Токсико-фармакологические свойства новых производных пиримидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Белов, Андрей Евгеньевич

• Белов, Андрей Евгеньевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Белов, Андрей Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика иммуностимуляторов.

1.2. Биологическая роль производных пиримидина и их применение в медицине и ветеринарии.

1.3. Пиримидины как иммуностимуляторы.

1.4. Противовоспалительное действие производных пиримидина и влияние на процессы регенерации.

1.5. Сравнение пиримидинов с другими иммуностимуляторами.

1.6. Характеристика антибиотиков группы левомицетина.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Синтез и исследование острой токсичности вновь синтезированных производных пиримидина.

3.2. Влияние комплекса ДППОМУ+левомицетин на гуморальный иммунный ответ у мышей.

3.2.1. Влияние комплекса ДППОМУ+левомицетин на гуморальный иммунный ответ неинбредных мышей.

3.2.2. Влияние комплекса дппому+левомицетин на клеточные факторы иммунитета.

3.3. Влияние дппому+левомицетин на резистентность организма к возбудителю инфекции.

3.4. Противоспалительное действие комплекса ДППОМУ +левомицетин.

3.5. Изучение влияния комплекса ДППОМУ+левомицетин на процессы регенерации.

3.5.1. Влияние комплекса ДППОМУ+левомицетин на процессы регенерации при термических ожогах.

3.5.2. Влияние комплекса ДППОМУ+левомицетин на процессы регенерации при лоскутных ранах.

3.6.1. Изучение противоязвенной активности комплекса ДППОМУ +левомицетин на экспериментальной модели язвы желудка.

3.7. Изучение желчегонного (гепатопротекторного) действия ДППОМУ+левомицетин.

3.8. Влияние новых производных пиримидина на гематологические и иммунологические показатели птиц.

3.8.1. Влияние нового производного пиримидина на гематологические показатели кур.

3.8.2. Влияние нового производного пиримидина на иммунную систему кур.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5. ВЫВОДЫ.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсико-фармакологические свойства новых производных пиримидина»

Актуальность темы. В последние годы в связи со сложной экологической обстановкой, большой концентрацией поголовья животных в условиях животноводческих комплексов остро встала проблема иммунодефицитов. Все увеличивающееся влияние различных техногенных факторов на организм животных вызывает в нем глубокие изменения с появлением системных патологий, которые раньше протекали спорадически и не являлись серьезной проблемой. Особенно остро проблема сегодня стоит при выращивании молодняка, который рождается с признаками недостаточности иммунитета. Он составляет группу повышенного риска заболеваемости. Это приводит к снижению продуктивности животных и падежу. Поэтому возникла целенаправленная необходимость выявления иммунодефицитов и устранения вызвавших их причин, а затем применение стимулирующих средств, позволяющих восстановить функции иммунной системы. (Бузлама B.C., Рецкий М.И. и др.1978; Самохин В.Т. 1982; Папуниди К.Х. 1994, Исмагилова А.Ф. 1997; Беляев В.И. 2000.).

Есть основания полагать, что без анализа иммунных расстройств и их коррекции современное лечение заболеваний нельзя признать квалифицированным. Поэтому в последнее время повсеместно стали уделять много внимания разработке и изучению специфических средств, модулирующих иммунные реакции организма. (Машковский Н.Д. 1998). Но несмотря на всеобщее внимание к иммуномодуляторам, список их ограничен. Поэтому постоянно ведутся исследования влияния на иммунную систему препаратов и поиск новых иммуностимуляторов.

Установлено, что эффективным оказывается применение различных иммуностимулирующих препаратов в комбинации с гормонами, цитостатиками, антибиотиками и другими лекарственными средствами, обладающими иммуно-супрессорными свойствами. Выгодность такой комбинации очевидна. Она позволяет существенно снижать побочные эффекты препаратов и одновременно обеспечивает иммунокоррекцию ключевых нарушенных звеньев в иммунологической патологии, тем самым позволяет добиваться высокой клинической 5 эффективности комплексной терапии. Идея поиска лекарственных средств среди соединений, близких по структуре к естественным пиримидинам, принадлежит Н.В. Лазареву. По его мнению, спектр применения пиримидинов в медицине очень широк благодаря тому, что они влияют на наиболее фундаментальные жизненные процессы, такие, как синтез нуклеиновых кислот и белка. (Лазарев Н.В. 1961) Многие последующие исследования посвящены применению производных пиримидина с различными антибиотиками(Лазарева Д.Н., Эберт Л.Я.1961; Лапиров С.Б., Шариков H.H. 1989).

Решению актуальной проблемы иммунодефицитов с помощью вновь синтезированного комплексного соединения и исследованию его токсико -фармакологических свойств посвящена настоящая работа, в которой установлено, что производные пиримидина (ДППОМУ) в комплексе с антибиотиком ( левомицетин), обладая многими полезными свойствами могут применяться как для профилактики, так и для лечения различных заболеваний.

Цель и задачи исследований. Целью данной работы явилось изучение новых производных пиримидина и изыскание на этой основе нового иммуно-модулирующего средства, повышающего резистентность к инфекционному началу, обладающего малой токсичностью, стимулирующего защитные свойства организма. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининг производных пиримидина и выбрать соединение, наиболее удовлетворяющее указанным требованиям.

2. Изучить влияние этого соединения на иммунную систему на лабораторных животных и установить наиболее эффективные дозы.

3. Изучить влияние этого соединения на резистентность к возбудителям инфекции.

4. Изучить противовоспалительную, противоязвенную активность выбранного соединения, гепатопротекторное действие и способность влиять на репаративную регенерацию на лабораторных животных.

5. Изучить влияние на иммунную систему и кроветворение в организме птиц в условиях хозяйства. 6

Научная новизна. Впервые проведен скрининг 6 новых производных пиримидина. Определено наименее токсичное соединение. Впервые изучено влияние 1,3 - бис (2"- гидрокси - 3 -левомицетинпропил) - 6 метилурацил (ДППОМУ+ левомицетин) на гуморальный и клеточный иммунитет, резистентность к возбудителю инфекции и процессы репаративной регенерации на лабораторных животных. Приведены результаты исследования противоязвенной, противовоспалительной и гепатопротекторной активности соединения ДППОМУ+ левомицетин на лабораторных животных. Показано положительное влияние соединения на систему кроветворения и на неспецифические факторы иммунитета кур в условиях птицефабрики "Уфимская".

Практическая ценность. Комплексное соединение ДППОМУ + левомицетин эффективно стимулирует специфические и неспецифические факторы иммунитета, повышает резистентность к возбудителям инфекции, что позволяет предложить его в качестве иммунномодулирующего средства. Благодаря свойству стимулировать регенерацию и противовоспалительной активности соединение может широко применяться в хирургии. Низкая токсичность, доступность и растворимость в воде делают соединение удобным в применении.

Внедрение. Опытно-промышленные испытания проведены на птицефабрике «Уфимская». Подтвержден иммунномодулирующий эффект комплексного соединения ДППОМУ+левомицетин.

Апробация работы. Диссертационная работа обсуждена на "Первой научно - практической конференции молодых ученых и специалистов БГА'У с докладом на иностранном языке (Уфа, 1999) на конференции "Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных" (Воронеж, 1999), на конференции "Актуальные проблемы экологии" (Санкт -Петербург 1999), на 6,7 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" ( Москва 1999, 2000),на 1 научно-практической конференции «Лабораторное дело: организация и методы исследования» (Пенза, 1999), на научно - производственной конференции, посвященной 70 -летию Башкирского Государственного Аграрного Университета (Уфа 2000). 7

Настоящая работа проведена в соответствии с заданием 01 ГНТП России «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», а также 0.1.90.00011555 и 0.1.90.40.009075 Российской академии наук «Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью» и в соответствии с тематикой научных исследований университета (номер госрегистрации 01.86.0 - 07.68.78).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы. Работа изложена на 108 страницах, содержит 5 рисунков, 19 таблиц.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Белов, Андрей Евгеньевич, 2000 год

1. Абуладзе К.И., Данилевский В.М., Веселова Т.П. Ветеринарная рецептура сосновами терапии и профилактики // Агропромиздат, Москва, 1988.-С. 165.

2. Аганин A.B., Демкин Г.П. с соавторами. Справочник ветеринарного врача //Феникс, Ростов на - Дону, 1996. - С. 595-597.

3. Алехин Е.К. Пиримидины и функция ретикулоэндотелиальной системы // Фармакология и токсикология, 1969 . Т.32 - №1 - С. 68-70.

4. Алехин Е.К. Влияние производных пмримидина на поглатительную функцию ретикулоэндотелиальной системы' // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1969. -С. 40-68.

5. Антонов Б.И. с соавторами. Лабораторные исследования в ветеринарии //Агропромиздат, Москва, 1991. С. 37.

6. Байбекова Э.М., Садыкова Г.К. Действие оротата калия на структуру процесса регенерации стенки желудка, подавленного иммуносупрессором иму-раном // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов. Йошкар -Ола, 1979.-С 27 28.

7. Бакиров А.Б. Влияние продигозана и производных пиримидина на эффективность антибиотикотерапии экспериментальных инфекций // Антибиотики, 1979. Т.ХХ1У. - №9 с. 673 - 679.

8. Баркаган З.С., Свистунова И.А., Шевченко В.И. О применении метилурпци-ла в терапии язвенной болезни // Материалы конференции по применению пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и других областях медицины, Ростов на -Дону, 1970.-С. 280-287

9. Башкатов С.А. Фармакологическая коррекция повреждений биологических мембран, вызванных фосфорорганическими соединениями ' // Автореферат диссертации кандидата биологических наук, Ленинград, 1989. С. 27.

10. Беляев В.И. Генетические факторы экологической безопасности сельскохозяйственных животных// Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях, 2000.-С.25.

11. Билич Г.Л. Назарова Л.В. Иванова Г.Г., Кочаков С.Ю. Математические аспекты стимулирующего влияния пиримидиновых производных на заживление асептической лучевой раны кожи // Фармакология и токсикология, 1987,- С. 127.

12. Билич Г.Л. Пиримидиновые производные как стимуляторы регенерации в хирургии детского возраста // Материалы конференции по применению пуриновых и пиримидиновых производных в хирургии и др. областях медицины, Ростов на -Дону, 1970.-С. 201-206.

13. Билич Г.Л., Колла В.Э. Регуляция регенерации клетка, ткань, организм // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике, Горький, 1978. - С. 14 - 20.

14. Билич Г.Л., Новиков Б.М. Клинические аспекты стимуляции регенераторных процессов в хирургии // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар Ола, 1979. - С. 115-119.

15. Билич Г.Л., Отмахов В.Н. Влияние комбинаций некоторых пуриновых и пиримидиновых производных на пролиферативные процессы в регенерирующем легком // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар Ола, 1979. - С. 217 -219.

16. Богданова А.Ш. Эффективность иммунностимуляторов и антифлогисти-ков при их совместном применении // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук , Уфа, 1987.

17. Богданова А.Ш. Влияние продигозана, метилурацила и левомизола на противовоспалительный эффект нестероидных антифлогистиков // Ан88тибиотики, 1984. № 6.- С.453 - 456.

18. Богданова А.Ш., Лазарева Д.Н. Влияние сочетанного применения метилура-цила с антифлогистиками на первичный иммунный ответ на фоне воспаления // Актуальные проблемы физиологии, биохимии, фаармакологии функциональных систем, Уфа, 1985. -С. 31-32

19. Богданова Т.В. Влияние метилурацила на течение гиперергической реакции в условиях формирования очага воспаления // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1974. №6. - С.68 - 70.

20. Богданова Т.В. О лечении метилурацилом лучевых эпителиптов и дерматитов у больных раком гортани // Материалы конференции по проблеме применения пиримидиновых и пуриновых производных в онкологии и других областях медицины, Ленинград, 1966. С. 19-20.

21. Болотников И.А., Соловьев Ю.В.; Гематология птиц // Наука, Ленинград,1980.-С. 20 35.

22. Борисевич Ю.Ф. , Кириллов Л.В. Ветеринарные препараты // Колос, Москва,1981. С. 218.

23. Брауде А.И. Неспецифическое повышение сопротивляемости организма к инфекции и системы макрофагов // Вопросы неспецифической профилактики и лечения инфекционных заболеваний, Челябинск, 1966. С. 45 - 52.

24. Брусиловская А.И. Изменение уровня сахара крови при действии некоторых производных пиримидина // Труды Военно морской академии, Ленинград, 1950. - Т.20. - С. 138 - 144.

25. Волощенко О.И. К механизму действия метилурацила //Фармакологическая89регуляция регенераторных процессов, Йошкар-Ола, 1979.-С. 68-69.

26. Голиков П.П. К механизму противоотечного действия цитозина и некоторых других лекарственных средств // Материалы конференции по 'проблеме применения пиримидиновых производных, Ростов на - Дону, 1961. -С.98

27. Грех И.Ф. О влиянии на течение воспаления некоторых производных пиримидина // Лекарственная регуляция воспалительных процессов, Ленинград, 1958.-С. 71-78.

28. Грех И.Ф. Возможные пути применения некоторых производных пиримидина в онкологической практике // Современные проблемы онкологии.,Институт онкологии АМН СССР, 1965. С. 74 - 79.

29. Грех И.Ф., Самойлов Н.И. К вопросу о влиянии метацила и цитозина на заживление ран // Материалы конференции по применению пиримидинов в онкологии и других областях медицины, Ленинград, 1963. С. 30-31.

30. Гриневич Ю.А., Каменец Л.А. Результаты и перспективы применения ти90мозина с целью регуляции системы иммунитета при различных патологических процессах и состояниях // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1979. -№12. -С.9-16.

31. Гуркова Э.А. Влияние пентоксила на показатели иммунитета в облученном организме // Медицинская радиология, 1961. Т.6.-№4-С. 84-85.

32. Давыдова В.А. Сравнительное действие пирогенала, метилурацила, оксиме-тацила и их комбинаций на активность РЭС и сопротивляемость к инфекции // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук., Уфа, 1978.

33. Дебов С.С. Обмен пиримидиновых нуклеотидов в норме и патологии // Нуклеиновые кислоты : Труды 2-й конференции по нуклеиновым кислотам, Москва, 1966. С. 257.

34. Диковенко Е.А. Влияние пентоксила на обновление нуклеотидов в кроветворных органах в норме и при действии ионизирующей радиации // Вопросы физиологии, экспериментальной патологии и радиобиологии, Сухуми, 1985.-С. 381 384.

35. Ершов Ф.И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т.58, №2. - С.74 - 78

36. Ефимов Ф.И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология .-1995. Т-58, №2. С.74 - 78.

37. Завражнов В.И. Сердечные гликозиды и пиримидиновые производные в в экспериментальной терапии миокарда // Фармакология и токсикология, 1974. №9.-С. 39- 43.

38. Земсков A.M., Караулов A.B., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция // Наука, Москва, 1994. С.78 - 79.

39. Земсков В.М. Неспецифические иммуностимуляторы // Успехи современной биологии, 1991.Вып.3 с.444 - 459.

40. Зимин Ю.И. Иммунитет и стресс // Патология иммунной системы , Москва, ВНИИТИ, 1979. Т.8 - С.173 - 198.

41. Зингер Д.В. к вопросу о применении метилурацила и оротата калия для профилактики спаечной болезни // Применение пиримидиновых и пурино-вых производных в хирургии и других областях медицины, Ростов на -Дону, 1970. - С. 89-91.

42. Игнатьева З.П. Влияние пентоксила на некоторые иммунологические и гематологические показатели при хронической кровопотери // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Челябинск, 1966.

43. Имельбаева Э.А., Сперанский В.В., Рейтман М.И. Система комплемента как неспецифический фактор реактивности организма при воздействии химических соединений. Методические рекомендации // Башгосмедуни-верситет, Уфа. 1991.-С.8-15.

44. Исмагилова А.Ф. Фармакологическая коррекция иммунитета с помощью новых гетероциклических соединений и гликопептидов глицирризиновой92кислоты// Диссертационная работа-У фа, 1996.

45. Калинин Б.Ю. Влияние пентоксила на образование антител // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1962.

46. Камаев М.Ф. Лечение острых панкреатитов пентоксилом // Клиническая медицина, 1964. -№10. С. 48.

47. Камилов Ф.Х.Лазарева Д.Н.ДТяечев В.В.Пиримидины и их применение в ветеринарии // Башгосмедуниверситет Уфа, 1992. -С. 3-138.

48. Капитаненко A.M. Результаты пятнадцатилетнего клинического изучения и применения пиримидиновых производных в гастрологии // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар Ола, 1979. - С. 151-153.

49. Карлинская Р. С. К вопросу о изыскании средств, влияющих на кроветворение, среди производных пиримидина // Труды ВММА, Ленинград, 1956. -Т.55. -С.421 -424.

50. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология, 1995. №3. -С.ЗО 44.

51. Клечиков Л.З. О некоторых методах исследования функциональной активности лейкоцитов крови // Лабораторное дело, 1967. №3.-С. 157-160.

52. Клюев М.А., Волков O.A., Ермаков В.Я., Скулова P.C. Лекарственные средства // ООО Книжный дом ЛОКУС, Москва, 1998.-С.207

53. Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии // Агропромиздат, Москва, 1988.2' С. 44-46.

54. Кованов Г.В. Влияние некоторых видов мышечной деятельнеости и метилу93рацила на активность ретикулоэндотелиальной системы // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1972.

55. Кочергина Н.И., Ярилин A.A., Земсков В.М., Микстайс У.Я. Анализ клеточных основ действия нуклеата натрия, пуриновых и пиримидиновых нуклео-тидов на гуморальный иммунный ответ // Иммунология, 1986. №6 - С.34 -37.

56. Кравченко А.И., Чернов В.А., Щербакова Л.И., Филитис Л.Н. и другие . Пи-ролло ( 3,2 d) пиримидины как потенциальные противоопухолевые агенты // Фармакология и токсикология, 1979. - №6.-С. 659.

57. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А. и другие. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидинов // Химико фармацевтический журнал, 1993. Т.27.№2. - С - 38 - 43.

58. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Исмагилова А.Ф. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина // Химико -фармацевтический журнал.Москва, Медицина, 1993. №3 - С. 28.

59. Кудрявцев A.A., Кудрявцева Л.А.; Клиническая гематология животных // Колос, Москва, 1974 .- С. 65 193.

60. Лазарев Н.В. Значение пиримидиновых производных для медицины // Материалы конференции по проблеме медицинского применения пиримидиновых производных, Ростов на - Дону, 1961.-С.З.94

61. Лазарев H.B. и другие. Отечественные пиримидиновые производные и их применение в медицине. Йошкар Ола, 1979. -С. 3-33.

62. Лазарев Н.В., Лифшиц Р.И. Стимуляторы и анаболизаторы // Клиническая хирургия, 1963. №1 - С. 15 - 19.

63. Лазарев Н.В., Фелистович Г.И. Пентоксил и его применение при алейкиях, Ленинград, 1961. С. 120.

64. Лазарев Н.В., Хромов Борисов Н.В., Русакова В.И.,Билич Г.Л. с соавторами. Отечественные пиримидиновые производные и их применение в медицине.- Йошкор - Ола, 1979. - С.З - 33.

65. Лазарева Д.Н. и другие. Особенности действия стимуляторов иммунитета в условиях иммуносупрессии, вызванной различными факторами //Фармакологические пути решения актуальных клинических проблем , Пермь, 1980.-С.61-62.

66. Лазарева Д.Н. Стимуляция пиримидинами функции РЭС и сопротивляемость к инфекции // Стимуляторы функций РЭС, г. Уфа, 1967.-С. 17-19.

67. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В. Влияние пиримидинов на поглотительную способность РЭС и зависимость их действия от химического строения // Фармакологическая регуляция воспалительных процессов : Тезисы докладов, Ленинград, 1972. -С. 141.

68. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К." Стимуляторы иммунитета // Медицина, Москва, 1985.-С.255.

69. Лазарева Д.Н., Яфарова Н.Б., Алехин Е.К. с соавторами. Производные пиримидинов стимуляторы иммунобиологических свойств организма // Фармакология здравоохранения : Тезисы докладов 1У Всесоюзного съезда фармакологов, Ленинград, 1975. -С. 117.

70. Лазарева Д.Н.,Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. Москва, Медицина, 1985.-С. 61 -62.

71. Лазарева Д.Н.,Волкова С.С., Зарудий Ф.С., Исмагилова А.Ф. и другие. Им-муномодулирующие свойства новых производных пиримиди95на//Иммунология, 1995. №2. - С. 19.

72. Ланда А.Л. Опыт применения пентоксила при комплексном лечении язвенной болезни // Казанский медицинский журнал, 1961.-№4.-С.41.

73. Лапиров С.Б., Шариков H.H. Новое в комплексной терапии хронического гематогенного остеомиелита у детей // Тезисы докладов ХУ1 научной конференции хирургов Б АССР.Уфа, 1989. -С. 116-117.

74. Лифшиц Р.И. Пиримидиновые производные стимуляторы кроветворения // X съезд Всесоюзного физиологического общества им. И.П. Павлова АМН СССР, 1964-Т.2. - Выпуск 2. -С. 30.

75. Лифшиц Р.И. Пиримидиновые производные как факторы белкового анаболизма // Автореферат диссертации доктора медицинских наук, 1968.

76. Мадыкенов О.М., Недорезова А.И. Иммунологическая реактивность больного при ожоговой болезни // Здравоохранение Казахстана, 1981. -№12.-С. 42 -43.

77. Маланин Л.П. с соавторами. Ветеринарные препараты // Агропромиздат, Москва, 1988. С. 37 - 45.

78. Малышев Ю.И., Эберт Л.Я. и другие. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии. // Ростов на - Дону, 1976. - С. 24.

79. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Медицина, Москва , 1986. -T.I.-C.I 16- 127.96

80. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Торсинг, Харьков, 1998.-С. 199-207.

81. Медведев Ю.А., Сперанский В.В. Методические указания к занятиям по общей иммунологии // Башгосмедуниверситет, Уфа, 1999.-С.29-31.

82. Медведев Ю.А., Сперанский В.В.Дунафин С.Н. Неспецифические механизмы и факторы иммунитета // Башгосмедуниверситет, Уфа, 1994.-С.6- 10.

83. Медицина, Москва, 1999.- С. 84-103.

84. Мозгов И.Е. Фармакология // Агропромиздат, Москва, 1985. -С. 259-266.

85. Молодцов Е.А. Исследование влияния аналогов урацила на окислительную и фосфорилирующую функцию митохондрий белых крыс // Бюллетень экспериментальной "биологии и медицины, 1974. -Т.28. №11. - С. 59 - 61.

86. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномоделирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека//Биохимия, 1981. №9. -С. 1652-1659.

87. Моругова Т.В. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Москва, 1983.-С.21

88. Мышкин В.А. Применение оксиметилурацила для повышения неспецифической резистентности организма к токсическим агентам // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1982.

89. Мышкин В.А. Торможение летального синтеза октаметила// Изучение экспериментальных соединений. Труды Казанского медицинского института, Казань, 1976. С. 43 -45.

90. Мышкин В.А., Вакарица А.Ф., Башкатов С.А., Гизатуллин А.Г.Применение антиоксидантов для повышения резистентности ' организма к метанолу // Актуальные" проблемы физиологии, биохимии и фармакологии функциональных систем, Уфа, 1985. -С.36-38.

91. Мышкин В.А.,Гизатуллин А.Г., Башкатов С.А., Вакарица А.Ф. Антиокси-данты в профилактике и терапии отравлений // Патологическая физиология экстремальных состояний / Патофизиологические аспекты гематологии и иммунологии, Пермь, 1986.-С. 40-41.

92. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия// Медицина, Москва, 1982. -С. 318-333.

93. Назарова JI.B. Цитохимические критерии влияния пиримидиновых и пуриновых производных на регенерацию легких // Пиримидиновые производные и их применение в биологии и медицине, Йошкар Ола, 1979. -С.6 -14.

94. Насыров Х.М., Моругова Т.В. Эффективность некоторых нестероидных антифлогистиков при экспериментальном сахарном диабете // Фармакология и токсикология, 1986. №2,- С. 75 - 78.

95. Неменова Ю.М. с соавторами. Практикум по технике лабораторных работ //Медицина, Москва, 1963.-С. 110-191.

96. Никитин A.B. Иммунологические аспекты антибиотикотерапии // Антибиотики, 1985. №11. - С. 869 - 874.

97. Никитин A.B. Иммунологические аспекты антибиотикотерапии // Антибиотики и медицинская биотехнология, 1985. №11. - С. 869.

98. Орджоникидзе З.В. Защитное действие канамицина, ампицилина и их сочетаний с метилурацилом и пирогеналом в эксперименте // Антибиотики, 1979.-С. 659 663.

99. Панков А.К. Применение пентоксила как стимулятора костной регенерации // Материалы конференции по применению пиримидиновых производных в онкологии и других областях медицины, Ленинград, 1963. -С. 71 -72.

100. Петров Р.В. Иммунология //Медицина, Москва, 1987. С.35 - - 137.

101. Плечев В.В. Влияние некоторых производных пиримидина на эффективность антибиотикотерапии экспериментальных инфекций // Актуальные вопросы аллергии, иммунитета и защитных механизмов организма, Уфа, 1973. С 91 -96.

102. Плечев В.В. Стимуляция некоторыми производными пиримидинов поглотительной способности РЭС и связь их действия с химическим строением // Фармакология и токсикология, 1973. -Т. 36. №45. - С.595 - 597.

103. Плечев В.В. Стимуляция некоторыми производными пиримидина поглотительной способности РЭС при ее различных функциональных состояниях // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1974. С. 22.99

104. Поролло В.И. Механизмы действия оротата калия и метилурацила на процессы клеточной пролиферации в регенирирующей печени крыс // Современные проблемы регенерации, Йошкар Ола , 1980. - С. 263 - 284.

105. Приймяги JI.C., Кремерман И.Б. Индукторы интерферона иммуномудуляторы в профилактике гриппа и ОРЗ // Современные аспекты применения интерферона и других иммуномодуляторов. Сборник научных трудов Москва, 1990,- С.92-93.

106. Рабинович М.Н. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре. Колос, Москва, 1993. С. 18-25.

107. Ракова Т.Н. Основные лекарственные средства с примерами рецептов// Истоки, Воронеж, 1999.-С. 175.

108. Раковская И.В., Беляев Д.Л., Сускова B.C., Смирнова Л.Д., Ахмедов Э.Ф. Неспецифическая иммунотерапия 2,4,6 -триметилоксипиримидином ( ОПМ 111) при инфекции мышей MYCOPLASMA ARTHRITIDIS // Антибиотики и медицинская биотехнология, 1986. - №12. - С. 914.

109. Родионов С.В., З.В.М., Глушков М.В. Количественные аспекты активации Т-лимфоцитов// Успехи современной биологии, 1966. T.I 16.-С. 716-728.

110. Русаков В.И. Опыт применения метилурацила и пентоксила в хирургии // Хирургия, 1972. №2. - С 107 - 114.

111. Русаков В.И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии // Ташкент, 1971. -С.27-29.

112. Рябчинская Л.А. Сравнительная характеристика иммуностимулирующих и противоспалительных свойств продигозана, метилурацила и ле-вамизола // Авторкыерат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа,1001985.

113. Рябчинская Л.А., Лазарева Д.Н. Влияние продигозана, левомизола и ме-тилурацила на гиперчувствительность замедленного типа на фоне применения иммуносупрессоров // Антибиотики, 1983. №7 - С.510 - 514.

114. Савинов В.А. Коррекция иммунитета у больных раком предстательной железы// Медицина, Москва, 1989. С.37 - 38.

115. Сидоров И.В., Рогожкин А.Г. Лекарства для животных // Москва, Агро-промиздат, 1986. С. 8 - 31.

116. Силаева С.А., Гуляева Н.В., Хацернова Б.Я., Онуфриев М.В., Николаев А.Я. Влияние 4 метилурацила и карнозила на заживление кожных ран // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1990. - №2 - С. 180 -184.

117. Соколов В.Д. и другие. Фармакология // Колос, Москва, 1997. -С. 370-451.

118. Стародубцева Л.Н. Влияние метилурацила на течение острого панкреатита101в эксперименте // Материалы конференции по применению пиримидино-вых и пуриновых производных в хирургиии других областях медицины, Ростов на - Дону, 1970. -С 73-75.

119. Степанюк Г.Р., Орностай В.В. Фармакологическая коррекция ульцероген-ного действия индометацина // Реф. журнал Фармакология и токсикология, Москва, 1990. С.9.

120. Терентьева Э.И., Фанштейн Ф.Э., Козинец Г.И. Некоторые аспекты нормального кроветворения // Проблемы гематологии, 1974-№1 .-С.28.

121. Тринус Ф.П. Фармакологический справочник // Здоровье, Киев, 1976.-С.353-352.

122. Трусов А.Я., ОтмахоЬ В.Н. Влияние амиглурацила на течение и исход экспериментального перитонита и регенерацию брюшины // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар-Ола, 1979.-С.31 -312.

123. Федоров А.И., Тюрина Т.О. и другие. Иммуностимулятор достим // Ветеринария, 1992. -№1. С.31.

124. Филиппов С.А. Влияние пентоксила на процессы иммуногенеза // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Ленинград, 1959. -С.22.

125. Фриденштейн А.Я. , Чертков И.Л. Клеточные основы иммунитета, Москва, 1969. С. 18.

126. Фролов В.М., Разенкова А.Т. Применение нуклеината натрия в комплексной терапии вирусноно гепатита у детей // Вопросы охраны материнства, 1980. №9. - С. 12 - 15.

127. Цурикова З.И. Метилурацил в экспериментальной терапии инфаркта миокарда // Материалы Ш съезда фармакологов СССР, Киев, 1971.-С. 295-296.

128. Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Викшер A.C. Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник //Колос, Москва, 1977. С. 306-308.

129. Червяков Д.К., Терезова А.Н., Фармакология с рецептурой // Колос, Москва, 1998.-С. 157,510.

130. Черненький И.К. О влиянии некоторых производных пиримидина на клеточные факторы иммунитета // Лекарственная регуляция воспалительного процесса, Ленинград, 195 8.-С. 135 -150.

131. Чернов В.Н. Схема механизма действия метилурацила // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Иошкар -Ола, 1979. С. 28-30.

132. Чикаева И.Г., Лазарева Д.Н., Давыдова Д.А. и другие. Влияние оксимети-лурацила на течение экспериментального панкреатита у крыс // Фармакология и токсикология, 1988. №1. - С. 49 - 51.

133. Шляхов Э.Н., Кику В.Ф. Стимуляция поствакцинального иммунитета // Кишинев, Издательство медицинского института , 1984.-С.17-21.

134. Эберт Э.Я., Теплова С.Н. Влияеие пентоксила на защитные силы организма // Материалы конференции по проблеме медицинского применения пиримидиновых производных, Ростов -на-Дону, 1961.-С. 33-36.103

135. Яковлев H.H., Орещенко Н.И. К анализу механизма анаболизирующего действия 4 метилурацила // Материалы конференции по применению пи-римидиновых и пуриновых производных в хирургии и других областях медицины, Ростов - на -Дону, 1970.-С. 34-41.

136. Яфарова Н.Б. Влияние пиримидиновых производных на иммунобиологические свойства организма // Автореферат 'диссертации доктора медицинских наук, Уфа, 1973.

137. Abdallan S.S., Sanchez, Maleo С.С. , Yega S., Darias W., Martin Herrera D., Bravo L. Activided analgesica у antiinflaamaatoria de mievos derivadosde fienno pirimidina//Rev. Farmacol. Clin.y. exp. 1989.-№3.-P. 230.

138. AscholfL. Morphologie des reticuloendothelialen sistem // Handb, der Krankheiten des Blutes. Ser.A. Berlin, 1925.

139. Auzzi C., Bruni F., Cecche L. Et. AI. 2-phenylpyrazolo 1,5 a pyinidine Zones. A new class of nonsteroiclol antii nil amatory drugs devoid of ulcerogenic activity // J.Med. Chem. ,1983. V. 26, №12. -PP. 1706-1709.

140. Bams F.W., Shoenheimer R. On the synthesis of purines and pirimidines // J. Biol. Chemical, 1943. V. 151. -P. 123.

141. Caspersson T. CM growth and cell function // Norton, New York, 1950.-P.43

142. Cieplik Jerzy et al. Synthesis and immunomodulatory activity of 6-metil-2-phenyl-5-sybstituted pirimidines // Farmaco . 1995.-Vol.50. №2.P. 131-136.

143. Contrib W.K., Ameri Т., Aoki A., Bartocci E. et al. Immune modulation agents and their machanisms. New York : Basel Dekker, 1984.-Vol.XV.678P.

144. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting gindle antibody cells Nature - 1965-vol.207, n 5001 -P. 1 106-1107.

145. Cunningham-Rundies C. Intravenous immune serum globulin in immunodeficiency // Vox. Sarg.- 1985.Vol.49.Suppi, NL-P.8-14 Cunningham-Rundies C. Intravenous immune serum globulin in immunodeficiency//Vox. Sarg.-1985,Vol.49.Suppi, NL-P.8-14104

146. Davidson J.N. The biochemistry of the nucleic Acids // 7-th end, Academic Puss, Nev York. P.204.

147. Hadden J. W., Delmonte L., Octtgen H.F. Immunopotentiation, Nev York, 1985. -P.279-313.

148. Hitomi M, Shimizu F. Effects of mononuclear phagocyte sistem modulating agentson EC and C3 receptors of adherent cells // Brit. J. Exp. Pathol. 1985. Vol .66, №3.-P.371 - 376.

149. Jeme N.K., Nordin A.A. Plague formation in adar by single antibody producing cells Science - 1963. -Vol 140, - P.405 - 407

150. Lotzova E., Savary C., Khar A., Stringfellow D. Stimulation of natural killer cells in two randomm-bred strains of sthymic rats by interferon inducting py-rimidine // J. ImmunooL- 1984/- Vol.132, №5. -P. 2566-2570.

151. Natt M., Herrick C. Symple method for counting of the white blood cells of fowls// Poultry Sei, 1932. -P.31.

152. Raake N, Tempel K., Zur Wirkung von 6-Methyluracil auf die Phagozytoseac-tivital von Mausen nach Einwirkung von Gauz Korper -Röntgenbestrahlung oder 2-.4-.6- Triathylenimino s- triazin // Strahlentherapine, 1977. -V. 153.-Bd.12. -S.843 - 851.

153. Rastogoi A., Singh V.K., et al. Augmentation of human natural killer cells by splenpentin analogs // Febs L et t. 1993. Vol. 317, -NI-2. P. 93-95.

154. Reichard P., Lagerkvist U. The biogenesis of orotic acid in liner slices// Ac-taChem, 1953/- V.7.-P.1207.

155. Renoux G., Renoux M., Cunilleum S.M. Genetic and epigenetic control of le-vamisole induced immunostimulation // Intern. J/ Immunopharm., 1979. - №1. -P.43 - 48.

156. Renoux G. The general immunopharmacology of levamisole // Drugs. 1980.-Vol.20, № 2,- P. 89 - 99.

157. Terricianu Valentina et.al. Modem immunomodulating medrcati applied in Behcetsindrome // Rom. Arch. Microbiol, and Immonuol. 1993 - Vol. 52., № 3. -P. 222-223.

158. Wang Peng, Wu Ping et al. Interleukin 10 inhibits interleukil production in105human neutrophils // Bood.- 1994. Vol. 83., №9. - P. 2678-26.

159. Wolf Donald J., Gribin Bradley "J., Interferon-gamma-inducible murine macrophage nitric oxide synthase : Studies on the mechanism of inhibition by imidazole agents // Arch. Biochem. And Biophys. -1994. Vol. 311., №2. - P.293-299

160. Yap P.L. Does intravenous immune globulin have a role in Hiv -infected patients. Clin. And Cesp. Immunol. 1994,-Vol. 97. Suppl. P.59-67.106