирования Политрила с позитивным контролем, где в качестве последнего в опыт включили заведомо известный мутаген, можно с уверенностью сказать, что отмечена существенная разница. Так, число ревентантов в позитивном контроле (НММ) примерно в 50 раз было больше чем в опыте. Следовательно, Политрил на индикаторных штаммах сальмонелл в условиях метаболической активации и §ез нее показал отсутствие мутагенного эффекта.

Бластомогенное действие токсических веществ, проявляется в том, что они способствуют образованию опухолей в различных органах и тканях организма животных и человека. Наиболее опасны в этом отношении бла-стомогены, вызывающие рост злокачественных новообразований (канцерогены).

При патологоанатомическом вскрытии и макроскопическом исследовании рыб гуппи установлено, что каких-либо патологических изменений в пищеводе, кишечнике и щитовидной железе не обнаружено. При исследовании гепатопанкреаса регистрировали крупно- и мелкозернистую жировую дистрофию почечной ткани и гораздо реже точечные некрозы, у которых центральная зона заполнена эозинофильной массой детрита, а в периферической части обнаруживается прослойка регенерирующих гепатоцитов.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии канцерогенной активности Политрила.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что до настоящего времени остаются недостаточно изученными антиульцерогенные свойства производных фторхинолонового ряда.

При применении Политрила наблюдалось минимальное количество изъязвлений 2,2±0,32. При его введении в дозе 5 мг/кг, противоязвенная активность составила 6,95, превысив таковую у животных получавших байтрил на 67%, а у получавших фуразолидон на 74,9%. Фуразолидон практически не предохранял слизистую оболочку желудка от повреждений и проявил наименьшую антиульцерогенную активность. В контрольной группе животных отмечались язвенные поражения в различных отделах желудка. Слизистая оболочка желудка была отечной, гиперемированной, с множественными мелкоточечными эрозиями и крупными язвами.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что Политрил в дозе 5 мг/кг обладает максимальной противоязвенной активностью по сравнению с байтрилом и фуразолидоном при монотерапии.

Определение сроков выведения остаточных количеств (ОДВ) из организма цыплят после его применения изучали на 15 цыплятах массой 800 г., которым ежедневно в течение 7 дней вводили через зонд препарат в дозе 5 мг/кг массы тела один раз в сутки. Через 1,3 и 5 суток после последнего введения препарата убивали по 5 цыплят и проводили исследования мышечной ткани, сердца, легких, почек, печени, мышечного желудка, кожи, сыворотки крови с целью определения фторхинолона.

Максимальная концентрация ОДВ установлена через 1 час в почках и через 2-6 часов в печени. В этих органах высокое содержание Политрила держится в течение 18 часов, что указывает на основные пути его выведения из организма через почки и печень.

Политрил не кумулируется в органах и тканях птицы .и быстро выводится из организма. После 7 дневного назначения его остатки в следовых количествах обнаруживаются только в печени на 3 сутки.

Физиологическое действие лекарственных веществ на функциональные системы организма во многих случаях зависит от поведения этих веществ в организме. Организм с помощью защитных систем, сформировавшихся в процессе его эволюции, освобождается от токсических веществ в результате его выведения через выделительные системы, или же в результате детоксикации этого вещества.

Для определения концентрации фторсодержащих компонентов, присутствующих в моче второго бычка, в нее добавили в качестве стандарта али-квоту раствора, содержащего 100 мкг/мл парафторбензойной кислоты.

После обсчета спектров и расчета концентраций, присутствующих компонентов оказалось, что суммарное содержание в моче химических структур, содержащих в своем составе фтор, составляет 850,0±90,0 мкг/мл.

Чтобы подтвердить структуру метаболитов, нами был проведен вторичный синтез 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-амино-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и определены его спектральные характеристики.

Полученные спектры 19Б мочи крупного рогатого скота убедительно свидетельствуют о том, что Политрил метаболизируется с образованием двух метаболитов.

Можно считать, что Политрил полностью укладывается в схему элиминации Политрила из организма животных, поскольку фторхинолоны мета болизируются по одному и тому же пути биотрансформации гетероцикла в положении 7 фторхинолоновой кислоты.

Некоторые из метаболитов обладают бактерицидностью и являются компонентами антибактериального эффекта. Причем бактерицидность фтор-хинолонов носит рН-зависимый характер. Так при рН мочи более 7,5 бактерицидность фторхинолонов носит рН-зависимый характер. Так при рН мочи более 7,5 бактерицидность суточной мочи не снижалась ниже титра 1:128, а при снижении рН мочи до 5,5 бактерицидность не превышает 1:16. По данным бактерицидность мочи в кислом диапозоне снижалась при тех же кон центрациях пефлоксацина и норфлоксацина в десятки раз по сравнению со щелочным диапазоном.

Система крови принимает непосредственное участие в специфических и неспецифических реакциях организма, влияя на его резистентность и реак тивность. Кровь чутко реагирует на различные воздействия и служит важным критерием физиологического состояния живого организма.

Изучаемый препарат положительно влияет на клетки белой крови и их продукцию в целом. Увеличение дозы Политрила до 0,6 мл/10 кг не выявило достоверных изменений в гемограмме, что может говорить о нецелесообразности дальнейшего увеличения дозы Политрила. Сравнение эффекта Политрила в дозе 0,5 мл/10 кг и фуразолидона в дозе 5 мг на 1 голову, показало, что фуразолидон отрицательно влияет на изменение картины периферической крови. Так в группе получаемой фуразолидон происходило досто4 верное снижение содержания эритроцитов и гемоглобина на 3,34%, 0,22% с одновременным повышением содержания лейкоцитов и цветного показателя в периферической крови цыплят на 0,9% и 6,6% соответственно.

Повышение уровня лейкоцитов в крови указывает на усиление специфического иммунитета птиц, поскольку эти клетки являются основным исполнительным звеном в проявлении клеточной и гуморальной защиты организма (Гаврилов O.K. с соавторами, 1985; Болотников И.А., Кононов Ю.В., 1987). Увеличение в крови опытных групп цыплят (где применялся Политрил) содержание псевдоэозинофилов, по сравнению с контрольными составило в среднем 1,43 и 6,96%, что говорит об усилении бактерицидной и антитоксической функции крови. Некоторое увеличение лимфоцитов и моноцитов свидетельствует об активизации иммунной системы и усилении неспецифического иммунитета у птиц.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Файрушин, Рифкат Наилевич, 2003 год

1. Белов B.C., Шубин C.B., Насонова В.А. Опыт применения максаквииа в ревматологической практике //Клиническая фармакология и терапия 1994; №2,-С. 32-33.

2. Беленький М.П. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии. М.: «Медицина», 1963. 126 с.

3. Берган Т. Настоящее и будущее хинолонов Достижения антибиотико-вой терапии. //Антибиотики и химиотерапия. 1990. №5. - С. 17-23

4. Блатун J1.A., Гришина И.А., Светухин A.M. Применение нового препарата из группы фторхинолонов левофлоксацина (макГсаквин) при лечении больных с раневой инфекцией. //Антибиотики и химиотерапия -1994; №4, -С. 37-39.

5. Борисенко К.К., Зудин Б.И., Кисина В.И. Полижинакс в лечении неспецифических заболеваний легких //Пульмонология 1993; Приложение 3. -С. 90-91.

6. Васильев Н.Т., Калининский В.В., Левчук Б.А. Эффективность антибактериальных препаратов при экспериментальном мелиоидозе. //Актуальные проблемы химиотерапия бактериальных инфекций. -М. -1991; №1.-С. 107-108.

7. Вахова Е.С. Применение новых лекарственных средств в лечении хла-мидийных заболеваний глаз. Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд.мед наук. М. 1994. 24 с.

8. Вахова Е.С., Майчук Ю.Ф., Кононенко М.А. Применение ломефлокса-цина в лечении инфекционных заболеваний глаз //Тезисы докладов II Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». -М.: -1995;-С. 185.

9. П.Грачева Н.М., Аваков A.A. Ципринол в клинике инфекционных забо4леваний. // Достижения антибиотиковой терапии. Сб. Докл.- М.: «Байер», 1989. С. 71-78.

10. Гришина И.А., Пучкова JI.C., Яковлев В.П. Изучение чувствительности к максаквину клинических штаммов микроорганизмов, выделенных от больных раневой и ожеговой инфекцией. //Пульмонология 1993. При-лож: -С. 42-44.

11. Дронова О.М., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Имипенем-циластатин при лечении гнойно-воспалительных осложнений в онкологической клинике // Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин: Сб.докл.- М.: «Байер». -1989. -С. 111-118.

12. Дьяков С.И., Кацалуха В.В., Лебедева JI.K. и др. Сравнительная оценка эффективности фторхинолонов при экспериментальной сибироязвен-ной инфекции. //Антибиотики и химиотерапия 1994; Т. 39, №6, -С. 15-19.

13. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. -М.: Медицина, 1971. 194 с.

14. Калабухова Н. Ф., Яковлев В. П. Результаты клинических испытаний ципрофлоксацина. // Достижения антибиотиковой терапии. -М., 1990. -С. 155-164.

15. Кисина В.И., Дмитриев Г.А., Беднова В.Н. Микробиологические аспекты и фармакокинетика препаратов группы фторхинолонов при уроге-нитальных инфекциях. //Вестник дерматологии и венерологии. 1995; №3. -С. 11-13.

16. Ковалевский К.Л. Лабораторное животноводство -М.: Медицина, 1958.- 324 с.

17. Коленда С.Е., Воробьев П.А., Дворецкий Л.И. Фармакокинетика ло-мефлоксацина у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении програмным гемодиализом. //Антибиотики и химиотерапия 1995. Т.40, №3. -С. 47-51.

18. Костенко Т.С., Родионова В.Б., Скородумов Д.И. Практикум по ветеринарной микробиологии и иммунологии. -М.: «Колос», 2001. -С. SS-SS.

19. Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии. Справочное издание -М.: Агропромиз-дат. 1985.-С. 217.

20. Коромыслов В.Ф., Кудрявцев Л.А. методика определения неорганического фосфора в сыворотке крови. -М.: Агропромиздат, 1972. -5 с.

21. Костенко A.C. Некоторые показатели крови в постнатальном онтогенезе кур //Научные записки Белорецкого сельскохозяйственного института. -Белая церковь. XVI, 1968. -С. 141.

22. Крутиков М.Г., Алексеев A.A., Боровиков А.З. Максаквин новый антимикробный препарат из группы хинолонов. //Туберкулез и экология.- 1995. №1. -С. 24-27.

23. Кудрявцев A.A., Кудрявцева Л.А.; Клиническая гематология животных // Колос, Москва, 1974 .- С. 65 193.

24. Куничан А.Д., Можокина Г.Н., Соколова Г.Б., Шапатава М.Н. Влоия-ние препаратов фторхинолонового ряда на морфокинетические параметры клеточных элементов легочной ткани. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т.41. -С. 51-53.

25. Лопаткин H.A. Хронический пиелонефрит. //Материалы пленума правления Всероссийского общества урологов. Екатеринбург 1996; -С. 107-125.

26. Лопаткин H.A., Синюхин В.Н., Кондратьева Е.М., Деревянко И.И. Изучение эффективности новых фторхинолонов //Антибиотики и химиоте-рапияапия. 1991. Т. 34, № 7. - С. 514-521.

27. Майчук Ю.Ф., Вахова Е.С. Ломефлоксацин в лечении инфекционных болезней глаз. //Офтальмологический журнал. 1994. №1. -С. 41-51.

28. Можокина Г.Н., Соколова Г.Б., Макарова О.В. Противотуберкулезная активность ломефлоксацина в эксперименте. //Антибиотики и химиотерапия. 1996: Т.41, № 7/8. -С. 31-34.

29. Можокина Г.Н.,Смирнова Н.С., Левченко Т.Н. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии. //Тезисы докладов 2-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. 1995.-С. 186.

30. Навашин С.М., Навашин П. С. Фторхинолоны современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития. //Антибиотики и химиотерапия. - 1996. № 9. -С. 4-11.

31. Новиков В.Е., Макарова О.В., Зубков М.Н. Максаквин в лечении хронического бронхита и очаговых пневмоний. //Пульмонология 1993; Приложение.-С. 67-71.

32. Зб.Одарюк Т.С., Корнева Т.К. и др. Выбор рационального метода лечения рака прямой кишки. //Достижения антибиотиковой терапии. Сб. Докл.-М.: «Байер», 1989. С. 105-110.

33. Падейская E.H. Активность максаквина в отношении к микобактериям in vitro сравнительно с активностью других фторхинолонов. //Пульмонология. -1993. Прилож: -С. 71-73.

34. Падейская E.H. Активность фторхинолонов на модели гнойноменинго-энцефалита мышей вызванных Pseudomonas aeruginosa. //Антибиотики и химиотерапияапия. -1991. Т. 36, № 7. С. 25-28.

35. Падейская E.H. Новое в проблеме фторхинолонов: возможности повышения активности и расширения спектра действия. //Антибиотики и химиотерапия. 1994. №5, -С. 52-65.

36. Падейская E.H., Мнацаканян В.Э. Эффективность фторхинолонов. //Хим-фарм журнал. 1993: №10: -С. 26-28.

37. Падейская E.H., Симонова Т.А. Активность фторхинолонов ципроф-локсацина, перфлоксацина и ломефлоксацина на модели клебсиеллез-ной геморрагически-гнойной пневмонии в опытах на мышах. //Хим-фарм журн. -1993. №7: -С. 44-46.

38. Падейская E.H., Яковлев В.П. Антимикробная активность и механизм действия офлоксацина. //Антибиотики и химиотерапия 1996. Vol. 9. -С. 13-23.

39. Падейская E.H., Яковлев В.П. Фторхинолоны. -М: «Биоинформ», 1995.208 с.

40. Перепанова Т.С., Бешлиев Д.А. Анализ результатов применения ломефлоксацина в комплексной терапии туберкулеза. //Туберкулез и экология. 1995. №1.-С. 20-21.

41. Перепанова Т.С., Ухин А.Вю Ципрофлоксацин. //Достижения антибиотиковой терапии. Сб.докл. М.: «Байер», 1989. С. 51-56.

42. Песоцкая Л.П. Индивидуальные режимы и сроки химиотерапия больных с деструктивным туберкулезом легких. Автореферат на соискание ученой степени канд. мед наук. -М. 1996. 28 с.

43. Приймак A.A., Соколова Г.Б., Куничан А.Д. Максаквин (ломефлокса-цин) новый противотуберкулезный препарат. //Клиническая фармакология терапия. - 1995; №1. -С. 31-34.

44. Савицкая К.И., Трапезникова М.Ф., Нехорошева А.Г. Максаквин и ципрофлоксацин в лечении осложненных рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей. //Клиническая медицина. 1994; №2. -С. 38-42.

45. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. -М.: Медицина, 1970. 245 с.

46. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Корякин В.А. Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза легких. //Пульмонология. -1993. Приложение: -С. 73-75.

47. Трескина О.С., Дутова E.H. Антибиотикопрофилактика в хирургии. //Таривид. Материлы симпоз.- М.: «Hoechst», 1986. С. 71-72.

48. Фадеева Н.И., Шульгина М.В. Терапевтическая эффективность ломеф-локсацина при неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваниях легких. //Пульмонология. 1993. Приложение: -С. 55-58.

49. Яковлев В.П. Активность хинолонов. //Антибиотики и химиотерапияа-пия. 1991. Т. 36, № 11.-С. 52-53.

50. Яковлев В.П. Фармакокинетика фторхинолонов. //Антибиотики и химиотерапия. 1993. № 6. -С. 66-78.

51. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Гришина H.A. Рандомизированное клини-ко-лабораторное исследование эффективности максаквина в сравнении с ципрофлоксацином. Пульмонология. 1993. Приложение: -С. 93-95.

52. Яковлев В.П., Яковлев C.B. Дифторхинолон ломефлоксацин антимикробный препарат широкого спектра действия. //Клиническая фармакология терапия. - 1994. №2. -С. 53-58.

53. Яковлев C.B., Яковлев В.П., Изотова Т.Н. Абактал (перфлоксацин) -новые возможности в антибактериальной терапии. //Антибиотики и химиотерапия. 1995. №10 (40). -С. 39-47.

54. Ames B.N. Distinctive adjuvanticiti of analogs micobacterias water-soluble components. //Cell. Im. 1973. Vol. 21. - P. 243-246.

55. Andriole V.T. ( Ed) The Qinolones.- London; New York; Tokyo: Acad. Press, 1988.-262 p.

56. Bonmarchand G., Gres J., Mayoux J. Penetration of Pefloxacin intobronchialthsecretions. 15 Intern. Congress Chemotherapy Progressin Antimicrob. and

57. Anticancer. Chemotherapy: Proc. 135. 1987, July. -P. 19-24.

58. Bouvet O., Bressoll F., Conrtich C. et al. Penetration of pefloxacin intogy-naecological tissue. //J. Antimicrob Chemother 1992. Vol. 29. -P. 579-587.

59. Bressole F., Goncales F., Conby A., Collier M. Pefloxacin. Clinical pharmacokinetics. //J. Clin Pharmacology 1994. Vol. 27. -P. 418-445.

60. Brian N., Lessana A., Mossol F. et al. Penetration of pefloxacin in human heart valves. //J. Antimicrob Chemother. 1986. Vol.17, Suppl B/ -P. 89-92.

61. Briggs-Gooding B.B., Jones R.N. //J. Antimicrob Agents Chemother 1993. Vol.37. -P. 349-353.

62. Camp K. A., Miyagi S. L., Schrooder D. J. //J. Ann. Pharma-cotherapy (USA). 1994. Vol. 28, - P. 336-338

63. Catena E., Rimoldi R. et ol. // 17-th Intern. Congr. Chemother.- Berlin, 1991. Abstr. 1847.

64. Chu D.T.W., Fernandes P.B.// Antimicrob. Agents. Chemother.- 1989.

65. Chysky V., Hullmann R.//The use of new quinolones inpediatric medicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. Munich, 1992. -P. 277-288.

66. Coignard S., Renard C, Lortat-Jacob A. Diffusion de la pefloxacinedans le tissu osseux humain. //J. Med Maladies Infect 1986. Vol. 7. -P. 471-474.

67. Comhaire F.H. Concentration of pefloxacin in split ejaculates of patients. With chronic male accessory gland infection. //J. Urol 1987. Vol.138. -P. 828-830.

68. Coormans E., Dalhoff A., Kazzaz B. et al. //J. Chemotherapy (Basel). -1986. Vol.32.-P.7-17.

69. Cruciani M., Bassetti D. //The use of new quinolones inpediatric medicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. Munich, 1992. -P. 209-218.

70. Dab L, Desmyttere S., MaJfroot A. //The use of newquinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobialand antineoplastic chemotherapy /Eds. D. Adams, T. T. Rubio. -Munich, 1992. P. 143-150.

71. Dalhoff A. A review of quinolone tissue pharmacokinetics. //Quino-lones./P.H. Fernandez., ed. Barcelona, 1989. -P. 277-312. .

72. Dalhoff A., Peterson U., Endermann R. //J. Chemotherapy. 1996. Vol.42. -P. 410-425.

73. Dawson A.B. Note on the staining of the sceletion cleared specimes with alizarin reds. //Stain Tecnol. 1926. №1. P. 123-128.

74. Dellamonica P., Bernard E., Elesse M. et al. The diffusion of pefloxacin into bone and treatment of osteomyelitis. //J. Antimicrob Chemother. 1986. Vol.17, SupplB.-P. 93-102.

75. Desmottes J.F., Dialjo N., Lonbeyre C., Moreu N. Effect of pefloxacinon microorganism: host cell interaction. //J. Antimicrobial Chemother. 1990. Vol.26, Suppl. B. -P. 17-26.

76. Dow Y., Chazae J., Frydman A.M. et al. Transfer kinetics of pefloxacin into cerebrospinal fluid after one-hour infusion of 400 mg inmen. //J. Antimicrob Chemother 1986. Vol. 17, Suppl. B. -P. 81-87.

77. Efthimiopoulos K. J. // J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol. 40, Suppl A. -P. 35-43.

78. Etesse-Carseuti H., Garaffo R., Glanme F. et al. Cinetique de la diffusion, de la pefloxacin dans le tissu osseux humain apres perfusion unique de 800 mg. //J. Pathol Biol 1988. Vol.36. -P. 715-718.

79. Falconi M., Bassi C. et al. //Chemotherapy. (Basel). 1987. Vol.33. - P.397 -401.

80. Farinotti R., Trouvin J.H., Bocquet V. et al. //J.Antimicrob. Agents Chemother. -1988. Vol.32. -P. 1590-1592.

81. Felminham D., Robbins M.J, Jngley R. et al. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol. 39, Suppl. B.-P. 43-49.

82. Fong L.W., Vandenbrouche A., Simbul M. //J.Ibid. 1987. Vol.31. - P.748-751.

83. Fourtillan J.B. Comportement pharmacokinetique de la pefloxacinechez rhomme. // J. Rev Med Inter 1986. Vol. 7. -P. 185-195.

84. Frydman A.M., Le Roux J., Le Febre J. et al. Pharmacokinetics ofpefloxacin after repeated intravenous and oral administration (400mg bid) in healthy volunteers. //J. Antimicrob Chemother. 1986. Vol.17. Suppl. B. -P. 65-79.

85. Garcia-Rodrigues J., Trujillano J., Fusnadillo M., Iglesias H. //20th Intern Congr Chemother (ICC). Sydney 1997; Abstr 3351.

86. Giamarellosbouboulis E.J., Grecka P., Galani J. et al. //J. Clin Drug Invest. 1997. Vol. 14.-P. 330-336.

87. Gonsales J.P., Kenwood J.M, Pefloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. // J. Drugs 1989. Vol.37.-P. 623-668.

88. Gonzalez M.A., Moranchel A.H., Dutan S. et al. //J. Ibid. 1985. Vol.28. -P.235-239.

89. Goshen S., Raas-Rothshild A. //The use of newquinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobialand antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. -Munich, 1992. P. 175-180.

90. Gough A. W., Kasali O. B., Siger R. E., Baray F. //J. Toxicol.Pathology. -1992. Vol. 20. -P. 436-452

91. Graham D.R., Klixein T., Torres A., Niederman M., //Trovan Nosocomial Pneumonia Study Group. Ibid; Abstr LM-74. -P. 378.

92. Green S. D. R., Mewa Ilunga F., Numdi A. et al.//The useof new quinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams,T. T. Rubio. Munich, 1992. - P. 157-166.

93. Grrozinger K.H., Beermann D., Eleas S. //J. Rev. infect. Dis. 1989. Vol.11, Suppl. 5.-P.l 132-1133.

94. Hart C. A., Cuevas L. E., Kazembe P. et al.//The use of newquinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobialand antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. -Munich, 1992. P. 167-174.

95. Hecht D. W., Wexler H.M. //J. Clin Infect Dis. 1996. Vol. 23, Suppl 1. -P. 52-58.

96. Hecht D.W., Osmolski J.R. // J. Clin Infect Dis. 1996. Vol. 23, Suppl. 1. -P. 544-556.

97. Hoffken C., Lode H., Prinzing C. et al. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1985. Vol.27. -P.375-379.

98. Holmes B., Broaden R.N., Richards D.M. //J. Drugs. 1985. Vol.30.- P.482-513.

99. Hooper D.C. Woelson J. S. //Quinolone Antimicrobialagents/Eds. D. C. Hooper, J. S. Wolfson. Washington, 1993. -2-nd ed. - P. 489-512

100. Hunt T.L., Adams MA. //J. Diagn. Microbiol, infect. Dis. 1989. Vol.12.-P.181-187.

101. Imada T., Miyzakis-Nishida M. et al. //J. Antimicrob Agents Chemother. 1992. Vol. 36. -P. 573-579.

102. Jacobs F., Byl B., Rochmans P. et al. Penetration of Pefloxacin intothsputum bronchial mucosa and lung tissue. //17 Intern. Congress of Chemotherapy: Proc. Berlin. 1991. -P. 421.

103. Janin N., Mengnier H., Desnoltes J. et al. Recovery of pefloxacin insa-liva and feces and its action on oral and fecal floras of healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1987. Vol.31. -P. 1665-1668.

104. Jones R.B., Vanderpol B., Johnson R.B. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol.39, Suppl. B.-P. 63-65.

105. Kees F., Naber K.C., Schumacher H. et al. //J. Chemotherapy. (Basel).- 1988. Vol.34.-P.437-443.

106. Kenny G.E., Cartwright F.D. //J. Antimicrob Agents Chemother. 1993. Vol.37.-P. 1726-1727.

107. Kucers A., Crowe S., Grayson M., Liny J. The use of antibiotics. //J. Aclinical review of antibacterial, antifungal, antiviral drugs. Pefloxacin/25 ed. -Australia 1997; -P. 1085-1110.

108. Kurkemyer J., Limu J., Adams M. et al. //Lomefloxacin Research. -Houston, Texas, 1989. P. 16-21

109. Leigh DA., Walsh B., Harris K. et al. //J. Antimicrob. Chemother. -1988. Vol.22, Suppl. C. -P. 115-125.

110. Leroy A., Borea F., Humbert C. et al. //Europ. J. Clin. Pharmacol. -1987. Vol.31.-P.629-630.

111. Licitra C.M., Brooks R.C., Sieger B.E. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1987. Vol.31. -P.805-807

112. Ljungberg B., Nilsson-Ehle I. //J. Aantimicrob. Chemother. 1988. Vol.22. -P.715-720.

113. Lode H., Hoffken C., Boeck M. et al. //J. Ibid. 1990. Vol.26, Suppl. B. - P.41-49.

114. Malmborg A.S., Brattstrom C., Tyden C. //J .Ibid. 1990. Vol.25. -P.393-397.

115. Men K., Sorgel S., Federspil P. et al. Penetration of Pefloxacin into-saliva, sputum sweat, tears and nasal secretions. //Rev. Infect. Dis. 1988. Vol.10, Suppl: 1.-P. 97-99.

116. Morel C., Malbruny B., Vemaud M. et al. //J. Path. Biol. 1986. Vol.34.-P.353-356.

117. Morita M., Kato M., Kuji S. et al. //J. Acta urol. jap. 1988. Vol.34. -P.1293-1296.

118. Morrison P., Mant T., Norrnan C. et al. //Lomefloxacin Research. -Houston, Texas, 1989. P.31-31.

119. Morrison P.J., Mant T.C.K., Norman C.T. ei al. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1988. Vol.32. -P. 1503-1507.

120. Naber K.G., Giamarellou H. Proposed study design in prostatitis. //J. Infection 1994. Vol.22, Suppl 1. -P. 59-60.

121. Nakashima M., Kanamaru M., Uematsu T. et al. JH. Antimicrob. Chemother. 1988. Vol.22, Suppl.D. -P.133-144.

122. Neu H.C. Quinolones in perspective. //J. Antimicrob Chemother. 1990. Vol.26.-P. 1-5.

123. Neuman M. //Clin. Pharmacokinet. 1988. Vol.14. - P.96-121; 432-435.

124. Niederman M., Traub S., Ellison W. T., Hopkins D. W. //Trovan Pneumonia Study Group. Ibid; Abstr LM-72. -P. 377.

125. O'Grady, Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. F. Antibiotics and Chemotherapy. //Antiinfective agents and their use intherapy. /7th Ed Churchiell; Livingstone; New-York; Edinburg; London. 1997. -P. 419-432.

126. Panteix Harf P., Desnottes J. Accumulation of Pefloxacin in the lower respiratory tract demonstrated by broncheoalveolar lavage. //J. Antimicrob. Chemother. 1994. Vol.33. -P. 979-985.

127. Paton J.H., Reeves D.S. //Drugs. 1988. Vol.36. - P.193-228.

128. Petrikkos G., Gonmas P., Moschovakis L. et al. Pharmacokinetics of-pefloxacin in maxillary sinus cavity and nasal secretions. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1992. Vol. 11. -P. 928-931.

129. Pioget J.C., Wolff M., Singlas E. et al. //Antimicrob. Agents Chemother. 1989. Vol.33. - P. 933 - 936.

130. Renaudin H., Bebear CM Eur. J. Microbiol. Infect. Dis.- 1990.- Vol. 9. -P.838-841.

131. Roben D., Tigand S., Mercatello A. et al. Pefloxacin diffusion intose-rum and CSF in men with and without meningitis. //Proc. of thesixth Intern. Symp. Future Trends in Chemotherapy. 1984. May. Pisa. Ed. V.T. Andriole. -P 28-30.

132. Rohwedder R., Bergan T., Thorsleinsson S.B. et al. //Chemotherapy (Basel). 1990. Vol.36. -P.77-84.

133. Saito H., Tomioka H., Sato K. //J. Chemotherapy (Japan). 1994. Vol. 42.-P. 1-5.

134. Schaad U. B.//The use of new quinolones in pediatricmedicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. — Munich, 1992. -P. 259-268.

135. Schmidt H.C.K., Neikes M., Weidenkamm E. et al. //Rev. infect. Dis. 1989. Vol.11, Suppl. 5.-P. 1268-1269.

136. Siporin C., Heifetz C.L. / Eda The New Generation of Quinoionea.-New York; London, 1990.

137. Siporin C., Heifetz C.L./ Eda The New Generation of Quinoionea.-New York; London, 1990. Vol. 33. - P. 131-135.

138. Somogyi A.A., Bochner F. //J. Clin. Pharmacol. 1988. Vol.28. -P.707-713.

139. Sorgel F., Metz R., Naber K. et al. //J. Antimicrob. Chemother. -1988. Vol.22, Suppl. D. P. 155 -167.

140. Sorgel F., Naber K.C., Metz R. et al. //J. Infection. 1989. Vol.17, Suppl. 1,-P. 14-18.

141. SpongierS.K., Jacobs M.R., Appelbaum P.C. //J. Antimicrob Agents Chemother. 1994. Vol.38.-P. 2471-2476.

142. Stein C.L. //Amer. J. Med. 1987. Vol.82, Suppl. 6B. - P. 18-21.

143. Stone J.W., Andrews J.M., Ashby J.P. el al. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1988.Vol.32.-P. 1508-1510.

144. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.M. et al. //J. Ibid. 1983. Vol.23.-P. 284-288.

145. Takahashi Y., Fujihiro S., Kuriyama M. et al. //J. Chemotherapy (Tokyo).-1991. Vol.39.-P. 589-600.

146. Teng R., Dogolo L.C., Willavize S.A. et al. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol. 39, Suppl B. -P. 75-80.

147. Thadepalli H., Reddy U., Chuah S.K. el al. // J. Antimicrob Agents Chemother. 1997. Vol.41.-P. 583-586.

148. Tukel A. R., Sheld W. A. //J. Quinolone Antimicrobial Agents /Eds. D. C. Hooper, J. S. Wolfson, Washington, 1993. - 2-nded. - P. 381-398.

149. Tulkens P.M. Intracellular distribution and activity of antibiotics. //Eur J. Clin Microbiol Infect Dis. 1991. Vol.10. -P. 100-106.

150. Van Wijk J. A. E., de Long T. P. V. M„ Van Cool J. D. et al //The use of new quinolones in pediatric medicine. FAC Advancesin antimicrobial and antineoplastic chemotherapy /Eds. D. Adams,T. T. Rubio. Munich, 1992. -P. 157-166

151. Vernaud M., Morel C., Malbrun B. et al. Utilisation dune antibiopro-phylaxie par pefloxacine et fosfomycine en chirurgie cardiaque chezdes malades allergigues aux betalactamines. //J. Pathol Biol. 1989. Vol. 37. -P.

152. Vincent J., Venitz J. Teng R. et al. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol.39, Suppl B. -P. 75-80.

153. Wilson J. embriological consideration in teratology methods administering agents and detecting malformations in experimental animals. //Technigues. Univ. Chicago Press, 1962. - P 231-262

154. Wodworth A.N., Goa K.L.// Druga.- 1991.- Vol. 42.-P. 1018-1060

155. Wolf M., Reguer B., Daldoos C. et al. Penetration of Pefloxacin into-cerebro-spinal fluid of patients with meningitis. //J. Antimicrob AgentsChemother. 1984. Vol.26. -P. 289-291.

156. Woodcock J., Andrews J.M., Boswell F.J., et al. //J. Antimicrob AgentsChemother. 1997. Vol.41.-P. 101-106.

157. Yajko D.M., Sanders C.A.// Antimicrob. Agents Chemother.- 1990.-Vol. 34,- P. 2442- 2444.491.495.