Цереброваскулярная патология: гемореологические и генетические факторы прогрессирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Хамидова, Заира Магомедовна

• Хамидова, Заира Магомедовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хамидова, Заира Магомедовна

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль атеросклероза в патогенезе цереброваскулярных заболеваний.

1.2. Антиагрегантные препараты и механизм их действия.

1.3. Резистентность к аспирину: механизмы ее развития и методы диагностики.

1.4. Влияние генетических факторов на развитие резистентности к аспирину и систему гемостаза.

1.4.1. Генетические маркеры, ассоциированные с индивидуальной чувствительностью к аспирину.

1.4.2. Генетические маркеры, ассоциированные с повышением тромбогенного потенциала крови.

1.5. Ангиореконструктивные операции, рестеноз и резистентность к антиагрегантной терапи.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.2.1. Исследование системы гемореологии и гемостаза.

2.2.1.1. Исследование реологических свойств крови.

2.2.1.2. Исследование коагулологических свойств крови.

2.2.1.3. Исследование функции эндотелия.

2.2.2. Молекулярно-генетичекие методы исследования.

2.2.3. Цветовое дуплексное сканирование сонных артерий.

2.2.4. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Оценка клинического состояния обследованных больных.

3.1.1. Общесоматический статус больных.

3.1.2. Неврологический статус обследуемых больных.

3.2. Состояние брахиоцефальных артерий у обследованных больных (по результатам дуплексногосканирования).

3.3. Показатели системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом сонных артерий.

3.3.1. Оценка параметров системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом в системе ВСА.

3.4. Резистентность к аспирину у пациентов с атеросклерозом сонных артерий.

3.5. Влияние метаболического синдрома на прогрессирование атеросклероза и развитие резистентности к аспирину.

3.6. Функция эндотелия у пациентов с атеросклерозом сонных артерий и с сопутствующим метаболическим синдромом.

3.7. Результаты молекулярно-генетических исследований.

3.7.1. Мажорные мутации в генах FV, Fil, MTHFR, MTR.

3.7.2. Мутация Т13254С в гене GP VI.

3.7.3. Полиморфизм A842G гена ЦОГ 1 (СОХ-1).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цереброваскулярная патология: гемореологические и генетические факторы прогрессирования»

Неуклонный рост сосудистых поражений нервной системы является одной из важнейших проблем современной неврологии. Ежегодно от цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) умирает около 18 млн. человек (Estrol С., 2011). Заболеваемость инсультом в России остается более высокой, чем в большинстве развитых стран мира. В нашей стране регистрируется более 450 тысяч инсультов в год. При этом у 80% пациентов развиваются стойкие ограничения трудоспособности, из них 10% приобретают тяжелую степень инвалидности (Скворцова В.И. и соавт., 2007; Суслина З.А., Пирадов М.А., 2009).

Однако, несмотря на достигнутые успехи в области изучения различных аспектов возникновения и течения ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК), многие вопросы остаются нерешенными. Известно, что процесс формирования атеросклеротического поражения магистральных артерий головы (МАГ) - наиболее частой причины ишемических НМК, сложен и многокомпонентен. Развитие атеросклероза сосудистой системы головного мозга зачастую длительно протекает клинически асимптомно. При этом по настоящее время остаются неясными причины, лежащие в основе «озлокачествления» атеросклероза с формированием атеростенотических, атеротромботических и атеротромбоэмболических состояний, приводящих к развитию ЦВЗ.

В последние годы эндотелиальная дисфункция признается важным звеном патогенеза атеросклероза и его осложнений. В основе ее развития лежит хроническое повреждение эндотелия, что способствует адгезии к субэндотелиальному слою тромбоцитов и их агрегации, а также высвобождению факторов роста, способствующих миграции гладкомышечных клеток из медии в интиму с образованием фиброзных бляшек. В связи с этим, значительный интерес представляет выяснение прогностической роли ряда молекулярно-биологических маркеров дисфункции эндотелия у пациентов со стенозирующим атеросклерозом сосудов головного мозга.

Заметное увеличение риска развития стенозов МАГ, в том числе и асимптомных, отмечается при нарушениях в системе гемостаза (повышение агрегации тромбоцитов, эритроцитов, увеличение вязкости крови и гематокрита и др.). Установлено, что все ишемические НМК развиваются в условиях однонаправленных изменений реологических свойств крови при различной степени активации гемостаза. При этом системы гемореологии и гемостаза на всех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы мозга не только участвуют в обеспечении адекватной доставки кислорода к тканям мозга, но и включаются в патогенетические механизмы, способствующие возникновению и прогрессированию атерогенеза и тромбогенеза (Суслина З.А. и соавт., 2005).

Важное значение у пациентов с прогрессирующими атеростенотическими и атеротромботическими процессами приобретает проблема ангиореконструкции. Эти вмешательства на артериях мозга хотя и улучшают качество жизни, но не снижают вероятности развития рестеноза и ретромбоза, так как не устраняют истинных причин атеросклероза и тромбообразования (Buhk J. et al., 2006). Учитывая это, становится очевидным, что основные меры профилактики должны быть направлены на предотвращение процессов тромбообразования.

Основными средствами патогенетической терапии и профилактики ишемических НМК являются антитромботические препараты. Учитывая первостепенную пусковую роль тромбоцитов в процессе тромбообразования, а также хорошую доказательную базу и эффективности при ЦВЗ, антиагрегантам принадлежит приоритет при назначении лечения.

Однако, несмотря на большой арсенал средств антитромбоцитарного действия, их использование в клинической практике зачастую сталкивается с рядом проблем. Как правило, исследователи в своих работах ограничиваются или изолированным анализом агрегации тромбоцитов in vitro под действием ингибиторов и агонистов различными методами или, наоборот, рассматривают клинические исходы антиагрегантной терапии, что, очевидно, является недостаточным (Mansour К. et al, 2009; Sharma R. et al, 2009).

Нередкое несоответствие лабораторных и клинических результатов позволяет диагностировать у пациентов те или иные формы резистентности к проводимому лечению.

Среди достаточно широкого спектра причин, вызывающих нечувствительность к терапии антиагрегантами, основными признаны: низкая биодоступность препарата, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, изменения функции тромбоцитов, сахарный диабет, ожирение, гиперхолестеринемия, дисфункция эндотелия, а также курение и возраст. Кроме того, одно из важнейших мест принадлежит различным генетическим изменениям (Суслина З.А. с соавт., 2011; Lepantalo A. et.al., 2006; Simon T. et.al., 2009).

К настоящему времени получены данные о влиянии изменений полиморфизма генов, ответственных за систему гемостаза, как причине изменения индивидуальной чувствительности к антиагрегантной терапии. Так, с учетом генетических вариантов, ответственных за метаболизм лекарственных средств, достоверно установлено, что генетические варианты Т13254С гликопротеинового рецептора GP VI и A-842G фермента циклооксигеназы СОХ-1 влияют на индивидуальную чувствительность к аспирину. Кроме того, определен ряд генов, ответственных за систему гемостаза, полиморфизм которых также может изменить тромбогенный потенциал крови: например, мутации в гене V фактора свертывания крови (A506G Лейденская мутация), в гене протромбина (G20210A) и обмена гомоцистеина (С677Т и А1298С в гене МТГФР; D919Q в гене MTR) (Зорилова И.В., 2006; Сироткина О.В., 2011). Однако влияние измененных показателей системы гемостаза, в том числе и генетических, на прогрессирование атеросклеротического процесса, а также на эффективность антитромботической терапии у пациентов с атеросклерозом в системе внутренней сонной артерии практически не освещено. В связи с этим, очевидна актуальность исследования с целью оценки вклада гемореологических и генетических факторов в прогрессирование атеросклероза сонных артерий и развитие ишемической цереброваскулярной патологии.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинические особенности течения ишемических ЦВЗ у больных с атеросклерозом сонных артерий, в том числе на фоне сопутствующего метаболического синдрома.

2. Изучить особенности гемостаза и функции эндотелия у пациентов с прогрессирующим атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии, в том числе на фоне метаболического синдрома.

3. Оценить влияние антиагрегантной терапии (аспирином) у пациентов с атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии, в том числе на фоне сопутствующего метаболического синдрома.

4. Определить частоту встречаемости полиморфизмов генов системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом сонных артерий.

5. Провести корреляционный анализ между генетической несостоятельностью системы гемостаза и резистентностью к антиагрегантной терапии у пациентов с атеросклерозом сонных артерий.

Научная новизна. Впервые на основе комплексного исследования ряда гемореологических и генетических показателей проанализирована их взаимосвязь со степенью прогрессирования атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии и возможностью развития острых нарушений мозгового кровообращения. Установлено, что у больных с прогрессирующим атеросклерозом в системе внутренней сонной артерии наблюдается более стойкое ухудшение гемореологических показателей и атромбогенного потенциала сосудистой стенки по сравнению с больными со стабильными проявлениями атеросклероза сонных артерий, что может явиться базисом для клинического полиморфизма ишемических ЦВЗ. При этом наличие метаболического синдрома способствует увеличению степени гемореологических изменений и более значимому нарушению атромбогенной активности сосудистой стенки и, соответственно, более выраженной неврологической симптоматике.

Выявленные корреляционные связи между прогрессированием атеросклероза в системе внутренней сонной артерии, сохраняющейся повышенной активностью тромбоцитов и нарушением функции эндотелия при наличии полиморфизма А-8420 в гене циклооксигеназы 1 (СОХ 1) позволяют выявить пациентов с высокой вероятностью развития церебральных сосудистых событий. Подобный подход способствует оптимизации подбора патогенетически обоснованной антиагрегантной терапии у больных с атеросклерозом сонных артерий.

Практическая значимость работы: Установлено влияние гемореологических и генетических факторов на прогрессирование атеросклероза в системе внутренней сонной артерии и развитие цереброваскулярной патологии. Показана необходимость проведения динамического мониторинга гемореологических показателей всем пациентам с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями, регулярно получающим антиагрегантную терапию, а при необходимости - и проведение молекулярно-генетического тестирования.

Полученные данные могут быть использованы при определении патогенетических подходов к подбору адекватной антиагрегантной терапии у пациентов с цереброваскулярной патологией, а также в разработке рекомендаций по своевременной профилактике церебральных сосудистых событий у этого контингента больных.

Внедрение результатов работы: Результаты лечения внедрены в практику клинических отделений ФГБУ НЦН РАМН

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на:

- Всероссийской конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2011 г.);

- Научно-практической конференции НЦН РАМН «Оптимизация подбора антиагрегантной терапии у пациентов с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями» (Москва, ФГБУ НЦН РАМН, 18 октября 2012 г.);

- II Национальном Конгрессе «Кардионеврология» (Москва, ФГБУ НЦН РАМН 4-5 декабря 2012 г.).

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на совместном собрании научных сотрудников неврологических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии, научно-консультативного отделения, отделения лучевой диагностики, лаборатории ультразвуковых исследований, лабораторий нейрохимии, гемореологии и нейроиммунологии, молекулярно-генетических исследований, эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, отделения нейрохирургии с группой сосудистой и эндоваскулярной хирургии ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН 11 декабря 2012 года.

Публикации:

По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ из них 2 публикации в изданиях рекомендуемых ВАК РФ и 1 патент на изобретение (положительное решение: № 2012106483/15(009859) от 16.11.2012).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 59 работ отечественных и 159 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 26 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Хамидова, Заира Магомедовна

ВЫВОДЫ

1. У 43% больных с атеросклерозом в системе внутренней сонной артерии отмечается его дальнейшее прогрессирование, сопровождающееся более частыми эпизодами острых церебральных событий и значительным превалированием неврологической симптоматики по сравнению с пациентами со стабильными проявлениями атеросклероза. При наличии метаболического синдрома прогрессирование атеросклероза происходит чаще, чем в его отсутствии (в 54% случаев по сравнению с 35% соответственно), что способствует большему риску возникновения острых цереброваскулярных осложнений (в 35% по сравнению с 11%).

2. Прогрессирующий атеросклероз в системе внутренней сонной артерии характеризуется стойкими протромбогенными изменениями со стороны крови - повышенной агрегацией тромбоцитов, увеличением уровня гематокрита, фибриногена, вязкости крови, фактора фон Виллебранда, а также снижением фибринолитической активности крови и содержания антитромбина III, зачастую несмотря на регулярный прием аспирина. Ухудшение атромбогенных возможностей сосудистой стенки также более значимо у пациентов с прогрессированием каротидного атеросклероза.

3. Наличие метаболического синдрома способствует более выраженному ухудшению основных гемореологических параметров как на уровне микро-, так и макроциркуляторного русла, а также оказывает свое негативное действие на все звенья атромбогенной активности сосудистой стенки (антиагрегантной, антикоагулянтной, прокоагулянтной и фибринолитической).

4. У пациентов с прогрессирующим атеросклерозом в системе внутренней сонной артерии чаще выявляются случаи «лабораторной резистентности» к аспиринотерапии. Сопутствующий метаболический синдром способствует увеличению вероятности развития аспиринорезистентности.

5. Полиморфный вариант A-842G гена СОХ-1 в 3 раза чаще встречается у пациентов е верифицированным прогрессированием каротидного атеросклероза по сравнению с лицами с отсутствием ультразвуковых признаков его нарастания. Обнаружена высокая степень корреляции между выявлением полиморфизма этого гена и резистентностью к антиагрегантной терапии аспирином. Эти данные позволяют идентифицировать полиморфный вариант A-842G СОХ-1 как один из ведущих факторов прогрессирования атеросклероза сонных артерий, реализующего свой эффект через формирование резистентности к аспирину.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с атеросклерозом сонных артерий необходимо мониторировать агрегационную функцию тромбоцитов для контроля эффективности лечебных и профилактических антиагрегантных мероприятий.

2. У пациентов с атеросклеротическим поражением церебральных сосудов и сопутствующим метаболическим синдромом рекомендуется тщательная коррекция всех компонентов метаболического синдрома для уменьшения их влияния на системы гемореологии и гемостаза.

3. Для оптимизации лечения и профилактики ишемических цереброваскулярных заболеваний использовать возможности фармакогенетики с проведением молекулярно-генетического тестирования. При наличии полиморфизма А-8420 гена циклооксигеназы 1, ответственного за индивидуальную чувствительность к аспирину, показана смена антиагрегантного препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хамидова, Заира Магомедовна, 2013 год

1. Азизова O.A. Роль окисленных липопротеидов в патогенезе атеросклероза // Эфферентная терапия.-2000.-т.6.-№1 .- С. 24-31.

2. Ардаматский И.А., Абакумов Ю.В. Показатели инфекционного процесса при атеросклерозе // Российский кардиологический журнал.-1998.-№4. -С. 3-10.

3. Аронов Д.А. Профилактика и лечение атеросклероза // М.:Триада-Х, 2000.-411 с.

4. Балуда В.П., Соколов Е.И., Балуда М.В. и др. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза // Гематология и трансфузиология. 1987.-№9. - С. 51-53.

5. Баркаганн З.С., Момот А.П. Основы диагностики и нарушений гемостаза // Монография. М. - 1999.- 217 с.

6. Бузиашвили Ю.Н. Диагностика и лечение мультифокального атеросклероза. Лекции по кардиологии // под ред. Бокериа Л.А., Голуховой Е.З. / М: изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001.-Т.2.- С. 142-161.

7. Верещагин Н.В. Нейронауки и клиническая ангионеврология: проблема гетерогенности ишемических поражений мозга // Вестник РАМН 1993.-№7,- С. 40-42.

8. Верещагин Н.В. и др. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. М., 2002.

9. Всемирная организация здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания. Принципы общественной политики. Информационный бюллетень №317., 2006. URL: http://www.who.int.

10. Грицюк А.И., Амосова E.H., Грицюк И.А. Практическая гемостазиология. К: Здоровья, 1994,- 256 с.

11. П.Гулевская Т.С., Моргунов В. А., Ануфриев П.Л. Морфологическая структура атеросклеротических бляшек синуса внутренней сонной артерии и их ультразвуковая характеристика. Ультразвуковая функциональная диагностика.- 2004.- №4.- С. 68-77.

12. Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза // Болезни сердца и сосудов.- 2006.- №4- С. 2-7.

13. Гуревич B.C., Плесков В.М., Левая М.В. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе // Кардиология.-2002.- №7.- С. 21 24.

14. Гусев Е.И., Боголепов H.H., Бурд Г.С. Сосудистые заболевания головного мозга/М.: Медицина, 1990.- 143 с.

15. Давидеикова Е.Ф., Колосова H.H., Либерман И.С. Медико -генетическое консультирование в системе профилактики ИБС и инсультов / Л., 1979.-199 с.

16. Зорилова И.В. Молекулярно генетические факторы риска тромбофилических состояний при ишемическом инсульте у пациентов молодого возраста: дисс. . канд. мед. наук / И.В. Зорилова. - М., 2006.

17. Иванова О.В., Соболевская Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1). Тер. Арх.- 1997.- №6.- С. 75-78.

18. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение /Томск.: изд-во "STT", 1998.- 656 с.

19. Кириченко A.A. Антитромботическая терапия. Пособие для практических врачей / A.A. Кириченко // Москва. 2007 64 с.

20. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Проскурина Л.В. Суточный профиль АД и состояние мозгового кровотока при различных формах нарушения мозгового кровообращения // Клин, фармакология и терапия,- 2002.- № 11(5).- С. 91-96.

21. Козловская Н. JI. Тромбофилические состояния / Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12. - №1. - С. 74-80.

22. Корнеева В.А. Мультифокальный атеросклероз: клинико-патогенетические синдромы. Влияние каротидной эндартерэктомии на сердечно сосудистую систему: дисс. . канд. мед. наук / В.А. Корнеева. - Петрозаводск. 2004.

23. Крылов А.А., Столов СВ., Линецкая Н.Э. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза (по материалам XX конгресса Европейского общества кардиологов, август, 1998г., Вена) // Клин. мед.-1999.-№11.-С. 60-62.

24. Кудухова А.В. Ишемические цереброваскулярные заболевания на фоне метаболического синдрома: состояние сердечно-сосудистой системы: дисс. . канд. мед. наук / А.В. Кудухова. М., 2012.

25. Кунцевич Г.И. Ультразвуковые методы исследования ветвей дуги аорты. «Аверсев»; Минск, 2006.

26. Купчииский Р.А. Доказательства причинно-следственных отношений между вирусом Эпштейн-Барр и атеросклерозом // Кардиология.-1993,- №4,- С.66-70.

27. Кухтевич И.И. Церебральный атеросклероз: эволюция взглядов, терапевтические выводы/Москва. Медицина, 1998.- 183 с.

28. Липовецкий Б.М. Стратегия предупреждения сосудистых катастроф / СПб.: "Наука", 2001.-111 с.

29. Люсов, В.А. Лечение тромбозов и геморрагии в клинике внутренних болезней. // В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов, И.Н. Бокарев // М: Медицина, 1976.-192 с.

30. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: от разногласий к компромиссу. Consilium medicum. Болезни сердца и сосудов 2006. Том 1; №4: http: // consilium-medicum.com/heartdisease/article/7163/.

31. Орлов C.B. Гемореология и гемостаз при ишемических инсультах у больных с метаболическим синдромом: дисс. . канд. мед. наук / C.B. Орлов. М., 2006.

32. Панченко Е.П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия / Е.П. Панченко // Атеротромбоз,- 2008.- №1,- С. 2226.

33. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно- сосудистыхзаболеваний. Часть II. Клиническая фармакология клопидогрела // Кардиология.- 2009.- № 3.- С. 88-96.

34. Сироткина О.В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительность к антиагрегантным препаратам: дисс. . д-ра мед. наук / О.В. Сироткина. С-пб., 2011.

35. Скопина Е.И. Факторы риска и профилактика мозговых инсультов // Клин, мед.- 2001,- №6,- С. 14-19.

36. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Максимова Н.Р., Пузырев В.П. Популяционное исследование частоты полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы в Якутии // Генетика 2004 - Т. 40.-№5,-С. 704-708.

37. Степанова Н.Г. Судьба ацетилсалициловой кислоты в организме Н.Г. 11. Степанова, А.Н. Кудрин // Фармация.- 1979.- № 5.- С. 66-71.

38. Сумароков А.Б., Панкратова В.Н., Лякишев А.А. и др.- Изучение Chlamydia pneumoniae при атеросклерозе //Клин, мед.-1999,- №10.- С.4-7.

39. Сумароков А.Б. Ишемическая болезнь и начальный атеросклероз экстракраниальных сосудов // Кардиология,- 1996.- № 12,- С. 79-89.

40. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М. Медпресс-информ. 2006г., 256 с.

41. Суслина З.А, Пирадов М.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. МЕДпресс-информ, Москва, 2009.

42. Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваниях. Пособие для практикующих врачей. М., 2003.

43. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.; 2009.

44. Суслина З.А., Ионова В.Г., Танашян М.М. Оптимизация антиагрегантной терапии при цереброваскулярной патологии. В кн.: Тезисы науч. Работ Первой Международной конф. «Клинические исследования лекарственных средств». М., 2001.- С. 262-263.

45. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М., 2005.

46. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Проблема резистентности к антиагрегантным препаратам у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями // Вестник Российской АМН.- 2011,- №7.- С. 3-8.

47. Суслина З.А. Способ исследования антиагрегационного действия препаратов с помощью определения агрегации тромбоцитов / З.А. Суслина, В.Г. Ионова, Е.Г. Демина. Патент на изобретение № 2188419 от 27.06.2000.

48. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика как путь к персонализированной медицине: оправданы ли надежды? // Клиническая фармакология и терапия 2005 - Т. 14- №5 - С. 77-83.

49. Танашян М.М. // Атмосфера.- 2004,- № 1.- С. 26.

50. Танашян М.М. Ишемические инсульты и основы характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза: дисс. . д-ра мед. наук / М.М. Танашян. М., 1997.

51. Теленкова Н.Г. Гематовазальные взаимодействия при хронических цереброваскулярных заболеваниях на фоне метаболического синдрома: Автореф. дис. . канд. мед. наук /Н.Г. Теленкова. -М., 2010, С.29.

52. Титов В.Н. Функциональная роль интимы артерий. Эндогенные, экзогенные патогены и специфичность атероматоза как воспаления // Клин. лаб. диагностика.- 2003.- №2.- С. 23-37.

53. Ферстрате М., Фермилен Ж. «Тромбозы». Москва, «Медицина», 1986.

54. Харакоз О.С., Канорский С.Г., Щелчкова И.С. и др. Артериальная гипертония основной фактор риска инсульта (итоги 3 лет проведения регистра в Краснодаре) // Кардиология.- 2002.- №10.- С. 31-35.

55. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004.

56. Юдаев С.С. Влияние эндотелиальной дисфункции на результаты хирургического лечения стенозирующего поражения сонных артерий: дисс. . канд. мед. наук / С.С. Юдаев. М., 2009.

57. Algra A., Van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ishaemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Phychiat. 1999. Vol. 66,- P. 255-261.

58. American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high -grade stenosis. N Engl J Med. 1991. Vol. 325.- P. 445-53.

59. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H et al. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb Res. -2003. Vol. 108.-P. 37-42.

60. Anand B.S. Sanduja S.K, Lichtenberger LM. Effect of omeprazol on the bioavailability of aspirin: a randomized controlled study on healthy volunteers. Gastroenterology. 1999. Vol. 116.- P. A371.

61. Antiplatelet Trialist' Collaborative meta-analyze of randomized trials of antiplatelet therapy: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in high risk patients. BMJ. 2002. Vol. 324.- P. 71-86.

62. Antiplatelet and antithrombotic prescribing guide. Thomson Medical Economics. 2003. Vol.- P. 56-57.

63. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine et al. // J. Neurol. 2003. Vol. 250.- P. 63-66.

64. A prospective, blinded determination of the natural histoiy of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke -Marchant, P.A.Welsh et al. Ill Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41.- P. 961-965.

65. Awtry E.H., Lescalzo J. Aspirin. Circulation. 2000. Vol. 101.- P. 1206 -1218.

66. Aznar J., Mira Y., Corella D., Ferrando F., Villa P., Estelles A. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenics ischemic stroke // Thromb. Haemost. 2004. Vol. 91 (5).- P. 1031-1034.

67. Bates E.R, Wei L.C. Controversies in antiplatelet therapy for patients with coronary artery disease. Circulation. 2005. Vol. 111.- P. 267-271.

68. Becker F., Loppinet A. Asymptomatic carotid stenosis at high risk of ipsilateral cerebro-vascular events. Ann. Cardiol. Angeiol. 2004. Vol. 53 (1).- P. 34-7.

69. Bhatt D.L. et al, for the REACH Registry Investigators. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA. 2006. Vol. 295.- P. 180-189.

70. Bhatt D.L. Aspirin resistance: more than just a laboratory curiosity. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43,- P. 1127-1129.

71. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006. Vol. 354,- P. 1706-1717.

72. Bhatt D.L. et al. Patients With Prior Myocardial Infarction, Stroke, or Symptomatic Peripheral Arterial Disease in the CHARISMA Trial. J Am Coll Cardiol. 2007. Vol. 49,- P. 1982-8.

73. Bhatt D.L. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy / D.L. Bhatt, E.J.Topol // Nature Rev. 2003. Vol. 2,- P. 15-28.

74. Boden Albala B., Sacco R.L., Lee H.-S. et al. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk // Stroke. - 2008. Vol. 39.- P. 30-35.

75. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atheroscrlerotic risk. Atheroscler Thromb Vase Biol. 2003. Vol. 23,- P. 168-175.

76. Boers G.H.J., Smals A.G.H., Trijbels F.J.M. et al. Heterozygosity for homocysteinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease // N. Enge. J. Med. 1985. Vol. 313. - P. 709 - 715.

77. Buhk J.F. Late in-stent thrombosis following carotid angioplasty and stenting. Neurology. -2006. Vol. 66. P. 1594-1596.

78. Cambria Kiely J.A., Gandhi P.J. Aspirin resistance and genetic polymorphisms. O Thromb Thrombolysis. - 2002. Vol. 14 (1).- P. 51-58.

79. CAPRIE Steering Committee a randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet. -1996. Vol. 348.- P. 1329-1339.

80. Carod Artal F.J., Nunes S.V., Portugal D., Silva T.V., Vargas A.P. Ischemic Stroke subtypes and thrombophilia in young and elderly Brazilian stroke patients admitted to a rehabilitation hospital // Stroke. - 2005. Vol. 36 - P. 2012-2014.

81. Carvalho K. S., Gang B. P. Arterial stroke in children // Neurol. Clin. 2002. Vol. 20 (4).-P. 1079-1100.

82. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L. E. at al. Metaanalysis of Genetic Studies in Ischemic Stroke: Thirty-two Genes Involving Approximately 18 000 Cases and 58 000. 2004.

83. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection. J Thromb Haemost. 2007. Vol 5 (Suppl. 1).- P. 230-7.

84. Chen W., Lee P., Ng W. et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 43.- P. 1122-6.

85. Clappers N. Antiplatelet treatment for coronary heart disease / N. Clappers, M.A. Brouwer, F.W.A. Verheugt//Heart. 2007. Vol. 93.- P. 258-265.

86. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration. // BMJ. 2002. Vol. 324.- P. 71-86.

87. Cohen H.W., Crandall J.P., Hailpern S.M. & Billett H.H. (2008) Aspirin resistance associated with HbAlc and obesity in diabetic patients. Journal of Diabetes and Its Complications 22, 224-228.

88. Craven T.E., Ryi J.E., Dahl T. et al. Fatalities in a stroke unit // J. Oslo City Hosp. (JJB).- 1989. Vol. 39 (3).- P. 363-369.

89. Craft R.M., Chavez J.J., Bresee S.J. et al. A novel modification of the thrombelastograph assay, isolating platelet function, correlates with optical platelet aggregation. J Lab Clin Med. 2004. Vol. 143,- P. 301-9.

90. Cronin S., Kelly P.J. Stroke and the metabolic syndrome in population. Stroke. -2009. Vol. (40).-P. 3-10.

91. Crouse J.R., Toole J.P., Me. Kinney et al. Risk factor for extracranial carotid artery atherosclerosis // Stroke. 1987. Vol. 18,- P. 990-996.

92. De Stefano V., Chiusolo P., Pacioroni K., et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic desease in young patients // Blood. 1998. Vol. 91,- P. 3562 - 3565.

93. Di Cera E., Dang Q.D., Ayala Y.M. Molecular function // Cell. Mol. Life Sci.- 1997. Vol. 53 (9).-P. 70.

94. DiMinno, Silver M.J., Cerbone A.M. et al. Trial repeated low dose aspirin in diabetic angiopathy. Blood. 1986. Vol. 68.- P. 886 - 891.

95. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers / D. Cox, A.O. Maree, M. Dooley et al. // Stroke. 2006. Vol. 37.- P. 2153-2158.

96. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation. 2002. Vol. 105.-P. 1650-5.

97. Estol C.J. Atherosclerosis: The XXIst Century Epidemic. A Meeting at the vaticom. Stroke. 2011. Vol. 42,- P. 3338-3339.

98. Europen Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. MCR Europen Carotid Surgery Trial. Interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet. 1991. Vol. 337,- P. 1235-43.

99. Evers S., Koch H. G., Grotenmeyer K. H., et al. Features symptoms and neurophysiological findings in stroke associated with hyperhomocysteinemia // Arch. Neurol. 1997. Vol. 54.- P. 1276 - 1282.

100. Favaloro E.J. Clinical application of the PFA-100. Curr Opin Hematol. -2002. Vol. 9,- P. 407-15.

101. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. / Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321,- P. 129-135.

102. Friend M., Vucenik I., Miller M. Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidemia. BMJ. 2003. Vol. 326.- P. 82-83.

103. Gachet C., Aleil B. Testing antiplatelet therapy. Eur H Jour Supplements. -2008. Vol. 10 (Suppl A).- P. 28-34.

104. Gasparyan A.Y. The Role of Aspirin in Cardiovascular Prevention /A.Y. Gasparyan, T.Watson, G.H.Y. Lip // J. Am. Coll. Cardiol. 2008.Vol. 51(19).-P. 1829-1843.

105. Graham M., Daly L., Refsum H., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the Europen concerted action progect // J.A.M.A. -1997. Vol. 277 (22).-P. 1775- 1781.

106. Grotemeyer K.H. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilotstudy including 180 post-stroke patients / K.H. Grotemeyer, H.W. Scharafinski, I.W. Husstedt //Thromb. Res. 1993. Vol. 71.- P. 397-403.

107. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine B. et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol. 2003. Vol. 250.-P. 63-6.

108. Gulati S., Baker P., Li Y.N., Fowler B., Kruger W., Brody L.C., Banerjee R. Defects in human methionine synthase in cbIG patients // Hum. Mol. Genets. 1996. Vol. 5 (12).-P. 1859- 1865.

109. Gulati S., Chen Z., Brody L., Rosenblatt D.S., banerjee R. Defects in auxiliary redox proteins lead to functional methionine syntase deficiency // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272 (31).-P. 19171 - 19175.

110. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2003. Vol. 41.- P. 961-5.

111. Gurbel P.A. et al. The relasaion of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronaru stenting. J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45.- P. 1392-1396.

112. Halushka M.K., Walker L.P., Halushka P.V. Genetic variation in cyclooxygenase 1: effects on response to aspirin. Clin Pharmacol Ther. -2003. Vol. 73 (l).-P. 122-130.

113. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance. BMJ. 2004. Vol. 328,- P. 477-479.

114. Hankey G.L., Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet. 2006. Vol. 367.- P. 606-617.

115. Hart R.G., Leonard A.D., Talbert R.L. et al. Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease. Pharmacother. 2003. Vol. 23.- P. 579-84.

116. Helgason C.M., Bolin K.M., Hoff J.A., Winkler S.R., Mangat A., Tortorice K.L., Brace L.D. Development of aspirin resistance in persons with previous stroke. Stroke. 1994. Vol. 25,- P. 2331 - 2336.

117. Hennekens C.B, Shlor K, Weisman S, FitzGerald GA. Terms and conditions, semantic complexity and aspirin resistance. Circulation. -2004. Vol. 110.- P. 1706-1708.

118. Ho G.Y., Eikelboom J.W., Hankey G.J., Wong C., Tan S., Chan J., Chen C.P.L. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and homocysteine lowering effect of vitamin therapy in Singapoream stroke patients // Stroke. - 2006. Vol. 37.- P. 456 -460.

119. Howard, P.A. Aspirin resistance / P.A. Howard // Ann. Pharmacotherapy. -2002. Vol. 36.- P. 1920-1924.

120. Hung J., Lam J.Y., Lacoste L., Letchkovsky G. Cigarette smokingacutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. Circulation. 1995. Vol. 92.-P.2432-2436.

121. Kabukcu S. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2007. Vol. 13 (2).- P. 166-171.

122. Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W.S. et al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ. -2008. Vol. 336.-P. 195-198.

123. Lepantalo A., Mikkelsson J., Resendiz J.C. et al. Polymorphisms of COX-1 and GPV1 associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease patients. Thromb Haemost. 2006. Vol. 95.- P. 253-9.

124. Lichtman J.H., Krumholz H.M., Wang Y. et al. Risk and predictors of stroke after myocardial infarction among the elderly: results from the Cooperative Cardiovascular Project // Circulation. 2002. Vol. 105,- P. 1082 - 1087.

125. Li Y.N., Gulati S., Baker P.J., Brady L.C., Banerjee R., Kruger W.D. Cloning, Mapping and RNA analysis of human methionine syntase gene // Human Molecular Genetics. 1996. Vol. 5 (12).-P. 1851 - 1858.

126. Lloyd-Jones D.M., Wilson P.W., Larson M.G., Beiser A., Leip E.P., D'Agostino R.B., Levy D. Framingham risk score and prediction of lifetime risk for coronary heart disease. // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 94 (1).- P. 20 -24.

127. Macchi L., Christaens L., Brabant S., Sorel N., Allal J., Manco G., Brizard A. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to ADP. Thromb Research. 2002. Vol. 107,- P. 45 - 49.

128. Malinin A.I., Atar D., Callahan K.P. et al. Effect of a single dose aspirin on platelets in humans with multiple risk factors for coronary artery disease. Eur J Pharmacol. 2003. Vol. 462,- P. 139 - 43.

129. Malinin A., Spergling M., Muhlestein B. et al. Assessing aspirin responsiveness in subjects with multiple risk factors for vascular disease with a rapid platelet function analyzer. Blood Coagul Fibrinolysis. 2004. Vol. 15.- P. 295-301.

130. Maree A.O., Curtin R.J., Chubb A. et al. Cyclooxygenase-1 haplotype modulates platelet response to aspirin. J Thromb Haemost. 2005. Vol. 3.- P. 2340 - 5.

131. Martin C.P., Talbert R.L. Aspirin resistance: an evaluation of current evidence and measurement methods. Pharmacotherapy. 2005. Vol. 25.- P. 942-953.

132. Martinelli I.,Sacci E., Landi G. et al. High risk of cerebral vein thrombosis in carriers of a prothrombin gene mutation and in users of oral contraceptives // N.Eng. J. Med. 1998. Vol. 338,- P. 1793 - 1797.

133. Mason P.J, Jacobs AK, Freedman JE. Aspirin resistance and atherothromboticdisease. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 986 93.

134. Mansour K., Taher A.T., Musallam K.M., Alam S. Aspirin Resistance // Advances in Hematology. 2009 - P. 1 - 10.

135. Matetzky S. et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acutive myocardical infarction. Circulation. 2004. Vol. 109.- P. 3171 - 3175.

136. Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory / P. Harrison, A.L. Frelinger III, M.I. Furman, A.D. Michelson // Thrombosis Research. -2007. Vol. 120.-P. 323 -336.

137. Melnick J.L., Hu C., Burec J. et al. Cytomegalovims DNA in arteries walls of patients with atherosclerosis // J. Med. Virus. 1994. Vol. 42.- P. 170 - 174.

138. Michelson A.D. et al. Resistance to antiplatelet drugs. Eur. Heart J. 2006. Vol. 8(Suppl. G).-P. 53-^8.

139. Michelson A. D. et al. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3.- P. 1309 -1311.

140. Miyazawa N., Hashizume K., Uchida M., Nikui H. Long-term follow-up of asymptomatic patients with major artery occlusion: rate of symptomatic change and evaluation of cerebral hemodynamics. AJNR Am J Neuroradiol. -2001. Vol. 22 (2).- P. 233 -4.

141. Montalescot G. Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation, and Ongoing Necrosis (ALBION) study.In: Euro PCR Paris. France: 2005.

142. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby F., Fermo et al. Disorders of transsulfuration. In: The metabolic and molecular basis of inherited disease // Eds. C.R. Scriver, A.L. Beauder, W.S, Sly, D. Valle, 7th Ed. New York. 1995.- P. 1279- 1327.

143. Mueller M.R., Salat A., Stangl P., et al. Variable platelet response to low-dose ASA and risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arteiy angioplasty. Thromb Haemost. 1997. Vol. 78.- P. 1003 -1007.

144. Nadareishvili Z., Rothwell P., Beletsky V. et al. Long-Term risk of stroke and other vascular events in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. Arch. Neurol. 2002. Vol. 59.- P. 1162 - 66.

145. Navarro J.C., Lao A.Y., Yurnul M.P. et al. Aspirin resistance among patients with recurrent non-cardioembolic stroke detected by rapid platelet function analyzer. Neurology Asia. 2007. Vol. 12,- P. 89-95.

146. Nicolaides A. et al. // Int. Angiol. 2003. Vol. 22,- P. 263.

147. Patrono C., Collar B., Dalen O., Fuster V., Roth G. Platelet-active drugs: the relationship among dose, effectiveness, and side effects. Chest. 1998. Vol. 114,- P. 470 - 488.

148. Patrono C. Pharmacology of antiplatelet agents /In: Loscalzo J., Schafer A.I., editors. Thrombosis and Hemorrhage. // Baltimore: William & Wilkins, 1998. P. 173 - 193.

149. Patrono C. et al. Clinical pharmacology of platelet COG inhibition. Circulation. 1985. Vol. 12.- P. 177 - 184.

150. Patrono C., Garcia Rodriguez L.A., Landolfi R. et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med. 2005. Vol. 353,- P. 23732383.

151. Pauciullo P., Ianuzzi A., Sartorio R. et al. Increased intima-media thick ness of common carotid artery in hypercholesterolemic children // Arterioscl. Thromb. 1994. Vol. 14.- P. 1075 - 1079.

152. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / C Patrono, B. Coller, G.A. FitzGerald et al. // Chest. 2004. Vol. 126,-P. 234-264.

153. Platelet-Active Drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects / C Patrono, B. Coller, J.E. Dalen et al. // Chest. 2001. Vol. 119.- P. 39-63.

154. Prati P., Vanuzzo D., Casarolli M. Prevalence and determinants of carotid atherosclerosis in general population // Stroke. 1992. Vol. 23.- P. 1705 -1711.

155. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? / A.T.Cole, N.Hudson, L.C.Liew et al. // Aliment Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13(2).- P.187 - 193.

156. Quick A.J. Salycilates and bleeding: the aspirin tolerance test. Am O Sci. 1966. Vol. 252,- P. 265 - 269.

157. Quinn M.J., Topol E.L. Common variations in platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications. Pharmacogenomics. 2001. Vol. 2.- P. 341 -352.

158. Radjen S.D., Jovelic A.S., Radjen G.S. Hajdukovich Z.S. et al. Metabolic syndrome and carotid artery intima-media thickness in military pilots/ Aviat Space Environ Med. 2011. Vol. 82(6).- P. 622 - 6.

159. Ramanuja S. Approach to "Aspirin Allergy" in Cardiovascular Patients / S. Ramanuja, J.A. Breall, V.G. Kalaria // Circulation. 2004.Vol. 110.- P. 1 - 6.

160. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T., Topol E.J., Hacke W. Caprie investigators. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischaemic events. Stroke. 2004. Vol. 35,- P. 528 - 32.

161. Roderick P.J. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials / P.J. Roderick, H.C. Wilkes, T.W. Meade // Br. J. Clin. Pharmacol. 1993. Vol. 35.- P. 219 - 226.

162. Rosendaal F., Koster T., Vandenbrouske J. P., Reitsma P. H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistense)// Blood. 1995. Vol. 85,-P. 1504 - 1508.

163. Ross R. Atherosclerosis: aninflammatory disease// N Engl J Med. 1999. Vol. 340.- P. 5861 -5865.

164. Rozen R. Homocystein in health and desease // Ed. By Carmel R., Jacobsen D.W. Cambrige. 2001. - P. 259.

165. Rubens J., Espeland M.A., Ruy J. et al. Individual variation in succeptibility to extracranial carotid atherosclerosis // Atherosclerosis. 1988. Vol. 8.- P. 389 -397.

166. Rundek T., White H., Boden-Albala B., Jin Z., Elkind M.S., Sacco R.L. The metabolic syndrome and subclinical carotid atherosclerosis: the Northern Manhattan Study. J Cardiometab Syndr. Winter. 2007. Vol. .2 (1).- P. 24 - 29.

167. Sadideen H, Taylor PR, Padayachee TS. Restenosis after carotid endarterectomy. Int J Clin Pract. 2006 Dec; 60(12): 1625 30.

168. Saikki P., Leinonen K., Ekman M.S. et al. Chronic chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki heart study // Ann. Intern, med.- 1992. Vol. 16,- P. 273 278.

169. Sane D.C., McKee S.A., Malinin A.I., Serebruany V.L. Frequency of aspirin resistance in patients with CHF treated with antecedent aspirin. The Am J Cardiol. -2002. Vol. 90.- P.893 895.

170. Savi P., Pereillo J., Uzabiaga M., et al. Identefication and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost. 2000. Vol 84,- P. 891 - 896.

171. Schwartz K.A., Schwartz D.E., Ghosheh K. et al. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction. Am J Cardiol. 2005. Vol 95,- P. 973-5.

172. Serebruany V.L. et al. Effects of Clopidogrel and Aspirin in Combination versus Aspirin Alone on Platelet Activation and Major Receptor Expression in Patients After Recent Ischemic Stroke. Stroke. 2005. Vol. 36,- P. 2289 - 2292.

173. Sharma R.K., Reddy H.K., Singh V.N., Sharma R., Voelker D.J., Bhatt G. Aspirin and Clopidogrel hyporesponsiveness and nonresponsiveness in patients with coronary artery stenting // Vascular Health and Risk Management. 2009. Vol. 5,-P. 965-972.

174. Simon T., Verstuvft C., Mary Krayse M. et.al. Genetic determinants of response to Clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med.- 2009. Vol. 360.- P. 363 -375.

175. Slooter A.S., Rosendaal F.R., Tanis B.C., Kemmeren J.M., van der Craaf Y., Algra A. Prothrombotic conditions oral contraceptives and the risk of ischemic stroke // J. Tromb. Haemost. 2005. Vol. 6.- P. 1213 -1217.

176. Snoep J.D., Hovens M.M., Eikenboom J.C. et al. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a high risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2007. Vol. 167.- P. 1593 - 1599.

177. Swedish Aspirin Low-dose Trial (SALT) of 15 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events / The SALT Collaborative Group //Lancet.- 1991. Vol. 338,-P. 1345 1349.

178. Szczeklik A. Aspirininduced asthma: advances in pathogenesis and management / A. Szczeklik, D.D. Stevenson // J. Allergy. Clin. Immunol.- 1999. Vol. 104,- P. 5 -13.

179. Tamim H., Elias J., Finan R., Daccache J., Almavi V. High prevalence of factor V mutation (Leiden) in the eastern Mediterranean // Clin. Chemistry. 2000. Vol. 46,-P. 134- 136.

180. Taubert D., Kastrati A., Gorchakova O., Lazar A., Beckerath N., Shomig.A., Shomig E. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb Haemost. 2004. Vol. 92,- P. 311 - 316.

181. The Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Group // Stroke.- 1989. Vol. 20,- P. 844.

182. The International Stroke Trial (1ST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke / International Stroke Trial Collaborative Group // Lancet. 1997. Vol. 349.- P. 1569- 1581.

183. Tohgi H., Konno S., Tamura K., Kimura B., Katsumi K. Effects of low to - high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of Tx A2 and prostacyclin. Stroke. - 1992. Vol. 23.- P. 1400 - 1403.

184. Topol E.J. et al. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke. 2004. Vol. 35.- P. 528 - 532.

185. Topol E.J, Gum P, Kottke-Marchant K. Determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease (Reply). J Am Coll Cardiol. 2003. Vol. 42,- P. 1336 - 7.

186. Tuomilehto J., Rastenyte D., Jousilahti P., Sarti C., Vartiainen E. Diabetes mellitus as a risk factor for death from stroke: prospective study of the middle-aged Finnish population // Stroke,- 1996. Vol 27,- P. 210 215.

187. Ubbink J.B., van der Merwe A., Delport R.,et al. The effect subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98 - P. 177 — 184.

188. Van Cott E.M., Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states // Hemat. Oncol. Clin. N. Am. 1998. Vol. 12,-P. 1141 - 1166.

189. Varga E.A., Sturm A., Misita C., Moll S. Homocysteine and MTHFR mutations // Circulation. 2005. Vol. 111.- P. 289 - 293.

190. Volteas N., Labropoulos N., Leon M., Kalodiki E., Chan P., Nicolaides A.N. Risk factors associated with recurrent carotid stenosis. Int Angiol. 1994. Vol. 13.- P. 143 - 7.

191. Wang T.H., Bhatt D.L., Topol E.J. Aspirin and Clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J. 2006. Vol 27.- P. 647 - 54.

192. Wang J.C., Aucoin-Barry D., Manuelian D. et al. Incidence of aspirin non responsiveness using the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA. Am J Cardiol. 2003. Vol. 92,- P. 1492 - 1494.

193. Washburn W.K., Mackey W.C., Belkin M., O'Donnell T.F. Ir.Late stroke after carotid endarterectomy: the role of recurrent stenosis. J Vase surg. 1992. Vol. 15.-P. 1032-7.

194. Watala C., Golansky J, Pluto J. et al. Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to aspirin its relation to metabolic control.Thromb Res. - 2004. Vol. 1(13).-P. 101 - 113.

195. Weber A.A., Przytulski B., Schanz A., Hohlfeld T., Schror K. Towards definition of aspirin resistance: a typologycal approach. Platelets. 2002. Vol. 13.- P. 3740.

196. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med. -1996. Vol. 334.-P. 1090-4.

197. Welch G., Loscalro J. Homocysteine and atherosclerosis // New Engl. J. Med. -1998. Vol. 338 (15).-P. 1041 1050.