Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Никульников, Михаил Михайлович

• Никульников, Михаил Михайлович
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Никульников, Михаил Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Мультикомпонентные реакции изоцианидов и пост-Уги модификации

Органический синтез в микроволновом излучении

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 64 2.1 Циклизация продуктов реакции Уги на основе 1#-пиразол-3-карбоновой 64 кислоты и трет-бутилизоцианида.

2.2. Исследование циклизации остатков других азолкарбоновых кислот в 72 продуктах реакции Уги на концевой тУ-т/эе/и-бутиламид.

2.3. Циклизация под действием микроволнового излучения остатка индол-2- 75 карбоновой кислоты на сложноэфирную группу в составе продуктов реакции Уги.

2.4. Использование хиральных а-аминокислот в реакции Уги и циклизация 78 соответствующих продуктов в микроволновом поле. Синтез диастереомерно чистых полизамещенных пиперазин-2,5-дионов.

2.5. 7)?е/?г-бутилизоцианид как конвертируемый реагент в реакции Гребке- 84 Блакберна.

2.6. Биологическая активность полученных соединений.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реактивы, растворители, аналитическая база.

3.2 Общие методики, используемые в работе.

3.3 Экспериментальные процедуры к разделу 2.1.

3.4 Экспериментальные процедуры к разделу 2.2.

3.5 Экспериментальные процедуры к разделу 2.3. ЮО

3.6 Экспериментальные процедуры к разделу 2.4.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Никульников, Михаил Михайлович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Продемонстрирован конвертируемый характер трега-бутилизоцианида в реакциях циклизации продуктов реакции Уги с его участием. Такая циклизация проходит наиболее эффективно в соединениях содержащих остаток пиразол-2-карбоновой кислоты. На примере этой циклизации найдены условия ее проведения (микроволновое облучение растворов соединений в ледяной уксусной кислоте).

2. Циклизация в микроволновом поле неэффективна с другими азолсодержащими продуктами реакции Уги, но была осуществлена при более длительном нагревании для продуктов, содержащих остаток 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты.

3. Циклизация индольного фрагмента проходит гораздо с большей легкостью на сложноэфирную группу и протекает хемоселективно в присутствии амидной.

4. Продукты реакции Уги с остатками хиральных ос-аминокислот и трет-бутилизоцианида также подвергаются циклизации в условиях микроволнового обучения. Хотя первоначально и образуются, судя по всему, смеси диастереомерных продуктов, в ходе реакции они переходят в один, наиболее стабильный, транс-изомер. Такой переход осуществляется через енолизацию амидных групп, что приводит к потере оптической чистоты.

5.Трет-бутилизоцианид также может применяться в качестве конвертируемого реагента в реакции Гребке-Блакберна. Д е-трет-бутилирование продуктов проходит в трифторуксусной кислоте с образованием трифторацетамидов. Предварительный механизм образования трифторацетамидов предложен, но требует дополнительного изучения. Их образование не является недостатком: трифторацетильная группа легко снимается щелочным гидролизом или может служить далее в качестве защитной.

6. Некоторые из синтезированных соединений показали антипролиферативную активность. Кроме того, отмечена их активность на хемокиновых рецепторах. Таким образом, полученные соединения и предложенная методология их синтеза могут использоваться в разработке широкого круга терапевтических препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Никульников, Михаил Михайлович, 2010 год

1. Giovenzana G.B., Tron G.C., Di Paola S., Menegotto I.G., Pirali T.A. Mimicry of Primary Amines by Bis-Secondary Diamines as Components in the Ugi Four-Component Reaction. // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - 45. - p. 1099-1102.

2. Dômling; A. Recent- Developments in Isocyanide Based Multicomponent Reactions imAppliediChemistry.// Chem. Rev. 2006. - 106. - p. 17-89:

3. Gracias V., Moore J.D., Djuric S. W. Sequential Ugi/Heck cyclization strategies for the facile construction of highly functionalized iV-heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - p. 417-420.

4. Xiang Z., Luo T., Lu K., Cui J., Shi X., Yang Z., Fathi R., ChenJ., Yang Z. Concise Synthesis of Isoquinoline via the Ugi and Heck. Reactions. // Org. Lett. -2004.-6.-p. 3155-3158.

5. Umkehrer M., Kalinski C., Kolb J., Burdack C. A new and versatile one-pot synthesis of indol-2-ones by a novel Ugi-four-component-Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - p. 2391-2393.

6. Kalinski C., Umkehrer M., Schmidt J., Ross G., Kolb J., Burdack C., Hiller W., Hoffmann S.D. A novel one-pot synthesis of highly diverse indole scaffolds by the Ugi/Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - p. 4683-4686.

7. Kalinski C., Umkehrer M., Ross G., Kolb J., Burdack C., Hiller W. Highly substituted indol-2-ones, quinoxalin-2-ones and benzodiazepin-2,5-diones via a new Ugi(4CR)-Pd assisted TV-aryl amidation strategy. // Tetrahedron Lett. 2006. -47.-p. 3423-3426.

8. Bonnaterre F., Bois-Choussy M., Zhu J. Rapid Access to Oxindoles by the Combined Use of an Ugi Four-Component Reaction and a Microwave-Assisted Intramolecular Buchwald-Hartwig Amidation .Reaction. // Org. Lett. 2006. - 8. -p. 4351-4354.

9. Ma Z., Xiang Z., Luo T., Lu K., Xu Z., Chen J., Yang Z. Synthesis of Functionalized Quinolines via Ugi and Pd-Catalyzed Intramolecular Arylation Reactions. // J. Comb. Chem. 2006. - 8. - p. 696-704.

10. Kadzimirsz D., Hildebrandt D., Merz K., Dyker G. Isoindoles and dihydroisoquinolines by gold-catalyzed intramolecular hydroamination of alkynes. // Chem. Commun. 2006. - p. 661-662.

11. M. de Greef, Abeln S., Belkasmi K., Dömling A., Oi*ru R.V.A., Wessjohann L. A. Rapid Combinatorial Access to Macrocyclic Ansapeptoids and Ansapeptides, with Natural-Product-like Core Structures. // Synthesis.- 2006. -23. p. 39974004:

12. Xing X., Wu J:, Feng G., Dai W.-M. Microwave-assisted one-pot U-4CR and intramolecular O-alkylation toward heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron: -2006; -62. p. 6774-6781.

13. Xing' X,, Wu J;, Euo J!, Daii W.-M: G-N' Bond-Linked Conjugates of: Dibenz6j/.[1,4]oxazepines with 2-Oxindole. // Synlett. 2006. - 13. - p. 20992103:

14. Trifilenkov A.S., Ilyin A.P., Kysil V.M., Sandulenko Y.B., Ivachtchcnko A.V. One-pot tandem complexity-generating reaction based on Ugi four component condensation and intramolecular: cyclization: // Tetrahedron Lett. 2007. - 48; - p. 2563-2567.

15. Kalinski C., Umkehrer M., Gonnard S., Jäger N, Ross G., Hiller W. A new and versatile Ugi/SNAr synthesis of fused 4,5-dihydrotetrazolol,5-a.quinoxalines. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - p. 2041-2044.

16. Oikawa M., Naito S., Sasaki M. Skeletal» diversity by allylation/RCM on Ugi four-component coupling reaction products. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. -p. 4763-4767.

17. El Ka'im L., Grimaud L., Oble J. New Ugi-Smiles-Metathesis Strategy toward the Synthesis of Pyrimido Azepines. // J. Org. Chem. 2007. - 72. - p. 5835-5838.

18. Basso A., Banfl L., Riva R., Guanti G. Preparation of optically pure fused polycyclic scaffolds by Ugi reaction followed by olefin and enyne metathesis. // Tetrahedron. 2006. - 62. - p. 8830-8837.

19. Ilyin A., Kysil V., Krasavin M., Kurashvili I., Ivachtchenko A.V. Complexity-Enhancing Acid-Promoted Rearrangement of Tricyclic Products of Tandem Ugi 4CC/Intramolecular Diels-Alder Reaction. // J. Org. Chem. 2006. -71.-p. 9544-9547.

20. DiMauro E. F., Kennedy J. M. Rapid Synthesis of 3-Amino-imidazopyridines by a Microwave -Assisted Four-Component Coupling in One Pot. // J. Org. Chem. 2007. - 72. - p. 1013.

21. El Kai'm L., Grimaud L., Miranda L.D., Vieu E. Ugi/xanthate cyclizations as a radical route to lactam scaffolds. // Tetrahedron Lett. *- 2006. 47. - p. 82598261.

22. Neo A.G., Carrillo R.M., Barriga S., Moman E., Marcaccini S., Marcos C.F. Multicomponent Synthesis of Highly Substituted 2-Pyridones. // Synlett. 2007. -2.-p. 327-329.

23. El Ka'im L., Gizolme M., Grimaud L. New Indolizine Template from the Ugi Reaction. // Synlett. 2007. - 2. - p. 227-230.

24. El Kaim L., Gageat M:, Gaultier- L., Grimaud L. New Ugi/Pictet-Spengler Multicomponent Formation of Polycyclic Diketopiperazines from Isocyanides and a-Keto Acids. // Synlett. 2007. - 3. - p. 500-502.

25. Akritopoulou-Zanze I., Whitehead A., Waters J.E., Henry R.F., Djuric S.W. Synthesis of Novel and Uniquely Shaped 3-Azabicyclo4.2.0.octan-4-one Derivatives by Sequential Ugi/[2+2] Ene-Enone Photocycloadditions. // Org. Lett. -2007.-9.-p. 1299-1302.

26. Akritopoulou-Zanze I., Whitehead'A,, Waters J.E., Henry R.F., Djuric S.W. Synthesis of substituted 3,4-dihydroquinolin-2(<l/7)-one derivatives by sequential Ugi/aciylanilide 67i.-photocyclizations. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48. - p. 3549-3552.

27. SanudoM., Marcaccini S., Basurto S., Torroba T. Synthesis of 3-Hydroxy-6-oxo1,2,4.triazin-l-yl Alaninamides, a New Glass of Cyclic Dipeptidyl Ureas. // J. Org. Chem. -2006. 71. - p. 4578-4584'.

28. Banfi L., Basso A., Guanti G., Paravidino M'., Riva R. A New Highly Convergent Entry to Densely Functionalized Aziridines Based onthe Ugi Reaction. // QSAR Comb. Sci. 2006. - 25. - p. 457-460.

29. Rivera D.G., Wessjohann L.A. Supramolecular Compounds from1 Multiple Ugi Multicomponent Macrocyclizations: Peptoid-based Gryptands, Cages, and1 Cryptophanes. // J. Am. Chem. Soc. 2006. - 128. - p. 7122-7123.

30. Michalik D., Schaks A., Wessjohann L.A. One-Step Synthesis of Natural Product-Inspired Biaryl Ether-Cyclopeptoid Macrocycles by Double Ugi Multiple-Component Reactions of Bifunctional Building Blocks. // Eur. J. Org. Chem. -2007.-p. 149-157.

31. Kreye O., Westermann B., Rivera D.G., Johnson D.V., Orru R.V.A., Wessjohann L. A. Dye-Modified and Photoswitchable Macrocycles by Multiple

32. Multicomponent Macrocyclizations Including Bifunctional Building Blocks (MiBs). // QSAR Comb. Sci. 2006. - 25. - p. 461-464:

33. Rivera D.G., Vercillo O.E., Wessjohann L.A. Combinatorial Synthesis of Macrocycles by Multiple Multicomponent Macrocyclization Including Bifunctional Building Blocks (MiB). // Synlett. 2007. - 2. - p. 308-312.

34. Hulme C., Cherrier M.P. Novel Applications of ethyl glyoxalate with the Ugi MCR. // Tetrahedron Lett. 1999. - 40. - p. 5295-5299.

35. Nixey T., Tempest P., Hulme C. Two-step solution-phase synthesis of novel quinoxalinones utilizing a UDC (Ugi/de-BOC/cyclize) strategy. // Tetrahedron Lett. -2002.-43.-p. 1637-1639.

36. Zhang W. Fluorous-Enhanced Multicomponent Reactions for Making DrugLike Library Scaffolds. // Comb. Chem. High Through. Screen. 2007. - 10. - p. 219-229.

37. Zhang W., Tempest P: Highly efficient microwave-assisted fluorous Ugi and post-condensation reactions for benzimidazoles and quinoxalinones. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - p. 6757-6760.

38. Ugi I., Rosendahl F.K. A-Cyclohexenyl-isocyanid. // Ann. Chem. 1963. -666. - p. 65-67.

39. Hulme, C., Morrissette M.M., Volz F.A., Burns C.J. The Solution Phase Synthesis of Diketopiperazine Libraries via the Ugi Reaction: Novel Application of Armstrong's Convertible Isonitrile. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - p. 11131116.

40. Maison W., Schlemminger I., Westerhoff O., Martens J. Multicomponent Synthesis of Novel Amino Acid-Nucleobase Chimeras: a Versatile Approach to PNA-Monomers. // Bioorg. Med. Chem. 2000. - 8. - p. 1343-1360.

41. Linderman. R.J., Binet Si, Petrich S.R. Enhanced Diastereoselectivity in the Asymmetric Ugi Reaction Using a New „Convertible" Isonitrile. // Ji Org; Chem. — 1999.-64.-p. 336-337.

42. Keliagia K., Ugi I. The Synthesis of 4-Acetoxy-azetidin-2-ones as Key Intermediates for ß-Lactams. // Tetrahedron. 1995. - 51. - p. 9523-9530;

43. Kennedy A.L.,. Fryer A.M., Josey J.A. A New Resin-Bound; Universal Isonitrile for the Ugi 4CC reaction: Preparation and Applications to the Synthesis of 2,5-Diketopiperazines and l,4-Benzodiazepirie-2,5-diones. // Org. Lett. 2002. -4.-p. 1167—1170.

44. Bienayme Hi, Hulme C., Oddon G., Schmitt: P. Maximizing Synthetic Efficiency: Multi-Component Transformations Lead the Way. // Chem. Eur. J. -2000.-6.-p.,3321-3329.

45. Strocker A.M., Keating T.A., Tempest P.A., Armstrong R.W. Use of a Convertible Isocyanide for Generation" of Ugi Reaction Derivatives on Solid Support: Synthesis of a-Acylaminoesters and Pyrroles. // Tetrahedron Lett:.- 1996; -37.-p. 1149-1152.

46. Keating T.A., Armstrong R.W. Molecular Diversity via a Convertible Isocyanide in the Ugi: Four-Component Condensation. //J. Am; Chem. Soc. 1995. -117.-p. 7842-7843.

47. Krapcho A.P., Maresh M.J., Lunn J.J. Mono-(BOC)-Protected Diamines. Synthesis of feri-Butyl-N-Alkyl-N-(2-Aminoethyl)Carbamates and fert-Butyl-N-2-(Alkylamino)Ethyl.Carbamates. // Synth. Comm. 1993. -23. - p. 2443-2449.

48. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-Component Reactions 13: Synthesis of y-Lactams as Part of a Multi-Ring System via Ugi-4-Centre-3-Component Reaction. // Tetrahedron-Lett. 1998. - 39. - p. 2725-2728.

49. Short K. M., Mjalli A.M.M. A Solid-Phase Combinatorial Method for the Synthesis of Novel 5- and 6-Membered Ring Lactams. // Tetrahedron Lett. 1997. -38.-p. 359-362.

50. Harriman G.C.B. Synthesis of Small and Medium Sized 2,2-Disubstituted Lactams via the "Intramolecular" Three Component Ugi Reaction. // Tetrahedron Lett. 1997. - 38. - p. 5591-5594.

51. Freidinger R.M., Perlow D.S., Yeber D.F. Protected Lactam-Bridged Dipeptides for Use as Conformational Constraints in Peptides. // J. Org. Chem. -1982.-47.-p. 104-109.

52. Hulme C., Chappeta S., Griffith C., Lee Y.-S., Dietrich J. An efficient solution phase synthesis of triazadibenzoazulenones: 'designer isonitrile free' methodology enabled by microwaves. // Tetrahedron Lett. 2009. - 50. - p. 19391942.

53. Groebke K., Weber L., Mehlin F. Synthesis of Imidazol,2-a. annulated Pyridines, Pyrazines and Pyrimidines by a Novel Three-Component Condensation. // Synlett. 1998. - 06. - p. 0661-0663.

54. Blackburn C., Guan B., Fleming P., Shiosaki K., Tsai S. Parallel Synthesis of 3-Aminoimidazol,2-«.pyridines and pyrazines by a New Three-Component Condensation. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - p. 3635-3638.

55. Gedye R., Smith F., Westaway K., Ali H., Baldisera L., Laberge L., Rousell J. The Use of Microwave Ovens for Rapid Organic Synthesis. // Tetrahedron Lett. — 1986.-27.-p. 279-282.

56. Giguere R.J., Bray T.L., Dunkan S.M., Majetich G. Application of Commercial Microwave Ovens to Organic: Synthesis. // Tetrahedron Lett. 1986. -27.-p. 4945-4948.

57. Kappe C.O. The Use of Microwave Imdationi in ; Organic Synthesis. From Laboratory Curiosity to Standard Practice in' Twenty Years. // Chimia. 2006. — 60.-p. 308-312.

58. Gabriel G, Gabriel S., Grant E.H:, Halstead Ben S.J., Mingos D. Michael P. Dielectric parameters relevant to microwave dielectric heating. // Chem. Soc. Rev. -1998.-27.-p. 213-223.

59. Ju Y., Li C.-J., Varma R.S. Microwave-assisted Cu(I) catalyzed solvent-free three component coupling of aldehyde, alkyne and: amine. // QSAR Comb. Sci. -2004.-23.-p. 891-894.

60. Kim Y.J., Varma R.S. Microwave-assisted preparation of cyclic ureas from diamines in the presence of ZnO. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - p: 7205-7208:

61. Varma R.S., Kumar D. Microwave-accelerated three-component condensation reaction on clay: Solvent-free synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidones. // Tetrahedron Lett.- 1999. 40. - p. 76657669.

62. Polshettiwar V., Varma R.S. Biginelli reaction in aqueous medium: A greener and sustainable approach to substituted 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48. - p. 7443-7446.

63. Gawande M.B., Polshettiwar V., Varma R.S., Jayaram R.V. An efficient and chemoselective Cbz-protection of amines using silica-sulfuric acid at room temperature. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48. - p. 8170-8173.

64. Pandey S.K., Awasthi K.K., Saxena A.K. Microwave assisted stereospecific synthesis of (S)-3-substituted 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazinor,2':l,6.pyrido-[3,4-b]indole-1,4-diones. //Tetrahedron. 2001. - 57. - p. 4437-4442.

65. Hulme C., Chappeta S., Dietrich J. A simple, cheap alternative to 'designer convertible isonitriles' expedited with microwaves. // Tetrahedron Lett. 2009. -50.-p. 4054-4057.

66. Baraldi P.G., Cacciari B., Romagnoli R., Spalluto G. lH-Pyrazolo2,3-d.[l,2,4]triazine-3,7-diones as a New Class of Human Leukocyte Elastase Inhibitors. // Arzneim. Forsch. 1999. - 49. - p. 997-1000.