Тромбоэмболические осложнения у больных фибрилляцией предсердий: факторы, влияющие на риск развития и эффективность антитромботической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Гиляров, Михаил Юрьевич

• Гиляров, Михаил Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гиляров, Михаил Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий и связанных с ней тромбоэмболических осложнений.

1.2. Патогенез тромбообразования в предсердиях при ФП.

1.3. Тромбофилии и их роль при ФП.

1.4. Роль тендерных различий у пациентов с ФП.

1.5 Антитромботическая терапия у пациентов с ФП.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Критерии включения пациентов в исследование.

2.2. Критерии исключения.

2.3. Структура и план исследования.

2.4. Критерии диагнозов.

2.5. Методы исследования.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Влияние носительства генов тромбофилий на частоту инсульта у пациентов с ФП.

3.2 Исследование влияния полиморфизмов генов цитохрома на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

3.3 Исследование влияния полиморфизмов генов 1 субъединицы витамин-К-эпоксидредуктазы на дозировку варфарина у пациентов с ФП.

3.4 Другие факторы, влияющие на дозировку варфарина.

3.5 Алгоритм определения дозы варфарина.

3.6 Исследование влияния тендерных факторов на характер и исходы антитромботической терапии при фибрилляции предсердий.

3.7 Исследование факторов, влияющих на характер и исходы длительной антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

3.7.1 Выбор антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий, включенных в исследование.

3.7.2 Частота геморрагических осложнений в течение года наблюдения.

3.7.3 Приверженность больных к назначенной антитромботической терапии

3.7.4 Результаты анкетирования врачей.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Генетические факторы, влияющие на риск тромбоэмболических осложнений и эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии варфарином у пациентов с ФП.

4.2 Оценка роли факторов, потенциально могущих влиять на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии варфарином.

4.5 Алгоритм определения целевой дозы варфарина.

4.4 Роль тендерных факторов у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих антитромботическую терапию.

4.5 Факторы, влияющие на характер и исходы длительной антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

4.6 Факторы, влияющие на развитие геморрагических осложнений длительной антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

4.7 Роль приверженности пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих длительную антитромботическую терапию, к назначенному лечению

4.8 Антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий в стационаре и в амбулаторном звене.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тромбоэмболические осложнения у больных фибрилляцией предсердий: факторы, влияющие на риск развития и эффективность антитромботической терапии»

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых распространенных нарушений ритма сердца, по частоте встречаемости уступая только экстрасистолии. За последние годы отмечен существенный рост заболеваемости ФП, настолько высокий, что ряд исследователей говорит об эпидемии этой аритмии [25]. Старение населения и рост числа сердечно-сосудистых заболеваний лишь частично объясняют причины столь стремительного увеличения количества пациентов с ФП.

Среди всего населения распространенность ФП составляет 0,4 - 1,0% . В США пароксизмальной или постоянной формами ФП страдают 2,2 миллиона человек, а в Европейском Союзе - 4,5 миллиона. Частота госпитализаций, связанных с ФП, за последние 20 лет увеличилась на 66% [132].

Распространенность ФП увеличивается с возрастом. Так, у людей в возрасте 40-50 лет ФП встречается у 0,5 % населения, 50-60 лет - у 1 %; 60-70 лет - у 4 %, 70-80 лет - у 8 %, 90 лет и старше - у 14 %. Таким образом, распространенность ФП удваивается на каждое десятилетие у людей после 55 лет [6,34,36].

Учитывая упомянутые тенденции к постарению населения, увеличение числа пациентов с ХСН, в США прогнозируемое количество пациентов с ФП к 2050 году может составить 12,1 - 15,9 миллионов человек [246].

Хотя ФП непосредственно угрожает жизни только при синдроме WPW, она, тем не менее, влияет на прогноз, повышая риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), инсульта, а также общую смертность.

Смертность у пациентов с ФП почти в 2 раза выше, чем у лиц с синусовым ритмом (CP) [41,65]. Повышение смертности связано с прогрессированием ХСН или с последствиями кардиоэмболического инсульта. По данным больших исследований, проведенных среди пациентов с ХСН, ФП является независимым фактором риска, как прогрессирования сердечной недостаточности, так и смерти. В исследовании SOLVD смертность в группе больных с ФП была на 11% выше (р<0,05) [105], в исследованиях COMET и Val-HeFT смертность возрастала в том случае, если ФП развивалась в ходе наблюдения [232, 271]. ХСН вызывает ФП, а последняя способствует прогрессированию насосной недостаточности сердца и, таким образом, эти два состояния взаимно отягощают друг друга.

Следует отметить, что, несмотря на эти факты, стратегия, направленная на медикаментозное удержание синусового ритма у пациентов с ХСН себя не оправдала, как показали результаты исследования AF-CHF [286]. Возможно более обнадеживающие результаты появятся при использовании для лечения ФП методов интервенционной аритмологии.

Одним из грозных осложнений ФП является ишемический инсульт, возникающий вследствие тромбоэмболии. По данным многочисленных исследований частота возникновения инсульта у пациентов с ФП составляет в среднем 5% в год, что в 5 - 7 раз больше, чем у пациентов с СР.

С возрастом увеличивается не только распространенность ФП, но и риск возникновения инсульта. Частота инсульта возрастает с 2% в год в возрастной группе 50 — 59 лет до более, чем 14% в год среди лиц, старше 80 лет [211].

Помимо возраста на риск возникновения инсульта влияет еще целый ряд факторов: пол, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ХСН и ряда других.

Пол пациента является важным фактором, влияющим как на характер и частоту осложнений ФП, так и на переносимость и эффективность антикоагулянтной терапии. Несмотря на очевидную разницу между мужчинами и женщинами, тендерным различиям в течении заболеваний и подходах в терапии стали уделять внимание относительно недавно [12,24,28].

Так было выявлено, что до 75 лет ФП чаще встречается у мужчин, а после 75 лет 60% больных с ФП - женщины [127]. В ряде эпидемиологических исследований было выявлено, что осложнения, обусловленные наличием ФП, чаще развиваются у женщин [308]. Так, риск развития ишемического инсульта у них в 4,6 раза, а смертность в 2,5 раза, выше, чем у мужчин [126]. Этот факт многие ученые пытаются объяснить как половыми различиями гормональных и иммунологических факторов, так и особенностями фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов у женщин и мужчин [274].

В настоящее время вопрос влияния фактора пола, несмотря на достаточное количество статей, не может считаться достаточно изученным и косвенным свидетельством этого является лишь относительно недавнее появление различных инициатив, посвященных проблемам женского здоровья и, в частности, проблемам кардиологическим (American Heart Association - "Go to Red", European Society of Cardiology - "Woman at Heart", секция по проблемам женского здоровья ВНОК).

Определенную роль в патогенезе кардиоэмболического инсульта играют факторы, связанные с внутрисердечной гемодинамикой, состоянием эндотелия и гиперкоагуляцией [125, 341].

Последняя может возникать при наличии определенных полиморфизмов генов, кодирующих белки системы коагуляции или фибринолиза. В настоящее время существует ряд работ, как в отечественной [4,5,7,8], так и в зарубежной литературе, посвященных роли этих полиморфизмов в патогенезе тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при ФП [31,77,81]. Однако работы такого рода немногочисленны и изученная в них популяция очень разнородна, что в генетических исследованиях может влиять на результат. К тому же полученные в них данные носят достаточно противоречивый характер.

Большая распространенность ФП и высокая частота связанных с ней осложнений и, в частности, инсульта, привела к необходимости разработки мер их профилактики.

На сегодняшний день наиболее эффективным средством профилактики ТЭО при ФП являются антагонисты витамина К (АВК) и, в частности, варфарин [1,6,32,78]. Он в, значительной степени превосходит как ацетилсалициловую кислоту (АСК) [155], так и ее сочетание с клопид огрел ем [316, 317].

Однако, несмотря на свою высокую эффективность, варфарин является достаточно «капризным» препаратом, терапия им требует постоянного контроля показателей свертывания крови и подбор эффективной и безопасной дозы остается достаточно сложной задачей для врача [2].

На величину эффективной дозы варфарина влияет большое количество факторов, в том числе и генетических. С одной стороны, величина эффективной дозы определяется скоростью метаболизма варфарина в печени под воздействием системы цитохромов. С другой — чувствительностью фермента витамин к эпоксидредуктазы к варфарину. В ряде работ показано, что некоторые полиморфизмы гена изоформы СУР2С9 цитохрома Р450 могут приводить к замедлению метаболизма варфарина [10, 36, 38, 39, 69, 298, 314], а полиморфизмы гена УКХЖС1 - к изменению чувствительности к варфарину [5, 15, 42, 93, 96].

Определение этих полиморфизмов позволяет более точно подобрать эффективную дозу варфарина при использовании этих данных в алгоритмах подбора дозы. Однако алгоритмы эти могут сильно зависеть от конкретной популяции, на основании данных о которой они созданы и в которой применяются, поэтому локализация схем подбора дозы представляется достаточно важной задачей.

Несмотря на то, что хорошо известны показания к применению АВК, схемы назначений, принципы контроля за эффективностью лечения и возникающие осложнения от передозировки или недостаточных доз препаратов, в клинической практике часто приходится сталкиваться с неадекватным применением АВК: недостаточное снижение свертываемости крови, вызвавшее тромбоз, или передозировка, вызвавшая кровотечение [12]. Причинами таких осложнений могут являться некачественный и нерегулярный лабораторный контроль, ограниченная компетентность врачей, недооценка последствий неадекватной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии больными, плохая переносимость препаратов и т.д.

Таким образом, на сегодняшний день, ФП и связанные с ней осложнения являются важной клинической и медико-социальной проблемой, которая пока далека от разрешения, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Провести комплексную оценку клинических, социальных и генетических факторов, влияющих на механизмы возникновения ТЭО, эффективность и безопасность варфарина и ацетилсалициловой кислоты для оптимизации алгоритма подбора антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий.

Задачи исследования

1. Изучить влияние носительства полиморфизмов генов, связанных с развитием тромбофилий на частоту возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП.

2. Изучить влияние полиморфизмов генов системы цитохрома Р450 на эффективную дозу варфарина у пациентов с ФП.

3. Изучить влияние полиморфизмов гена, кодирующего 1 субъединицу витамин-К-эпоксидредуктазы на эффективную дозу варфарина у пациентов с ФП.

4. Выявить клинические факторы, влияющие на величину эффективной дозы варфарина у пациентов с ФП.

5. Разработать алгоритм определения эффективной дозы варфарина на основании выявленных клинических и генетических факторов с помощью создания линейной регрессионной модели.

6. Оценить влияние тендерных факторов на характер, исходы и безопасность антитромботической терапии при ФП.

7. Выявить клинические и социальные факторы, влияющие на характер, исходы и безопасность длительной антитромботической терапии у больных с ФП.

8. Оценить влияние врачебного контроля на характер и исходы антитромботической терапии у больных с ФП

Научная новизна

Работа является комплексным научным исследованием ряда факторов риска ТЭО (помимо общеприняты) и факторов влияющих на выбор и исходы антитромботической терапии у пациентов с ФП неклапанной этиологии в реальной клинической практике.

Впервые проведено комплексное исследование факторов, влияющих на частоту ТЭО у пациентов с ФП, включая генетические, у жителей Москвы и Московской области.

Впервые проведено комплексное исследование влияния генетических факторов на величину эффективной дозы варфарина у жителей Москвы и Московской области.

Впервые в отечественной практике разработано уравнение расчета эффективной дозы варфарина на основании клинических, генетических факторов и характера сопутствующей терапии.

Впервые проанализировано влияние половых различий на характер и исходы проводимой антитромботической терапии у пациентов с ФП.

Впервые проведен анализ соответствия проводимой в клинической практике антикоагулянтной и ангтиагрегантной терапии у больных с постоянной формой ФП российским и международным рекомендациям.

Впервые выявлены наиболее часто встречающиеся причины нерациональной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии а также выделены группы больных, не приверженных к антитромботической терапии и определены факторы, влияющие на соблюдение режима приема варфарина.

Практическая значимость

Результаты исследования имеют практическое значение для определения дополнительных факторов риска развития ТЭО, помимо общепризнанных (сахарный диабет, возраст более 75 лет, ХСН, артериальная гипертензия, наличие ТЭО в анамнезе).

Показана роль генетических и клинических факторов, влияющих на величину эффективной дозы варфарина. На основании полученных данных создан алгоритм определения дозы варфарина, необходимой для достижения целевых значений MHO.

Выявлены тендерные особенности в характере и исходах ФП, а также проводимой антитромботической терапии.

Выявлены факторы, влияющие на выбор и исходы антитромботической терапии в реальной клинической практике, а также на соблюдение режима приема варфарина.

Отдельно оценены факторы, влияющие на выбор и приверженность к антитромботической терапии у пациентов старшей возрастной группы (75 и более лет).

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ФП носительство генов, ассоциированных с тромбофилиями является дополнительным фактором риска развития ТЭО.

2. Прием амиодарона и носительство полиморфизмов генов цитохрома Р450 и гена УКОЯС1 влияет на величину эффективной дозы варфарина. Другие клинические факторы не влияют на ее величину.

3. Прием амиодарона и носительство полиморфизмов генов цитохрома Р450 и УКОЯС1 может быть положено в основу линейной регрессионной модели и последующего создания алгоритма для определения величины эффективной дозы варфарина.

4. Тендерные факторы не влияют на характер антитромботической терапии и приверженность к ней, но влияют на ее исходы.

5. Антитромботическая терапия в обычной практике назначается явно недостаточно. Факторы, связанные с пациентом (возраст, образование, занятость, семейное положение и место жительства) минпимально влияют на выбор антитромботической терапии. Основная роль как в выборе, так и в поддержании правильного режима приема принадлежит врачу.

6. Риск развития кровотечений не зависит от социальных показателей и значительно возрастает у пациентов с исходно выявленным уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу клиники кардиологии УКБ № 1 и клиники факультетской терапии им. В. Н. Виноградова УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и использованы при подготовке «Национального руководства по кардиологии» и монографии «Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца».

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 23 печатные работы, в том числе глава «Антитромботическая терапия у больных с ФП» в монографии «Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца». 16 публикаций представлены в изданиях, включенных в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий».

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (г. С.-Петербург, 2010 г.), III Всероссийском съезде аритмологов (г. Москва, 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2009 г.). Апробация диссертации состоялась 28. 12. 2010 на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета, кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, кафедры терапии и профзаболеваний медико-профилактического факультета, клиники кардиологии и клиники факультетской терапии им. В. Н. Виноградова ГОУ ВПО Первого Московского государственного университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографии, включающей 362 источника (44 отечественные и 318 иностранных публикаций). Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Гиляров, Михаил Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Сочетанное носительство любых двух из трех полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями (AG при G1691A в гене фактора V, ТТ при С677Т в гене МТГФР и 4G/4G при 675 4G/5G в гене PAI-1) достоверно (р=0,024) повышает риск развития ТЭО у пациентов с ФП в 5,1 раз по сравнению с пациентами не имевшими таких мутаций и в 3,88 раза по сравнению с пациентами, имеющими какой-либо один из этих полиморфизмов (р=0,037).

2. Носителям «дикого» генотипа гена CYP2C9*1/*1 требовалась достоверно большая доза варфарина (4,92+1,82 мг), необходимая для достижения целевых значений MHO, чем носителям генотипа CYP2C9*l/*2 (3,68+1,57 мг; р=0,027) и CYP2C9*l/*3 (3,58+1,72 мг; р=0,018).

3. Носителям генотипа GG полиморфизма 3673 G>A гена VKORC1 требовалась достоверно более высокая доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений MHO (5,72+1,81 мг), чем носителям генотипа AG (4',13±1,76 мг/сут; р=0,001) и АА (3,93±1,66 мг/сут; р=0.0001).

4. В группе пациентов, получавших амиодарон, доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений MHO была достоверно ниже (3,92+1,75 мг), чем у пациентов не получавших амиодарона (4,87+1,82; р=0,021).

5. Значимых различий в характере и осложениях антитромботической терапии между мужчинами и женщинами выявлено не было. Приверженность к лечению и процент целевых значений MHO также достоверно не различались.

6. Предложенный нами алгоритм определения эффективной дозы варфарина выглядит следующим образом:

Доза варфарина» = 1,02 • «ДозаУКОКС1» + 0,99 • «ДозаСУР2С9» - 0,83 • «Амиодарон» - 4,61

Где генотипу СУР2С9*1/*1 соответствовало значение переменной «ДозаСУР2С9» = 4,92, СУР2С9*1/*2 = 3,68, СУР2С9*1/*3 = 3,58, а их сочетанию СУР2С9*2/*3 = 3,13. У переменной «ДозаУКОЯС1» генотипу АА соответствовало значение 3,93, генотипу Ав = 4,13 и генотипу вв = 5,72. Пациентам, получавшим амиодарон, присваивалось значение переменной «Амиодарон» равное 1, а не получавшим - равное 0.

7. Причинами отказа от назначения варфарина были: наличие менее 2 баллов по шкале СНАВ82, возраст старше 80 лет, эрозивный гастрит, обострение геморроя, анемия с уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл, не постоянная форма ФП, предполагаемые трудности контроля МНО после выписки и нежелание пациента принимать варфарин. Место жительства пациента, занятость, семейное положение и образование не оказывали влияния на характер и осложнения проводимой антитромботической терапии. У пациентов с исходным гемоглобином ниже 10 г/дл ОР кровотечений был в 4,1 раза выше, по сравнению с пациентами, у которых анемия не выявлялась (р=0,044).

8. В реальной клинической практике тщательный врачебный контроль за проводимой антитромботической терапией является наиболее значимым фактором, влияющим на ее безопасность и эффективность. Риск несоблюдения режима приема варфарина у пациентов со слабым врачебным контролем был в 2,1 раза выше (р=0,044), а МНО находится в пределах целевых значений менее 65% времени (р=0,001) по сравнению с пациентами, находящимися под тщательным врачебным наблюдением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение носительства полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями целесообразно в условиях клинической неопределенности. Т. е. в случае, когда у пациента имеется 0 или 1 балл по шкале CHADS2 или CHA2DS2-VASc и возможен выбор между назначением АСК или варфарина.

2. Для выявления лиц с повышенной чувствительностью к варфарину и более точного определения дозы варфарина, необходимой для достижения целевых значений MHO у пациентов с высоким риском кровотечений целесообразно использовать алгоритм, основанный на результатах оценки носительства полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1.

3. Пациентам с исходным уровнем гемоглобина ниже 10 г% назначение варфарина возможно лишь по особым показаниям под строгим врачебным контролем в связи с высокой опасностью кровотечений.

4. Необходим тщательный врачебный контроль за пациентами, принимающими АВК, в идеале - в условиях специализированной «антитромботической» клиники.

5. Малые кровотечения не должны служить причиной отказа от приема варфарина и других АВК.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гиляров, Михаил Юрьевич, 2011 год

1. Андреев Д.А., Ших Е.В. Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза В кн. «Клиническая фармакология».- 4-е изд. Под ред. Кукеса В.Г.- М., ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 1056 С.

2. Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э Длительная терапия варфарином у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца с целью профилактики тромбоэмболических осложнений // Рос. кардиол. журн.- 2005.- Т. 6.- С. 50 56.

3. Антонов И.М. Эффективность и безопасность применения непрямого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования. Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. 2009.

4. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы) // Consilium Medicum.- 2001.- Т. З.-С. 133 137.

5. Байдак Д.В. Влияние полиморфизма гена, кодирующего витамин К эпоксид редуктазу (VKORC1) на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола. Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. 2007.

6. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз,лабораторный мониторинг): Методические указания.- М.: "Ньюдиамед", 2003.- 41 С.

7. Бойцов С.А., Подлесов A.M., Егоров Д.Ф. Мерцательная аритмия.- С.-Пб.: "Элби-СПБ", 2001,- 335 С.

8. Бокарев И.Н., Лазебник Л.Б. Лечение оральными антикоагулянтами. Методические рекомендации.- М.: 2003.- 28 С.

9. Герасимов А.Н. Медицинская статистика.- М.: "Медицинское информационное агентство", 2007.- 480 С.

10. Булытова Ю.М. Влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Автореф. дисс.канд. мед. наук. 2009.

11. Гиляров М.Ю., Генерозов Э.В., Магомадова М.У. и др. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов сфибрилляцией предсердий // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2008.- Т. 1.-С. 65 68.

12. Грибаускас П.С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь) // Укр. кардіол. журн.- 2002.- Т. 2.- С. 15-31.

13. Егоров Д.Ф., Лещинский Л.А., Недоступ A.B. и др. Мерцательная аритмия: стратегия и тактика лечения на пороге XXI века.- С.-Пб., Ижевск, Москва: 1998.- 412 С.

14. Емельянов H.B. Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования, антикоагулянтное действие и развитие кровотечений при применении перорального антикоагулянта аценокумарола. Автореф. дисс.канд. мед. наук. Старая Купавна. 2009.

15. Загорская B.JI. Фармакогенетическое значение и этнические особенности полиморфизма гена VKORC1, кодирующего субъединицу 1 витамин К эпоксид редуктазы. Автореф. дис.канд. биол. наук., М. 2008.

16. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Предикторы внутрисердечного тромбоза у больных с мерцательной аритмией: факторы гемостаза, маркеры воспалений и генетические факторы // Кардиология.- 2007.- Т. 47.- С. 46 54.

17. Зотова И.В. Предикторы образования тромба в левом предсердии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии. Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. 2008.

18. Зотова И.В., Исаева М.Ю., Ваниева О.С. и др. Система гемостаза у больных с мерцательной аритмией: маркеры тромбоза ушка левого предсердия // Кардиология.- 2008.- Т. 48.- С. 36 40.

19. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частоты мутаций в генах фактораУ(ЕУЬе!с1еп), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских // Медицинская генетика,- 2006.- Т. 7.- С. 23 24.

20. Калашникова JI.A., Добрынина JI.A., Патрушева H.JI. и др. Мутации генов, сочетающиеся с тромбозами, при ишемическом инсульте убольных с первичным антифосфолипидным синдромом // Тер. архив.-2005.- Т. 77.- С. 49 53.

21. Косырев А.Б., Добровольский А.Б. Современные методы лабораторного контроля антикоагулянтной терапии // Лабораторные новости Дальнего Востока.- 1999.- Т. 1,- С. 18 22.

22. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Что может повлиять на чувствительность больного к варфарину? // Consilium Medicum.- 2009.Т. 4,-С. 48 -53.

23. Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика).- С.-Пб.: "Фолиант", 1999.- 176 р.

24. Кушаковский М.С. Аритмии сердца.- З.изд.- С.-Пб.: "Фолиант", 2007.672 С.

25. Лагута П.С., Панченко Е.П. Актуальные вопросы терапии аспирином // Сердце.- 2005.- Т. 4.- С. 17 23.

26. Лазебник Л.Б., Замиро Т.Н., Бычкова О.П. Риск и профилактика фибрилляции предсердий неклапанной этиологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 2004,- Т. 104.- С. 21 -26.

27. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. // Кардиология.- 2008.- Т. 48.- С. 52 57.

28. Михеева Ю.А. Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином. Автореф.дисс. канд. мед. наук., М. 2008.

29. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Садекова О.Н. и др. Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности // Проблемы репродукции.- 2007.- Т. 6.- С. 83 89.

30. Оганов Р.Г., Деев А.Д., Жуковский Г.С. и др. Влияние курения на смертность от хронических неинфекционных заболеваний по результатам проспективного исследования // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.- 1998.- Т. 3.- С. 13 15.

31. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией.- М.: "Медицинское информационное агентство", 2007.- 144 С.

32. Панченко Е.П., Михеева Ю.А., Сычев Д.А. и др. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования) // Кардиологический вестник.-2008.- Т. 3.- С. 38 44.

33. Руда М.Я. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой.- М.: 1998.- 345 С.

34. Сердечная Е.В., Татарский Б.А., Кульминская JI.A. и др. Дополнительные маркеры риска тромбоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий // Экология человека.- 2006.- Т. 19.-С. 37-42.

35. Сердечная Е.В. Фибрилляция предсердий: особенности клинического течения и выбор стратегии лечения. Автореф. дисс.докт. мед. наук. Архангельск. 2008.

36. Сердечная Е.В., Татарский Б.А., Истомина Т.А. Эпидемиология фибрилляции предсердий // Экология человека.- 2009.- Т. 11.- С. 48 -54.

37. Сироткина О.В., Улитина A.C., Тараскина А.Е. и др. Клиническое значение аллельных вариантов гена цитохрома CYP2C9 при антикоагулянтной терапии варфарином // Кардиология,- 2005.- Т. 45.-С. 61 -63.

38. Сироткина О.В., Вавилова Т.В., Кадинская М.И. и др. Определение индивидуальной чувствительности к варфарину методом молекулярно-генетического анализа гена цитохрома Р450 2С9. Руководство для врачей.- С.-Пб.: Издательство СпбГМУ, 2006.- 33 р.

39. Сорокина Е.Г. Особенности течения и терапии фибрилляции предсердий у женщин. Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. 2008.

40. Сычев Д.А., Байдак Д.В., Загородская B.JI. и др. Генетическая основа кумаринорезистентности : новое понимание старой проблемы // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения.- 2006,- Т. 2,- С. 50 52.

41. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Косицына И.В. и др. Особенности сердечно-сосудистых заболеваний и их лечения у женщин // Кардиология.- 2005,- Т. 45,- С. 98 104.

42. Шевела А.И., Лифшиц Г.И., Новикова К.С. и др. Фармакогенетические основы применения варфарина // Флебология.-2008.-Т. 3.-С. 35 -37.

43. Agarwal S., Bennett D., Smith D. J. Predictors of Warfarin Use in Atrial Fibrillation Patients in the Inpatient Setting // American Journal of Cardiovascular Drugs.- 2010.- Vol. 10.- P. 37 48.

44. Ageno W., Ambrosini F., Nardo B. et al. Atrial Fibrillation and Antithrombotic Treatment in Italian Hospitalized Patients: A Prospective, Observational Study // Journal of Thrombosis and Thrombolysis.- 2001.-Vol. 12.- P. 225 230.

45. Aguilar M. I., Hart R. G. Antiplatelet Therapy for Preventing Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and No Previous History of Stroke or Transient Ischemic Attacks // Stroke.- 2006.- Vol. 37.- P. 274 -275.

46. Albers G.W. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Pooled Analysis of SPORTIF III and V Trials // Am J Manag Care.- 2004.- Vol. 10.- P. S462 -S473.

47. Allen C.L., Bayraktutan U. Risk factors for ischaemic stroke // Int. J. Stroke.- 2008.- Vol. 3.- P. 105 116.

48. Andersen L. V., Vestergaard P., Deichgraeber P. et al. Warfarin for the prevention of systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: a meta-analysis // Heart.- 2008.- Vol. 94,- P. 1607 1613.

49. Anderson J. L., Home B. D., Stevens S. M. et al. Randomized Trial of Genotype-Guided Versus Standard Warfarin Dosing in Patients Initiating Oral Anticoagulation // Circulation.- 2007.- Vol. 116.- P. 2563 2570.

50. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists // Chest.- 2004.- Vol. 126,- P. 204S 233S.

51. Atrial Fibrillation Investigators. Risk Factors for Stroke and Efficacy of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation: Analysis of Pooled Data From Five Randomized Controlled Trials // Arch Intern Med.- 1994,- Vol. 154.- P. 1449- 1457.

52. Attia J., Thakkinstian A., Wang Y et al. The PAI-1 4G/5G Gene Polymorphism and Ischemic Stroke: An Association Study and Meta-Analysis // Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases.- 2007.- Vol. 16.-P. 173 179.

53. Aznar J, ira Y, Vaya A et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke // Thromb Haemost.-2004.-Vol. 91.-P. 1031 1034.

54. Bagot C. N., Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution // Br J Haematol.- 2008.- Vol. 143,- P. 180 190.

55. Bailey A. L., Scantlebury D. C., Smyth S. S. Thrombosis and Antithrombotic Therapy in Women // Arterioscler Thromb Vase Biol.-2009.- Vol. 29.- P. 284 288.

56. Bang C.O., Ahn MY 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene and insertion/deletion polymorphism of the tissue-type plasminogen activator gene in atherothrombotic stroke //Cerebrovascular Diseases.- 2001.- Vol. 11.- P. 294 299.

57. Bauduer F., Lacombe D. Factor V Leiden, prothrombin 20210A, methylenetetrahydrofolate reductase 677T, and population genetics // Molecular Genetics and Metabolism.- 2009.- Vol. 86.- P. 91 99.

58. Becker D. M., Segal J., Vaidya D. et al. Sex Differences in Platelet Reactivity and Response to Low-Dose Aspirin Therapy // JAMA.- 2006.-Vol. 295.- P. 1420 1427.

59. Behan M. W. H., Storey R. F. Antiplatelet therapy in cardiovascular disease // Postgrad Med J.- 2004.- Vol. 80.- P. 155 164.

60. Benjamin E. J., Levy D., Vaziri S. M. et al. Independent Risk Factors for Atrial Fibrillation in a Population-Based Cohort: The Framingham Heart Study // JAMA.- 1994.- Vol. 271.- P. 840 844.

61. Berger J. S., Roncaglioni M. C., Avanzini F. et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Women and Men: A Sex-Specific Meta-analysis of Randomized Controlled Trials // JAMA.- 2006.- Vol. 295.- P. 306-313.

62. Bertina R. M., Koeleman B. P. C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C // Nature.- 1994.- Vol. 369.- P. 64 67.

63. Beyth R.J., Quinn L.M., Landefeld S. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. 1-8-1998.

64. Bhatt D. L., Scheiman J., Abraham N. S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use // Circulation.- 2008,- Vol. 118,- P. 1894- 1909.

65. Bodin L., Verstuyft C., Tregouet D. A. et al. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity // Blood.- 2005.- Vol. 106.- P. 135 140.

66. Boersma E., Harrington R. A., Moliterno D. J. et al. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials // The Lancet.- 2002.- Vol. 359.- P. 189 198.

67. Bolaman Z, Ozkul A, Kiylioglu N et al. Hereditary thrombophilic factors in stroke due to cerebral infarct // Am J Med Sci.- 2009.- Vol. 337.- P. 11 13.

68. Boldt A., Wetzel U., Lauschke J. et al. Fibrosis in left atrial tissue of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease // Heart.- 2004,- Vol. 90.- P. 400 405.

69. Bungard T.J. The relative importance of barriers to the prescription of warfarin for nonvalvular atrial fibrillation // Can J Cardiol.- 2003,- Vol. 19,- P. 280-284.

70. Burgess K. The use of antithrombotics in patients presenting with stroke and atrial fibrillation // Ther Clin Risk Manag.- 2007.- Vol. 3,- P. 491 498.

71. Caldwell M. D., Awad T., Johnson J. A. et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose // Blood.- 2008.- Vol. 111.- P. 4106 4112.

72. Cameron A., Schwartz M. J., Kronmal R. A. et al. Prevalence and significance of atrial fibrillation in coronary artery disease (CASS Registry) //Am J Cardiol.- 1988.-Vol. 61.-P. 714-717.

73. Caraco Y., Blotnick S., Muszkat M. CYP2C9 Genotype-guided Warfarin Prescribing Enhances the Efficacy and Safety of Anticoagulation: A Prospective Randomized Controlled Study // Clin Pharmacol Ther.- 2007.-Vol. 83.-P. 460-470.

74. Casas J. P., Hingorani A. D., Bautista L. E. et al. Meta-analysis of Genetic Studies in Ischemic Stroke: Thirty-two Genes Involving Approximately 18

75. Cases and 58 000 Controls // Arch Neurol.- 2004.- Vol. 61.- P. 1652 -1661.

76. Castelli W.P. Cardiovascular disease: Pathogenesis, epidemiology, and risk among users of oral contraceptives who smoke // Am J Obstet Gynecol.-1999.- Vol. 180,- P. S349 S356.

77. Catto A.J., Carter A.M., Stickland M et al. Plasminogen activator inhibitor1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and levels in subjects with cerebrovascular disease //Thrombosis and Haemostasis.- 1-1-1997.- Vol. 77.- P. 730 734.

78. Chan TY, Miu KY Hemorrhagic complications of anticoagulant therapy in Chinese patients // J Chin Med Assoc.- 2004.- Vol. 67.- P. 55 62.

79. Choudhry P., Chung I, Blann A D et al. Platelet adhesion in atrial fibrillation // Thromb Res.- 2009.- Vol. 120.- P. 623 629.

80. Choudhury A., Chung I., Blann A. D. et al. Elevated Platelet Microparticle Levels in Nonvalvular Atrial Fibrillation // Chest.- 2007.- Vol. 131.- P. 809 -815.

81. Cleland J. G. F., Cowburn P. J., Falk R. H. Should all patients with atrial fibrillation receive warfarin? Evidence from randomized clinical trials // Eur Heart J.- 1996.- Vol. 17.- P. 674 -681.

82. Colucci V. J., Knapp J. F. Increase in international normalized ratio associated with smoking cessation // Ann Pharmacother.- 2001.- Vol. 35.-P. 385 -386.

83. Connolly S. J., Ezekowitz M. D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med.- 2009.- Vol. 361.-P. 1139-1151.

84. Conway D. S. G., Heeringa J., Van Der Kuip D. A. M. et al. Atrial Fibrillation and the Prothrombotic State in the Elderly: The Rotterdam Study // Stroke.- 2003.- Vol. 34.- P. 413 417.

85. Corrado G., Beretta S., Sormani L. et al. Prevalence of atrial thrombi in patients with atrial fibrillation/flutter and subtherapeutic anticoagulation prior to cardioversion // Eur J Echocardiogr.- 2004.- Vol. 5.- P. 257 261.

86. Córtese C, Motti C MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease // Public Health Nutr.- 2001.- Vol. 4.- P. 493 497.

87. Crawford D. C., Ritchie M. D., Rieder M. J. Identifying the genotype behind the phenotype: a role model found in VKORC1 and its association with warfarin dosing // Pharmacogenomics.- 2007.- Vol. 8.- P. 487

88. Cruess D., Localio A., Piatt A. et al. Patient Attitudinal and Behavioral Factors Associated with Warfarin Non-adherence at Outpatient Anticoagulation Clinics // International Journal of Behavioral Medicine.-2010,-Vol. 17.- P. 33 -42.

89. D'Andrea G., D'Ambrosio R. L., Di Perna P. et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin // Blood.- 2005.- Vol. 105.- P. 645 649.

90. D'Angelo A., Selhub J. Homocysteine and Thrombotic Disease // Blood.-1997.-Vol. 90.-P. 1-11.

91. Dahlback B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilia disorders // Blood.- 2008.- Vol. 112.- P. 19 27.

92. Dahri K., Loewen P The risk of bleeding with warfarin: A systematic review and performance analysis of clinical prediction rules // Thromb Haemost.- 2007,- Vol. 98.- P. 980 987.

93. Diener H. C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke 11 ESPS-2 Writing Committee // J Neurol Sci.- 1996.- Vol. 143.-P. 1 13.

94. Dumas T.E., Hawke R.L., Lee C.R. Warfarin Dosing and the Promise of Pharmacogenomics // Current Clinical Pharmacology.- 2007.- Vol. 2.- P. 11 -21.

95. EAFT Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke // The Lancet.-1993,- Vol. 342.- P. 1255 1262.

96. Engbersen A M, Franken D G, Boers G H et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am J Hum Genet.- 1995.- Vol. 56.- P. 142 150.

97. Evans M., Lewis G.M. Increase in international normalized ratio after smoking cessation in a patient receiving warfarin // Pharmacotherapy.-2010.-Vol. 25.-P. 1656- 1659.

98. Fang M. C., Go A. S., Chang Y. et al. Comparison of Risk Stratification Schemes to Predict Thromboembolism in People With Nonvalvular Atrial Fibrillation // Journal of the American College of Cardiology.- 2008.- Vol. 51.- P. 810-815.

99. Fang M. C., Stafford R. S., Ruskin J. N. et al. National Trends in Antiarrhythmic and Antithrombotic Medication Use in Atrial Fibrillation // Arch Intern Med.- 2004.- Vol. 164.- P. 55 60.

100. Feinberg W. M., Blackshear J. L., Laupacis A. et al. Prevalence, Age Distribution, and Gender of Patients With Atrial Fibrillation: Analysis and Implications //Arch Intern Med.- 1995.- Vol. 155,- P. 469 473.

101. Feng D, D'Agostino R, Silbershatz H et al. Hemostatic state and atrial fibrillation (The Framingham Offspring Study) // Am J Cardiol.- 2001.-Vol. 87.- P. 168-171.

102. Fihn S. D., McDonell M., Martin D. et al. Risk Factors for Complications of Chronic Anticoagulation: A Multicenter Study // Ann Intern Med.-1993.-Vol. 118.-P. 511 -520.

103. Fisher U., Arnold M, Nedeltchev K. Impact of comorbidity on ischemic stroke outcome // Acta Neurologica Scandinavica.- 2006.- Vol. 113.- P. 108 113.

104. Flegel K. M., Shipley M. J., Rose G. Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation // The Lancet.- 1987.- Vol. 329.- P. 526 529.

105. Freestone B., Lip G. Y. The endothelium and atrial fibrillation. The prothrombotic state revisited // Hamostasiologie.- 2008.- Vol. 28.- P. 207 -212.

106. Friberg J., Scharling H., Gadsboll N. et al. Comparison of the impact of atrial fibrillation on the risk of stroke and cardiovascular death in womenversus men (The Copenhagen City Heart Study) // Am J Cardiol.- 2004.-Vol. 94,- P. 889 894.

107. Friberg J., Scharling H., Gadsboll N. et al. Sex-specific increase in the prevalence of atrial fibrillation (The Copenhagen City Heart Study) // Am J Cardiol.- 2003.- Vol. 92.- P. 1419 1423.

108. Frost L., Vukelic Andersen L., Vestergaard P. et al. Trend in Mortality after Stroke with Atrial Fibrillation // Am J Med.- 2007.- Vol. 120.- P. 47 -53.

109. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F. et al. Histological Substrate of Atrial Biopsies in Patients With Lone Atrial Fibrillation // Circulation.- 1997.-Vol. 96.- P. 1180- 1184.

110. Fuster V., Ryden L. E., Asinger R. W. et al. ACC/AHA/ESC 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation // Journal of the American College of Cardiology.- 2001.- Vol. 38.- P. 1266iii -12661xx.

111. Fuster V., Ryden L. E., Cannom D. S. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation // Journal of the American College of Cardiology.- 2006.- Vol. 48,- P. el49 -e246.

112. Gage B. F., Eby C., Johnson J. A. et al. Use of Pharmacogenetic and Clinical Factors to Predict the Therapeutic Dose of Warfarin // Clin Pharmacol Then- 2008.- Vol. 84.- P. 326 331.

113. Gage B. F., Eby C. S. The genetics of vitamin K antagonists // Pharmacogenomics J.- 2004.- Vol. 4.- P. 224 225.

114. Gage B. F. Pharmacogenetics-Based Coumarin Therapy // Hematology. -2006.- Vol. 2006.- P. 467 473.

115. Gage B. F., Waterman A. D., Shannon W. et al. Validation of Clinical Classification Schemes for Predicting Stroke: Results From the National Registry of Atrial Fibrillation // JAMA.- 2001.- Vol. 285.- P. 2864 2870.

116. Gandolfo C., Balestrino M., Burrone A. et al. Stroke due to atrial fibrillation and the attitude to prescribing anticoagulant prevention in Italy // Journal of Neurology.- 2008,- Vol. 255.- P. 796 802.

117. Garcia D., Regan S., Crowther M. et al. Warfarin Maintenance Dosing Patterns in Clinical Practice // Chest.- 2005.- Vol. 127.- P. 2049 2056.

118. Gardiner S. J., Begg E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice // Pharmacol Rev.- 2006.- Vol. 58.- P. 521 -590.

119. Garry J., Geraets D. R. Effect of tobacco on INR // Am J Health Syst Pharm.- 2007.- Vol. 64.- P. 804 805.

120. Geisen C., Watzka M., Sittinger K. et al. VKORC11 haplotypes and their impact on the inter-individual and inter-ethnical variability of oral anticoagulation // Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 94.- P. 773 779.

121. Giusti B., Gori A. M., Marcucci R. et al. Role of C677T and A1298C MTHFR, A2756G MTR and -786 C/T eNOS Gene Polymorphisms in Atrial Fibrillation Susceptibility // PLoS ONE.- 2007.- Vol. 2.- P. e495

122. Gokce M., Ucar F., Kucukosmanoglu M. et al. Factor V Leiden Mutation and Its Relation to Left Atrial Thrombus in Chronic Nonrheumatic Atrial Fibrillation // Japanese Heart Journal.- 2003.- Vol. 44.- P. 481 491.

123. Goldsmith I.R.A., Blann A.D., Patel R.L. et al. Von Willebrand factor, fibrinogen, and soluble P-selectin levels after mitral valve replacement versus mitral valve repair // Am J Cardiol.- 2000.- Vol. 85,- P. 1218 1222.

124. Goldstein L. B., Adams R., Alberts M. J. et al. Primary Prevention of Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council // Stroke.- 2006.-Vol. 37.-P. 1583 1633.

125. Goldstein L. B., Simel D. L. Is This Patient Having a Stroke? // JAMA.-2005.- Vol. 293.- P. 2391 2402.

126. Gorin L., Fauchier L., Nonin E. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score=l // Thrombosis and Haemostasis.- 2010.- Vol. 103.- P. 833 840.

127. Gross C. P., Vogel E. W., Dhond A. J. et al. Factors influencing physicians' reported use of anticoagulation therapy in nonvalvular atrial fibrillation: A cross-sectional survey // Clinical Therapeutics.- 2003.- Vol. 25,-P. 1750- 1764.

128. Haque SF, Matsubayashi H, Izumi S et al. Sex difference in platelet aggregation detected by new aggregometry using light scattering // Endocr J.- 2001.-Vol. 48,-P. 33-41.

129. Harley C. R., Riedel A. A., Hauch O. et al. Anticoagulation therapy in patients with chronic atrial fibrillation: a retrospective claims data analysis // Current Medical Research and Opinion.- 2005.- Vol. 21.- P. 215 222.

130. Hart R. G., Benavente O., McBride R. et al. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis // Ann Intern Med.- 1999.- Vol. 131.-P. 492 501.

131. Hart R. G., Pearce L. A., Aguilar M. I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation // Ann Intern Med.- 2007.- Vol. 146.- P. 857 867.

132. Hart R. G., Pearce L. A., Rothbart R. M. et al. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy // Journal of the American College of Cardiology.- 2000.- Vol. 35.- P. 183 187.

133. Hatzinikolaou-Kotsakou E., Kartasis Z., Tziakas D. et al. Atrial Fibrillation and Hypercoagulability: Dependent on Clinical Factors or/and on Genetic Alterations? // Journal of Thrombosis and Thrombolysis.-2003.-Vol. 16.- P. 155-161.

134. Heppell R. M., Berkin K. E., McLenachan J. M. et al. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation // Heart.- 1997.- Vol. 77.- P. 407 411.

135. Herak Desiree Coen, Antolic M. R., Krleza J. L. et al. Inherited Prothrombotic Risk Factors in Children With Stroke, Transient Ischemic Attack, or Migraine // Pediatrics.- 2009.- Vol. 123.- P. e653 e660.

136. Herman D., Locatelli I., Grabnar I. et al. The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose // European Journal of Clinical Pharmacology.- 2006.-Vol. 62.-P. 291 -296.

137. Herrmann F.H., Koesling M., Schroder W. et al. Prevalence of factor V Leiden mutation in various populations //Genetic Epidemiology.- 1997.-Vol. 14.- P. 403 -411.

138. Herrmann N., Black S. E., Lawrence J. et al. The Sunnybrook Stroke Study : A Prospective Study of Depressive Symptoms and Functional Outcome // Stroke.- 1998.- Vol. 29.- P. 618 624.

139. Hickmott H The effect of simvastatin co-medication on warfarin anticoagulation response and dose requirements // Thrombosis and Haemostasis.- 2003.- Vol. 89.- P. 849 850.

140. Higashi M. K., Veenstra D. L., Kondo L. M. et al. Association Between CYP2C9 Genetic Variants and Anticoagulation-Related Outcomes During Warfarin Therapy // JAMA.- 2002,- Vol. 287.- P. 1690 1698.

141. Hillman M. A., Wilke R. A., Yale S. H. et al. A Prospective, Randomized Pilot Trial of Model-Based Warfarin Dose Initiation using CYP2C9 Genotype and Clinical Data // CLINICAL MEDICINE & RESEARCH.-2005.- Vol. 3.- P. 137 145.

142. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB et al. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study // J Am Coll Cardiol.- 2009.- Vol. 22.- P. 6A 13A.

143. Ho W. K., Hankey G. J., Quinlan D. J. et al. Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Common Thrombophilia: A Systematic Review // Arch Intern Med.- 2006.- Vol. 166.- P. 729 736.

144. Hohnloser S. H., Pajitnev D., Pogue J. et al. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy: An ACTIVE W

145. Substudy // Journal of the American College of Cardiology.- 2007.- Vol. 50.- P. 2156-2161.

146. Holbrook A. M., Pereira J. A., Labiris R. et al. Systematic Overview of Warfarin and Its Drug and Food Interactions // Arch Intern Med.- 2005.-Vol. 165.- P. 1095- 1106.

147. Hughes M., Lip G. Y. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data // Thromb Haemost.- 2008.- Vol. 99.- P. 295-304.

148. Humphries K. H., Kerr C. R., Connolly S. J. et al. New-Onset Atrial Fibrillation : Sex Differences in Presentation, Treatment, and Outcome // Circulation.- 2001.- Vol. 103.- P. 2365 2370.

149. Hylek E. M., Evans-Molina C., Shea C. et al. Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients With Atrial Fibrillation // Circulation.- 2007.- Vol. 115.- P. 2689 -2696.

150. Hylek E. M., Skates S. J., Sheehan M. A. et al. An Analysis of the Lowest Effective Intensity of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation // N Engl J Med.- 1996.- Vol. 335.- P. 540 -546.

151. Hyun Jung, Kie Ho, Hyang Mi et al. Factors affecting the interindividual variability of warfarin dose requirement in adult Korean patients // Pharmacogenomics.- 2007.- Vol. 8.- P. 329 337.

152. Illien S., Maroto-Jarvinen S., von der Recke G. et al. Atrial fibrillation: relation between clinical risk factors and transoesophageal echocardiographic risk factors for thromboembolism // Heart.- 2003.- Vol. 89.-P. 165- 168.

153. Ingelgard A., Hollowell J., Reddy P. et al. What are the barriers to warfarin use in atrial fibrillation?: Development of a questionnaire // Journal of Thrombosis and Thrombolysis.- 2006.- Vol. 21.- P. 257 265.

154. Inoue H., Nozawa T., Okumura K. et al. Prothrombotic Activity Is Increased in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Risk Factors for Embolism // Chest.- 2004,- Vol. 126,- P. 687 692.

155. Johnston J. A., Cluxton R. J., Jr., Heaton P. C. et al. Predictors of Warfarin Use Among Ohio Medicaid Patients With New-Onset Nonvalvular Atrial Fibrillation // Arch Intern Med.- 2003.- Vol. 163.- P. 1705 1710.

156. Juul K., Tybjarg-Hansen A., Steffensen R. et al. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses // Blood.- 2002.- Vol. 100.-P. 3- 10.

157. Kahn S. R., Solymoss S., Flegel K. M. Nonvalvular atrial fibrillation: evidence for a prothrombotic state // CMAJ.- 1997.- Vol. 157.- P. 673 -681.

158. Kamali F. Genetic influences on the response to warfarin. Miscellaneous. // Current Opinion in Hematology.- 2006.- Vol. 13.- P. 357 361.

159. Kamali F., Wynne H. Pharmacogenetics of Warfarin // Annual Review of Medicine.- 2010.- Vol. 61.- P. 63 75.

160. Kamath S., Blann A. D., Chin B. S. P. et al. Platelet activation, haemorheology and thrombogenesis in acute atrial fibrillation: a comparison with permanent atrial fibrillation // Heart.- 2003.- Vol. 89.- P. 1093 1095.

161. Kangelaris K., Bent S., Nussbaum R. et al. Genetic Testing Before Anticoagulation? A Systematic Review of Pharmacogenetic Dosing of Warfarin // Journal of General Internal Medicine.- 2009.- Vol. 24.- P. 656 -664.

162. Kannel W.B., Benjamin E. Status of the Epidemiology of Atrial Fibrillation // Med Clin North Am.- 2008.- Vol. 92.- P. 17 40.

163. Kannel W.B., Benjamin E. Current Perceptions of the Epidemiology of Atrial Fibrillation // Cardiol Clin.- 2009.- Vol. 27.- P. 13 24.

164. Kannel W.B., Wolf P.A., Benjamin EJ et al. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: Population-based estimates // Am J Cardiol.- 1998.- Vol. 82.- P. 2N 9N.

165. Kannel W. B., Abbott R. D., Savage D. D. et al. Coronary heart disease and atrial fibrillation: the Framingham Study // Am Heart J.- 1983.- Vol. 106,- P. 389 -396.

166. Kawamoto R., Kohara K., Oka Y. et al. An association of 5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) gene polymorphism and ischemic stroke // Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases.- 2005.-Vol. 14.- P. 67 74.

167. Kazumasa O., Hiroshi I., Takashi N. et al. Accumulation of risk factors enhances the prothrombotic state in atrial fibrillation // Int J Cardiol.-2008.-Vol. 126.- P. 316-321.

168. Kerr C. R., Humphries K. Gender-Related Differences in Atrial Fibrillation // Journal of the American College of Cardiology.- 2005.- Vol. 46.-P. 1307 1308.

169. Khandanpour N., Willis G., Meyer F. et al. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: A case-control study and meta-analysis // J Vase Surg.- 2009.- Vol. 49.- P. 711 -718.

170. Khoo C. W., Lip G. Y. H. Burden of atrial fibrillation // Current Medical Research and Opinion.- 2009.- Vol. 25,- P. 1261 1263.

171. Khoo C. W., Lip G. Y. Insights from the dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation (RE-LY) trial // Expert Opinion on Pharmacotherapy.- 2010.- Vol. 11,- P. 685 687.

172. Kiely D. K., Wolf P. A., Cupples L. A. et al. Familial aggregation of stroke. The Framingham Study // Stroke.- 1993.- Vol. 24.- P. 1366 1371.

173. Kim M. H., Klingman D., Lin J. et al. Cost of Hospital Admission for Antiarrhythmic Drug Initiation in Atrial Fibrillation // Ann Pharmacother.-2009.- Vol. 43.- P. 840 848.

174. Kim M. J., Nafziger A., Kashuba A. et al. Effects of fluvastatin and cigarette smoking on CYP2C9 activity measured using the probe S-warfarin // European Journal of Clinical Pharmacology.- 2006.- Vol. 62.- P. 431 -436.

175. Kneeland P.P., Fang M.C. Current issues in patient adherence and persistence: focus on anticoagulants for the treatment and prevention of thromboembolism // Patient Prefer Adherence.- 2010.- Vol. 4.- P. 51 60.

176. Kopekcy S.L., Gersh B.J., McGoon M.D. et al. The natural history of lone atrial fibrillation: a population-based study over three decades // New England Journal Medicine.- 1987.- Vol. 317.- P. 669 674.

177. Kosaki K., Yamaghishi C., Sato R. et al. 1173C>T Polymorphism in VKORC1 Modulates the Required Warfarin Dose // Pediatric Cardiology.-2006.- Vol. 27.- P. 685 688.

178. Krahn A., Manfreda J., Tate R. et al. The natural history of atrial fibrillation: Incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba follow-up study // Am J Med.- 1995.- Vol. 98.- P. 476 484.

179. Krynetskiy E., McDonnell P. Building Individualized Medicine: Prevention of Adverse Reactions to Warfarin Therapy // J Pharmacol Exp Ther.- 2007,- Vol. 322.- P. 427 434.

180. Kumagai K., Fukunami M., Ohmori M. et al. Increased intracardiovascular clotting in patients with chronic atrial fibrillation // Journal of the American College of Cardiology.- 1990.- Vol. 16.- P. 377 -380.

181. Kumagai K., Fukuchi M., Ohta J. et al. Expression of the von Willebrand Factor in Atrial Endocardium is Increased in Atrial Fibrillation Depending on the Extent of Structural Remodeling // Circulation Journal.- 2004.- Vol. 68.- P. 321 -327.

182. Kuykendall J. R., Houle M. D., Rhodes R. S. Possible Warfarin Failure Due to Interaction with Smokeless Tobacco // Ann Pharmacother.- 2004.-Vol. 38.- P. 595 597.

183. Lakshminarayan K., Anderson D. C., Herzog C. A. et al. Clinical Epidemiology of Atrial Fibrillation and Related Cerebrovascular Events in the United States // The Neurologist.- 2008.- Vol. 14.- P. 143 150.

184. Lakshminarayan K., Solid C. A., Collins A. J. et al. Atrial Fibrillation and Stroke in the General Medicare Population: A 10-Year Perspective (1992 to 2002) // Stroke.- 2006.- Vol. 37.- P. 1969 1974.

185. Langley M. R., Booker J. K., Evans J. P. et al. Validation of Clinical Testing for Warfarin Sensitivity: Comparison of CYP2C9-VKORC1 Genotyping Assays and Warfarin-Dosing Algorithms // J Mol Diagn.-2009.-Vol. 11.-P. 216-225.

186. Leoo T., Lindgren A., Petersson J. et al. Risk Factors and Treatment at Recurrent Stroke Onset: Results from the Recurrent Stroke Quality and Epidemiology (RESQUE) Study // Cerebrovascular Diseases.- 2008.- Vol. 25.- P. 254 260.

187. Leung D. Y., Black I. W., Cranney G. B. et al. Prognostic implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonvalvular atrial fibrillation // Journal of the American College of Cardiology.- 1994.- Vol. 24.- P. 755 -762.

188. Levi M. Epidemiology and management of bleeding in patients using vitamin K antagonists // J Thromb Haemost.- 2009.- Vol. 7.- P. 103 106.

189. Liao D., Myers R., Hunt S. et al. Familial History of Stroke and Stroke Risk : The Family Heart Study // Stroke.- 1997.- Vol. 28,- P. 1908 1912.

190. Limdi N.A., Veenstra D. L. Warfarin Pharmacogenetics // Pharmacotherapy.- 2008.- Vol. 28.- P. 1084 1097.

191. Lin H. J., Wolf P. A., Benjamin E. J. et al. Newly Diagnosed Atrial Fibrillation and Acute Stroke : The Framingham Study // Stroke.- 1995.-Vol. 26,-P. 1527- 1530.

192. Lin Y. C., Win-Kuang S. Epidemiology of atrial fibrillation: A current perspective // Heart Rhythm.- 2007.- Vol. 4.- P. SI S6.

193. Lip G. Y. The prothrombotic state in atrial fibrillation: New insights, more questions, and clear answers needed // Am Heart J.- 2000.- Vol. 140.-P. 348 350.

194. Lip G. Y., Lowe G. D., Rumley A. et al. Increased markers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation: effects of warfarin treatment // Br. Heart J.- 1995,- Vol. 73.- P. 527 533.

195. Lip G. Y. H., Boos C. J. Antithrombotic treatment in atrial fibrillation // Postgrad Med J.- 2008.- Vol. 84.- P. 252 258.

196. Lip G. Y. H., Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor-Based Approach // Chest.- 2010.-Vol. 137.-P. 263-272.

197. Lip G. Does atrial fibrillation confer a hypercoagulable state? // The Lancet.- 1995.- Vol. 346.- P. 1313 1314.

198. Liu X.K., Jahangir A., Terzic A. et al. Age- and sex-related atrial electrophysiologic and structural changes // Am. J. Cardiol.- 2004.- Vol. 94.- P. 373 375.

199. Loffredo L., Violi F., Fimognari F. L. et al. The association between hyperhomocysteinemia and ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation // Haematologica.- 2005.- Vol. 90.- P. 1205 1211.

200. Loriot M. A., Beaune P. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: the opportunity for individualized drug treatment of greater safety // Personalized Medicine.- 2007,- Vol. 4.- P. 413 421.

201. Lu Y., Won K. A., Nelson B. J. et al. Characteristics of the amiodarone-warfarin interaction during long-term follow-up // Am J Health Syst Pharm.- 2008.- Vol. 65.- P. 947 952.

202. Maggioni A.P., Latini R., Carson P. et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) // Am Heart J.- 2005,- Vol. 149.- P. 548 -557.

203. Marcucci R, Sofi F, Fedi S et al. Thrombophilic risk factors in patients with severe carotid atherosclerosis // J Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 3,- P. 502 507.

204. Marcucci R., Betti I., Cecchi E. et al. Hyperhomocysteinemia and vitamin B6 deficiency: New risk markers for nonvalvular atrial fibrillation? // Am Heart J.- 2004.- Vol. 148,- P. 456 461.

205. Marin F., Roldan V., Monmeneu J. et al. Prothrombotic state and elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in mitral stenosis with and without atrial fibrillation // Am J Cardiol.- 1999.- Vol. 84,- P. 862 864.

206. Masawa N., Yoshida Y., Yamada T. et al. Diagnosis of cardiac thrombosis in patients with atrial fibrillation in the absence of macroscopically visible thrombi // Virchows Archiv.- 1993.- Vol. 422,- P. 67-71.

207. McQuaid K.R., Laine L. Systematic Review and Meta-analysis of Adverse Events of Low-dose Aspirin and Clopidogrel in Randomized Controlled Trials // Am J Med.- 2006.- Vol. 119.- P. 624 638.

208. Meckley L. M., Gudgeon J. M., Anderson J. L. et al. A Policy Model to Evaluate the Benefits, Risks and Costs of Warfarin Pharmacogenomic• Testing // PharmacoEconomics.- 2010.- Vol. 28.- P. 61 74.

209. Meijer K., Kim Y. K., Schulman S. Decreasing warfarin sensitivity during the first three months after heart valve surgery: Implications for dosing // Thrombosis Research.- 2010.- Vol. 125.- P. 224 229.

210. Menke J., Lüthje L, Kastrup A. et al. Thromboembolism in Atrial Fibrillation // Am J Cardiol.- 2010.- Vol. 105.- P. 502 510.

211. Michelena H.I., Ezekowitz M.D. Atrial fibrillation: are there gender differences? // J Gend Specif Med.- 2000.- Vol. 3.- P. 44 49.

212. Mitusch R., Siemens H. J., Garbe M. et al. Detection of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial fibrillation and the effect of anticoagulant therapy // Thromb Haemost.- 1996.- Vol. 75.- P. 219 223.

213. Miyasaka Y., Barnes M. E., Gersh B. J. et al. Secular Trends in Incidence of Atrial Fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and Implications on the Projections for Future Prevalence // Circulation.- 2006.-Vol. 114.- P. 119-125.

214. Munshi A., Kaul S., Aliya N. et al. Prothombin gene G20210A mutation is not a risk factor for ischemic stroke in a South Indian Hyderabadi Population // Thrombosis Research.- 2009.- Vol. 124.- P. 245 247.

215. Nadar S., Lip G. Y. H. Homocysteine and the Risk of Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation: An Uncertain Role // Stroke.-2003.- Vol. 34.- P. el43

216. Nakai K, Itoh C, Nakai K et al. Correlation between C677T MTHFR gene polymorphism, plasma homocysteine levels and the incidence of CAD // Am J Cardiovasc Drugs.- 2001.- Vol. 1.- P. 353 361.

217. Nieuwlaat R., Dinh T., Olsson S. B. et al. Should we abandon the common practice of withholding oral anticoagulation in paroxysmal atrial fibrillation? // Eur Heart J.- 2008.- Vol. 29.- P. 915 922.

218. Niska R., Han B. Anticoagulation for Patients with Atrial Fibrillation in Ambulatory Care Settings // J Am Board Fam Med.- 2009.- Vol. 22.- P. 299 306.

219. Oden A, Fahlen M, Hart R.G. Optimal INR for prevention of stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal // Thromb Res.- 2006.- Vol. 117,-P. 493 -499.

220. Ogilvie I. M., Newton N., Welner S. A. et al. Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review // Am J Med.-2010.-Vol. 123.-P. 638-645.

221. Olsson S. B., Ingemansson M. P. Chronic atrial fibrillation—how to best reach a permanent sinus rhythm? // Eur Heart J.- 2000.- Vol. 21.- P. 11 -12.

222. Onundarson P.T., Thorgeirsson G., Jonmundsson E. et al. Chronic atrial fibrillation— epidemiologic features and 14 year follow-up: A case control study // Eur Heart J.- 1987.- Vol. 8.- P. 521 527.

223. Padanilam B. J., Prystowsky E. N. Epidemiology of Atrial Fibrillation: The Rising Prevalence B // Atrial Fibrillation: From Bench to Bedside.-Natale A., Jalife J.- Totowa, NJ, Humana Press, 2008.- C. 3 11.

224. Pamukcu B., Lip G. Y. H., Lane D. A. Simplifying stroke risk stratification in atrial fibrillation patients: implications of the CHA2DS2-VASc risk stratification scores // Age Ageing.- 2010.- Vol. 0.- P. afq059vl-afq059.

225. Panigrahi I., Chatteijee T., Biswas A. et al. Role of MTHFR C677T polymorphism in ischemic stroke // Neurol India.- 2006.- Vol. 54.- P. 48 -50.

226. Patrono C., Baigent C., Hirsh J. et al. Antiplatelet Drugs // Chest.- 2008,-Vol. 133.-P. 199S -233S.

227. Pengo V., Filippi B., Biasiolo A. et al. Association of the G20210A mutation in the factor II gene with systemic embolism in nonvalvular atrial fibrillation // Am J Cardiol.- 2002.- Vol. 90.- P. 545 547.

228. Peterson GM, Boom K Doctors' beliefs on the use of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: identifying barriers to stroke prevention // Intern Med J.- 2002.- Vol. 32.- P. 15-23.

229. Pilote L., Dasgupta K., Guru V. et al. A comprehensive view of sex-specific issues related to cardiovascular disease // CMAJ.- 2007.- Vol. 176.-P. SI -44.

230. Pisters R., Lane D. A., Nieuwlaat R. et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey // Chest.- 2010.- Vol. 138.- P. 1093 -1100.

231. Pisters R., van Oostenbrugge R. J., Knottnerus I. L. H. et al. The likelihood of decreasing strokes in atrial fibrillation patients by strict application of guidelines // Europace.- 2010.- Vol. 12.- P. 779 784.

232. Piatt A. B., Localio A. R., Brensinger C. M. et al. Can We Predict Daily Adherence to Warfarin? // Chest.- 2010.- Vol. 137.- P. 883 889.

233. Poli D, Antonucci E, Grifoni E et al. Gender differences in stroke risk of atrial fibrillation patients on oral anticoagulant treatment // Thromb Haemost.- 2009.- Vol. 101.- P. 938 942.

234. Posada I.S., Barriales V. Alternate-day dosing of aspirin in atrial fibrillation//Am Heart J.- 1999.-Vol. 138.-P. 137 143.

235. Rademaker M. Do Women Have More Adverse Drug Reactions? // American Journal of Clinical Dermatology.- 2001.- Vol. 2.- P.

236. Rees D. C., Cox M., Clegg J. B. World distribution of factor V Leiden // The Lancet.- 1995.- Vol. 346.- P. 1133 1134.

237. Rees M. M., Rodgers G. M. Homocysteinemia: Association of a metabolic disorder with vascular disease and thrombosis // Thrombosis Research.- 1993,- Vol. 71.- P. 337 359.

238. Rettie A. E., Tai G. The Pharmocogenomics of Warfarin: Closing in on Personalized Medicine // Mol. Interv.- 2006.- Vol. 6.- P. 223 227.

239. Reynolds K. K., Valdes Jr R., Härtung B. R. et al. Individualizing warfarin therapy // Personalized Medicine.- 2007.- Vol. 4.- P. 11

240. Reynolds M. W., Fahrbach K., Hauch O. et al. Warfarin Anticoagulation and Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation // Chest.- 2004.- Vol. 126.-P. 1938 1945.

241. Rich M. Epidemiology of atrial fibrillation // Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology.- 2009.- Vol. 25.- P. 3 8.

242. Ridker P. M., Miletich J. P., Hennekens C. H. et al. Ethnic Distribution of Factor V Leiden in 4047 Men and Women: Implications for Venous Thromboembolism Screening // JAMA.- 1997.- Vol. 211.- P. 1305 1307.

243. Rieder M. J., Reiner A. P., Gage B. F. et al. Effect of VKORC1 Haplotypes on Transcriptional Regulation and Warfarin Dose // N Engl J Med.- 2005.- Vol. 352.- P. 2285 2293.

244. Ringborg A., Nieuwlaat R., Lindgren P. et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries: results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation // Europace.- 2008,- Vol. 10.- P. 403 411.

245. Roldan V., Marin F., Marco P. et al. Hypofibrinolysis in atrial fibrillation // Am Heart J.- 1998.- Vol. 136.- P. 956 960.

246. Rosamond W., Flegal K., Friday G. et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2007 Update: A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation.-2007.- Vol. 115.-P. e69 171.

247. Roy D., Talajic M., Nattel S. et al. Rhythm Control versus Rate Control for Atrial Fibrillation and Heart Failure // N Engl J Med.- 2008.- Vol. 358.-P. 2667 2677.

248. Rubattu S, i Angelantonio E, Nitsch D et al. Polymorphisms in prothrombotic genes and their impact on ischemic stroke in a Sardinian population // Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 93.- P. 1095-1100.

249. Sakurai K., Hirai T., Nakagawa K. et al. Left Atrial Appendage Function and Abnormal Hypercoagulability in Patients With Atrial Flutter // Chest.-2003.- Vol. 124.- P. 1670 1674.

250. Sanfilippo A. J., Abascal V. M., Sheehan M. et al. Atrial enlargement as a consequence of atrial fibrillation. A prospective echocardiographic study // Circulation.- 1990.- Vol. 82,- P. 792 797.

251. Sanoski C. A., Bauman J. L. Clinical Observations With the Amiodarone/Warfarin Interaction // Chest.- 2002.- Vol. 121.- P. 19 23.

252. Savelieva I., John Camm A. Atrial fibrillation and heart failure: natural history and pharmacological treatment // Europace.- 2003.- Vol. 5.- P. S5 -19.

253. Schauer DP, Moomaw CJ, Wess M et al. Psychosocial risk factors for adverse outcomes in patients with nonvalvular atrial fibrillation receiving warfarin // J Gen Intern Med.- 2005,- Vol. 20,- P. 1114 1119.

254. Schelleman H., Chen J., Chen Z. et al. Dosing Algorithms to Predict Warfarin Maintenance Dose in Caucasians and African Americans // Clin Pharmacol Ther.- 2008.- Vol. 84,- P. 332 339.

255. Schulman S., Beyth R. J., Kearon C. et al. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant and Thrombolytic Treatment* // Chest.- 2008.- Vol. 133.- P. 257S 298S.

256. Schwarz U. I., Ritchie M. D., Bradford Y. et al. Genetic Determinants of Response to Warfarin during Initial Anticoagulation // N Engl J Med.-2008.- Vol. 358.- P. 999 1008.

257. Schwarz U. I., Ritchie M. D., Bradford Y. et al. Genetic Determinants of Response to Warfarin during Initial Anticoagulation // N Engl J Med.-2008.- Vol. 358.- P. 999 1008.

258. Sconce E. A., Khan T. I., Dali A.K. et al. The impact of simvastatin on warfarin disposition and dose requirements // Journal of thrombosis and haemostasis.- 2006.- Vol. 4.- P. 1422 1424.

259. Sconce E. A., Khan T. I., Wynne H. A. et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen // Blood.- 2005.-Vol. 106.-P. 2329 -2333.

260. Shen A. Y.-J., Yao J. F., Brar S. S. et al. Racial/Ethnic Differences in the Risk of Intracranial Hemorrhage Among Patients With Atrial Fibrillation // Journal of the American College of Cardiology.- 2007.- Vol. 50.- P. 309 -315.

261. Shine D., Patel J V, Kumar J. et al. A randomized trial of initial warfarin dosing based on simple clinical criteria // Thrombosis and Haemostasis.-2003.- Vol. 89.- P. 297 304.

262. Shinjo S. K., Oba-Shinjo S. M., Silva R. d. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism is not related to the risk of ischemic cerebrovascular disease in a Brazilian population // Clinics.- 2007.- Vol. 62,- P. 295 300.

263. Siddiqui M.A., Holmberg M.J., Khan I.A. Spontaneous Echo Contrast in Left Atrial Appendage during Sinus Rhythm // Tex Heart Inst J.- 2001.-Vol. 28.- P. 322 323.

264. Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring // Am Fam Physician.- 2003.- Vol. 68.- P. 2189 2196.

265. Singer D. E., Albers G. W., Dalen J. E. et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation // Chest.- 2008.- Vol. 133.- P. 546S 592S.

266. Slavik L, Krcova V, Hlusi A et al. Molecular pathophysiology of thrombotic states and their impact to laboratory diagnostics // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.- 2009.- Vol. 153.- P. 19 -25.

267. Stafford R. S., Singer D. E. Recent National Patterns of Warfarin Use in Atrial Fibrillation // Circulation.- 1998.- Vol. 97.- P. 1231 1233.

268. Stehle S., Kirchheiner J., Lazar A. et al. Pharmacogenetics of Oral Anticoagulants: A Basis for Dose Individualization // Clinical Pharmacokinetics.- 2008.- Vol. 47.- P. 585 594.

269. Stewart S., Hart C., Hole D. et al. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study // Am J Med.- 2002.- Vol. 113.- P. 359 364.

270. Stroke prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. A differential effect of aspirin in prevention of stroke on atrial fibrillation // J Stroke Cerebrovasc Dis.- 1993.- Vol. 3.- P. 181 188.

271. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 Risk Stratification Schemes to Predict Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation // Stroke.- 2008,- Vol. 39.- P. 1901 1910.

272. Takahashi H. Pharmacogenetics of warfarin: clinical implications // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. Japanese Journal of Geriatrics.- 2010.- Vol. 47.- P. 38 40.

273. Tan G. M., Wu E., Lam Y. Y. et al. Role of warfarin pharmacogenetic testing in clinical practice // Pharmacogenomics.- 2010.- Vol. 11.- P. 439 -448.

274. Tanaka H., Hayashi ML, Date C. et al. Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: preliminary report on risk factors for cerebral infarction // Stroke.- 1985.- Vol. 16.- P. 773 780.

275. Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment// Blood.-,2000.- Vol. 96.- P. 1816 1819.

276. Tham L. S., Goh B. C., Nafziger A. et al. A warfarin-dosing model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin K epoxide reductase complex and cytochrome P450 2C9 ast. // Clin Pharmacol Ther.-2006.- Vol. 80.- P. 346 355.

277. The ACTIVE Investigators Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med.- 2009,- Vol. 360. P. 2066-2078.

278. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A Comparison of Rate Control and Rhythm Control in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med.- 2002.- Vol. 347.- P. 1825 1833.

279. The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data // N Engl J Med.- 2009.- Vol. 360,- P. 753 764.

280. The SPAF investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results // Circulation.- 1991.- Vol. 84.- P. 527 539.

281. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. Guidelines for the management of atrial fibrillation. // European Heart Journal.- 2010.- Vol. 31.- P. 2369 2429.

282. Topcuoglu M. A., Haydari D., Ozturk S. et al. Plasma levels of coagulation and fibrinolysis markers in acute ischemic stroke patients with lone atrial fibrillation // Neurological Sciences.- 2000.- Vol. 21.- P. 235 -240.

283. Tripodi A., Breukink-Engbers W. G. M., van den Besselaar A. M. H. P. Oral Anticoagulant Monitoring by Laboratory or Near-Patient Testing: What a Clinician Should Be Aware Of // Seminars in Vascular Medicine.-2003.- Vol. 03.- P. 243 254.

284. Tsantes A. E., Nikolopoulos G. K., Bagos P. G. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2007.- Vol. 18.- P. 497 -504.

285. Turgut N., Akdemir O., Turgut B. et al. Hypercoagulopathy in Stroke Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Hematologic and Cardiologic Investigations // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis.- 2006.- Vol. 12.-P. 15-20.

286. Turtzo L. C., McCullough L. D. Sex Differences in Stroke // Cerebrovascular Diseases.- 2008.- Vol. 26.- P. 462 474.

287. UK-TIA Study Group United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: interim results // Br Med J (Clin Res Ed).- 1988.- Vol. 296,- P. 316-320.

288. US Food and Drug Administration. FDA Clears Genetic Lab Test for Warfarin Sensitivity.- 2007.-http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/uc ml08984.htm

289. Varga E. Genetics in the context of thrombophilia // Journal of Thrombosis and Thrombolysis.- 2008.- Vol. 25.- P. 2 5.

290. Varughese G.I., Patel J V, Tomson J et al. The prothrombotic risk of diabetes mellitus in atrial fibrillation and heart failure // J Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 3.- P. 2811 2813.

291. Veenstra D. L., You J. H. S., Rieder M. J. et al. Association of Vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) variants with warfarin dose in a Hong Kong Chinese patient population // Pharmacogenetics and Genomics.- 2005.- Vol. 15.- P. 687 691.

292. Volgman A. S., Manankil M. F., Mookheijee D. et al. Women with atrial fibrillation: Greater risk, less attention // Gender Medicine.- 2009.- Vol. 6.-P. 419-432.

293. Wadelius M., Chen L., Eriksson N. et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism // Human Genetics.-2007.- Vol. 121,- P. 23 -34.

294. Wadelius M., Chen L. Y., Lindh J. D. et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting // Blood.- 2009.- Vol. 113.-P. 784-792.

295. Waldo A.L. Anticoagulation: Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation // Med Clin North Am.- 2008,- Vol. 92,- P. 143 159.

296. Wang T. J., Massaro J. M., Levy D. et al. A Risk Score for Predicting Stroke or Death in Individuals With New-Onset Atrial Fibrillation in the Community: The Framingham Heart Study // JAMA.- 2003.- Vol. 290.- P. 1049 1056.

297. Wardrop D, Keeling D The story of the discovery of heparin and warfarin // Br J Haematol.- 2008.- Vol. 141.- P. 757 763.

298. Watson T., Shantsila E., Lip G. Y. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited // The Lancet.- 2009.- Vol. 373.-P. 155 166.

299. Weir N. U. An update on cardioembolic stroke // Postgrad Med J.- 2008.-Vol. 84.-P. 133 142.

300. Weischer M., Juul K., Zacho J. et al. Prothrombin and risk of venous thromboembolism, ischemic heart disease and ischemic cerebrovascular disease in the general population // Atherosclerosis.- 2010.- Vol. 208.- P. 480 483.

301. Welin L., Svardsudd K., Wilhelmsen L. et al. Analysis of risk factors for stroke in a cohort of men born in 1913 // N Engl J Med.- 1987.- Vol. 317.-P. 521 526.

302. Westergren T., Johansson P., Molden E. Probable Warfarin-Simvastatin Interaction // Ann Pharmacother.- 2007.- Vol. 41.- P. 1292 1295.

303. Whitley H. P., Fermo J. D., Chumney E. C. et al. Effect of patient-specific factors on weekly warfarin dose // Ther Clin Risk Manag.- 2007.- Vol. 3.-p. 499.504.

304. Wiedermann C. J., Stockner I. Warfarin-induced bleeding complications -- clinical presentation and therapeutic options // Thrombosis Research.-2008.-Vol. 122.-P. S13 S18.

305. Wierzbicki A. S. Homocysteine and cardiovascular disease: a review of the evidence // Diabetes and Vascular Disease Research.- 2007.- Vol. 4.- P. 143 149.

306. Wiklund P. G., Nilsson L., Ardnor S. N. et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Risk of Stroke: Replicated Findings in Two Nested Case-Control Studies Based on Independent Cohorts // Stroke.- 2005.- Vol. 36.- P. 1661 1665.

307. Wittkowsky A. K. Warfarin and other coumarin derivatives: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions // Semin Vase Med.- 2003.- Vol. 3.- P. 221 230.

308. Wolf P. A., Mitchell J. B., Baker C. S. et al. Impact of Atrial Fibrillation on Mortality, Stroke, and Medical Costs // Arch Intern Med.- 1998.- Vol. 158.- P. 229-234.

309. Warfarin Dose Requirements: A Longitudinal Study // Age Ageing.- 1996.-Vol. 25.- P. 429-431.

310. Xin X. Y., Song Y. Y., Ma J. F. et al. Gene polymorphisms and risk of adult early-onset ischemic stroke: A meta-analysis // Thrombosis Research.- 2009.- Vol. 124.- P. 619 624.

311. Xu X., Li J., Sheng W. et al. Meta-Analysis of Genetic Studies from Journals Published in China of Ischemic Stroke in the Han Chinese Population // Cerebrovascular Diseases.- 2008.- Vol. 26.- P. 48 62.

312. Yamauchi K, Furui H., aniguchi N et al. Plasma beta-thromboglobulin and platelet factor 4 concentrations in patients with atrial fi brillation // Jpn Heart J.- 1986.- Vol. 27,- P. 481 487.

313. Yamreudeewong W., Wong H. K., Brausch L. M. et al. Probable Interaction Between Warfarin and Marijuana Smoking // Ann Pharmacother.- 2009.- Vol. 43.- P. 1347 1353.

314. Yu H. C. M., Chan T. Y. K., Critchley J. A. J. H. et al. Factors determining the maintenance dose of warfarin in Chinese patients // QJM.-1996.- Vol. 89.- P. 127 136.

315. Yuan H. Y., Chen J. J., Lee M. T. M. et al. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity // Hum. Mol. Genet.- 2005.- Vol. 14.- P. 1745 1751.

316. Zevin S., Benowitz N. L. Drug Interactions with Tobacco Smoking: An Update // Clinical Pharmacokinetics.- 1999.- Vol. 36.- P. 425 438.

317. Zotz R. J., Muller M., Genth-Zotz S. et al. Spontaneous Echo Contrast Caused by Platelet and Leukocyte Aggregates? // Stroke.- 2001.- Vol. 32.-P. 1127- 1133.