Трансгенные Т-клеточные рецепторы в противоопухолевом иммунном ответе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Силаева, Юлия Юрьевна

• Силаева, Юлия Юрьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Силаева, Юлия Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Цели и задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Методы статистической обработки данных

Апробация диссертации

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Развитие первичного иммунного ответа. Формирование иммунологической памяти

2. Идентификация CD8+ Т-клеток памяти

2.1. Функциональные особенности CD8+ Т-клеток памяти

2.2. Поверхностный фенотип Т-клеток памяти CD8+

2.3. Соответствие поверхностного фенотипа и функциональных характеристик CD8+ Т-клеток

3. Центральные и эффекторные Т-клетки памяти

4. TCR клеток памяти

5. Возможные механизмы формирования пула Т-клеток памяти

6. Поверхностный фенотип предшественников CD8+ Т-клеток памяти

7. Транскрипционные факторы, регулирующие дифференцировку CD8+ Т-клеток во время иммунного ответа

8. Факторы, влияющие на формирование пула CD8+ Т-клеток памяти

9. Гомеостаз Т-клеток памяти

10. Т-клетки памяти в условиях лимфопении

11. Экспериментальные системы для изучения Т-клеток памяти в условиях лимфопении

12. Влияние экспрессии трансгенного TCR на тимусную селекцию

13. Противоопухолевый иммунный ответ. Иммунологический надзор и иммунная селекция опухолевых клеток

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Растворы и среды

2. Животные

3. Антитела

3. Клеточные линии

4. Создание трансгенных животных

5. Получение потомства и анализ наличия трансгена

6. Анализ наличия трансгена в геноме мышей методом ПЦР

7. Получение линий трансгенных мышей на генетической основе линии B10.D2(R101)

8. Получение гибридов F1 (lDlbFM X C57BL/10)

9. Выделение мононуклеаров из периферической крови

10. Оценка количества лимфоцитов, экспрессирующих трансген, на периферии

11. Иммунизация мышей

12. Оценка уровня противоопухолевого иммунного ответа in vivo

13. Облучение мышей

14. Приготовление клеточных суспензий

15. Адоптивный перенос

15. Реакция MLR

16. Реакция бластгрансформации

17. Цитотоксический тест

18. Окрашивание антителами и анализ на проточном цитофлуориметре

19. Статистическая обработка данных

РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА 1. Функциональная активность Т-клеток памяти в условиях лимфопении, вызванной сублетальным облучением

1.1. Аллогенный иммунный ответ клеток памяти и экспрессия поверхностных маркеров CD44 и CD62L спленоцитами сублетально облученных мышей

1.2. Аллогенный иммунный ответ клеток памяти и экспрессия поверхностных маркеров CD44 и CD62L клетками селезенки сублетально облученных мышей после адоптивного переноса сингенных спленоцитов

1.3. Иммунный ответ сублетально облученных мышей после адоптивного переноса сингенных спленоцитов на клетки аллогенной опухоли in vivo

ГЛАВА 2. Создание первичных трансгенов по Р-цепи Т-клеточного рецептора гибридомы клеток памяти 1D1 и получение трансгенных линий lDlbFM и lDlbFF на генетической основе линии B10.D2(R101)

2.1. Получение первичных трансгенов

2.2. Получение линий трансгенных мышей на генетической основе линии B10.D2(R101)

ГЛАВА 3. Развитие и поддержание гомеостаза CD3+ лимфоцитов мышей трансгенных

линий lDlbFM и lDlbFF

3.1 Поверхностный фенотип тимоцитов мышей трансгенных линий lDlbFM и lDlbFF

3.1.1. Поверхностный фенотип тимоцитов мышей трансгенной линии lDlbFM

3.1.2.Поверхностный фенотип тимоцитов мышей трансгенной линии lDlbFF

3.2. Поверхностный фенотип периферических CD3+ Т-лимфоцитов мышей трансгенных линий lDlbFM и lDlbFF

3.2.1. Поверхностный фенотип периферических CD3+ Т-клеток мышей линии

lDlbFM

3.2.2 Поверхностный фенотип периферических CD3+ Т-клеток мышей линии lDlbFF

3.3. Поверхностный фенотип тимоцитов и периферических Т-клеток мышей гибридов F1 (lDlbFM X C57BL/10)

3.3.1. Поверхностный фенотип тимоцитов гибридов F1 (lDlbFM X C57BL/10)

3.3.2. Поверхностный фенотип периферических Т-лимфоцитов гибридов F1 (lDlbFM X C57BL/10)

ГЛАВА 4. Т-лимфоциты мышей трансгенной линии lDlbFF в условиях лимфопении

ГЛАВА 5. Первичный аллогенный ответ Т-лимфоцитов мышей трансгенной линии lDlbFM

in vitro

ГЛАВА 6. Иммунный ответ Т-лимфоцитов мышей линии lDlbFM на клетки аллогенной опухоли in vivo

6.1. Первичный аллогенный ответ спленоцитов мышей линии lDlbFM на клетки тимомы EL-4 in vivo

6.2. Продолжительность жизни трансгенных мышей линии lDlbFM, иммунизированных аллогенной опухолью

6.3. Селекция опухолевых клеток в организме трансгенных животных

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Функциональные особенности Т-клеток памяти в условиях лимфопении

Создание TCR-трансгенной модели

Развитие трансгенных Т-клеток в тимусе

Поверхностный фенотип периферических Т-лимфоцитов трансгенных линий lDlbFM и

lDlbFF у интактных животных и в условиях лимфопении

Аллогенный иммунный ответ спленоцитов мышей трансгенной линии lDlbFM in vitro

Иммунная селекция опухолевых клеток в организме трансгенных животных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АРС — антигенпрезентирующая клетка (от англ. antigen presenting cell)

CD — кластер дифференцировки (от анш. claster differentiation)

CDK — циклин зависимая киназа (от англ. cyclin dependent kinase)

CTL — цитотоксические T лимфоциты (от анш. cytotoxic Т lymphocyte)

DN - двойные негативные (от англ. double negative)

DP - двойные позитивные (от анш. double positive)

GFP - зеленый флуоресцентный белок (от англ. green fluorescent protein)

ICAMs — молекулы межклеточной адгезии (от англ. intercellular adhesion

molecules)

IFN — интерферон (от англ. interferon) IL — интерлейкин (от англ. Interleukin)

KLRG1 — лектин-подобный рецептор NK-клеток G1 (от анш. killer cell lectin-like receptor G1)

LFA-1 — антиген, связанный с функцией лимфоцита (от анш. lymphocyte function-associated antigen-1 )

МНС - главный комплекс гистосовместимости (от англ. major histocompatibility complex)

MLR - реакция смешанной культуры лимфоцитов (от англ. mixed lymphocyte reaction)

mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих (от анш. mammalian target of rapamycin)

PBS - фосфатный буфер (от анш. phosphat buffer saline)

PI - йодид пропидия (от англ. propidium iodide)

SP — однопозитивные (от англ. single positive)

Тем — центральные Т-клетки памяти (от англ. central memory)

TCR — Т-клеточный рецептор (от анш. Т cell receptor)

TLR — Толл-подобный рецептор (от англ. Toll-like receptor)

Tml — Т-клетки, подобные клеткам памяти (от англ. memory-like)

TNF — фактор некроза опухолей (от англ. tumor necrosis factor)

БСА — бычий сывороточный альбумин

ГСЖК — гонадотропин сыворотки жеребых кобыл

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ХгЧ — хорионический гонадотропин человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансгенные Т-клеточные рецепторы в противоопухолевом иммунном ответе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Одной из важных функций системы приобретенного иммунитета является осуществление иммунологического надзора, то есть своевременное распознание и уничтожение иммуногенных вариантов злокачественно трансформированных клеток, возникающих в организме человека и животных. Основная роль в осуществлении иммунологического надзора принадлежит Т-лимфоцитам. Способность осуществлять иммунологический надзор прежде всего определяется широтой репертуара Т-лимфоцитов СБ8+ и специфичностью Т-клеточных рецепторов отдельных клонов. Кроме того, по всей видимости, способность к осуществлению иммунологического надзора может определяться функциональным состоянием Т-лимфоцита. Известно, что в организме одновременно присутствуют Т-лимфоциты, находящиеся в различных функциональных состояниях. Наивные Т-клетки СБ8+ не активированы и могут циркулировать только через лимфоидные ткани. После активации наивные Т-клетки СБ8+ превращаются в эффекторные СТЬ, способные проникать в нелимфоидные ткани и убивать клетки-мишени, несущие специфический антиген. Большая часть эффекторных Т-лимфоцитов погибает во время фазы завершения иммунного ответа, но небольшая часть становится клетками памяти. Одной из основных особенностей клеток памяти является то, что, однажды образовавшись, они циркулируют в организме длительное время, ожидая встречи со специфическим антигеном. Вторичный иммунный ответ, определяемый клетками памяти, имеет ряд особенностей, отличающих его от первичного иммунного ответа: более быстрая активация и пролиферация клеток памяти, вследствие этого быстрая элиминация антигенов, относительная независимость клеток памяти от костимуляции. Именно на этих свойствах иммунологической памяти основаны все методы вакцинации, известные на сегодняшний момент.

Тем не менее, не существует четких и однозначных критериев, по которым ту или иную популяцию Т-лимфоцитов можно отнести к клеткам памяти.

Существуют два подхода к проблеме идентификации Т-клеток памяти: первый подход направлен на исследование функциональных особенностей Т-клеток памяти, второй подход основывается на определении их специфических поверхностных маркеров. Идентификация пула Т-клеток памяти на основании экспрессии ряда поверхностных маркеров широко используется, но не всегда она коррелирует с функциональными характеристиками Т-клеток. Например, в условиях лимфопении наивные Т-лимфоциты приобретают поверхностный фенотип клеток памяти, что не всегда однозначно коррелирует с их функциональными характеристиками. Более того, в условиях лимфопении может формироваться популяция СБ8+ Т-клеток с поверхностным фенотипом, характерным для клеток памяти, подавляющая противоопухолевый иммунный ответ. Таким образом, механизмы приобретения Т-клеткой того или иного поверхностного фенотипа и его взаимосвязь с функциональными характеристиками Т-лимфоцита остаются неясными. Между тем, исследование этих вопросов важно для верификации и определения границ применимости диагностических тестов, выявляющих клетки памяти методом проточной цитофлуориметрии в клинике, а также для создания новых методов иммунотерапии опухолей.

Цели и задачи исследования

Целью данной работы является исследование взаимосвязи между поверхностным фенотипом популяции СБ8+ Т-лимфоцитов и их функциональными характеристиками.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить взаимосвязь активационного поверхностного фенотипа СБ8+ Т-

лимфоцитов и их функциональных особенностей в условиях лимфопении.

2. Получить первичных трансгенных животных, Т-лимфоциты которых экспрессируют Р-цепь Т-клеточного рецептора гибридомы клеток памяти 1D1, на генетической основе гибридной линии (СВА X C57BL/6)Fi.

3. Получить чистые линии трансгенных животных на генетической основе линии B10.D2(R101) и гибридов F, (B10.D2(R101) X C57BL/10).

4. Оценить влияние экспрессии трансгенной Р-цепи TCR на процессы развития Т-клеток в тимусе.

5. Охарактеризовать поверхностный фенотип периферических Т-лимфоцитов трансгенных животных.

6. Оценить поверхностный фенотип периферических Т-лимфоцитов трансгенных животных в условиях лимфопении.

7. Оценить функциональные характеристики Т-лимфоцитов трансгенных животных in vitro и in vivo.

Научная новизна исследования

Взаимосвязь поверхностного активационного фенотипа с функциональными характеристиками популяций Т-лимфоцитов в условиях лимфопении впервые исследована с помощью экспериментальной системы, позволяющей селективно вызвать иммунный ответ аллоспецифичных Т-клеток памяти. Впервые установлено, что появление функциональных свойств антигенспецифических клеток памяти возможно лишь после первичного контакта с антигеном. Впервые получены и охарактеризованы линии трансгенных животных, Т-лимфоциты которых экспрессируют р-цепь Т-клеточного рецептора гибридомы клеток памяти CD8+. Разработана новая модель иммунной селекции опухолевых клеток с использованием животных, трансгенных по р-цепи Т-клеточного рецептора.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическое значение работы состоит в обнаружении и детализации механизмов, управляющих формированием поверхностного активационного фенотипа Т-лимфоцитов. Показана особая важность разнообразия репертуара Т-лимфоцитов для эффективного развития реакций трансплантационного и противоопухолевого иммунитета. Получена принципиально новая модель иммунодефицита, который возникает вследствие генетического воздействия, ограничивающего разнообразие рецепторов Т-лимфоцитов. Практическое значение работы определяется тем, что она выявила неоднозначность оценки поверхностного фенотипа CD8+ Т-лимфоцитов как критерия принадлежности Т-клетки к популяции клеток памяти. Разработанная модель иммунной селекции опухолевых клеток может быть использована для скрининга и оценки биологической активности новых противоопухолевых препаратов и стимуляторов противоопухолевого иммунитета.

Методы исследования

Для исследования взаимосвязи поверхностного фенотипа и функциональных особенностей Т-клеток были использованы сублетально облученные мыши линии B10.D2(R101), предварительно иммунизированные и интактные. В ряде экспериментов сублетально облученным животным переносили сингенные спленоциты от интактных или предварительно иммунизированных животных. Способность к первичному и вторичному аллогенному ответу in vitro определяли методом MLR. Для оценки поверхностного активационного фенотипа периферических Т-лимфоцитов тотальную популяцию клеток селезенки исследуемых животных окрашивали моноклональными флуоресцентно мечеными антителами и затем анализировали на проточном цитофлуориметре BD FACSCanto II (Becton Dickinson, USA) с

использованием программы BD FACSDiva 6.0.

Первичные трансгенные животные получены методом микроинъекции раствора ДНК в пронуклеус оплодотворенной яйцеклетки. Наличие трансгена в геноме подтверждали методом ПЦР. Для оценки количества периферических Т-лимфоцитов, экспрессирующих трансген, мононуклеары периферической крови трансгенных животных окрашивали моноклональными флуоресцентно мечеными антителами к вариабельному участку р-цепи Т-клеточного рецептора VP6 и анализировали на проточном цитофлуориметре. Для получения чистых линий трансгенных животных на генетической основе линии B10.D2(R101) было проведено не менее 7 возвратных скрещиваний с мышами линии B10.D2(R101). Для оценки поверхностного фенотипа периферических Т-лимфоцитов трансгенных животных тотальную популяцию селезенки или лимфатических узлов окрашивали моноклональными флуоресцентно мечеными антителами, а затем анализировали на проточном цитофлуориметре.

Способность Т-лимфоцитов трансгенных животных к аллогенному иммунному ответу in vitro оценивали с помощью реакции MLR.

Для оценки противоопухолевого иммунного ответа in vivo трансгенных животных внутрибрюшинно иммунизировали клетками тимомы EL-4 в количестве 20 млн., через 12 дней оценивали относительное количество эффекторных клеток CD8+ в селезенке. Для оценки продолжительности жизни трансгенных животных иммунизацию клетками аллогенной опухоли проводили также.

Положения, выносимые на защиту

1. Для появления функциональных свойств антигенспецифических клеток памяти необходим первичный контакт с антигеном.

2. Получены и охарактеризованы две независимые линии мышей, трансгенных по Р-цепи Т-клеточного рецептора гибридомы 1D1 на

генетической основе линии B10.D2(R101).

3. Экспрессия трансгена ß-цепи Т-клеточного рецептора меняет баланс субпопуляций наивных и активированных Т-клеток в организме.

4. Т-лимфоциты CD8+ линии lDlbFF, экспрессирующие трансгенную ß-цепь Т-клеточного рецептора, приобретают поверхностный фенотип активированных клеток в условиях лимфопении, вызванной сублетальным облучением.

5. Уровень аллогенного иммунного ответа in vitro мышей трансгенной линии lDlbFM заметно снижен по сравнению с мышами дикого типа.

6. Иммунный ответ Т-лимфоцитов трансгенных животных in vivo недостаточен для эффективного отторжения аллогенной опухоли: мыши линии lDlbFM на генетической основе B10.D2(R101) погибают через 4060 дней после введения клеток тимомы EL-4.

7. Иммунный ответ лимфоцитов мышей трансгенной линии lDlbFM на генетической основе B10.D2(R101) на клетки тимомы EL-4 вызывает потерю экспрессии молекулы Кь МНС I класса клетками тимомы.

Методы статистической обработки данных

Статистическая обработка данных проводилась с использованием t-теста

Стьюдента в программе Excel (Microsoft, USA). Различия признавались значимыми при р<0,05.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 10 октября 2013 года на объединенной конференции лаборатории механизмов регуляции иммунитета, лаборатории механизмов гибели опухолевых клеток и лаборатории иммунологии гемопоэза ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Развитие первичного иммунного ответа. Формирование иммунологической памяти

В процессе жизни организм сталкивается с множеством чужеродных агентов, вторжение и развитие которых приведет к нарушению постоянства внутренней среды организма. В качестве таких чужеродных агентов могут выступать не только бактерии, вирусы, различные паразитические организмы, но и собственные клетки, трансформированные в результате мутаций. Задача иммунной системы заключается в распознавании и уничтожении чужеродных агентов, попавших в организм извне или сформировавшихся внутри него. Существуют врожденная и приобретенная составляющие иммунной системы.

Система врожденного иммунитета служит «первой линией обороны» от различных инфекционных агентов, и одной из ее важных функций является активация системы приобретенного, или адаптивного иммунитета. Связь между врожденным и приобретенным иммунитетом осуществляется с помощью профессиональных антигенпрезентирующих клеток (antigen presenting cells, APC). Их функция заключается в представлении антигенов клеткам адаптивного иммунитета. К профессиональным антигенпрезентирующим клеткам относятся макрофаги, B-клетки и дендритные клетки. Характерной особенностью профессиональных антигенпрезентирующих клеток является наличие молекул МНС II класса на их поверхности [Murphy, 2012].

Клеточную основу адаптивного иммунитета представляют Т- и В-лимфоциты. В процессе их развития происходит соматическая реаранжировка генов Т- и B-клеточных рецепторов путем случайной рекомбинации нескольких типов генных сегментов, объединенных в кластеры на хромосомах. Этот процесс что обеспечивает почти бесконечное разнообразие структур Т- и В-клеточных рецепторов [Murphy, 2012].

Первичный иммунный ответ начинается с распознавания и захвата антигена дендритными клетками, находящимися в периферических тканях. На поверхности незрелых дендритных клеток экспрессируются Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR). Их функция заключается в распознавании различных консервативных вирусных и бактериальных антигенов, таких как липополисахарид (TLR4), флагеллин (TLR5), двуцепочечная РНК (TLR3) [Takeda, Kaisho, Akira, 2003]. Взаимодействие TLR с инфекционными агентами инициирует захват антигена и активацию дендритных клеток, в результате которой они теряют способность к эндоцитозу, начинает продуцировать цитокины и IFN-a/p, а на их поверхности появляются костимуляторные молекулы В7-1 и В7-2 [Larsen и др., 1994] [Rescigno, Granucci, Ricciardi-Castagnoli, 1999]. Активированные дендритные клетки мигрируют в лимфатический узел, где представляют антигены в виде пептидов, связанных с молекулами МНС, наивным Т-клеткам. Т-клетки, TCR которых специфичен к этому антигену, активируются [Murphy, 2012]. Однако для активации Т-клетке недостаточно взаимодействия TCR с комплексом МНС/пептид. Второй необходимый для полноценной активации сигнал Т-клетки получают от взаимодействия молекулы CD28 на их поверхности с костимуляторными молекулами В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86) на поверхности дендритной клетки [Jenkins и др., 1991]. Этих сигналов достаточно для инициации первых циклов деления активированной Т-клетки. Однако для дальнейшей клональной экспансии, приобретения CD8+ Т-клетками эффекторных свойств и формирования пула клеток памяти необходим третий сигнал, который обеспечивается IL-12 и интерферонами I типа (IFN-a/p) [Mescher и др., 2006] [Curtsinger, Mescher, 2010].

В процессе взаимодействия Т-лимфоцита и профессиональной антигенпрезентирующей клетки важную роль играют молекулы клеточной адгезии. Взаимодействие LFA-1, расположенной на поверхности Т-лимфоцита, с ICAM-1 (ICAM-2) на поверхности АРС индуцирует экспрессию CD40L на

поверхности Т-лимфоцита. В свою очередь, взаимодейтсвие CD40L-CD40 создает условия для активации антигенпрезентирующей клетки, что приводит к индукции экспрессии костимуляторных молекул В7-1 и В7-2. По всей видимости, в случае аллогенного иммунного ответа этот путь активации профессиональных АРС является ведущим (Казанский et al., 1999).

Т-клетки, активировавшиеся в первичном иммунном ответе, приобретают эффекторные свойства, т. е. способность убивать клетки-мишени с помощью литических гранул [Burkhardt и др., 1990], содержащих перфорин и гранзим [Griffiths, Mueller, 1991]. Кроме того, активированные Т-клетки способны индуцировать апоптоз в клетках мишенях посредством взаимодействия FasL, находящегося на поверхности Т-клетки с Fas, расположенным на мембране клетки-мишени [Murphy, 2012].

Пул эффекторных клеток, образованный во время Т-клеточной экспансии, гетерогенен. Он состоит из терминальных эффекторных Т-клеток и предшественников клеток памяти [Joshi и др., 2007]. После устранения антигена терминальные эффекторные Т-клетки погибают, а предшественники клеток памяти дифференцируются в долгоживущие Т-клетки памяти, которые могут чрезвычайно долго циркулировать в организме, ожидая встречи со специфическим антигеном. Если специфический антиген снова попадает в организм, Т-клетки памяти активируются и приобретают эффекторные свойства значительно быстрее наивных Т-клеток, что способствует ускоренному уничтожению антигена. Именно это свойство иммунологической памяти позволяет применять вакцинацию как превентивную меру против развития ряда инфекционных и онкологических заболеваний.

Тем не менее, на сегодняшний день не существует четкого понимания пути дифференцировки наивных Т-клеток в клетки памяти. Возможные направления дифференцировки наивных Т-клеток схематично представлены на рисунке 1 (адаптировано из [Jameson, Masopust, 2009].

с л

=г

I

(D к

0 с

IS

3

1

m s н со CL О)

ес; о

CL

С

Наивные Т-клетки

О

Долгоживущие Т-клетки памяти

-о

о

Эффекторные Т-клетки памяти

Эффекторные Т-клетки

Способность к продолжительной рециркуляции

Рисунок 1. Возможные направления диффсренцировки наивных Т-клеток [Jameson, Masopust, 2009].

2. Идентификация CD8+ Т-клеток памяти

При исследовании Т-клеток памяти прежде всего необходимо определить критерии, по которым Т-лимфоцит можно отнести к данной популяции. Для идентификации Т-клеток памяти обычно используют два подхода. Первый подход - наиболее удобный и широко распространенный — основывается на определении их специфических поверхностных маркеров. Другой подход нацелен на оценку функциональных особенностей, отличающих клетки памяти от наивных клеток в тестах in vivo и in vitro. Разные исследователи применяют различные критерии, позволяющие отнести ту или иную популяцию Т-клеток к клеткам памяти, однако наиболее точным критерием представляется оценка функциональных особенностей исследуемой популяции Т-лимфоцитов.

2.1. Функциональные особенности CD8+ Т-клеток памяти

В первичном иммунном ответе обычно активируется большое количество индивидуальных клонов Т-лимфоцитов, однако почти все они погибают в ходе угасания иммунного ответа. В организме остается лишь малая часть антигенспецифических клонов Т-клеток, которые дают начало популяции Т-клеток памяти.

При формировании пула Т-клеток памяти происходят качественные и количественные изменения в отвечающей популяции Т-лимфоцитов. В исходной популяции наивных Т-клеток достаточно низка частота предшественников, способных ответить на тот или иной специфический антиген. В процессе иммунного ответа частота клонов Т-клеток, специфичных к антигену, многократно повышается [Williams, Bevan, 2007]. Кроме того, на пути дифференцировки наивного Т-лимфоцита в клетку памяти происходит ряд эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК, модификация гистонов и реорганизация структуры хроматина [Wilson и др., 2005]. Сейчас известно, что эти процессы регулируются рядом транскрипционных факторов [Intlekofer и др., 2005], о роли которых в дифференцировке Т-клеток памяти будет сказано ниже.

Популяция Т-клеток памяти способна к значительно более быстрой экспансии во время вторичного иммунного ответа, чем наивные Т-клетки [Veiga-Fernandes и др., 2000]. В цитоплазме Т-клеток памяти присутствует преакгивированная киназа CDK6, связывание которой с циклином D3 вызывает переход Т-клетки из фазы G0 в Gl и далее в S-фазу клеточного цикла. Кроме этого, Т-клетки памяти характеризуются низким уровнем экспрессии ингибитора CDK6 — p27Kipl [Veiga-Fernandes, Rocha, 2004]. Наличие этого преактивированного сигнального пути обуславливает способность Т-клеток памяти к ускоренной пролиферации по сравнению с наивными Т-клетками.

После активации Т-клетки памяти приобретают эффекторные свойства

значительно быстрее впервые активированных наивных Т-лимфоцитов. По своим функциональным характеристикам эти клетки значительно отличаются от эффекторной популяции, сформировавшейся в ходе первичного иммунного ответа. В популяции эффекторных CD8+ Т-клеток, сформированной в ходе первичного иммунного ответа, не удается обнаружить клетки, одновременно продуцирующие IL-2 и IFN-y. Подобной мультифункциональностью обладают только клетки памяти [Veiga-Fernandes и др., 2000]. Тем не менее, несмотря на значительные различия в функциональных свойствах впервые отвечающих эффекторных Т-клеток и эффекторных Т-клеток памяти, их профили экспрессии различных генов очень близки [Willinger и др., 2005].

Т-клетки памяти, в отличие от наивных и эффекторных Т-клеток, долгое время могут существовать без контакта со специфическим антигеном [Rocha, Tanchot, 2004]. Кроме того, для популяции CD8+ Т-клеток характерна способность к самоподдержанию в присутствии IL-15 и IL-7 [Surh, Boyman, Purton, & Sprent, 2006].

CD8+ Т-клетки памяти более устойчивы к апоптозу, чем наивные Т-клетки [Grayson и др., 2002]. Это достигается за счет повышенной экспрессии противоапоптотических молекул, например bcl-2 [Grayson и др., 2000]. Кроме того, CD8+ Т-клетки памяти устойчивы к р53-зависимому апоптозу, чем вызвана их высокая радиорезистентность [Yao, и др., 2011].

2.2. Поверхностный фенотип Т-клеток памяти CD8+

Пул CD8+ Т-клеток памяти можно разделить на две субпопуляции: эффекторные (effector memory, ТЕМ) и долгоживущие, или центральные (central memory, Тем) Т-клетки памяти [Sallusto, Geginat, Lanzavecchia, 2004]. Различие профиля экспрессии поверхностных маркеров у центральных и эффекторных клеток памяти известно достаточно давно и связано, в частности, с различными сайтами локализации и миграции этих субпопуляций [Tussey, Speller, Gallimore,

Vessey, 2000]. Центральные клетки памяти (Тем, CD62L+CCR7+) экспрессируют молекулу CD62L (ранее LECAM-1 или L-селектин), которая ответственна за взаимодействие Т-клетки с клетками высокого эндотелия венул [Mobley, Rigby, Dailey, 1994] и хемокиновый рецептор CCR7. Наличие на поверхности Т-клетки молекулы CD62L позволяет ей мигрировать в лимфатические узлы. При активации CD8+ Т-лимфоцита происходит снижение экспрессии CCR7 и CD62L [Lipp и др., 1999]. Таким образом, эффекторные Т-клетки памяти CD8+ (ТЕм) обладают поверхностным фенотипом CD62L~CCR7~ [Sallusto и др., 1999]. Молекула CD44 (ранее pgp-1), которую экспрессируют активированные CD8+ Т-клетки [Kedl, Mewher, 1997], также является маркером Т-клеток памяти [Mobley, Dailey, 1992]. CD44 является рецептором для гиалуроновой кислоты, основного компонента межклеточного матрикса. [Yasuda и др., 2002].

Различие в экспрессии адгезионных молекул определяет разные пути миграции субпопуляций клеток памяти: Тем находятся преимущественно в лимфоузлах, а Тем локализуются в основном в периферических тканях; обе популяции обнаруживаются в крови и селезенке [Bachmann и др., 2005].

Для определения клеток памяти у мышей наиболее часто оценивают плотность поверхностных маркеров CD44 и CD62L [Laouar и др., 2008]. По профилю их экспрессии клетки памяти CD8+ подразделяют на центральные (CD44+CD62L+), локализованные преимущественно в периферических лимфоидных тканях, и эффекторные (CD44+CD62L—) - способные к миграции через нелимфоидные ткани. Центральные клетки памяти лишены цитолитической функции и приобретают ее лишь в ответ на рестимуляцию специфическим антигеном. В отличие от них эффекторные клетки памяти обладают цитолитической функцией постоянно.

Известно, что для длительной рециркуляции CD8+ Т-клеток памяти в организме необходимо присутствие IL-15. Поэтому в качестве дополнительного маркера клеток памяти используется молекула CD 122 (общая ß-цепь рецепторов IL-2 и IL-15). [Walzer и др., 2002] [Castro и др., 2011]. Ряд исследователей относит

к Т-клеткам памяти популяцию CD8+CD44hl, а внутри этой популяции выделяет CD44hiCD122hi и CD44hiCD122'° Т-клетки памяти. Т-лимфоциты CD8+ CD44h,CD122'° при переносе в организм животных, дефицитных по молекулам МНС I класса, практически теряют способность к пролиферации и выживают значительно хуже, чем CD8+ CD44h,CD122hl Т-клетки. Это означает, что существование в организме популяции CD8+ CD44h,CD122l0 Т-клеток памяти зависит от присутствия специфического антигена. Известно, что клетки с таким поверхностным фенотипом появляются в организме в результате хронических вирусных инфекций [Boyman, и др., 2006].

Второй необходимый для поддержания пула Т-клеток памяти цитокин — IL-7. Молекула CD 127 (а-цепь рецептора к IL-7, IL-7Ra) также относится к поверхностным маркерам CD8+ Т-клеток памяти. Во время первичного иммунного ответа большая часть эффекторных CD8+ Т-клеток имеет поверхностный фенотип CD62L~CD127~; по мере устранения антигена формируется популяция центральных клеток памяти с фенотипом CD62L+CD127+ [Bachmann и др., 2005].

2.3. Соответствие поверхностного фенотипа н функциональных характеристик CD8+ Т-клеток

Далеко не всегда экспрессия описанных выше поверхностных маркеров соответствует реальному «антигенному опыту» клона Т-лимфоцитов. Так, в организме неиммунизированных животных с помощью МНС-тетрамеров были идентифицированы антигенспецифические CD8+ Т-клетки с поверхностным фенотипом CD44+. Эти клетки получили название «виртуальных клеток памяти» [Haluszczak и др., 2009].

Как было сказано выше, молекула CD 122 (общая ß-цепь рецепторов к IL-2 и IL-15) является маркером CD8+ Т-клеток памяти [Walzer и др., 2002] [Castro и др., 2011]. Однако известно, что в организме мышей, дефицитных по CD122,

наблюдается повышенное количество спонтанно активированных Т-клеток и различные аутоиммунные проявления [Suzuki и др., 1995]. Было показано, что адоптивный перенос CD44h,CD122hl CD8+ Т-клеток предотвращает развитие аутоиммунных патологий у этих животных [Rifa'i и др., 2004]. CD8+ Т-клетки с поверхностным фенотипом CD44h,CD122bl выполняют регуляторную функцию, продуцируя IL-10 и подавляя продукцию IFN-y и пролиферацию активированных Т-клеток [Endharti и др., 2005]. В условиях лимфопении популяция CD8+CD122+ способна подавлять специфический противоопухолевый иммунный ответ [Wang и др., 2010]. Однозначно ответить на вопрос о функциональных характеристиках популяции с поверхностным фенотипом CD8+ CD44+CD122+ пока не представляется возможным [Suzuki и др., 2008].

Экспериментальная система, позволяющая оценить иммунный ответ Т-клеток памяти без вовлечения наивных Т-клеток, была разработана в лаборатории механизмов регуляции иммунитета (НИИ Канцерогенеза, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН). Эта экспериментальная система основана на способности аллоспецифичных Т-клеток памяти пролиферировать in vitro в ответе на аллогенные спленоциты или опухолевые клетки, подвергнутые острому тепловому шоку (прогревание в течение 1 часа при 45 °С). Было показано, что первичный пролиферативный ответ на аллоантиген in vitro не развивается, если аллогенные клетки были подвергнуты острому тепловому шоку. Блок первичного аллогенного ответа не отменяется при добавлении в культуру экзогенного IL-2. Он также не связан с делецией или супрессией клонов Т-клеток, способных ответить на антиген. Однако долгоживущие клетки памяти CD8+, индуцированные в первичном аллогенном ответе in vivo, оказываются способны к специфическому пролиферативному ответу на аллогенные стимуляторы, подвегнутые острому тепловому шоку. По всей видимости, это связано с пониженной зависимостью Т-клеток памяти от колокализации антигенспецифических и костимуляторных сигналов, осуществляемой профессиональными АРС [Казанский и др., 1999].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Силаева, Юлия Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Жигачев, А. И. Разведение сельскохозяйственных животных с основами частной зоотехнии / Жигачев, А. И., Уколов, П. И., Билль, А. В.— Москва: КолосС, 2009 — 408 с.

2. Звездова, Е. С.. Корецепторная функция CD4 в ответе на молекулу МНС класса I / Звездова, Е. С., Гриненко, Т. С., Побезинская, Е. Л., Побезинский, Л. А., Казанский, Д. Б.// Молекулярная биология. — 2008. — Т. 42. — № 4. — с. 662-672.

3. Казанский, Д. Б. Внутритимусная селекция и иммунотерапия рака / Казанский, Д. Б.// Русский журнал "СПИД, рак и общественное здоровье". — 2007.— Т. 11.—№1. — с. 25-32.

4. Казанский, Д. Б. Использование теплового шока антигенпрезентирующих клеток для функционального тестирования аллоспецифических Т-клеток памяти / Казанский, Д. Б., Петрищев, В. Н., Штиль, А. А., Чернышева, А. Д., Сернова, Н. В., Абронина, И. Ф., Побезинский, Л. А., Агафонова, Е. Л. // Биоорганическая химия. — 1999. — Т. 25. — №2. — с. 117-128.

5. Aifantis, I. Essential role of the pre-T cell receptor in allelic exclusion of the T cell receptor beta locus./Aifantis, I., Buer, J., Von Boehmer, H., Azogui, O. // Immunity, — 1997. — V. 7. — I. 5. —p. 601-7.

6. Akue, A. D. Derivation and maintenance of virtual memory CD8 T cells. / Akue, A. D., Lee, J., Jameson, S. C. // Journal of immunology. — 2012. — V. 188. — I. 6. —p. 2516-2523.

7. Algarra, I. The selection of tumor variants with altered expression of classical and nonclassical MHC class I molecules: implications for tumor immune escape / Algarra, I., Garcia-Lora, A., Cabrera, T., Ruiz-Cabello, E, Garrido, F..// Cancer immunology, immunotherapy. — 2004. —V. 53. — I. 10. — p.904-910.

8. Al-Shawi, R. Expression of a foreign gene in a line of transgenic mice is modulated by a chromosomal position effect / Al-Shawi, R., Kinnaird, J., Burke, J., Bishop, J. O.// Molecular and cellular biology. — 1990. — V.10. —I. 3. — p. 1192-1198.

9. Aptsiauri, N. MHC class I antigens and immune surveillance in transformed cells / Aptsiauri, N., Cabrera, T., Garcia-Lora, A., Lopez-Nevot, M. A., Ruiz-Cabello, F., Garrido, F. // International review of cytology. — 2007. — V. 256. — I. 7. — p. 139-189.

10. Araki, K. mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation / Araki, K., Turner, A. P., Shaffer, V. O., Gangappa, S., Keller, S. A., Bachmann, M. F., Larsen, C. P., Ahmed, R.// Nature. —2009. — V. 460. — I. 7251. — p. 108-112.

11. Auerbach, A. B. Production of functional transgenic mice by DNA pronuclear / Auerbach, A. B. // Acta Biochimica Polonica. — 2004. — V. 51. — I. 1. — p. 9-31.

12. Bachmann, M. F. Functional Properties and Lineage Relationship of CD8+ T Cell Subsets Identified by Expression of IL-7 Receptor CD62L / Bachmann, M. F., Wolint, P., Schwarz, K., Jager, P., Oxenius, A.// The Journal of Immunology. — 2005. — I. 175. — p. 4686-4696.

13. Badovinac, V. P. CD8+ T cell contraction is controlled by early inflammation / Badovinac, V. P., Porter, B. B., Harty, J. T. // Nature immunology. — 2004. — V. 5. — I. 8. — p. 809-817.

14. Baneijee, A.Cutting edge: The transcription factor eomesodermin enables CD8+ T cells to compete for the memory cell niche / Baneijee, A., Gordon, S. M., Intlekofer, A. M., Paley, M. A., Mooney, E. C., Lindsten, T., Wherry, E. J., Reiner, S. L. // Journal of immunology. — 2010. —V. 185, — I. 9. — p. 4988^1992.

15. Bannard, O. The Secondary Replicative Function of CD8+ T Cells That Expressed Granzyme B During a Primary Anti-Viral Response / Bannard, O., Kraman, M., Fearon, D. T. // Science.

— 2009. —V. 323. — I. 5913. — p. 505-509.

16. Baron, V. The repertoires of circulating human CD8(+) central and effector memory T cell subsets are largely distinct / Baron, V., Bouneaud, C., Cumano, A., Lim, A., Arstila, T. P., Kourilsky, P., Ferradini, L., Pannetier, C. // Immunity. — 2003. — V.18. — I. 2. — p. 193— 204.

17. Bernal, M. Implication of the ß2-microglobulin gene in the generation of tumor escape phenotypes / Bernal, M., Ruiz-Cabello, F., Concha, A., Paschen, A., Garrido, F. // Cancer immunology, immunotherapy. — 2012. — V. 61. — I. 9. — c 1359-1371.

18. Bosselut, R. Role of CD8beta domains in CD8 coreceptor function: importance for MHC I binding, signaling, and positive selection of CD8+ T cells in the thymus / Bosselut, R., Kubo, S., Guinter, T., Kopacz, J. L., Altman, J. D., Feigenbaum, L., Singer, A. // Immunity. — 2000.

— V. 12.—1.4. —p. 409-418.

19. Boyman, O. A major histocompatibility complex class I-dependent subset of memory phenotype CD8+ cells / Boyman, O., Cho, J.-H., Tan, J. T., Surh, C. D., Sprent, J. // The Journal of experimental medicine. — 2006. — V. 203. —I. 7. — p. 1817-1825.

20. Brinster, R. L. Factors affecting the efficiency of introducing foreign DNA into mice by microinjecting eggs / Brinster, R. L., Chen, H. Y., Trumbauer, M. E., Yagle, M. K., Palmiter, R. D. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1985. — V. 82. — I. 13. — p. 4438-4442.

21. Brodeur, J. Expression of fully assembled TCR-CD3 complex on double positive thymocytes: synergistic role for the PRS and ER retention motifs in the intra-cytoplasmic tail of CD3epsilon / Brodeur, J., Li, S., Damlaj, O., Dave, V. P. // International immunology. — 2009. —V. 21.—I. 12. —p. 1317-1327.

22. Bruno, L. The ap T cell receptor can replace the y8 receptor in the development of yS lineage cells / Bruno, L., Fehling, H. J., Von Boehmer, H.// Immunity. — 1996. — I. 5. — p. 343352.

23. Budd, R. C. Distinction of virgin and memory T lymphocytes. Stable acquisition of the Pgp-1 glycoprotein concomitant with antigenic stimulation / Budd, R. C., Cerottini, J. C., Horvath, C., Bron, C., Pedrazzini, T., Howe, R. C., MacDonald, H. R.// Journal of immunology. — 1987. —V. 138. —I. 10.— p. 3120-3129.

24. Burgering, B. M. A brief introduction to FOXOlogy Burgering, B. M.//Oncogene.— 2008.

— V. 27. — I. 16. — p. 2258-2262.

25. Burkett, P. R. Coordinate expression and trans presentation of interleukin (IL)-15Ralpha and IL-15 supports natural killer cell and memory CD8+ T cell homeostasis / Burkett, P. R., Koka, R., Chien, M., Chai, S., Boone, D. L., Ma, A.// The Journal of experimental medicine.

— 2004. — V. 200. —I. 7. — p. 825-834.

26. Burkhardt, J. K. The lytic granules of natural killer cells are dual-function organelles combining secretory and pre-lysosomal compartments / Burkhardt, J. K., Hester, S., Lapham, C. K., Argon, Y. // The Journal of cell biology. — 1990. — I. 111. — p. 2327-2340.

27. Busch, D. H. T cell affinity maturation by selective expansion during infection / Busch, D. H., Pamer, E. G.// The Journal of experimental medicine. — 1999. — V. 189. —I. 4. — p. 701710.

28. Byrne, S. M. Cathepsin B controls the persistence of memory CD8+ T lymphocytes / Byrne, S. M., Aucher, A., Alyahya, S., Elder, M., Olson, S. T., Davis, D. M., Ashton-Rickardt, P. G. // Journal of immunology. — 2012. —V. 189. —I. 3. —p. 1133-1143.

29. Carpenter, A. C. Decision checkpoints in the thymus / Carpenter, A. C., Bosselut, R. // Nature

immunology. — 2010, —V. 11. —I. 8. —p. 666-673.

30. Castro, I. The basis of distinctive IL-2- and lL-15-dependent signaling: weak CD122-dependent signaling favors CD8+ T central-memory cell survival but not T effector-memory cell development / Castro, I., Yu, A., Dee, M. J., Malek, T. R. // Journal of immunology. — 2011.—V. 187. —I. 10, —p. 5170-1582.

31. Chang, J. T. Asymmetric T lymphocyte division in the initiation of adaptive immune responses / Chang, J. T., Palanivel, V. R., Kinjyo, I., Schambach, F., Intlekofer, A. M., Baneijee, A., Longworth, S. A., Vinup, K. E., Mrass, R, Oliaro, J., Killeen, N., Orange, J. S., Russell, S. M., Weninger, W„ Reiner, S. L.// Science. — 2007. — V. 315. — I. 5819. — p. 1687-1691.

32. Chen, C. FoxOs inhibit mTORCl and activate Akt by inducing the expression of Sestrin3 and Rictor / Chen, C., Jeon, S., Bhaskar, R T., Nogueira, V., Sundararajan, D., Tonic, I., Park, Y., Hay, N.// Developmental cell. — 2010. — V. 18. — 1.4. — p. 592-604.

33. Cheung, K. P. Memory-like CD8+ T cells generated during homeostatic proliferation defer to antigen-experienced memory cells / Cheung, K. P., Yang, E., Goldrath, A. W.// Journal of immunology. — 2009. — V. 183. — I. 5. — p. 3364-3372.

34. Cho, B. K. Homeostasis-stimulated proliferation drives naive T cells to differentiate directly into memory T cells / Cho, B. K., Rao, V. P., Ge, Q., Eisen, H. N., Chen, J.// The Journal of experimental medicine. — 2000. — V. 192. —1.4. — p. 549-556.

35. Ciofani, M. Stage-specific and differential notch dependency at the alphabeta and gammadelta T lineage bifurcation / Ciofani, M., Knowles, G. C., Wiest, D. L., Von Boehmer, H., Zuiliga-Pflucker, J. C. // Immunity. — 2006. — V. 25. — I. 1. — p. 105-116.

36. Cornish, G. H. Differential regulation of T-cell growth by IL-2 and IL-15 / Cornish, G. H., Sinclair, L. V., Cantrell, D. A. // Blood. — 2006. — V. 108. — I. 2. — p. 600-608.

37. Curtsinger, J. M. CD8 + Memory T Cells (CD44 high , Ly-6C + ) Are More Sensitive than Naive Cells (CD44 low, Ly-6C -) to TCR/CD8 Signaling in Response to Antigen / Curtsinger, J. M., Lins, D. C., Mescher, M. F. // The Journal of Immunology. — 1998. — I. 160. — p. 3236-3243.

38. Curtsinger, J. M.Inflammatory cytokines as a third signal for T cell activation / Curtsinger, J. M., Mescher, M. F. // Current opinion in immunology. — 2010. — V. 22. — I. 3. — p. 333340.

39. D'Souza, W. N. Cutting Edge: Latecomer CD8 T cells are imprinted with a unique differentiation program / D'Souza, W. N., Hedrick, S. M.// The Journal of Immunology. — 2006. —I. 177. —p. 777-781.

40. DiPaolo, R. J. CD4+ T-cell development in a mouse expressing a transgenic TCR derived from a Treg / DiPaolo, R. J., Shevach, E. M. // European journal of immunology. — 2009. — V. 39. —I. 1. —p. 234-2340.

41. Dubois, S. IL-15Ralpha recycles and presents IL-15 In trans to neighboring cells / Dubois, S., Mariner, J., Waldmann, T. A., Tagaya, Y. // Immunity. — 2002. — V. 17. — I. 5. — p. 537547.

42. Dummer, W. T cell homeostatic proliferation elicits effective antitumor autoimmunity/ Dummer, W., Niethammer, A. G., Baccala, R., Lawson, B. R., Wagner, N., Reisfeld, R. A., Theofilopoulos, A. N.// The Journal of Clinical Investigation. — 2002. — V. 110. —1.2. — p. 157-159.

43. Endharti, A. T. Cutting edge: CD8+CD122+ regulatory T cells produce IL-10 to suppress IFN-gamma production and proliferation of CD8+ T cells / Endharti, A. T., Rifa'I, M., Shi, Z., Fukuoka, Y., Nakahara, Y., Kawamoto, Y., Takeda, K., Isobe, K., Suzuki, H.// Journal of immunology. —2005. —V. 175.—I. 11.— p. 7093-7097.

44. Ernst, B. The peptide ligands mediating positive selection in the thymus control T cell survival and homeostatic proliferation in the periphery / Ernst, B., Lee, D. S., Chang, J. M., Sprent, J., Surh, C. D.// Immunity. — 1999. — V. 11. — 1.2. — p. 173-181.

45. Fassati, A. Testing the theory of immune selection in cancers that break the rules of transplantation / Fassati, A., Mitchison, N. A. // Cancer immunology, immunotherapy. — 2010. — V. 59. — I. 5. — p. 643-651.

46. Fehniger, T. A. Fatal leukemia in interleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+ T cells / Fehniger, T. A., Suzuki, K., Ponnappan, A., VanDeusen, J. B., Cooper, M. A., Florea, S. M., Freud, A. G., Robinson, M. L., Durbin, J., Caligiuri, M. A. // The Journal of experimental medicine. — 2001. — V. 193. — I. 2. — p. 219-231.

47. Felsher, D. W. Cancer revoked: oncogenes as therapeutic targets / Felsher, D. W.// Nanure Reviews. Cancer. — 2003. — I. 3. — p. 5-10.

48. Ferrero, I. A critical lineage-nonspecific role for pTalpha in mediating allelic and isotypic

exclusion in TCRbeta-transgenic mice / Ferrero, I., Grosjean, F., Fiorini, E., MacDonald, H. R.// European journal of immunology. — 2007. — V. 37. — I. 11. — p. 3220-3228.

49. Garcia-Lora, A. MHC class I antigens, immune surveillance, and tumor immune escape / Garcia-Lora, A., Algarra, I., Garrido, F.// Journal of cellular physiology. — 2003. — V. 195. —1.3. —p. 346-355.

50. Garrick, D. Repeat-induced gene silencing in mammals / Garrick, D., Fiering, S., Martin, D., Whitelaw, E. // Nature Genetics. — 1998. — I. 1. — p. 56-69.

51. Garrido, F. Implications for immunosurveillance of altered HLA class I phenotypes in human tumours / Garrido, F., Ruiz-Cabello, F., Cabrera, T., Pérez-Villar, J. J., Lôpez-Botet, M., Duggan-Keen, M., Stern, R L.// Immunology today. — 1997. —V. 18. — I. 2. — p. 89-95.

52. Ge, Q. Different contributions of thymopoiesis and homeostasis-driven proliferation to the reconstitution of naive and memory T cell compartments / Ge, Q., Hu, H., Eisen, H. N., Chen, J.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2002. — V. 99. — I. 5. — p. 2989-2994.

53. Ge, Q. Dependence of lymphopenia-induced T cell proliferation on the abundance of peptide/ MHC epitopes and strength of their interaction with T cell receptors / Ge, Q., Rao, V. P., Cho, B. K., Eisen, H. N., Chen, J.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2001. —V. 98. — 1.4. —p. 1728-1733.

54. Gerber, D. Early expression of a functional TCRbeta chain inhibits TCRgamma gene rearrangements without altering the frequency of TCRgammadelta lineage cells / Gerber, D., Boucontet, L., Pereira, P. // Journal of immunology/. — 2004. — V. 173. — I. 4. — p. 25162523.

55. Gerlach, C. One naive T cell, multiple fates in CD8+ T cell differentiation / Gerlach, C., Van Heijst, J. W. J., Swart, E., Sie, D., Armstrong, N., Kerkhoven, R. M., Zehn, D., Bevan, M. J., Schepers, K., Schumacher, T. N. M.// The Journal of experimental medicine. — 2010. — V. 207. — I. 6. — p. 1235-1246.

56. Goldrath, A. W., Bevan, M. J. 1999. Low-Affinity Ligands for the TCR Drive Proliferation of Mature CD8+ T Cells in Lymphopenic Hosts.// Immunity, 11(2), 183-190.

57. Goldrath, A. W. Naive T cells transiently acquire a memory-like phenotype during homeostasis-driven proliferation / Goldrath, A. W., Bevan, M. J.// The Journal of experimental medicine,. — 2000. — V. 192. — 1.4. — p. 557-564.

58. Granato, F. Patients with thymomas have an increased risk of developing additional malignancies: lack of immunological surveillance? / Granato, F., Ambrosio, M. R., Spina, D., Lazzi, S., Rocca, B. J., Voltolini, L., Bongiolatti, S., Luzzi, L., Gotti, G., Leoncini, L., Tosi, P.// Histopathology. — 2012. — V. 60. — I. 3. — p. 437-442.

59. Grayson, J. M. Differential sensitivity of naive and memory CD8+ T cells to apoptosis in vivo / Grayson, J. M., Harrington, L. E., Lanier, J. G., Wherry, E. J., Ahmed, R.// Journal of immunology. — 2002. — V. 169. — I. 7. — p. 3760-3770.

60. Grayson, J. M. Cutting Edge: Increased Expression of Bcl-2 in Antigen-Specific Memory CD8 + T Cells / Grayson, J. M., Zajac, A. J., Altman, J. D., Ahmed, R.// Journal of Immunology. — 2000. — I. 164. — p. 3950-3954.

61. Griffiths, G. M. Expression of perforin and granzymes il viva: potential diagnostic markers for activated cytotoxic cells / Griffiths, G. M., Mueller, C. // Immunology today. — 1991. — V. 12, —I. 11,—p. 415-419.

62. Haluszczak, C. The antigen-specific CD8+ T cell repertoire in unimmunized mice includes memory phenotype cells bearing markers of homeostatic expansion / Haluszczak, C., Akue, A. D., Hamilton, S. E., Johnson, L. D. S., Pujanauski, L., Teodorovic, L., Jameson, S. C., Kedl, R. M.// The Journal of experimental medicine. — 2009. — V. 206. — 1.2. — p. 435-448.

63. Hamilton, S. E. The nature of the lymphopenic environment dictates protective function of homeostatic-memory CD8+ T cells / Hamilton, S. E., Jameson, S. C.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2008. — V. 105. — I. 47. —p. 18484-18489.

64. Hamilton, S. E. The generation of protective memory-like CD8+ T cells during homeostatic proliferation requires CD4+ T cells / Hamilton, S. E., Wolkers, M. C., Schoenberger, S. P., Jameson, S. C.//Nature immunology. — 2006. — V. 7. — I. 5. —p. 475-481.

65. Hao, Y. The clone size of peripheral CD8 T cells is regulated by TCR promiscuity / Hao, Y., Legrand, N., Freitas, A.// The Journal of experimental medicine. — 2006. — V. 203. — I. 7. — p. 1643-1649.

66. Huster, K. M. Selective expression of IL-7 receptor on memory T cells identifies early CD40L-dependent generation of distinct CD8+ memory T cell subsets / Huster, K. M., Busch, V., Schiemann, M., Linkemann, K., Kerksiek, K. M., Wagner, H., Busch, D. H.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2004. — V. 101. —

I. 15. —p. 5610-5615.

67. Ichii, H. Role for Bcl-6 in the generation and maintenance of memory CD8+ T cells / Ichii, H., Sakamoto, A., Hatano, M., Okada, S., Toyama, H., Taki, S., Arima, M., Kuroda, Y., Tokuhisa, T.// Nature immunology. — 2002. — V. 3. — I. 6. — p. 558-563.

68. Intlekofer, A. M. Effector and memory CD8+ T cell fate coupled by T-bet and eomesodermin / Intlekofer, A. M., Takemoto, N., Wherry, E. J., Longworth, S. A, Northrup, J. T., Palanivel, V. R., Mullen, A. C., Gasink, C. R., Kaech, S. M., Miller, J. D., Gapin, L., Ryan, K., Russ, A. P., Lindsten, T., Orange, J. S., Goldrath, A. W., Ahmed, R., Reiner, S. L.// Nature immunology. — 2005. — V. 6. — I. 12. — p. 1236-1244.

69. Irving, B. A. Thymocyte development in the absence of pre-T cell receptor extracellular Immunoglobulin domains / Irving, B. A., Alt, F. W., Killeen, N. // Science. — 1998. — V. 280.

— I. 5365.—p. 905-908.

70. Jameson, S. C. Maintaining the norm: T-cell homeostasis / Jameson, S. C. // Nature reviews. Immunology. — 2002. — V. 2. — I. 8. — 547-556.

71. Jameson, S. C. Diversity in T cell memory: an embarrassment of riches / Jameson, S. C., Masopust, D. // Immunity. — 2009. — V. 31. — I. 6. — p. 859-871.

72. Jenkins, M. K. The role of naive T cell precursor frequency and recruitment in dictating immune response magnitude / Jenkins, M. K., Moon, J. J.// Journal of immunology. — 2012.

— V. 188. —I. 9. —p. 4135-4140.

73. Jenkins, M. K. CD28 delivers a costimulatory signal involved in antigen-specific IL-2 production by human T cells / Jenkins, M. K., Taylor, P. S., Norton, S. D., Urdahl, K. B.// Journal of immunology. — 1991. — V. 147. — I. 8. — p. 2461-2466.

74. Joshi, N. S. Inflammation Directs Memory Precursor and Short-Lived Effector CD8+ T Cell Fates via the Graded Expression of T-bet Transcription Factor / Joshi, N. S., Cui, W., Chandele, A., Lee, H. K., Urso, D. R., Hagman, J., Gapin, L., Kaech, S. M.// Immunity. — 2007. — V. 27.1. 2. — p. 281-295.

75. Joshi, N. S. Increased numbers of preexisting memory CD8 T cells and decreased T-bet expression can restrain terminal differentiation of secondary effector and memory CD8 T cells / Joshi, N. S., Cui, W., Domínguez, C. X., Chen, J. H., Hand, T. W., Kaech, S. M.// Journal of immunology. — 2011. — V. 187. — I. 8. — p. 4068^1076.

76. Judge, A. D. Interleukin 15 Controls both Proliferation and Survival of a Subset of Memory-

Phenotype CD8+ T Cells / Judge, A. D., Zhang, X., Fujii, H., Surh, C. D., Sprent, J. // Journal of Experimental Medicine. — 2002. — I. 196. — p. 935-946.

77. Kalia, V. Differentiation of memory B and T cells / Kalia, V., Sarkar, S., Gourley, T. S., Rouse, B. T., Ahmed, R. // Current opinion in immunology. — 2006. — V. 18. — I. 3. — p. 255264.

78. Kedl, R. M. Migration and Activation of Antigen-Specific CD8+ T Cells Upon In Vivo Stimulation with Allogeneic Tumor / Kedl, R. M., Mewher, M. F.// The Journal of Immunology. — 1997. — I. 159. — p. 650-663.

79. Kennedy, M. K. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice / Kennedy, M. K., Glaccum, M., Brown, S. N., Butz, E. A., Viney, J. L., Embers, M., Matsuki, N., Charrier, K., Sedger, L., Willis, C. R., Brasel, K., Morrissey, P. J., Stocking, K., Schuh, J. C., Joyce, S., Peschon, J. J. // The Journal of experimental medicine. — .2000. — V. 191. — I. 5. — p. 771-780.

80. Kieper, W. C. Homeostatic expansion and phenotypic conversion of naive T cells in response to self peptide/MHC ligands / Kieper, W. C., Jameson, S. C.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1999. — V. 96. — I. 23. — p. 13306-13311.

81. Kirberg, J. Peripheral T cell survival requires continual ligation of the T cell receptor to major histocompatibility complex-encoded molecules / Kirberg, J., Berns, A., Von Boehmer, H.// The Journal of experimental medicine. — 1997. — V. 186. — I. 8. — p. 1269-1275.

82. Kreslavsky, T. ap versus y5 fate choice: counting the T-cell lineages at the branch point / Kreslavsky, T., Gleimer, M.// Immunological reviews. — 2010. — V. 238. — I. 1. — p. 169— 181.

83. Kumar, R. Increased sensitivity of antigen-experienced T cells through the enrichment of oligomeric T cell receptor complexes / Kumar, R., Ferez, M., Swamy, M., Arechaga, I., Rejas, M. T., Valpuesta, J. M., Schamel, W. W. A., Alarcon, B., van Santen, H. M. // Immunity. — 2011. — V. 35. — I. 3. — p. 375-387.

84. Kurtulus, S. Bcl-2 allows effector and memory CD8+ T cells to tolerate higher expression of Bim / Kurtulus, S., Tripathi, P., Moreno-Fernandez, M. E., Sholl, A., Katz, J. D., Grimes, H. L., Hildeman, D. A.// Journal of immunology.— 2011. —V. 186. —I. 10.—p. 5729-5737.

85. Lang, K. S. Inverse correlation between IL-7 receptor expression and CD8 T cell exhaustion

during persistent antigen stimulation / Lang, K. S., Recher, M., Navarini, A. A., Harris, N. L., Lohning, M., Junt, T., Probst, H. C., Hengartner, H., Zinkernagel, R. M. // European journal of immunology. — 2005. — V. 35. — I. 3. — p. 738-745.

86. Laouar, A. Concurrent generation of effector and central memory CD8 T cells during vaccinia virus infection / Laouar, A., Manocha, M., Haridas, V., Manjunath, N.// PloS one. — 2008. — V. 3. — 1.12. —p. E4089.

87. Larsen, C. P. Regulation of immunostimulatory function and costimulatory molecule (B7-1 and B7-2) expression on murine dendritic cells / Larsen, C. P., Ritchie, S. C., Hendrix, R., Linsley, P. S., Hathcock, K. S., Hodes, R. J., Lowry, R. P., Pearson, T. C.// Journal of immunology. — 1994, —V. 152. —I. 11. —p. 5208-5219.

88. Le Campion, A. Lymphopenia-induced spontaneous T-cell proliferation as a cofactor for autoimmune disease development / Le Campion, A., Gagnerault, M., Auffray, C., Becourt, C., Poitrasson-Riviere, M., Lallemand, E., Bienvenu, B., Martin, B., Lepault, F., Lucas, B.// Blood. — 2009. —V. 114. —I. 9.—p. 1784-1793.

89. Le Campion, A. Naive T cells proliferate strongly in neonatal mice in response to self-peptide/self-MHC complexes / Le Campion, A., Bourgeois, C., Lambolez, F., Martin, B., Leaument, S., Dautigny, N., Tanchot, C., Penit, C., Lucas, B.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2002. —V. 99. — I. 7. — p. 45384543.

90. Leignadier, J. Memory T-lymphocyte survival does not require T-cell receptor expression / Leignadier, J., Hardy, M. P., Cloutiera, M., Rooneya, J., Labrecque, N.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2008. — I. 105. — p. 20440-20445.

91. Leit3o, C. The role of TCR specificity and clonal competition during reconstruction of the peripheral T cell pool / Leit&o, C., Freitas, A., Garcia, S.// Journal of immunology. — 2009. — V. 182. — I. 9. — p. 5232-5239.

92. Li, Q. A central role for mTOR kinase in homeostatic proliferation induced CD8+ T cell memory and tumor immunity / Li, Q., Rao, R. R., Araki, K., Pollizzi, K., Odunsi, K., Powell, J. D., Shrikant, P. A.// Immunity. — 2011. — V. 34. — 1.4. — p. 541-553.

93. Listman, J. A. Plasticity of the T cell receptor repertoire in TCR beta-chain transgenic mice / Listman, J. A., Rimm, I. . J., Wang, Y., Geller, M. C., Tang, J. C., Ho, S., Finn, P. W., Perkins,

D. L.// Cellular immunology. — 1996. — V. 167. — I. 1. — p. 44-55.

94. Lodolee, J. P. IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation / Lodolee, J. P., Boone, D. L., Chai, S., Swain, R. E., Dassopoulos, T., Trettin, S., Ma, A. // Immunity. — 1998. — V. 9. — I. 5. — p. 669-676.

95. London, C. A. Functional responses and costimulator dependence of memory CD4+ T cells / London, C. A., Lodge, M. P., Abbas, A. K.// Journal of immunology. — 2000. — V. 164. — I. 1. —p. 265-272.

96. Madakamutil, L. T. CD8alphaalpha-mediated survival and differentiation of CD8 memory T cell precursors / Madakamutil, L. T., Christen, U., Lena, C. J., Wang-Zhu, Y., Attinger, A., Sundarrajan, M., Ellmeier, W., von Herrath, M. G., Jensen, P., Littman, D. R., Cheroutre, H.// Science. — 2004. — I. 304. — p. 590-593.

97. Maile, R. Lymphopenia-induced homeostatic proliferation of CD8+ T cells is a mechanism for effective allogeneic skin graft rejection following burn injury / Maile, R., Barnes, C. M., Nielsen, A. I., Meyer, A. A., Frelinger, J. A., Cairns, B. A.// The Journal of Immunology. — 2006. —I. 176, —p. 6717-6726.

98. Maillard, I. The requirement for Notch signaling at the beta-selection checkpoint in vivo is absolute and independent of the pre-T cell receptor / Maillard, I., Tu, L., Sambandam, A., Yashiro-Ohtani, Y., Millholland, J., Keeshan, K., Shestova, O., Xu, L., Bhandoola, A., Pear, W. S.// The Journal of experimental medicine. — 2006. — V. 203. — I. 10. — p. 2239-2245.

99. Marzo, A. L. Cutting edge: migration to nonlymphoid tissues results in functional conversion of central to effector memory CD8 T cells / Marzo, A. L., Yagita, H., Lefran?ois, L.// Journal of immunology. —2007. —V. 179. —I. 1. —p. 36-40.

100. Masopust, D. The role of programming in memory T-cell development / Masopust, D., Kaech, S. M., Wherry, E. J., Ahmed, R.// Current opinion in immunology. — 2004. — V. 16. — I. 2. — p. 217-225.

101. McLane, L. M. Differential Localization of T-bet and Eomes in CD8 T Cell Memory Populations / McLane, L. M., Baneijee, P. P., Cosma, G. L., Makedonas, G., Wherry, E. J., Orange, J. S., Betts, M. R.// Journal of immunology. — 2013. — V. 190. — p. 3207-3215.

102. Mescher, M. F.Signals required for programming effector and memory development by CD8+ T cells / Mescher, M. F., Curtsinger, J. M., Agarwal, P., Casey, K. A., Gerner, M., Hammerbeck, C. D., Popescu, F., Xiao, Z.// Immunological reviews. — 2006. — I. 211. —

p. 81-92.

103. Milner, J. D. Autoimmunity in severe combined immunodeficiency (SCID): lessons from patients and experimental models / Milner, J. D., Fasth, A., Etzioni, A// Journal of clinical immunology. — 2008. — 1.28. — p. 29-33.

104. Mobley, J. L. Regulation of adhesion molecule expression by CD8 T cells in vivo. I. Differential regulation of gp90MEL-14 (LECAM-1), Pgp-1, LFA-1, and VLA-4 alpha during the differentiation of cytotoxic T lymphocytes induced by allografts / Mobley, J. L., Dailey, M. O.// Journal of immunology. — 1992. — V. 148. — I. 8. — p. 2348-2356.

105. Mobley, J. Regulation of Adhesion Molecule Expression by CD8 T Cells In Vivo / Mobley, J., Rigby, S. M., Dailey, M// Journaf of Immunology. — 1994. — V. 153. — p. 5443-5452.

106. Moran, A. E. T-cell receptor affinity in thymic development / Moran, A. E., Hogquist, K. AM Immunology. — 2012, —V. 135.—1.4.— p. 261-267.

107. Mousavi, S. F. 0X40 Costimulatory Signals Potentiate the Memory Commitment of Effector CD8+ T Cells /Mousavi, S. F., Soroosh, P., Takahashi, T., Yoshikai, Y., Shen, H., Lefrancois, L., Borst, J., Sugamura, K., Ishii, N.// The Journal of Immunology. — 2008. — V. 181. — p. 5990-6001.

108. Moxham, V. F. Homeostatic proliferation of lymphocytes results in augmented memory-like function and accelerated allograft rejection / Moxham, V. F., Karegli, J., Phillips, R. E., Brown, K. L., Tapmeier, T. T., Hangartner, R., Sacks, S. H., Wong, W. // Journal of immunology. — 2008. — V. 180. — I. 6. — p. 3910-3918.

109. Murali-Krishna, K. Persistence of Memory CD8 T Cells in MHC Class I-Deficient Mice / Murali-Krishna, K.// Science. — 1999. — 1.286. — p. 1377-1381.

110. Murali-Krishna, K. Cutting edge: naive T cells masquerading as memory cells / Murali-Krishna, K., Ahmed, R.// Journal of immunology. — .2000. — V. 165. — I. 4. — p. 17331737.

111. Murphy, K. P. Janeway's immunobiology / Murphy, K. P. — New York: Garland Science.— 2012.

112. Obar, J. J. Endogenous Naive CD8+ T Cell Precursor Frequency Regulates Primary and Memory Responses to Infection /Obar, J. J., Khanna, K. M., Lefranfois, L. // Immunity. — 2008. — V. 28. — I. 6. — p. 859-869.

113. Obérai, P. EGFR-Targeted Granzyme B Expressed in NK Cells Enhances Natural Cytotoxicity and Mediates Specific Killing of Tumor Cells / Oberoi, P., Jabulowsky, R. A., Bâhr-Mahmud, H., Wels, W. S J/ PloS one. — 2013. — V. 8. — 1.4. — p. e61267.

114. Ouyang, W. An essential role of the Forkhead-box transcription factor Foxol in control of T cell homeostasis and tolerance / Ouyang, W., Beckett, O., Flavell, R., Li, M. // Immunity. — 2009. — V. 30. —I. 3, —p. 358-371.

115. Peacock, C. D. Attrition of virus-specific memory CD8+ T cells during reconstitution of lymphopenic environments / Peacock, C. D., Kim, S., Welsh, R. M.// Journal of immunology. — 2003. — V. 171. —I. 2.—p. 655-663.

116. Perkins, D. L. Restriction of the TCR repertoire inhibits the development of memory T cells and prevents autoimmunity in Ipr mice / Perkins, D. L., Listman, J. A., Marshak-Rothstein, A., Kozlow, W., Kelley, V. R., Finn, P. W., Rimm, I. J.// The Journal of Immunology. — 1996. — V. 156. —p. 4961-4968.

117. Prehn, R. T. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas / Prehn, R. T., Main, J. M. // J Natl Cancer Inst. — 1957. —V. 18. —I. 6, —p. 769-778.

118. Qi, Y. How do tumor stem cells actively escape from host immunosurveillance? / Qi, Y., Li, R.-M., Kong, F.-M., Li, H., Yu, J.-P., Ren, X.-B. // Biochemical and biophysical research communications. — 2012. — V. 420. — 1.4. — p. 699-703.

119. Quigley, M. Extent of stimulation controls the formation of memory CD8 T cells / Quigley, M., Huang, X., Yang, Y// Journal of immunology. — 2007. — V. 179. — I. 9. — p. 57685777.

120. Rao, R. R. Transcription factor Foxol represses T-bet-mediated effector functions and promotes memory CD8(+) T cell differentiation / Rao, R. R., Li, Q., Gubbels Bupp, M. R., Shrikant, P. A.// Immunity. — 2012. — V. 36. — I. 3. — p. 374-387.

121. Rao, R. R. The mTOR kinase determines effector versus memory CD8+ T cell fate by regulating the expression of transcription factors T-bet and Eomesodermin / Rao, R. R., Li, Q., Odunsi, K., Shrikant, P. A. // Immunity. — 2010. — V. 32. — I. 1. — p. 67-78.

122. Rescigno, M. Dendritic cells at the end of the millennium / Rescigno, M., Granucci, F., Ricciardi-Castagnoli, P.// Immunology and cell biology. — 1999. — V. 77. — I. 5. — p. 404410.

123. Rifa'i, M. Essential roles of CD8+CD122+ regulatory T cells in the maintenance of T cell

homeostasis / Rifa'i, M., Kawamoto, Y., Nakashima, I., Suzuki, H.// The Journal of experimental medicine. — 2004. — V. 200. — I. 9. — p. 1123-1134.

124. Rocha, B. CD8 T cell memory / Rocha, B., Tanchot, C.// Seminars in immunology. — 2004.

— V. 16, —I. 5. —p. 305-14.

125. Rogers, P. R. Qualitative changes accompany memory T cell generation: faster, more effective responses at lower doses of antigen / Rogers, P. R., Dubey, C., Swain, S. L.// Journal of immunology. — 2000. — V. 164. — I. 5. — p. 2338-2346.

126. Rulicke, T. Special Review Series — Gene Manipulation and Integrative Physiology. Germ line transformation of mammals by pronuclear microinjection / Rulicke, T., Hubscher, U.// Experimental Physiology. — 2000. — V. 85. — I. 6. — p. 589—601.

127. Sallusto, F. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance / Sallusto, F., Geginat, J., Lanzavecchia, A.// Annual review of immunology. — 2004. — I. 22. — p. 745-763.

128. Sallusto, F. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials / Sallusto, F., Lenig, D., Forster, R., Lipp, M., Lanzavecchia, A. // Nature. — 1999. — 1.401. — p. 708712.

129. Sarkar, S. Functional and genomic profiling of effector CD8 T cell subsets with distinct memory fates / Sarkar, S., Kalia, V., Haining, W. N., Konieczny, B. T., Subramaniam, S., Ahmed, R.// The Journal of experimental medicine. — 2008. — V. 205. —I. 3. — p. 625640.

130. Savage, P. A. A kinetic basis for T cell receptor repertoire selection during an immune response / Savage, P. A., Boniface, J. J., Davis, M. M.// Immunity. — 1999. — V. 10. — I. 4.

— p. 485-492.

131. Schamel, W. W. A. Coexistence of multivalent and monovalent TCRs explains high sensitivity and wide range of response / Schamel, W. W. A., Arechaga, I., Risueno, R. M., Van Santen, H. M., Cabezas, P., Risco, C., Valpuesta, J. M., Alarcon, B.// The Journal of experimental medicine. — 2005. — V. 202. — 1.4. — p. 493-503.

132. Selin, L. K. Plasticity of T cell memory responses to viruses / Selin, L. K., Welsh, R. M.// Immunity. — 2004. — I. 20. p. 5-16.

133. Seymour, K. Selection of metastatic tumour phenotypes by host immune systems / Seymour, K., Pettit, S., O'Flaherty, E., Charnley, R. M., Kirby, J. A. // The Lancet. — 1999. — V. 354.

— 1.9194.—p. 1989-1991.

134. Sinclair, L. V. Phosphoinositide 3-kinase ( PI3K ) and nutrient sensing mTOR ( mammalian target of rapamycin ) pathways control T lymphocyte trafficking / Sinclair, L. V., Finlay, D., Feijoo, C., Cornish, G. H., Gray, A., Ager, A., Okkenhaug, K., Hagenbeek, T. J., Spits, H., Cantrell, D. A. // Nature immunology. — 2008. — V. 9. — I. 5. — p. 513-521.

135. Smithson, G. The role of NK cells in the regulation of experimental metastasis in a murine lymphoma system / Smithson, G., Bittick, T. H., Chervenak, R., Lee, S. J., Wolcott, R. M. // Journal of leukocyte biology. — 1991. — V. 49. — I. 6. — p. 621-629.

136. Stadinski, B. D. A role for differential variable gene pairing in creating T cell receptors specific for unique major histocompatibility ligands / Stadinski, B. D., Trenh, P., Smith, R. L., Bautista, B., Huseby, P. G., Li, G., Stern, L. J., Huseby, E. S.// Immunity. — 2011. — V. 35.

— I. 5. —p. 694-704.

137. Stemberger, C. A single naive CD 8+ T cell precursor can develop into diverse effector and memory subsets / Stemberger, C., Huster, K. M., Koffler, M., Anderl, F., Schiemann, M., Wagner, H., Busch, D. H.// Immunity. — 2007. — V. 27. — I. 6. — p. 985-997.

138. Stonier, S. W. Dendritic cells drive memory CD8 T-cell homeostasis via IL-15 transpresentation / Stonier, S. W., Ma, L. J., Castillo, E. F., Schluns, K. S.// Blood. — 2008. — V. 112, — I. 12. — p. 4546-4554.

139. Suchin, E. J. Quantifying the frequency of alloreactive T cells in vivo: new answers to an old question / Suchin, E. J., Langmuir, P. B., Palmer, E., Sayegh, M. H., Wells, A. D., Turka, L. A.// Journal of immunology. — 2001. — V. 166. — I. 2. — p. 973-81.

140. Surh, C. D. Homeostasis of memory T cells / Surh, C. D., Boyman, O., Purton, J. F., Sprent, J. // Immunological reviews. — 2006. — I. 211. — p. 154-163.

141. Surh, C. D. Homeostatic T cell proliferation: how far can T cells be activated to self-ligands? / Surh, C. D., Sprent, J. // The Journal of experimental medicine. — 2000. — V. 192. — I. 4. — F9-F14.

142. Suzuki, H. Deregulated T cell activation and autoimmunity in mice lacking interleukin-2 receptor p / Suzuki, H., Kiindig, T. M., Furlonger, C., Wakeham, A., Timms, E., Matsuyama, T., Schmits, R., Simard, J. J., Ohashi, P. S., Griesser, H., Mak, T. W. // Science. — 1995. — V. 268. — I. 5216. — p. 1472-1476.

143. Suzuki, H. Are CD8+CD122+ cells regulatory T cells or memory T cells? / Suzuki, H., Shi,

Z., Okuno, Y., Isobe, K.// Human immunology. — 2008. — V. 69. — I. 11. — p. 751-754.

144. Svane, I. M. Chemically induced sarcomas from nude mice are more immunogenic than similar sarcomas from congenic normal mice / Svane, I. M., Engel, A, M., Nielsen, M. B., Ljunggren, H. G., Rygaard, J., Werdelin, O. // European journal of immunology. — 1996. — V. 26. — I. 8. — p. 1844-1850.

145. Takeda, K. Toll-like receptors / Takeda, K., Kaisho, T., Akira, S.// Annual review of immunology. — 2003. —V. 21. —I. 1.— p. 335-376.

146. Takemoto, N. Cutting Edge: IL-12 inversely regulates T-bet and eomesodermin expression during pathogen-induced CD8+ T cell differentiation / akemoto, N., Intlekofer, A. M., Northrup, J. T., Wherry, E. J., Reiner, S. L.// Journal of immunology. — 2006. — V. 177. I. 11. —p. 7515-7519.

147. Tan, J. T. Interleukin (IL)-15 and IL-7 Jointly Regulate Homeostatic Proliferation of Memory Phenotype CD8+ Cells but Are Not Required for Memory Phenotype CD4+ Cells / Tan, J. T., Ernst, B., Kieper, W. C., LeRoy, E., Sprent, J., Surh, C. D.// Journal of Experimental Medicine. — 2002. —V. 195. —I. 12.—p. 1523-1532.

148. Tanchot, C. Conversion of naive T cells to a memory-like phenotype in lymphopenic hosts is not related to a homeostatic mechanism that fills the peripheral naive T cell pool / Tanchot, C., Le Campion, A., Martin, B., Leaument, S., Dautigny, N., Bruno, L.// The Journal of Immunology. — 2002. — V. 168. — p. 5042-5046.

149. Terrence, K. Premature Expression of T Cell Receptor (Tcr)aP Suppresses Tcr/5 Gene Rearrangement but Permits Development of y8 Lineage T Cells / Terrence, K., Pavlovich, C. P., Matechak, E. O., Fowlkes, B. J.// Journal of Experimental Medicine. — 2000. — V. 192. — 1.4. —p. 537-548.

150. Theofilopoulos, A. N. T cell homeostasis and systemic autoimmunity / Theofilopoulos, A. N., Dummer, W., Kono, D. H. // Journal of Clinical Investigation. — 2001. — V. 108. — I. 3. —p. 335-340.

151. Tough, D. F. Stimulation of memory T cells by cytokines / Tough, D. F., Sun, S., Zhang, X., Sprent, J.//Vaccine. — 2000. —I. 18. —p. 1642-1648.

152. Tussey, L. Functionally distinct CD8+ memory T cell subsets in persistent EBV infection are differentiated by migratory receptor expression / Tussey, L., Speller, S., Gallimore, A., Vessey, R.// European journal of immunology. — 2000. — V. 30. — I. 7. — p. 1823-1829.

153. Van Gisbergen, K. P. J. M. Protective CD8 T cell memory is impaired during chronic CD70-driven costimulation / Van Gisbergen, K. P. J. M., Van Olffen, R. W., Van Beek, J., Van der Sluijs, K. F., Arens, R., Nolte, M. A., Van Lier, R. A.// Journal of immunology. — 2009. — V. 182. —I. 9. —p. 5352-5362.

154. Veiga-Fernandes, H. High expression of active CDK6 in the cytoplasm of CD8 memory cells favors rapid division / Veiga-Fernandes, H., Rocha, B.// Nature immunology. — 2004. — V. 5. — I. 1. —p. 31-37.

155. Veiga-Fernandes, H. Response of naive and memory CD8+ T cells to antigen stimulation in vivo / Veiga-Fernandes, H., Walter, U., Bourgeois, C., McLean, A., Rocha, B.// Nature immunology. — 2000. — V. 1. — I. 1. 1 p. 47-53.

156. Villa, A. Genetically determined lymphopenia and autoimmune manifestations / Villa, A., Marrella, V., Rucci, F., Notarangelo, L. D. // Current opinion in immunology. — 2008. — V. 20. —I. 3.—p. 318-324.

157. Von Boehmer, H. Early expression of a T-cell receptor beta-chain transgene suppresses rearrangement of the Vy4 gene segment / Von Boehmer, H., Bonnevillet, M., Ishidat, I., Ryser, S., Lincoln, G., Smith, R. T., Kishi, H., Scott, B., Kisielow, P., Tonegawa, S.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1988. — I. 85. — p. 9729-9732.

158. Walzer, T. Differential in vivo persistence of two subsets of memory phenotype CD8 T cells defined by CD44 and CD 122 expression levels / Walzer, T., Arpin, C., Beloeil, L., Marvel, J.// Journal of immunology. — 2002. — V. 168. — I. 6. — p. 2704-2711.

159. Wang, L. X. CD 122+ CD8+ Treg suppress vaccine-induced antitumor immune responses in lymphodepleted mice / Wang, L. X., Li, Y., Yang, G., Pang, P., Haley, D., Walker, E. B., Urba, W. J., Hu, H. M.// European journal of immunology. — 2010. — V. 40. — I. 5. — p. 13751385.

160. Wherry, E. J. Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets / Wherry, E. J., Teichgraber, V., Becker, T. C., Masopust, D., Kaech, S. M., Antia, R., Von Andrian, U. H., Ahmed, R. // Nature immunology. — 2003. — V. 4. — I. 3. — p. 225-234.

161. Williams, A. Position effect variegation and imprinting of transgenes in lymphocytes / Williams, A., Harker, N., Ktistaki, E., Veiga-Fernandes, H., Roderick, K., Tolaini, M., Norton, T., Williams, K., Kioussis, D.// Nucleic acids research. — 2008. — V. 36. — I. 7. — p. 2320-

2329.

162. Williams, M. A. Shortening the infectious period does not alter expansion of CD8 T cells but diminishes their capacity to differentiate into memory cells / Williams, M. A., Bevan, M. J. // The Journal of Immunology. — 2004. — V. 173. — p. 6694-6702.

163. Williams, M. A. Effector and memory CTL differentiation / Williams, M. A., Bevan, M. J.// Annual review of immunology. — 2007. — V. 25. — p. 171-192.

164. Willinger, T. Molecular signatures distinguish human central memory from effector memory CD8 T cell subsets / Willinger, T., Freeman, T., Hasegawa, H., McMichael, A. J., Callan, M. F. CM The Journal of Immunology. — 2005. —V. 175. — p. 5895-5903.

165. Wilson, C. B. DNA methylation and the expanding epigenetics of T cell lineage commitment / Wilson, C. B., Makar, K. W., Shnyreva, M., Fitzpatrick, D. R.// Seminars in immunology. —

2005. —V. 17. —1.2. — p. 105-19.

166. Woodland, D. L. Migration, maintenance and recall of memory T cells in peripheral tissues / Woodland, D. L., Kohlmeier, J. E.// Nature reviews. Immunology. — 2009. — V. 9. — I. 3. — p. 153-161.

167. Woodruff, M. F. The effect of passage in vitro and in vivo on the properties of murine fibrosarcomas I. Tumorigenicity and immunogenicity / Woodruff, M. F., Hodson, B. A. // British journal of cancer. — 1985. — V. 51. — I. 2. — p. 161-169.

168. Wullschleger, S. TOR signaling in growth and metabolism / Wullschleger, S., Loewith, R., Hall, M. N.// Cell. — 2006. — V. 124. — I. 3. — p. 471-484.

169. Yamada, T. Transcription factor ELF4 controls the proliferation and homing of CD8+ T cells via the Kriippel-like factors KLF4 and KLF2 / Yamada, T., Park, C. S., Mamonkin, M., Lacorazza, H. D.// Nature immunology. — 2009. — V. 10. — I. 6. — p. 618-626.

170. Yamasaki, S. Mechanistic basis of pre-T cell receptor-mediated autonomous signaling critical for thymocyte development / Yamasaki, S., Ishikawa, E., Sakuma, M., Ogata, K., Sakata-Sogawa, K., Hiroshima, M., Wiest, D. L., Tokunaga, M., Saito, T.// Nature immunology. —

2006. — V. 7. — I. 1. — p. 67-75.

171. Yao, Z. Selective resistance of CD44hi T cells to p53-dependent cell death results in persistence of immunologic memory after total body irradiation / Yao, Z., Jones, J., Kohrt, H., Strober, S. // Journal of immunology. — 2011. — V. 187. — I. 8. — p. 4100-4108.

172. Yasuda, M. CD44: functional relevance to inflammation and malignancy / Yasuda, M., Nakano, K., Yasumoto, K., Tanaka, Y.// Histology and Histopathology. — 2002. — V. 17. — p. 945-950.

173. Zehn, D. Complete but curtailed T cell response to very low affinity antigen / Zehn, D., Lee, S. Y., Bevan, M. J.// Nature. — 2009. — V. 458. — I. 7235. — p. 211-214.

174. Zhumabekov, T. Improved version of a human CD2 minigene based vector for T cell-specific expression in transgenic mice / Zhumabekov, T., Corbella, P., Tolaini, M., Kioussis, D. // Journal of Immunological Methods. — 1995. — V. 185. —I. 1. — p. 133-140.

175. Zinkernagel, R. M. On immunological memory / Zinkeraagel, R. M., Bachmann, M. F., Kündig, T. M., Oehen, S., Pirchet, H., Hengartner, H.// Annual review of immunology. — 1996. —V. 14. p. 333-367.