Триметиллизин и белок PGC1а в качестве системных показателей функции митохондрий у лиц с начальной стадией сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Алексеевская, Елизавета Сергеевна

• Алексеевская, Елизавета Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Алексеевская, Елизавета Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Личное участие автора в выполнении исследования

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о роли митохондрий в патологии человека

1.2. Многообразие метаболических отклонений при митохондриальной дисфункции. Общая характеристика биохимических маркеров нарушения функции митохондрий

1.3. Триметиллизин - продукт метилирования остатков лизина в белках и субстрат для биосинтеза эндогенного карнитина

1.4. РОС1а - ключевой фактор регуляции функции митохондрий

1.5. Нарушение функции митохондрий при сердечно-сосудистых заболеваниях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты

2.2. Материал исследования

2.3. Реактивы

2.4. Приборная база и расходные материалы

2.5. Определение уровня карбоновых кислот

2.5.1. Молочная кислота

2.5.2. Пировиноградная кислота

2.6. Определение концентрации белков

2.6.1. РОС1а

2.6.2. Цитохром С

2.6.3. ИФР-1

2.6.4. РСБ-4

2.7. Определение спектра аминокислот

2.8. Определение уровня триметиллизина

2.9. Рутинные биохимические показатели

2.10. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Значения стандартных биохимических показателей у обследованных пациентов

3.2. Метаболические проявления митохондриальной дисфункции у пациентов с начальной стадией сердечной недостаточности

3.2.1. Содержание молочной и пировиноградной кислот

3.2.2. Особенности аминокислотного спектра пациентов

3.2.3. Выход цитохрома С в кровоток у пациентов

3.3. Уровни эндогенного метаболита, лимитирующего синтез карнитина и транспорт жирных кислот в тканях, -триметиллизина

3.4. РОС1а в качестве системного маркера функции митохондрий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДМА - асимметричный диметиларгинин; АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ЖК - жирные кислоты;

ИМТ - индекс массы тела;

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1;

КФК - общая креатинфосфокиназа;

МД - митохондриальная дисфункция;

МК - молочная кислота;

мтДНК - митохондриальная ДНК;

ПВК - пировиноградная кислота;

РСБ-4 - ретинолсвязывающий белок 4;

СДМА - симметричный диметиларгинин;

СН - сердечная недостаточность;

СРБ - С-реактивный белок;

ТГ - триглицериды;

ТМЛ - триметиллизин;

Су1;С - цитохром С;

КУНА ФК - функциональный класс сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (КУНА); РОС1а - 1 альфа-коактиватор гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Триметиллизин и белок PGC1а в качестве системных показателей функции митохондрий у лиц с начальной стадией сердечной недостаточности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Нарушение функции митохондрий является одним из ключевых звеньев патогенеза таких патологических состояний как сердечная недостаточность [Murray A.J., 2007; Rosca M.G., 2013], атеросклероз [Madamanchi N.R., 2007], инсулинорезистентность [Kim J.A., 2008], ожирение [Bournat J.C., 2010; Boudina S., 2014], нейродегенеративные заболевания [Cabezas-Opazo F.A., 2015; Hang L., 2015], эндотелиальная дисфункция [Davidson S.M., 2007], и даже рассматривается как типовой патологический процесс [Лукьянова Л. Д.,

2004]. Мутации в генах белков, связанных с функцией митохондрий, являются самой распространенной причиной наследственных заболеваний человека [Schaefer А.М., 2004]. Целенаправленное изменение генома митохондриона организма может быть достигнуто, например, инъекциями митохондрий в зиготу [Басс М.Г., 2005]. Накопление соматических мутаций мтДНК, снижение окислительного фосфорилирования и повышение генерации активных форм кислорода в митохондриях происходит также в сформированном организме, и является неотъемлемой частью процесса старения организма [Skulachev V.P., 2001]. Современное понимание важности роли митохондрий в здоровье и патологии человека привело к появлению понятия «митохондриальная медицина», а также стимулирует разработку новых подходов терапии, предусматривающих использование таргетных митохондриально-адресованных препаратов [Скулачев В.П.,

2005], возможность активации биогенеза митохондрий или управления «динамикой» данных органелл [Wenz Т., 2009]. К настоящему времени проведены исследования на изолированных митохондриях, культурах клеток и тканей, а также появляется все больше данных о системных метаболических сдвигах в крови в ходе нарушения митохондриальных метаболических путей и тканевого дыхания.

Тем не менее, в практике российского здравоохранения оценке и коррекции функции митохондрий на сегодняшний день не уделяется должного внимания. Например, стандарты лечения сердечной недостаточности или ишемической болезни сердца содержат предписания для инструментальной и функциональной оценки, а также лекарственной коррекции функции эндотелия (Приказы Минздравсоцразвития РФ № 287 и 288 от 20.04.2007), но не предусматривают ни одного показателя и лекарственного препарата для диагностики и терапии, соответственно, митохондриальной дисфункции. Во многом низкая распространённость диагностической оценки функции митохондрий, что в свою очередь влияет и на частоту применения энерготропных лекарственных препаратов, обусловлена отсутствием широкодоступных и информативных диагностических показателей митохондриальной дисфункции или их панелей, поиск которых является актуальной задачей современной клинической биохимии.

Одним из признаков митохондриальной дисфункции является нарушение утилизации энергетических субстратов, включая переключение обмена с преимущественного использования жирных кислот на окисление глюкозы [Vamecq I., 2012]. Накопление таких метаболитов как молочная и пировиноградная кислоты является признаком нарушения аэробного метаболизма глюкозы, но не позволяет сделать вывод о состоянии процесса окисления жирных кислот в митохондриях. Метилированное производное основной аминокислоты лизина - КЕ,КЕ,КЕ-триметил-Ь-лизин - образуется в результате протеолиза клеточных белков и является эндогенным субстратом для биосинтеза карнитина, первая реакция которого протекает в матриксе митохондрий Б.М., 2002]. Недостаточный синтез карнитина может

ограничивать доступность жирных кислот для окисления в митохондриях и приводить к их накоплению в клетке с развитием так называемой липотоксичности. Таким образом, триметиллизин может рассматриваться как

один из показателей для оценки процесса утилизации энергетических субстратов в митохондриях.

На смену представлениям об автономности митохондрий, установившимся после открытия собственной митохондриальной ДНК (мтДНК), в настоящее время пришло понимание важности ядерно-митохондриального взаимодействия для функционирования митохондриона и клетки в целом. Открытый в конце XX века белок PGCla (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, la-коактиватор y-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом) [Puigserver P., 1998] на сегодняшний день рассматривается как один из главных факторов регуляции процессов (1) экспрессии генов митохондриальных белков с обоих геномов; (2) репликации мтДНК и образования новых митохондрий; (3) динамики митохондрий (fission-fusion); (4) перехода митохондрий между преимущественным использованием того или иного типа энергетических субстратов. Изменение синтеза белка PGCla и экспрессии соответствующего гена обнаружено при различных патологических состояниях [Finck B.N., 2006; Villena J.A., 2015], что позволило рассматривать данный белок и связанные с ним сигнальные пути в качестве новой перспективной мишени для терапевтического воздействия [Wenz T., 2009; Schilling J., 2011].

Степень разработанности темы исследования

Интенсивность процесса синтеза эндогенного карнитина лимитируется первой реакцией гидроксилирования триметиллизина в митохондриях, скорость которой зависит от доступности субстрата [Rebouche C.J., 1986]. У человека не обнаружены ферменты, способные метилировать свободный Лиз, поэтому уровень триметиллизина в тканях и крови определяется соотношением процессов посттрансляционного метилирования и деметилирования белков. Важными источниками триметиллизина являются гистоны, имеющие относительно высокое содержание сайтов метилирования по Лиз [Zhang Y., 2001], и миозин [Hardy M.F., 1970], в силу большого объема мышечной ткани. Триметиллизин, образовавшийся в тканях и

попавший в кровь, обратно в клетки практически не поступает [Zaspel B.J., 1980; Rebouche C.J., 1980]. Показано, что в крови уровень триметиллизина положительно коррелирует с концентрацией как свободного, так и общего карнитина [Ringseis R., 2010]. В ряде работ последних лет обнаружена связь между повышением концентрации триметиллизина и прогрессией атеросклероза [Loland K.H., 2013], а также риском летального исхода у лиц с сердечно-сосудистой патологией [Skagen K., 2016], хотя механизм этой связи до конца не ясен.

В последние годы наблюдается рост числа исследований по поиску новых специфичных системных маркеров для диагностики митохондриальной дисфункции среди циркулирующих белков, связанных с функционированием митохондрий. Для гормоноподобного секретируемого цитокина FGF21 (fibroblast growth factor 21, фактор роста фибробластов 21), вовлеченного в регуляцию метаболизма, продемонстрированы высокие показатели специфичности и чувствительности в плане диагностики наследственных митохондриальных нарушений, превышающие таковые для метаболических маркеров - молочной и пировиноградной кислот [Suomalainen A., 2011; Davis R.L., 2013]. Более высокая диагностическая значимость для выявления лиц с митохондриальными болезнями обнаружена также для представителя семейства TGF-p секретируемого белка GDF-15 (growth differentiation factor 15; ростовой фактор дифференцировки 15) в сравнении с метаболическими маркерами и даже в сравнении с FGF-21 [Yatsuga S., 2015]. Тем не менее, при изучении состояний с вторичным нарушением функции митохондрий для FGF-21 не выявлено существенных изменений [Salehi M.H., 2013]. Метаболические эффекты FGF21 реализуются через ассоциированные с белком PGC^ молекулярные пути [Chau M.D., 2010; Domouzoglou E.M., 2011]. Новые данные об экстрануклеарной локализации и функции PGC^ в клетке [Aquilano K., 2010; Lettieri Barbato D., 2012] указывают на наличие внутриклеточных транспортных систем для данного белка, а также позволяют предположить возможность его

экзоцитоза. Изменение экспрессии гена PGC^ обнаружены при ряде заболеваний, для которых характерно развитие вторичной митохондриальной дисфункции, в том числе нейродегенеративных, сахарном диабете и сердечной недостаточности, а также в ходе старения [Finck B.N., 2006; Dillon L.M., 2012; Austin S., 2012]. Таким образом, триметиллизин и белок PGC1a в силу особенностей своего метаболизма и выполняемых функций являются перспективными кандидатами на роль новых системных маркеров для оценки митохондриальной дисфункции.

Цель исследования - оценка новых лабораторных критериев для раннего выявления митохондриальной дисфункции путем изучения уровней триметиллизина и белка PGC1a в плазме крови лиц с начальной стадией сердечной недостаточности, а также их взаимосвязей с известными метаболическими показателями функции митохондрий.

Задачи исследования

1. Оценить сдвиги метаболических показателей, связанных с функцией митохондрий (молочная и пировиноградная кислоты, спектр аминокислот, белок цитохром С) в плазме крови у пациентов с начальной стадией развития сердечной недостаточности.

2. Модифицировать методику определения метилированных производных аргинина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для одновременного выявления триметиллизина в плазме крови, а также провести валидацию предлагаемой методики.

3. Оценить уровень триметиллизина в плазме крови пациентов, изучить его взаимосвязь с уровнями известных метаболических показателей митохондриальной дисфункции, а также содержанием метилированных производных аргинина.

4. Оценить содержание в плазме крови пациентов с начальной стадией сердечной недостаточности белка PGC1a, а также изучить его взаимосвязь с уровнями известных метаболических показателей функции митохондрий.

5. На основании проведенного сравнения с другими метаболическими показателями функции митохондрий оценить диагностическое значение триметиллизина и белка РОС1а в качестве лабораторных критериев для раннего выявления митохондриальной дисфункции.

Научная новизна исследования

Впервые комплекс метаболических показателей, включающий молочную и пировиноградную кислоты, спектр аминокислот, а также белок цитохром С, был исследован у лиц начальной стадией сердечной недостаточности. Доказано, что уже на ранней стадии развития сердечной недостаточности наблюдаются метаболические отклонения, характерные для нарушения функции митохондрий.

Впервые проведено сопоставление значений уровня триметиллизина у здоровых представителей российской популяции с референтными значениями для данной аминокислоты по данным зарубежных исследователей. Выявлено, что уровень триметиллизина в группе здоровых лиц, определенный с использованием предложенной модификации методики, совпадает с данными литературы.

Впервые обнаружены разнонаправленные изменения в содержании метилированных производных лизина и аргинина в крови. У лиц с отсутствием выраженного атеросклеротического процесса в условиях развития сердечной недостаточности уровень триметиллизина, в отличие от метилированных производных аргинина, снижается.

Впервые показана возможность определения белка РОС1а в крови. Обнаружено повышение концентрации данного белка в плазме крови у пациентов с развитием сердечной недостаточности.

Теоретическая и практическая значимость

Изучены новые теоретические аспекты метаболических нарушений на начальной стадии развития сердечной недостаточности. Полученные результаты о присутствии и вариации значений белка РОС1а в системном кровотоке имеют академическую ценность и могут быть включены в

методические пособия по клинической лабораторной диагностике для студентов и аспирантов. Данные о снижении уровня триметиллизина в крови при развитии сердечной недостаточности указывают, что нарушение обмена липидов при сердечно-сосудистой патологии может быть связано не только с нарушением их транспорта из крови в ткани, но и с дефицитом внутриклеточных транспортеров.

Показана возможность использования триметиллизина и белка РОС1а в качестве системных маркеров для оценки митохондриальной дисфункции. Частота отклонений уровней триметиллизина и белка РОС1а в крови у пациентов с развитием сердечной недостаточности относительно группы здоровых лиц составила 70%, что достоверно выше в сравнении с выявленной частотой для молочной и пировиноградной кислот, а также цитохрома С. Это позволяет рассматривать триметиллизин и белок РОС1а как показатели с более высокой диагностической чувствительностью, причем уже на ранних стадиях развития патологического процесса.

Полученные результаты о присутствии белка РОС1а в системном кровотоке имеют значение не только для диагностики митохондриальной дисфункции, но также могут быть использованы для разработки способов мониторинга терапии энергодефицитных состояний, предполагающей воздействие на биогенез митохондрий.

Предложенная модификация методики определения метилированных производных основных аминокислот позволяет получать воспроизводимые результаты, и может быть использована в области лабораторной медицины не только для диагностики митохондриальной дисфункции, но и для оценки риска развития дисфункции эндотелия, так как одновременно с триметиллизином возможно определение уровня метилированных производных аргинина.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболические изменения, характеризующие нарушение функции митохондрий, наблюдаются уже на начальной стадии развития сердечной недостаточности.

2. Уровень триметиллизина в крови, в отличие от метилированных производных аргинина, характеризует функцию митохондрий. В сравнении с другими показателями митохондриальной дисфункции на начальных стадиях развития сердечной недостаточности уровень триметиллизина характеризуется более высокой частотой отклонений от значений в группе здоровых лиц, что указывает на возможность использования данного показателя для раннего выявления митохондриальной дисфункции.

3. Белок PGCla обнаруживается в крови человека, и уровень данного белка в плазме крови не связан с концентрацией показателей неспецифической проницаемости клеточных мембран, а также быстро обновляемых белков крови, но зависит от нарушения использования энергетических субстратов митохондриями. Частота отклонений уровня белка PGC^ относительно здоровых лиц уже на начальной стадии развития сердечной недостаточности выше, чем для других исследованных показателей митохондриальной дисфункции.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Результаты получены современными биохимическими методами. Основные выводы работы и выносимые на защиту положения соответствуют полученным результатам. Достоверность выводов подтверждается корректной статистической обработкой данных.

Полученные в ходе исследования научные результаты были освещены в рамках докладов на:

1. LXXIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины-2012», Санкт-Петербург, 2012;

2. International conference on "Chemistry for health", Афины, 2012;

3. XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Аналитическая надежность и диагностическая значимость лабораторной медицины», Москва, 2013;

4. LXXIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины-2013», Санкт-Петербург, 2013;

5. 38th FEB S Congress, Санкт-Петербург, 2013;

6. V Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские чтения-2013», Санкт-Петербург, 2013;

7. LXXV научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины-2014», Санкт-Петербург, 2014;

8. 7th International Symposium on Asymmetrie Dimethylarginine. ADMA 2014. Endogenous Modulators of Nitrie Oxide: From Meehanisms to Medieine, Санкт-Петербург, 2014;

9. LXXVI научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины-2015», Санкт-Петербург, 2015;

10. 14th International Congress on Amino Aeids, Peptides and Proteins, Вена, 2015;

11. VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные направления биохимии человека», Санкт-Петербург, 2015;

12. VI Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2015», Санкт-Петербург, 2015.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, включая 8 статьей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие автора в выполнении исследования

Все этапы диссертационной работы выполнены при непосредственном участии автора. Автор лично осуществлял планирование экспериментов и их выполнение. Определение уровней молочной и пировиноградной кислот, а также белков плазмы крови выполнялось автором лично. Модификация и валидация методики определения уровня триметиллизина, а также оценка

уровней аминокислот методом высокоэффективной жидкостной хроматографии проводились при непосредственном участии автора. Диссертантом проведена статистическая обработка данных проведенного исследования, интерпретация полученных результатов с последующим формулированием выводов и практических рекомендаций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов экспериментальных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 178 источников (15 на русском языке и 163 на иностранном).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о роли митохондрий в патологии человека

Митохондрии - органеллы, выполняющие ключевые функции в обеспечении жизнедеятельности клетки. Помимо общего для всех энергетических субстратов заключительного этапа катаболизма и синтеза АТФ в ходе окислительного фосфорилирования в митохондриях протекают также важные биосинтетические реакции (стероидогенез, реакции цикла мочевины, синтеза липоевой кислоты, карнитина и др.), специфические реакции катаболизма ряда соединений, в частности аминокислот. Генерация активных форм кислорода (АФК) и депонирование кальция обуславливает сигнальную биологическую функцию митохондрий, которая в некоторых клетках, например, эндотелиоцитах, имеет большее значение, чем энергетическая роль данных органелл [Davidson S.M., 2007]. Накопление данных о молекулярных механизмах клеточной гибели привели, во-первых, к разработке биохимической классификации типов гибели клеток на смену морфологической, и, во-вторых, к пониманию того, что в большинстве случаев данный процесс является строго регулируемым, и митохондрии в этой регуляции играю важную роль [Galluzzi L., 2012; Зоров Д.Б., 2012]. Таким образом, накопление данных о многообразии функций митохондрий, их ключевой роли в обеспечении жизнедеятельности клетки, а также о последствиях их нарушения привели к тому, что уже через век после первых описаний митохондрий как гранул и нитей, обнаруживаемых в различных клетках, ученые и практики стали употреблять словосочетание «митохондриальная медицина» [Сухоруков В.С., 2011]. Термин «митохондриальная дисфункция» в настоящее время также широко используется в отечественной и зарубежной научной литературе, хотя и не имеет однозначного и общепринятого толкования. В данной работе под митохондриальной дисфункцией (МД) понимается системный

патологический процесс, включающий не только снижение выработки АТФ и повышенную генерацию АФК, но и нарушение биосинтетической, анаплеротической функций митохондрий, а также регуляции динамики, «контроля качества» и обновления митохондриона.

Впервые связь заболевания человека с нарушением функций митохондрий была продемонстрирована R. Luft и соавт. в 1962 году у пациентки с нетиреоидным гиперметаболизмом [Luft R., 1962]. Этот год принято считать временем рождения «митохондриальной медицины», хотя сам термин стал активно использоваться в 1990-х годах. Через год, в 1963, супруги Nass опубликовали данные о наличии внутри митохондрий нитей, обладающих свойствами молекулы ДНК [Nass M.M., 1963; Nass S., 1963]. С открытием митохондриальной ДНК (мтДНК) идея об автономности митохондрий получила широкое распространение. Это открытие обусловило бурный рост генетических исследований наследственного аппарата митохондрий. Уже к 1981 году мтДНК была полностью секвенирована Сенджером и коллегами, а в 1988 году появились первые доказательства митохондриальной природы заболеваний человека: D.C. Wallace и соавт. обнаружили связь точечной мутации мтДНК с фенотипом наследственной оптической нейропатии Лебера (Leber hereditary optic neuropathy, LHON), а группа под руководством I.J. Holt описала наличие крупной делеции мтДНК у пациентов с миопатией [Wallace D.C., 1988; Holt I.J., 1988]. С это времени началась молекулярная эра изучения митохондриальных болезней [Dimauro S., 2011]. Накопление новых научных данных об отсутствии четкой связи между носительством мутацией мтДНК и фенотипом привело к более умеренным представлениям об автономности митохондрий и активному изучению механизмов ядерно-митохондриального взаимодействия. Белку PGC1a, открытому в конце ХХ столетия [Puigserver P., 1998] и являющемуся ключевым фактором регуляции экспрессии генов митохондриальных белков, закодированных как в яДНК, так и в мтДНК, посвящен отдельный параграф литературного обзора (см. п. 1.3.).

Приложение митохондриальной медицины отнюдь не ограничивается перечнем достаточно подробно изученных врожденных митохондриальных заболеваний. Неоднократно продемонстрировано, что количество мутантных мтДНК увеличивается с возрастом в ходе накопления соматических мутаций и, как следствие, наблюдается снижение интенсивности окислительного фосфорилирования в ходе старения организма [Skulachev V.P., 2001]. С этой точки зрения процесс старения можно рассматривать как медленно прогрессирующую форму митохондриальной болезни с поликлональной экспансией мутантных мтДНК [Park C.B., 2011], развитие которой, согласно позиции Скулачева В.П., является не просто неизбежным результатом накопления повреждений с течением жизни, но генетически запрограммировано [Skulachev V.P., 2002], и, следовательно, может регулироваться посредством влияния на митохондрион [Skulachev V.P., 2009].

Множество заболеваний включают в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза, в том числе кардиомиопатии [Jarreta D., 2000; Huss J.M., 2005], сахарный диабет [Kim J.A., 2008], атеросклероз [Madamanchi N.R., 2007], печеночная недостаточность [Lee W.S., 2007], нейродегенеративные заболевания [Cabezas-Opazo F.A., 2015; Hang L., 2015] и др. Схожесть нарушений функции митохондрий при патологических состояниях разной этиологии [Jarreta D., 2000], позволяют ряду исследователей рассматривать МД, наряду с воспалением, лихорадкой, гипертрофией и проч., как типовой патологический процесс, который возникает при различной патологии, не имеет этиологической и нозологической специфики и является частным понятием по отношению к какой-либо конкретной болезни, включаясь в нее в качестве одного из ее элементов и механизмов [Лукьянова Л.Д., 2004; Васюк Ю.А., 2007]. С этой точки зрения, универсальность механизмов развития МД определяет перспективность использования митохондрий в качестве объекта цитопротекции при создании новых энерготропных

лекарственных препаратов. В настоящее время помимо препаратов, направленных на восполнение или поддержание пула метаболитов, участвующих в энергообмене, включающих витамины, энергетические субстраты, а также компоненты дыхательной цепи, разработаны и внедряются в практику здравоохранения первые адресные, так называемые митохондриотропные лекарственные средства [Бакеева Л.Е., 2008]. Подход с нагрузкой субстратами в условиях нарушения функционирования митохондриона без коррекции этих нарушенных функций не всегда может быть оправдан, в то время как механизм действия таргетных митохондриальных антиоксидантов позволяет говорить уже о патогенетической терапии МД. С этой точки зрения также перспективным является направление стимулирования обновления митохондрий посредством разработки фармакологических субстанций, влияющих на сигнальные пути, вовлеченные в биогенез митохондрий [Wenz Т., 2009].

Тем не менее, взгляд на МД как типовой патологический процесс, по всей видимости, требует уточнения, особенно с учетом новых данных о регуляции динамики и обновления митохондрий, так как при ряде патологических состояний все же наблюдаются характерные нарушения функции митохондрий. Ярким примером являются нейродегенеративные заболевания, для которых отличительной особенностью является нарушение «контроля качества» митохондрий с накоплением дефектных органелл [Dupuis L., 2014]. Торможение биогенеза митохондрий характерно для прогрессирования сердечной недостаточности (СН), а в эксперименте показано, что при разных способах моделирования СН наблюдаются различия в молекулярных механизмах нарушения работы дыхательной цепи митохондрий [Rosca M.G., 2013]. К тому же, несмотря на стереотипность нарушений энергетического обмена при действии патологических факторов различной этиологии, «восприимчивость» или порог чувствительности митохондриона к действию этих повреждающих факторов может варьировать между индивидуумами, и, таким образом, определять

индивидуальные особенности течения заболевания. Для характеристики риска энергодефицита введено понятие «энергодефицитного диатеза» как скрытой формы относительной индивидуальной недостаточности цитоэнергетического статуса организма [Сухоруков В.С., 2011]. Также установлена связь между генетическими вариантами мтДНК, так называемыми «гаплотипами», и риском развития различных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, онкологические и неврологические патологии [И^йа-Тгавкута С.О., 2014].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексеевская, Елизавета Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакеева, Л. Е. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Терапия некоторых старческих патологий, опосредованных активными формами кислорода (сердечной аритмии, инфаркта миокарда, ишемии почки и инсульта головного мозга) / Л. Е. Бакеева, И. В. Барсков, М. В. Егоров, Н. К. Исаев, В. И. Капелько, А. В. Казаченко, В. И. Кирпатовский, С. В. Козловский, В. Л. Лакомкин, С. В. Левина, О. И. Писаренко, Е. Ю. Плотников, В. Б. Сапрунова, Л. И. Серебрякова, М. В. Скулачев, Е. В. Стельмашук, И. М. Студнева, О. В. Цкитишвили, А. К. Васильева, И. В. Викторов, Д. Б. Зоров, В. П. Скулачев // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 12. - С. 1607-1621.

2. Басс, М. Г. Анализ эффективности получения трансмитохондриальных мышей путем микроинъекции митохондрий человека в зиготу мыши / М. Г. Басс, В. А. Соколова, М. Е. Кустова, О. В. Кидготко, А. В. Сорокин, В. Б. Васильев // Медицинский академический журнал. - 2005. - Т. 5, № 1. - С. 5561.

3. Васюк, Ю. А. Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме / Ю. А. Васюк, К. Г. Куликов, О. Н. Кудряков, О. В. Крикунова, И. А. Садулаева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.

- 2007. - № 1. - С. 41-47.

4. Гилинский, М. А. Метиларгинины у крыс в глицериновой модели острой почечной недостаточности / М. А. Гилинский, Р. И. Айзман, Г. А. Корощенко, Т. В. Латышева, Т. И. Новоселова, Г. М. Петракова, Р. А. Суховершин, М. А. Суботялов // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - Т. 30, № 4. -С. 82-86.

5. Жлоба, А. А. Дисфункция анаплеротического пути энергетического метаболизма от аминокислот к сукцинату у лиц старшей возрастной группы / А. А. Жлоба, Е. Г. Маевская // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17, №1.

- С. 74-78.

6. Жлоба, А. А. Роль АДМА в качестве эндогенного ингибитора еК08 и одного из медиаторов развития вазомоторной эндотелиальной дисфункции / А. А. Жлоба // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т.

6. № 3. - С. 4-14.

7. Зоров, Д. Б. Феноптозная проблема: от чего гибнет организм? Уроки почечной недостаточности / Д. Б. Зоров, Е. Ю. Плотников, С. С. Янкаускас, Н. К. Исаев, Д. Н. Силачев, Л. Д. Зорова, И. Б. Певзнер, Н. В. Пулькова, С. Д. Зоров, М. А. Моросанова // Биохимия. - 2012. - Т. 77, № 7. - С. 893-906.

8. Клиническая оценка лабораторных тестов / под ред. Н. У. Тица. - М. : Медицина, 1986. - 480 с.

9. Лукьянова, Л. Д. Митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии / Л. Д. Лукьянова // Проблемы гипоксии : молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / под ред. Л. Д. Лукьяновой, И. Б. Ушакова. - М. : Истоки, 2004. - С. 8-50.

10. Мареев, В. Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов, А. В. Коротеев, Ю. В. Мареев, А. Г. Овчинников, Ю. Н. Беленков, Ю. А. Васюк, А. С. Галявич, А. А. Гарганеева, С. Р. Гиляревский, М. Г. Глезер, Н. А. Козиолова, Я. И. Коц, Ю. М. Лопатин, А. И. Мартынов, В. С. Моисеев, А. Ш. Ревишвили, М. Ю. Ситникова, В. В. Скибицкий, Е. И. Соколов, Г. И. Сторожаков, И. В. Фомин, А. И. Чесникова, Е. В. Шляхто // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2013. - Т. 14, № 7. -С. 379-472.

11. Пат. 2318500 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/00, А61К 31/122, А61К 31/665, А61Р 35/00, А61Р 39/06, А61Р 43/00, С07К 4/00, С07Б 9/54. Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели / Скулачев В. П. ; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью

«Митотехнология». - № 2005132217/15 ; заявл. 18.10.2005 ; опубл. 10.03.2008, Бюл. № 7. - 36 с. : ил.

12. Сазонова, М. А. Детекция уровня гетероплазмии мутации митохондриального генома g14459a в гомогенатах имтимы аорты человека / М. А. Сазонова, В. А. Баринова, В. В. Синёв, М. М. Чичёва, К. Ю. Митрофанов, А. В. Желанкин, З. Б. Хасанова, Л. А. Егорова, И. А. Собенин,

A. Ю. Постнов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - № 1. - С. 40-43.

13. Синёв, В. В. Изучение гетероплазмии мутации митохондриального генома A1555G в гомогенатах пораженной атеросклерозом интимы аорты /

B. В. Синёв, М. А. Сазонова, М. М. Чичёва, К. Ю. Митрофанов, А. В. Желанкин, И. А. Собенин, А. Ю. Постнов // Атеросклероз и дислипидемии. -2013. - № 3. - С. 45-48.

14. Судаков, Н. П. Роль перекисно-модифицированных липопротеидов в механизмах развития митохондриальной дисфункции сосудов при атеросклерозе / Н. П. Судаков, С. Б. Никифоров, Ю. М. Константинов, И. В. Клименков, М. А. Новикова, С. А. Лепехова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.

- 2008. - №4. - С. 85-89.

15. Сухоруков, В. С. Очерки митохондриальной патологии / В. С. Сухоруков.

- М. : Медпрактика-М, 2011. - 288 с.

16. Adachi, N. Serum cytochrome c level as a prognostic indicator in patients with systemic inflammatory response syndrome / N. Adachi, M. Hirota, M. Hamaguchi, K. Okamoto, K. Watanabe, F. Endo // Clin. Chim. Acta. - 2004. - V. 342, № 1-2.

- P. 127-136.

17. Andreassi, M. G. DNA damage as a emerging risk factor in atherosclerosis / M. G. Andreassi, N. Botto // Trends Cardiovasc. Med. - 2003. - V. 13. - P. 270275.

18. Aquilano, K. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 alpha (PGC-1a) and sirtuin 1 (SIRT1) reside in mitochondria: possible direct function in mitochondrial biogenesis / K. Aquilano, P. Vigilanza, S. Baldelli, B.

Pagliei, G. Rotilio, M. R. Ciriolo // J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285, № 28. - P. 21590-21599.

19. Atkuri, K. R. Inherited disorders affecting mitochondrial function are associated with glutathione deficiency and hypocitrullinemia / K. R. Atkuri, T. M. Cowan, T. Kwan, A. Ng, L. A. Herzenberg, L. A. Herzenberg, G. M. Enns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V. 106, № 10. - P. 3941-3945.

20. Austin, S. PGC1a and mitochondrial metabolism - emerging concepts and relevance in ageing and neurodegenerative disorders / S. Austin, J. St-Pierre // J. Cell Sci. - 2012. - V. 125, Pt 21. - P. 4963-4971.

21. Ballinger, S. W. Mitochondrial integrity and function in atherogenesis / S. W. Ballinger, C. Patterson, C. A. Knight-Lozano, D. L. Burow, C. A. Conklin, Z. Hu, J. Reuf, C. Horaist, R. Lebovitz, G. C. Hunter, K. McIntyre, M. S. Runge // Circulation. - 2002. - V. 106, № 5. - P. 544-549.

22. Barczyk, K. Serum cytochrome c indicates in vivo apoptosis and can serve as a prognostic marker during cancer therapy / K. Barczyk, M. Kreuter, J. Pryjma, E. P. Booy, S. Maddika, S. Ghavami, W. E. Berdel, J. Roth, M. Los // Int. J. Cancer. -2005. - V. 116, № 2. - P. 167-173.

23. Barshop, B. A. Metabolomic approaches to mitochondrial disease: correlation of urine organic acids / B. A. Barshop // Mitochondrion. - 2004. - V. 4, № 5-6. -P. 521-527.

24. Barth, E. Ultrastructural quantitation of mitochondria and myofilaments in cardiac muscle from 10 different animal species including man / E. Barth, G. Stammler, B. Speiser, J. Schaper // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1992. - V. 24. - P. 669681.

25. Bartolomeo, M. P. Validation of a reversed-phase HPLC method for quantitative amino acid analysis / M. P. Bartolomeo, F. Maisano // J. Biomol. Tech. - 2006. - V. 17, № 2. - P.131-137.

26. Baumgartner, H. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice / H. Baumgartner, J. Hung, J. Bermejo, J. B.

Chambers, A. Evangelista, B. P. Griffin, B. Iung, C. M. Otto, P. A. Pellikka, M. Quiñones // Eur. J. Echocardiogr. - 2009. - V. 10, № 1. - P. 1-25.

27. Bennett, M. J. Tiglyglycine excreted in urine in disorders of isoleucine metabolism and the respiratory chain measured by stable isotope dilution GC-MS / M. J. Bennett, S. Powell, D. Swartling, K. M. Gibson // Clin. Chem. - 1994. - V. 40, № 10. - P.1879-1883.

28. Binkova, B. DNA-adducts and atherosclerosis: a study of accidental and sudden death males in the Czech Republic / B. Binkova, Z. Smerhovsky, P. Strejc, O. Boubelik, Z. Stavkova, I. Chvatalova, R. J. Sram // Mutat. Res. - 2002. - V. 501. - P. 115-128.

29. Boudina, S. Mitochondrial function/dysfunction in white adipose tissue / S. Boudina, T. E. Graham // Exp. Physiol. - 2014. - V. 99, № 9. - P. 1168-1178.

30. Bournat, J. C. Mitochondrial dysfunction in obesity / J. C. Bournat, C. W. Brown // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2010. - V. 17, № 5. - P. 446452.

31. Brooks, G. A. Cell-cell and intracellular lactate shuttles / G. A. Brooks // J. Physiol. - 2009. - V. 587, Pt 23. - P. 5591-5600.

32. Brown, D. A. Expert consensus document: Mitochondrial function as a therapeutic target in heart failure / D. A. Brown, J. B. Perry, M. E. Allen, H. N. Sabbah, B. L. Stauffer, S. R. Shaikh, J. G. F. Cleland, W. S. Colucci, J. Butler, A. A. Voors, S. D. Anker, B. Pitt, B. Pieske, G. Filippatos, S. J. Greene, M. Gheorghiade // Nat. Rev. Cardiol. - 2016. - Published online 22.12.2016. DOI: 10.103 8/nrcardio .2016.203.

33. Cabezas-Opazo, F. A. Mitochondrial dysfunction contributes to the pathogenesis of Alzheimer's disease / F. A. Cabezas-Opazo, K. Vergara-Pulgar, M. J. Pérez, C. Jara, C. Osorio-Fuentealba, R. A. Quintanilla // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - V. 2015. - P. 509654.

34. Carragher, F. M. Pitfalls in the measurement of some intermediary metabolites / F. M. Carragher, J. R. Bonham, J. M. Smith // Ann. Clin. Biochem. - 2003. - V. 40, Pt 4. - P. 313-320.

35. Chang, J. S. Regulation of NT-PGC-1alpha subcellular localization and function by protein kinase A-dependent modulation of nuclear export by CRM1 / J. S. Chang, P. Huypens, Y. Zhang, C. Black, A. Kralli, T. W. Gettys // J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285, № 23. - P. 18039-18050.

36. Chau, M. D. Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism by activating the AMPK-SIRT1 -PGC-1 alpha pathway / M. D. Chau, J. Gao, Q. Yang, Z. Wu, J. Gromada // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - V. 107, № 28. - P. 12553-12558.

37. Chavez, P. N. Effect of hyperglycemia and fatty acid oxidation inhibition during aerobic conditions and demand-induced ischemia / P. N. Chavez, W. C. Stanley, T. A. McElfresh, H. Huang, J. P. Sterk, M. P. Chandler // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - V. 284, № 5. - P. H1521-H1527.

38. Clarke, C. Mitochondrial respiratory chain disease discrimination by retrospective cohort analysis of blood metabolites / C. Clarke, R. Xiao, E. Place, Z. Zhang, N. Sondheimer, M. Bennett, M. Yudkoff, M. J. Falk // Mol. Genet. Metab. - 2013. - V. 110, № 1-2. - P. 145-152.

39. Coleman, R. Giant mitochondria in the myocardium of aging and endurance-trained mice / R. Coleman, M. Silbermann, D. Gershon, A. Z. Reznick // Gerontology. - 1987. - V. 33, № 1. - P. 34-39.

40. Crompton, M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death / M. Crompton // Biochem. J. - 1999. - V. 341, Pt 2. - P. 233-249.

41. Daughaday, W. H. Insulin-like growth factors I and II. Peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations / W. H. Daughaday, P. Rotwein // Endocr. Rev. - 1989. - V. 10, № 1. - P. 68-91.

42. Davidson, S. M. Endothelial mitochondria: contributing to vascular function and disease / S. M. Davidson, M. R. Duchen // Circ. Res. - 2007. - V.100, № 8. -P. 1128-1141.

43. Davis, R. L. Fibroblast growth factor 21 is a sensitive biomarker of mitochondrial disease / R. L. Davis, C. Liang, F. Edema-Hildebrand, C. Riley, M. Needham, C. M. Sue // Neurology. - 2013. - V. 81, № 21. - P.1819-1826.

44. de Koning, T. J. L-Serine in disease and development / T. J. de Koning, K. Snell, M. Duran, R. Berger, B. T. Poll-The, R. Surtees // Biochem. J. - 2003. - V. 371, Pt 3. - P. 653-661.

45. de las Fuentes, L. Myocardial fatty acid metabolism: independent predictor of left ventricular mass in hypertensive heart disease / L. de las Fuentes, P. Herrero, L. R. Peterson, D. P. Kelly, R. J. Gropler, V. G. Davila-Roman // Hypertension. -2003. - V. 41, № 1. - P. 83-87.

46. Dillon, L. M. The role of PGC-1 coactivators in aging skeletal muscle and heart / L. M. Dillon, A. P. Rebelo, C. T. Moraes // IUBMB Life. - 2012. - V. 64, № 3. - P. 231-241.

47. Dimauro, S. A history of mitochondrial diseases / S. Dimauro // J. Inherit. Metab. Dis. - 2011. - V. 34, № 2. - P. 261-276.

48. Domouzoglou, E. M. Fibroblast growth factor 21 is a metabolic regulator that plays a role in the adaptation to ketosis / E. M. Domouzoglou, E. Maratos-Flier // Am. J. Clin. Nutr. - 2011. - V. 93, № 4. - P. 901S-905S.

49. Dougherty, F. E. Metabolic testing in mitochondrial disease / F.E. Dougherty // Semin. Neurol. - 2001. - V. 21, № 3. - P. 303-308.

50. Drexler, H. Alterations of skeletal muscle in chronic heart failure / H. Drexler, U. Riede, T. Munzel, H. Konig, E. Funke, H. Just // Circulation. - 1992. - V. 85, № 5. - P. 1751-1759.

51. Dunger, D. B. Insulin and insulin-like growth factors in diabetes mellitus / D. B. Dunger // Arch. Dis. Child. - 1995. - V. 72, № 6. - P. 469-471.

52. Dupuis, L. Mitochondrial quality control in neurodegenerative diseases / L. Dupuis // Biochimie. - 2014. - V. 100. - P. 177-183.

53. Eberli, F. R. Protective effect of increased glycolytic substrate against systolic and diastolic dysfunction and increased coronary resistance from prolonged global underperfusion and reperfusion in isolated rabbit hearts perfused with erythrocyte suspensions / F. R. Eberli, E. O. Weinberg, W. N. Grice, G. L. Horowitz, C. S. Apstein // Circulation Research. - 1991. V. 68. - P. 466-481.

54. Fabregat-Andres, O. Induction of PGC-1a expression can be detected in blood samples of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction / O. Fabregat-Andres, A. Tierrez, M. Mata, J. Estornell-Erill, F. Ridocci-Soriano, M. Monsalve // PLoS ONE. - 2011. - V. 6, № 11. - P. e26913.

55. Faerber, G. Induction of heart failure by minimally invasive aortic constriction in mice: reduced peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator levels and mitochondrial dysfunction / G. Faerber, F. Barreto-Perreia, M. Schoepe, R. Gilsbach, A. Schrepper, M. Schwarzer, F. W. Mohr, L. Hein, T. Doenst // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2011. - V. 141. - P. 492-500.

56. Fernandez-Marcos, P. J. Regulation of PGC-1a, a nodal regulator of mitochondrial biogenesis / P. J. Fernandez-Marcos, J. Auwerx // Am. J. Clin. Nutr. - 2011. - V. 93, № 4. - P. 884S-890S.

57. Finck, B. N. PGC-1 coactivators: inducible regulators of energy metabolism in health and disease / B. N. Finck, D. P. Kelly // J. Clin. Invest. - 2006. - V. 116, № 3. - P. 615-622.

58. Finley, L. W. The coordination of nuclear and mitochondrial communication during aging and calorie restriction / L. W. Finley, M. C. Haigis // Ageing Res. Rev. - 2009. - V. 8, № 3. - P. 173-188.

59. Galluzzi, L. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012 / L. Galluzzi, I. Vitale, J. M. Abrams, E. S. Alnemri, E. H. Baehrecke, M. V. Blagosklonny, T. M. Dawson, V. L. Dawson, W. S. El-Deiry, S. Fulda, E. Gottlieb, D. R. Green, M. O. Hengartner, O. Kepp, R. A. Knight, S. Kumar, S. A. Lipton, X. Lu, F. Madeo, W. Malorni, P. Mehlen, G. Nunez, M. E. Peter, M. Piacentini, D. C. Rubinsztein, Y. Shi, H. U. Simon, P. Vandenabeele, E. White, J. Yuan, B. Zhivotovsky, G. Melino, G. Kroemer // Cell Death Differ. - 2012. - V. 19, № 1. - P. 107-120.

60. Garnier, A. Depressed mitochondrial transcription factors and oxidative capacity in rat failing cardiac and skeletal muscles / A. Garnier, D. Fortin, C. Delomenie, I. Momken, V. Veksler, R. Ventura-Clapier // J. Physiol. - 2003. - V. 551. - P. 491-501.

61. Gladden, L. B. Lactate metabolism: a new paradigm for the third millennium / L. B. Gladden // J. Physiol. - 2004. - V. 558, Pt 1. - P. 5-30.

62. Gunter, T. E. Mechanisms by which mitochondria transport calcium / T. E. Gunter, D. R. Pfeiffer // Am. J. Physiol. - 1990. - V. 258, № 5 Pt 1. - P. C755-C786.

63. Haas, R. H. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease / R. H. Haas, S. Parikh, M. J. Falk, R. P. Saneto, N. I. Wolf, N. Darin, L. J. Wong, B. H. Cohen, R. K. Naviaux // Mol. Genet. Metab. - 2008. - V. 94, № 1. - P. 16-37.

64. Halestrap, A. P. Monocarboxylic acid transport / A. P. Halestrap // Compr. Physiol. - 2013. - V. 3, № 4. - P. 1611-1643.

65. Hameed, S. M. Oxygen delivery / S. M. Hameed, W. C. Aird, S. M. Cohn // Crit. Care Med. - 2003. - V. 31, 12 Suppl. - P. S658-S667.

66. Hang, L. Mitochondrial dysfunction and Parkinson disease: a Parkin-AMPK alliance in neuroprotection / L. Hang, J. Thundyil, K. L. Lim // Ann. NY Acad. Sci. - 2015. - V. 1350. - P. 37-47.

67. Hardy, M. F. Occurrence and formation of the ND-methyl-lysines in myosin and the myofibrillar proteins / M. F. Hardy, C. I. Harris, S. V. Perry, D. Stone // Biochem. J. - 1970. - V. 120, № 3. - P. 653-660.

68. Holt, I. J. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies / I. J. Holt, A. E. Harding, J. A. Morgan-Hughes // Nature. - 1988. - V. 331, № 6158. - P. 717-719.

69. Hosoya, M. Prognostic predictive values of serum cytochrome c, cytokines, and other laboratory measurements in acute encephalopathy with multiple organ failure / M. Hosoya, Y. Kawasaki, M. Katayose, H. Sakuma, M. Watanabe, E. Igarashi, M. Aoyama, H. Nunoi, H. Suzuki // Arch. Dis. Child. - 2006. - V. 91, № 6. - P. 469-472.

70. Huang, Y. Branched-chain amino acid metabolism in heart disease: an epiphenomenon or a real culprit? / Y. Huang, M. Zhou, H. Sun, Y. Wang // Cardiovasc. Res. - 2011. - V. 90, № 2. - P. 220-223.

71. Huss, J. M. Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance / J. M. Huss, D. P. Kelly // J. Clin. Invest. - 2005. - V. 115, № 3. - P. 547555.

72. Jarreta, D. Mitochondrial function in heart muscle from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / D. Jarreta, J. Orús, A. Barrientos, O. Miró, E. Roig, M. Heras, C. T. Moraes, F. Cardellach, J. Casademont // Cardiovasc. Res. - 2000. - V. 45, № 4. - P. 860-865.

73. Kadam, C. Y. Serum levels of soluble Fas ligand, granzyme B and cytochrome c during adjuvant chemotherapy of breast cancer / C. Y. Kadam, S. A. Abhang // Clin. Chim. Acta. - 2014. - V. 438. - P. 98-102.

74. Karaflou, M. Estrogen plus progestin treatment: effect of different progestin components on serum markers of apoptosis in healthy postmenopausal women / M. Karaflou, G. Kaparos, D. Rizos, M. Creatsa, G. Christodoulakos, I. Lambrinoudaki // Fertil. Steril. - 2010. - V. 94, № 6. - P. 2399-2401.

75. Kazmeirczak, S. C.a Lactic acid / S. C. Kazmeirczak // Clinical chemistry : theory, analysis, and correlation / L. A. Kaplan, A. J. Pesce eds. - 3rd ed. - St. Louis (MO) : Mosby-Year Book Inc., 1996. - P. 481-482.

76. Kazmeirczak, S. C.b Pyruvic acid / S. C. Kazmeirczak // Clinical chemistry : theory, analysis, and correlation / L. A. Kaplan, A. J. Pesce eds. - 3rd ed. - St. Louis (MO) : Mosby-Year Book Inc., 1996. - P. 482-483.

77. Kennedy, J. A. Effect of perhexiline and oxfenicine on myocardial function and metabolism during low-flow ischemia/reperfusion in the isolated rat heart / J. A. Kennedy, A. J. Kiosoglous, G. A. Murphy, M. A. Pelle, J. D. Horowitz // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - V. 36, № 6. - P. 794-801.

78. Kim, D. H. Effect of BCAA intake during endurance exercises on fatigue substances, muscle damage substances, and energy metabolism substances / D. H. Kim, S. H. Kim, W. S. Jeong, H. Y. Lee // J. Exerc. Nutrition. Biochem. - 2013. -V. 17, № 4. - P. 169-180.

79. Kim, J. A. Role of mitochondrial dysfunction in insulin resistance / J. A. Kim, Y. Wei, J. R. Sowers // Circ. Res. - 2008. - V. 102, № 4. - P. 401-414.

80. Kim, T. N. Sarcopenia: definition, epidemiology, and pathophysiology / T. N. Kim, K. M. Choi // J. Bone Metab. - 2013. - V. 20, № 1. - P.1-10.

81. Kohse, K. P. High-performance liquid chromatographic determination of plasma free trimethyllysine in humans / K. P. Kohse, T. A. Graser, H. G. Godel, C. Rössle, H. E. Franz, P. Fürst // J. Chromatogr. - 1985. - V. 344. - P. 319-324.

82. Kohse, K. P. Plasma levels of carnitine precursor 6-N-trimethyllysine and maintenance hemodialysis / K. P. Kohse, T. A. Graser, P. Fürst, H. E. Franz // Kidney Int. Suppl. - 1987. - V. 22. - P. S128-S131.

83. Koo, S. H. PGC-1 promotes insulin resistance in liver through PPAR-alpha-dependent induction of TRB-3 / S. H. Koo, H. Satoh, S. Herzig, C. H. Lee, S. Hedrick, R. Kulkarni, R. M. Evans, J. Olefsky, M. Montminy // Nat. Med. - 2004. - V. 10, № 5. -P. 530-534.

84. Krzywanski, D. M. The mitochondrial paradigm for cardiovascular disease susceptibility and cellular function: a complementary concept to Mendelian genetics / D. M. Krzywanski, D. R. Moellering, J. L. Fetterman, K. J. Dunham-Snary, M. J. Sammy, S. W. Ballinger // Lab. Invest. - 2011. - V. 91, № 8. - P. 1122-1135.

85. LaBadie, J. Hepatic synthesis of carnitine from protein-bound trimethyllysine. Lysosomal digestion of methyl-lysinelabelled asialo-fetuin / J. LaBadie, W. A. Dunn, N. N. Jr. Aronson // Biochem J. - 1976. - V. 160, № 1. - P. 85-95.

86. Lange, H. W. Quantitative determination of N epsilon-methylated lysines in human plasma and urine / H. W. Lange, R. Lower, K. Hempel // Hoppe Seylers Z Physiol. Chem. - 1973. - V. 354, № 2. - P. 117-120.

87. Lee, W. S. Liver disease in mitochondrial disorders / W. S. Lee, R. J. Sokol // Semin. Liver Dis. - 2007. - V. 27, № 3. - P. 259-273.

88. Lehman, L. J. Measurement of epsilon-N-trimethyllysine in human blood plasma and urine / L. J. Lehman, A. L. Olson, C. J. Rebouche // Anal. Biochem. -1987. - V. 162, № 1. - P. 137-142.

89. Lesnefsky, E. J.a Ischemic injury to mitochondrial electron transport in the aging heart: damage to the iron-sulfur protein subunit of electron transport

complex III / E. J. Lesnefsky, T. I. Gudz, C. T. Migita, M. Ikeda-Saito, M. O. Hassan, P. J. Turkaly, C. L. Hoppel // Arch. Biochem. Biophys. - 2001. - V. 385, № 1. - P. 117-128.

90. Lesnefsky, E. J.b Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia-reperfusion, aging, and heart failure / E. J. Lesnefsky, S. Moghaddas, B. Tandler, J. Kerner, C. L. Hoppel // J. Mol. Cell Cardiol. - 2001. - V. 33, № 6. - P. 1065-1089.

91. Lettieri Barbato, D. Caloric restriction and the nutrient-sensing PGC-1a in mitochondrial homeostasis: new perspectives in neurodegeneration / D. Lettieri Barbato, S. Baldelli, B. Pagliei, K. Aquilano, M. R. Ciriolo // Int. J. Cell Biol. -2012. - V. 2012. - P. 759583.

92. Liang, C. The broadening spectrum of mitochondrial disease: shifts in the diagnostic paradigm / C. Liang, K. Ahmad, C. M. Sue // Biochim. Biophys. Acta. -2014. - V. 1840, № 4. - P. 1360-1367.

93. Liesa, M. Mitochondrial dynamics in mammalian health and disease / M. Liesa, M. Palacin, A. Zorzano // Physiol. Rev. - 2009. - V. 89, № 3. - P. 799-845.

94. Liu, C. PGC-1 coactivators in the control of energy metabolism / C. Liu, J. D. Lin // Acta Biochim. Biophys. Sin (Shanghai). - 2011. - V. 43, № 4. - P. 248-257.

95. Loland, K. H. The association between progression of atherosclerosis and the methylated amino acids asymmetric dimethylarginine and trimethyllysine / K. H. Loland, 0. Bleie, H. Borgeraas, E. Strand, P. M. Ueland, A. Svardal, J. E. Nordrehaug, O. Nygârd // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 5. - P. e64774.

96. Luft, R. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical, and morphological study / R. Luft, D. Ikkos, G. Palmieri, L. Ernster, B. Afzelius // J. Clin. Invest. - 1962. - V. 41, № 9. - P. 1776-1804.

97. Madamanchi, N. R. Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis / N. R. Madamanchi, M. S. Runge // Circ. Res. - 2007. - V. 100, № 4. - P. 460-473.

98. Mallet, R. T. Mitochondrial metabolism of pyruvate is required for its enhancement of cardiac function and energetic / R. T. Mallet, J. Sun // Cardiovasc. Res. - 1999. - V. 42, № 1. - P. 149-161.

99. Marenzi, G. Circulating cytochrome c as potential biomarker of impaired reperfusion in ST-segment elevation acute myocardial infarction / G. Marenzi, M. Giorgio, M. Trinei, M. Moltrasio, P. Ravagnani, D. Cardinale, F. Ciceri, A. Cavallero, F. Veglia, C. Fiorentini, C. M. Cipolla, A. L. Bartorelli, P. Pelicci // Am. J. Cardiol. - 2010. - V. 106, № 10. - P. 1443-1449.

100. Marin-Garcia, J. Regional distribution of mitochondrial dysfunction and apoptotic remodeling in pacing-induced heart failure / J. Marin-Garcia, M. J. Goldenthal, S. Damle, Y. Pi, G. W. Moe // J. Card. Fail. - 2009. - V. 15. - P. 700708.

101. Martha, S. Study of insulin resistance in relation to serum IGF-I levels in subjects with different degrees of glucose tolerance / S. Martha, N. Pantam, S. Thungathurthi, V. L. N. Rao, K. Devarakonda // Int. J. Diabetes Dev. Ctries. -2008. - V. 28, № 2. - P. 54-59.

102. Midttun, 0. High-throughput, low-volume, multianalyte quantification of plasma metabolites related to one-carbon metabolism using HPLC-MS/MS / 0. Midttun, G. Kvalheim, P. M. Ueland // Anal. Bioanal. Chem. - 2013. - V. 405, № 6. - P. 2009-2017.

103. Midttun, 0. Most blood biomarkers related to vitamin status, one-carbon metabolism, and the kynurenine pathway show adequate preanalytical stability and within-person reproducibility to allow assessment of exposure or nutritional status in healthy women and cardiovascular patients / 0. Midttun, M. K. Townsend, O. Nygard, S. S. Tworoger, P. Brennan, M. Johansson, P. M. Ueland // J. Nutr. -2014. - V. 144, № 5. - P. 784-790.

104. Murray, A.J. Mitochondria and heart failure / A. J. Murray, L. M. Edwards, K. Clarke // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. - V. 10, № 6. - P. 704711.

105. Nass, M. M. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. I. Fixation and electron staining reactions / M. M. Nass, S. Nass // J. Cell Biol. - 1963. - V. 19, № 3. - P. 593-611.

106. Nass, S. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. II. Enzymatic and other hydrolytic treatments / S. Nass, M. M. Nass // J. Cell Biol. - 1963. - V. 19, № 3. - P. 613-629.

107. Obianyo, O. Kinetic mechanism of protein arginine methyltransferase 6 (PRMT6) / O. Obianyo, P. R. Thompson // J. Biol. Chem. - 2012. - V. 287, № 8. -P. 6062-6071.

108. Ogasawara, E. Lactic acidemia in the pathogenesis of mice carrying mitochondrial DNA with a deletion / E. Ogasawara, K. Nakada, J. Hayashi // Hum. Mol. Genet. - 2010. - V. 19, № 16. - P. 3179-3189.

109. Olson, A. L. y-Butyrobetaine hydroxylase activity is not rate limiting for carnitine biosynthesis in the human infant / A. L. Olson, C. J. Rebouche // J. Nutr.

- 1987. - V. 117, № 6. - P. 1024-1031.

110. Paik, W. K. Protein methylation and interaction with the antiproliferative gene, BTG2/TIS21/Pc3 / W. K. Paik, S. Kim, I. K. Lim // Yonsei. Med. J. - 2014.

- V. 55, № 2. - P. 292-303.

111. Palmer, J. W. Biochemical properties of subsarcolemmal and interfibrillar mitochondria isolated from rat cardiac muscle / J. W. Palmer, B. Tandler, C. L. Hoppel // J. Biol. Chem. - 1977. - V. 252, № 23. - P. 8731-8739.

112. Parfieniuk-Kowerda, A. Serum cytochrome c and m30-neoepitope of cytokeratin-18 in chronic hepatitis C / A. Parfieniuk-Kowerda, T. W. Lapinski, M. Rogalska-Plonska, M. Swiderska, A. Panasiuk, J. Jaroszewicz, R. Flisiak // Liver Int. - 2014. - V. 34, № 4. - P. 544-550.

113. Park, C. B. Mitochondrial DNA mutations in disease and aging / C. B. Park, N. G. Larsson // J. Cell Biol. - 2011. - V. 193, № 5. - P. 809-818.

114. Patent US20060183176 A1 USA, UPC7 G01N 33/543, G01N 33/68, G01N 33/53, C12Q 1/26, G01N 33/537, C07K 16/40. Method and reagent for detecting cell death / Endo F., Adachi N., Nunoi H., Watanabe K. ; applicants and patentees Endo F., Adachi N., Nunoi H., Watanabe K. - № 11/402,538 ; filed 12.04.2006 ; pub. date 17.08.2006. - 10 p. : fig.

115. Puigserver, P. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis / P. Puigserver, Z. Wu, C. W. Park, R. Graves, M. Wright,

B. M. Spiegelman // Cell. - 1998. - V. 92, № 6. - P. 829-839.

116. Radhakrishnan, J. Circulating levels of cytochrome c after resuscitation from cardiac arrest: a marker of mitochondrial injury and predictor of survival / J. Radhakrishnan, S. Wang, I. M. Ayoub, J. D. Kolarova, R. F. Levine, R. J. Gazmuri // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - V. 292, № 2. - P. H767-H775.

117. Rebouche, C. J. Carnitine function and requirements during the life cycle /

C. J. Rebouche // FASEB J. - 1992. - V. 6, № 15. - P. 3379-3386.

118. Rebouche, C. J. Epsilon-N-trimethyllysine availability regulates the rate of carnitine biosynthesis in the growing rat / C. J. Rebouche, L. J. Lehman, L. Olson // J. Nutr. - 1986. - V. 116, № 5. - P. 751-759.

119. Rebouche, C. J. Tissue distribution of carnitine biosynthetic enzymes in man / C. J. Rebouche, A. G. Engel // Biochim. Biophys. Acta. - 1980. - V. 630, № 1. - P. 22-29.

120. Renz, A. Rapid extracellular release of cytochrome c is specific for apoptosis and marks cell death in vivo / A. Renz, W. E. Berdel, M. Kreuter, C. Belka, K. Schulze-Osthoff, M. Los // Blood. - 2001. - V. 98, № 5. - P. 1542-1548.

121. Ringseis, R. Low availability of carnitine precursors as a possible reason for the diminished plasma carnitine concentrations in pregnant women / R. Ringseis, N. Hanisch, G. Seliger, K. Eder // BMC Pregnancy Childbirth. - 2010. - V. 10. -P. 17.

122. Ritov, V. B. Deficiency of subsarcolemmal mitochondria in obesity and type 2 diabetes / V. B. Ritov, E. V. Menshikova, J. He, R. E. Ferrell, B. H. Goodpaster,

D. E. Kelley // Diabetes. - 2005. - V. 54, № 1. - P. 8-14.

123. Rodenburg, R. J. T. Biochemical diagnosis of mitochondrial disorders / R. J. T. Rodenburg // J. Inherit. Metab. Dis. - 2011. - V. 34, № 2. - P. 283-292.

124. Rodgers, J. T. Metabolic adaptations through the PGC-1 alpha and SIRT1 pathways / J. T. Rodgers, C. Lerin, Z. Gerhart-Hines, P. Puigserver // FEBS Lett. -2008. - V. 582, №; 1. - P. 46-53.

125. Rosca, M. G. Mitochondrial dysfunction in heart failure / M. G. Rosca, C. L. Hoppel // Heart Fail. Rev. - 2013. - V. 18, № 5. - P. 607-622.

126. Rose, N. R. Understanding the relationship between DNA methylation and histone lysine methylation / N. R. Rose, R. J. Klose // Biochim. Biophys. Acta. -2014. - V. 1839, № 12. - P. 1362-1372.

127. Rouslin, W. ATP depletion and mitochondrial functional loss during ischemia in slow and fast heart-rate hearts / W. Rouslin, C. W. Broge, I. L. Grupp // Am. J. Physiol. - 1990. - V. 259, № 6 Pt 2. - P. H1759-H1766.

128. Rouslin, W. Mitochondrial complexes I, II, III, IV, and V in myocardial ischemia and autolysis / W. Rouslin // Am. J. Physiol. - 1983. - V. 244, № 6. - P. H743-H748.

129. Russell, L. K. Cardiac-specific induction of the transcriptional coactivator peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha promotes mitochondrial biogenesis and reversible cardiomyopathy in a developmental stage-dependent manner / L. K. Russell, C. M. Mansfield, J. J. Lehman, A. Kovacs, M. Courtois, J. E. Saffitz, D. M. Medeiros, M. L. Valencik, J. A. McDonald, D. P. Kelly // Circ. Res. - 2004. - V.94, № 4. - P. 525-533.

130. Sakaida, I. Cytochrome c is a possible new marker for fulminant hepatitis in humans / I. Sakaida, T. Kimura, T. Yamasaki, Y. Fukumoto, K. Watanabe, M. Aoyama, K. Okita // J. Gastroenterol. - 2005. - V. 40, № 2. - P. 179-185.

131. Salehi, M. H. Association of fibroblast growth factor (FGF-21) as a biomarker with primary mitochondrial disorders, but not with secondary mitochondrial disorders (Friedreich Ataxia) / M. H. Salehi, B. Kamalidehghan, M. Houshmand, O. Aryani, M. Sadeghizadeh, M. M. Mossalaeie // Mol. Biol. Rep. -2013. - V. 40, № 11. - P. 6495-6499.

132. Sano, M. Intramolecular control of protein stability, subnuclear compartmentalization, and coactivator function of peroxisome proliferator-activated receptor y coactivator 1a / M. Sano, S. Tokudome, N. Shimizu, N. Yoshikawa, C. Ogawa, K. Shirakawa, J. Endo, T. Katayama, S. Yuasa, M. Ieda, S.

Makino, F. Hattori, H. Tanaka, K. Fukuda // J. Biol. Chem. - 2007. - V. 282, № 35. - P. 25970-25980.

133. Schaefer, A. M. The epidemiology of mitochondrial disorders - past, present and future / A. M. Schaefer, R. W. Taylor, D. M. Turnbull, P. F. Chinnery // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - V. 1659, № 2-3. - P. 115-120.

134. Schilling, J. The PGC-1 Cascade as a therapeutic target for heart failure / J. Schilling, D. P. Kelly // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2011. - V. 51, № 4. - P. 578-583.

135. Schwedhelm, E. Quantification of ADMA: analytical approaches / E. Schwedhelm // Vasc. Med. - 2005. - V. 10, № 2 (Suppl. 1). - P. S89-95.

136. Sebastiani, M. Induction of mitochondrial biogenesis is a maladaptive mechanism in mitochondrial cardiomyopathies / M. Sebastiani, C. Giordano, C. Nediani, C. Travaglini, E. Borchi, M. Zani, M. Feccia, M. Mancini, V. Petrozza, A. Cossarizza, P. Gallo, R. W. Taylor, G. d'Amati // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. -V. 50, № 14. - P. 1362-1369.

137. Sensi, M. Retinol binding protein: a short half life determinant of protein non enzymatic glycation in diabetes / M. Sensi, M. R. Bruno, L. Valente, G. P. Cioccia, M. Chianelli, P. Pozzilli // Diabetes Res. - 1990. - V. 13, № 4. - P. 195198.

138. Servillo, L. Where does Ne-trimethyllysine for the carnitine biosynthesis in mammals come from? / L. Servillo, A. Giovane, D. Cautela, D. Castaldo, M. L. Balestrieri // PLoS ONE. - 2014. - V. 9, №1. - P. e84589.

139. Seymour, C. W. Temperature and time stability of whole blood lactate: implications for feasibility of pre-hospital measurement / C. W. Seymour, D. Carlbom, C. R. Cooke, T. R. Watkins, E. M. Bulger, T. D. Rea, G. S. Baird // BMC Res. Notes. - 2011. - V. 4. - P. 169.

140. Shatla, H. M. Role of plasma amino acids and urinary organic acids in diagnosis of mitochondrial diseases in children / H. M. Shatla, H. Y. Tomoum, S. M. Elsayed, I. A. Elagouza, R. H. Shatla, M. M. Mohsen, A. N. Hamed // Pediatr. Neurol. - 2014. - V. 51, № 6. - P. 820-825.

141. Shidoji, Y. Loss of molecular interaction between cytochrome c and cardiolipin due to lipid peroxidation / Y. Shidoji, K. Hayashi, S. Komura, N. Ohishi, K. Yagi // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - V. 264, № 2. - P. 343-347.

142. Skagen, K. The Carnitine-butyrobetaine-trimethylamine-N-oxide pathway and its association with cardiovascular mortality in patients with carotid atherosclerosis / K. Skagen, M. Troseid, T. Ueland, S. Holm, A. Abbas, I. Gregersen, M. Kummen, V. Bjerkeli, F. Reier-Nilsen, D. Russell, A. Svardal, T. H. Karlsen, P. Aukrust, R. K. Berge, J. E. Hov, B. Halvorsen, M. Skjelland // Atherosclerosis. - 2016. - V. 247. - P. 64-69.

143. Skulachev, V. P. An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach / V. P. Skulachev, V. N. Anisimov, Y. N. Antonenko, L. E. Bakeeva, B. V. Chernyak, V. P. Erichev, O. F. Filenko, N. I. Kalinina, V. I. Kapelko, N. G. Kolosova, B. P. Kopnin, G. A. Korshunova, M. R. Lichinitser, L. A. Obukhova, E. G. Pasyukova, O. I. Pisarenko, V. A. Roginsky, E. K. Ruuge, I. I. Senin, I. I. Severina, M. V. Skulachev, I. M. Spivak, V. N. Tashlitsky, V. A. Tkachuk, M. Y. Vyssokikh, L. S. Yaguzhinsky, D. B. Zorov // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. -V. 1787, № 5. - P. 437-461.

144. Skulachev, V. P. Programmed death phenomena: from organelle to organism / V. P. Skulachev // Ann. NY Acad. Sci. - 2002. - V. 959. - P. 214-237.

145. Skulachev, V. P. The programmed death phenomena, aging, and the Samurai law of biology / V. P. Skulachev // Exp. Gerontol. - 2001. - V. 36, № 7. - P. 9951024.

146. Stein, R. Properties of rat 6-N-trimethyl-L-lysine hydroxylases: similarities among the kidney, liver, heart, and skeletal muscle activities / R. Stein, S. Englard // Arch. Biochem. Biophys. - 1982. - V. 217, № 1. - P. 324-331.

147. Sugden, M. C. PPAR control: it's SIRTainly as easy as PGC / M. C. Sugden, P. W. Caton, M. J. Holness // J. Endocrinol. - 2010. - V. 204, № 2. - P. 93-104.

148. Sun, F. Biochemical issues in estimation of cytosolic free NAD/NADH ratio / F. Sun, C. Dai, J. Xie, X. Hu // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 5. - P. e34525.

149. Suomalainen, A. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study / A. Suomalainen, J. M. Elo, K. H. Pietilainen, A. H. Hakonen, K. Sevastianova, M. Korpela, P. Isohanni, S. K. Marjavaara, T. Tyni, S. Kiuru-Enari, H. Pihko, N. Darin, K. Ounap, L. A. Kluijtmans, A. Paetau, J. Buzkova, L. A. Bindoff, J. Annunen-Rasila, J. Uusimaa, A. Rissanen, H. Yki-Jarvinen, M. Hirano, M. Tulinius, J. Smeitink, H. Tyynismaa // Lancet Neurol. - 2011. - V. 10, № 9. - P. 806-818.

150. Tadros, T. M. Ascending aortic dilatation associated with bicuspid aortic valve / T. M. Tadros, M. D. Klein, O. M. Shapira // Circulation. - 2009. - V. 119.

- P. 880-890.

151. Tang, W. H. Differential effects of arginine methylation on diastolic dysfunction and disease progression in patients with chronic systolic heart failure / W. H. Tang, W. Tong, K. Shrestha, Z. Wang, B. S. Levison, B. Delfraino, B. Hu, R. W. Troughton, A. L. Klein, S. L. Hazen // Eur. Heart. J. - 2008. - V. 29, № 20.

- P. 2506-2513.

152. Teerlink, T. ADMA metabolism and clearance / T. Teerlink // Vasc. Med. 2005 - V. 10, Suppl 1. - P. S73-S81.

153. Teerlink, T. Determination of arginine, asymmetric dimethylarginine, and symmetric dimethylarginine in human plasma and other biological samples by high-performance liquid chromatography / T. Teerlink, R. J. Nijveldt, S. de Jong, P. A. van Leeuwen // Anal. Biochem. - 2002. - V. 303, № 2. - P. 131-137.

154. Tein, I. Characterization of the human plasmalemmal carnitine transporter in cultured skin fibroblasts / I. Tein, S. W. Bukovac, Z. W. Xie // Arch. Biochem. Biophys. - 1996. - V. 329, № 2. - P. 145-155.

155. Terada, N. Measurement of carnitine precursors, epsilon-trimethyllysine and gamma-butyrobetaine in human serum by tandem mass spectrometry / N. Terada, F. Inoue, M. Okochi, H. Nakajima, Z. Kizaki, A. Kinugasa, T. Sawada // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. - 1999. - V. 731, № 1. - P. 89-95.

156. Toth, M. J. Skeletal muscle mitochondrial density, gene expression and enzyme activities in human heart failure: minimal effects of the disease and

resistance training / M. J. Toth, M. S. Miller, K. A. Ward, P. A. Ades // J. Appl. Physiol. - 2012. - V. 112, № 11. - P. 1864-1874.

157. Trijbels, J. M. Disorders of the mitochondrial respiratory chain: clinical manifestations and diagnostic approach / J. M. Trijbels, R. C. Sengers, W. Ruitenbeek, J. C. Fischer, J. A. Bakkeren, A. J. Janssen // Eur. J. Pediatr. - 1988. -V. 148, № 2. - P. 92-97.

158. Tsutsumi, C. Retinoids and retinoid-binding protein expression in rat adipocytes / C. Tsutsumi, M. Okuno, L. Tannous, R. Piantedosi, M. Allan, D. S. Goodman, W. S. Blaner // J. Biol. Chem. - 1992. - V. 267, № 3. - P. 1805-1810.

159. Ueland, T. Disturbed carnitine regulation in chronic heart failure-increased plasma levels of palmitoyl-carnitine are associated with poor prognosis / T. Ueland, A. Svardal, E. 0ie, E. T. Askevold, S. H. Nymoen, B. Bjorndal, C. P. Dahl, L. Gullestad, R. K. Berge, P. Aukrust // Int. J. Cardiol. - 2013. - V. 167, № 5. - P. 1892-1899.

160. Urzúa-Traslaviña, C. G. Relationship of mitochondrial DNA haplogroups with complex diseases / C. G. Urzúa-Traslaviña, M. G. Moreno-Treviño, D. A. Martínez-Treviño, H. A. Barrera-Saldaña, R. B. R. León-Cachón // J. Genet. Genome Res. - 2014. - № 1. - P. 011.

161. Vamecq, J. Mitochondrial dysfunction and lipid homeostasis / J. Vamecq, A. F. Dessein, M. Fontaine, G. Briand, N. Porchet, N. Latruffe, P. Andreolotti, M. Cherkaoui-Malki // Curr. Drug Metab. - 2012. - V. 13, № 10. - P. 1388-1400.

162. van Vlies, N. Submitochondrial localization of 6-N-trimethyllysine dioxygenase - implications for carnitine biosynthesis / N. van Vlies, R. Ofman, R. J. Wanders, F. M. Vaz // FEBS J. - 2007. - V. 274, № 22. - P. 5845-5851.

163. Vaz, F. M. Carnitine biosynthesis in mammals / F. M. Vaz, R. J. Wanders // Biochem. J. - 2002. - V. 361, Pt 3. - P. 417-429.

164. Veitch, K. Global ischaemia induces a biphasic response of the mitochondrial respiratory chain. Anoxic pre-perfusion protects against ischaemic damage / K. Veitch, A. Hombroeckx, D. Caucheteux, H. Pouleur, L. Hue // Biochem. J. - 1992. - V. 281, Pt 3. - P. 709-715.

165. Ventura-Clapier, R. Transcriptional control of mitochondrial biogenesis: the central role of PGC-lalpha / R. Ventura-Clapier, A. Garnier, V. Veksler // Cardiovasc. Res. - 2008. - V. 79, № 2. - P. 208-217.

166. Villena, J. A. New insights into PGC-1 coactivators: redefining their role in the regulation of mitochondrial function and beyond / J. A. Villena // FEBS J. -2015. - V. 282, № 4. - P. 647-672.

167. Wallace, D. C. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy / D. C. Wallace, G. Singh, M. T. Lott, J. A. Hodge, T. G. Schurr, A. M. Lezza, L. J. Elsas 2nd, E. K. Nikoskelainen // Science. - 1988. -V. 242, № 4884. - P. 1427-1430.

168. Wang, S. Polymorphisms of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha gene are associated with hypertrophic cardiomyopathy and not with hypertension hypertrophy / S. Wang, C. Fu, H. Wang, Y. Shi, X. Xu, J. Chen, X. Song, K. Sun, J. Wang, X. Fan, H. Wang, X. Yang, T. Huan, R. Hui // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007. - V. 45, № 8. - P. 962-967.

169. Wenz, T. Mitochondria and PGC-1a in aging and age-associated diseases / T. Wenz // J. Aging Res. - 2011. - V. 2011. - P. 810619.

170. Wenz, T. PGC-1alpha activation as a therapeutic approach in mitochondrial disease / T. Wenz // IUBMB Life. - 2009. - V. 61, № 11. - P. 1051-1062.

171. Wilson, L. Pyruvate induces mitochondrial biogenesis by a PGC-1 alpha-independent mechanism / L. Wilson, Q. Yang, J. D. Szustakowski, P. S. Gullicksen, R. Halse // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2007. - V. 292, № 5. - P. C1599-1605.

172. Wolf, N. I. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and children / N. I. Wolf, J. A. Smeitink // Neurology. - 2002. -V. 59, № 9. - P. 1402-1405.

173. Wortmann, S. B. The 3-methylglutaconic acidurias: what's new? / S. B. Wortmann, L. A. Kluijtmans, U. F. H. Engelke, R. A. Wevers, E. Morava // J. Inherit. Metab. Dis. - 2012. - V. 35, № 1. - P. 13-22.

174. Yang, Q. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes / Q. Yang, T. E. Graham, N. Mody, F. Preitner, O. D. Peroni, J. M. Zabolotny, K. Kotani, L. Quadro, B. B. Kahn // Nature. - 2005. - V. 436, № 7049. - P. 356-362.

175. Yatsuga, S. Growth differentiation factor 15 as a useful biomarker for mitochondrial disorders / S. Yatsuga, Y. Fujita, A. Ishii, Y. Fukumoto, H. Arahata, T. Kakuma, T. Kojima, M. Ito, M. Tanaka, R. Saiki, Y. Koga // Ann. Neurol. -2015. - V. 78, № 5. - P. 814-823.

176. Zaspel, B. J. Transport and metabolism of carnitine precursors in various organs of the rat / B. J. Zaspel, K. J. Sheridan, L. M. Henderson // Biochim. Biophys. Acta. - 1980. - V. 631, № 1. - P. 192-202.

177. Zhang, Y. Transcription regulation by histone methylation: interplay between different covalent modifications of the core histone tails / Y. Zhang, D. Reinberg // Genes Dev. - 2001. - V. 15, № 18. - P. 2343-2360.

178. Zhong, J. The Role of DNA methylation in cardiovascular risk and disease: methodological aspects, study design, and data analysis for epidemiological studies / J. Zhong, G. Agha, A. A. Baccarelli // Circ. Res. - 2016. - V. 118, № 1. - P. 119131.