Циркулирующие РНК плазмы крови человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Барякин, Дмитрий Николаевич

• Барякин, Дмитрий Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Барякин, Дмитрий Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ РНК ПЛАЗМЫ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 История развития представлений о циркулирующих НК

1.2 Формирование набора цРНК

1.3 Основные классы циркулирующих РНК

1.4 Формы транспорта циркулирующих РНК

1.4.1 Экзосомы и микровезикулы

1.4.2 Апоптотические тельца

1.4.3 Липопротеиды высокой плотности

1.4.4 Свободные рибонуклеопротеидные комплексы

1.5 Проникновение РНК в клетки-реципиенты

1.6 Биологические функции циркулирующих РНК

1.6.1 Неспецифическое действие циркулирующих РНК

1.6.1.1 Свертывание крови

1.6.1.2 Врожденный иммунитет

1.6.2 Специфическое действие циркулирующих РНК

1.6.2.1 Регуляция иммунного ответа

1.6.2.2 Регуляция липидного обмена и развития атеросклероза

1.6.2.3 Регуляция образования и развития опухолей

1.6.2.4 Дифференцировка и морфогенез

1.7 Циркулирующие РНК как показатель состояния организма

1.7.1 Циркулирующие РНК плода и плаценты в крови матери как показатель протекания беременности

1.7.2 Циркулирующие РНК при сердечно-сосудистых заболеваниях

1.7.3 Циркулирующие РНК при воспалительных и системных заболеваниях

1.7.4 Циркулирующие РНК при онкологических заболеваниях

1.7.4.1 Рак молочной железы

1.7.4.2 Рак легкого

1.7.4.3 Циркулирующие микроРНК при других типах рака

1.7.5 Диагностический потенциал циркулирующих микроРНК

1.8 Заключение

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Материалы и реактивы

2.2 Ферменты

2.3 Буферные растворы

2.4 Методы

2.4.1 Конструирование кДНК-библиотек для высокопроизводительного секвенирования

2.4.2 Биоинформационный анализ данных высокопроизводительного секвенирования

2.4.3 Подтверждение данных секвенирования методом ПЦР в режиме реального времени

2.4.4 Синтез аналогов РНК плазмы крови человека

2.4.5 Культуры эукариотических клеток

2.4.6 Выделение суммарной РНК из клеток MCF-7

2.4.7 Синтез аналогов AluYa5 РНК и 7SL РНК человека

2.4.8 Анализ жизнеспособности клеток MCF-7 после трансфекции синтетическими РНК

2.4.9 Анализ проапоптотических изменений клеток MCF-7 с помощью проточной цитофлуориметрии

2.4.10 Анализ изменений транскриптома клеток MCF-7 под действием аналогов Alu- и 7SL РНК на чипах Illumina НТ-12

2.4.11 Статистические методы анализа полученных результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Определение последовательностей коротких РНК плазмы крови человека с помощью высокопроизводительного секвенирования по технологии SOLiD

3.1.1 Подбор здоровых доноров и пациентов с немелкоклеточным раком легкого

3.1.2 Конструирование кДНК-библиотек SOLiD на основе РНК плазмы крови человека

3.1.3 Относительный вклад основных групп транскриптов в набор РНК плазмы крови человека

3.1.4 Описание форм РНК плазмы крови человека по классам

3.1.4.1 МикроРНК

Формы транспорта микроРНК в плазме крови человека

Регуляторный потенциал циркулирующей микроРНК-223

3.1.4.2 мРНК

3.1.4.3 Митохондриальные РНК

3.1.4.4 Длинные некодирующие РНК

3.1.4.5 Новые микроРНК-подобные формы

3.1.5 Сравнение вклада отдельных форм РНК плазмы крови здоровых доноров и пациентов с НМРЛ

3.2 Влияние аналогов РНК плазмы крови человека на жизнеспособность клеток человека

в культуре

3.2.1 Снижение жизнеспособности клеток MCF-7 под действием аналогов РНК плазмы крови человека

3.2.2 Влияние аналогов Alu и 7SL РНК на проапоптотические процессы в клетках аденокарциномы молочной железы человека MCF-7

3.2.3 Влияние Alu РНК и 7SL РНК в сочетании с цитостатиками на жизнеспособность клеток

MCF-7

3.2.4 Анализ изменения экспрессии генов в клетках MCF-7 под действием аналогов Alu и

7SL РНК

3.2.5 Предполагаемый механизм снижения жизнеспособности клеток MCF-7 под действием Alu и 7SL РНК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

7SL - РНК-компонент сигнал-распознающей частицы А549 - культура клеток карциномы легкого человека

AGO (argonaute RISC catalytic component) - семейство каталитически активных белков, участвующих в РНК-интерференции

Alu - семейство коротких геномных повторов приматов scAlu (small cytoplasmic Alu RNA) - малые цитоплазматические Alu РНК AUC (Area under the curve) - площадь под кривой в ROC-тесте

BcI-2 (B-cell lymphoma-2, Apoptosis regulator Bcl-2) - аитиапоптотический регулятор, основной представитель семейства Вс1-2.

Ct (threshold Cycle) - значение порогового цикла

dCt (delta threshold Cycle) - разница в значениях порогового цикла

S№m - трансмембранный потенциал митохондрий

DDIT3 (CHOP) (DNA-damage-inducible transcript 3) - транскрипт 3, индуцируемый повреждением ДНК

DFF40 (DNA Fragmentation Factor 40) - ДНКаза человека 40 кДа, вызывающая фрагментацию ДНК, характерную для апоптотической гибели клетки DFF45 (DNA Fragmentation Factor 45) - ингибитор ДНКазы DFF40

ЕРТР - estimated probability that the miRNA candidate is a true positive (параметр программного пакета miRDeep2)

FAM - карбоксифлуоресцеин

FPKM - фрагментов на тысячу оснований экзона на миллион картированных последовательностей (Fragments per Kilobase per Million)

GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) - глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа

GFP - зеленый флуоресцентный белок

LRR (leucin rich region) — обогащенный лейцином регион белковой молекулы IC40 (inhibitory concentration) - концентрация препарата, при которой рост культуры клеток тормозится на 40%

JC-1 - 5.5'.6.6'-тетрахлор-1.Г.З.З'-тетраэтилбензимидазолкарбоцианин йодид MCF-7 - культура клеток аденокарциномы молочной железы человека МТТ - 3-(4.5-диметилтиазол-2-ил)-2.5-дифенилтетразолиум бромид MWW - непараметрический критерий Манна-Уитни-Уилкоксона

NTP - рибонуклеозидтрифосфаты dNTP - дезоксирибонуклеозидтрифосфаты n/a - not available, нет доступных значений NUPR1 (p8) (nuclear protein, transcriptional regulator, 1) - ядерный белок, транскрипционный регулятор

ORF - открытая рамка считывания р53 - фактор, подавляющий рост опухоли Pol III - ДНК-зависимая РНК-полимераза III PARP - поли-(АДФ рибоза)-полимераза PI - пропидий йодид

PKR (Protein kinase RNA-activated) - протеинкиназа R, интерферон-индуцируемая, дцРНК-активируемая протеинкиназа или киназа 2 эукариотического фактора инициации трансляции 2-а (EIF2AK2)

PS - фосфатидилсерин

RefSeq - база данных Национального института здоровья США NCBI human Referenced Sequence database

ROC-анализ (receiver operating characteristic) - операционная характеристика приёмника SD - стандартное отклонение среднего

SID - трансмембранный белок, осуществляющий транспорт дцРНК SINE (Short INterspersed Elements) - короткие диспергированные повторы SOLiD (System of Oligonucleotid Ligation and Detection) - технология секвенирования ДНК нового поколения, принадлежит компании Life Technologies.

SRP (signal recognition particle) - сигналраспознающая частица ТАМ (tumor-associated macrophages) - макрофаги, ассоциированные с опухолью TLR (Toll-like receptor) - толл-подобные рецептор TNF (tumor necrosis factor) - фактор некроза опухоли

UPR (Unfolded protein response) - ответ клетки на неправильную укладку белков Y-PHK - малые некодирующие РНК, входящие в состав рибонуклеопротеидной частицы Ro60

АФК - активные формы кислорода

ДМСО - диметилсульфоксид

ДЭПК - диэтилпирокарбонат

ДТТ - дитиотреитол

вольтРНК - семейство некодирующих РНК, входящих в состав рибонуклеопротеидного комплекса VAULT

иптг - изопропил-Р-О-1 -тиогалактопиранозид

кт комнатная температура

лвп - липопротеиды высокой плотности

миРНК - малые интерферирующие РНК

мцРНК - малые цитоплазматические РНК

мгДНК - митохондриальная ДНК

мтРНК - митохондриальные РНК

мяРНК - малые ядерные РНК

мяоРНК - малые ядрышковые РНК

нСМаза - нейтральная сфингомиелиназа

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

НТР - нетранслируемый регион мРНК

ОТ обратная транскрипция

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ПААГ - полиакриламидный гель

ПАТ - природный антисмысловой транскрипт

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СКВ - системная красная волчанка

СО стандартное отклонение для среднего значения

CP среднее значение

Трис - 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1.3-диол

цкп - центр коллективного пользования

цРНК - циркулирующие РНК

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭР эндоплазматический ретикулум

ЭФ электрофорез

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Циркулирующие РНК плазмы крови человека»

ВВЕДЕНИЕ

Рибонуклеиновые кислоты являются одним из наиболее многофункциональных классов биополимеров: РНК участвуют в переносе и реализации генетической информации; транспорте аминокислот; направляют и катализируют химические реакции. В настоящее время известно, что большая часть РНК функционирует и расщепляется в цитоплазме или ядре клетки. Но также известно, что РНК содержатся во внеклеточных жидкостях высших организмов, например, в плазме крови, в плазме молока и в культуральной среде, конденсированной клетками млекопитающих.

Экзогенные нуклеиновые кислоты используют в генной терапии, при которой препараты нуклеиновых кислот вводят в организм для коррекции генетических дефектов, для генной иммунизации, основанной на введении в организм нуклеиновых кислот, кодирующих необходимые для иммунизации белки, а также для изменения экспрессии генов по механизму РНК-интерференции.

Эндогенные РНК появляются во внеклеточном пространстве в результате апоптотической гибели и/или терминальной дифференцировки клеток, а также при активной секреции жизнеспособными клетками. Показано, что РНК плазмы крови циркулируют в составе свободных рибонуклеопротеидных комплексов, липопротеидов высокой плотности, экзосом, микровезикул и апоптотических телец. Было обнаружено, что в плазме крови пациентов с различными заболеваниями происходит изменение уровня отдельных форм РНК.

Исследования эндогенных внеклеточных РНК осуществляются, в основном, в двух направлениях: изучение РНК-опосредованной межклеточной коммуникации и определение диагностических молекулярных РНК-маркеров социально-значимых заболеваний.

Современные методы исследований, такие как высокопроизводительное секвенирование, гибридизация на микрочипах и ПЦР в режиме реального времени позволяют проводить не только качественный, но и количественный анализ множества различных форм РНК в одном эксперименте. Это открывает новые возможности для исчерпывающего анализа состава циркулирующих РНК, а также для выявления диагностически значимых РНК-маркеров.

Структура всего набора внеклеточных РНК человека и функции отдельных его компонентов в настоящее время исследованы лишь частично. При этом высокая гетерогенность и фрагментированность молекул РНК, циркулирующих в плазме крови, требуют проведения модификации стандартных протоколов подготовки биологических образцов, используемых для анализа препаратов суммарной клеточной РНК и наборов коротких некодирующих РНК. В связи с этим, проведение исчерпывающего исследования набора циркулирующих РНК человека

в норме и его изменения при развитии патологических процессов является актуальной задачей современной молекулярной биологии.

Целью данной работы являлось детальное описание состава РНК плазмы крови человека, поиск биологически активных форм РНК, а также характеризация изменений набора циркулирующих РНК при немелкоклеточном раке легкого.

В ходе работы необходимо было решить следующие задачи:

- Адаптировать методику конструирования кДНК-библиотек ABI SOLiD для высокопроизводительного секвенирования наборов коротких РНК (п > 19) с различными вариантами расположения концевых фосфатных групп;

- Провести высокопроизводительное секвенирование РНК плазмы крови здоровых доноров и охарактеризовать набор циркулирующих РНК по представленности основных классов РНК;

- Провести высокопроизводительное секвенирование РНК плазмы крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого и определить диагностически значимые РНК плазмы крови человека;

- Сконструировать аналоги внеклеточных РНК человека и определить их влияние на биологические процессы в культуре клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7.

Научная новизна полученных результатов. В настоящей работе впервые проведено усовершенствование метода конструирования кДНК-библиотек, позволяющее анализировать короткие циркулирующие РНК (19-100 н.) с различным расположением концевых фосфатных групп, по технологии высокопроизводительного секвенирования ABI SOLiD. Описан состав РНК плазмы крови в норме и при немелкоклеточном раке легкого, определены наиболее представленные в плазме крови человека формы РНК. Сравнение результатов секвенирования между здоровыми донорами и пациентами с HMPJ1 показало, что в наборе цРНК пациентов происходит достоверное увеличение вклада транскриптов геномных повторов, рРНК, тРНК и мРНК и достоверное снижение вклада фрагментов РНК, не аннотированных в базе данных RefSeq. Определен набор форм коротких циркулирующих РНК - потенциальных диагностически значимых маркеров рака легкого. Впервые установлено, что полученные in vitro аналоги циркулирующих фрагментов РНК, а также аналоги полноразмерных Alu и 7SL РНК способны снижать жизнеспособность клеток человека в культуре. Впервые проведен полнотранскриптомный анализ изменений в экспрессии генов в клетках человека, трансфицированных аналогами Alu и 7SL РНК. Полученные данные указывают на то, что механизм цитотоксического действия этих РНК связан с активацией ответа на стресс эндоплазматического ретикулума.

Теоретическая н практическая значимость работы. В рамках работы получен массив данных секвенирования РНК плазмы крови человека в норме и при раке легкого, который представляет собой основу для поиска диагностических маркеров рака легкого и новых биологически активных форм РНК. Для детекции ряда потенциальных диагностических форм РНК с помощью метода ОТ-ПЦР в режиме реального времени были разработаны системы праймеров, проведена оценка параметров чувствительности и специфичности разработанных систем. В рамках данной работы проведен анализ биологического действия на культуру клеток человека нескольких форм циркулирующих РНК. Оставшиеся за пределами детального рассмотрения обнаруженные в плазме крови человека потенциальные маркеры рака легкого и биологически активные формы РНК являются перспективным объектом дальнейших научных исследований.

Положения, выносимые на защиту.

1. Набор циркулирующих РНК плазмы крови человека включает в себя фрагменты всех классов клеточных РНК. Наборы РНК плазмы крови здоровых доноров и пациентов с немелкоклеточным раком легкого различаются по содержанию основных классов клеточных РНК и отдельных форм циркулирующих РНК.

2. В наборе циркулирующих РНК присутствуют формы РНК, способные влиять на жизнеспособность клеток человека. Аналоги AluYa5 и 7SL РНК индуцируют проапоптотические изменения субпопуляции клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7, при этом происходит изменение транскрипции генов ответа на стресс эндоплазматического ретикулума.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах. Результаты работы были представлены на XLVII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, Россия, 2009), II Международной конференции «Физико-химическая биология» (Новосибирск, Россия, 2011), научной конференции "Фундаментальные науки -медицине" (Новосибирск, Россия, 2009), II Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине: геномика, протеомика, биоинформатика» (Новосибирск, Россия, 2011), научной конференции «Высокопроизводительное секвенирование в геномике» (Новосибирск, Россия, 2013), а также на Третьей Школе молодых ученых «Биоинформатика и Системная биология» (Новосибирск, Россия, 2011).

Личный вклад автора. Основные результаты получены автором самостоятельно. Выравние экспериментальных последовательностей с референсными последовательностями, определение относительного вклада транскриптов, поиск новых микроРНК-подобных и

антисмысловых РНК проводились совместно с научным руководителем работы, к.х.н., доцентом Семеновым Д. В.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах, включает 17 рисунков и 30 таблиц. Список литературы содержит 333 источника.

ГЛАВА 1 ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ РНК ПЛАЗМЫ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

История изучения циркулирующих нуклеиновых кислот насчитывает более 65 лет. За это время охарактеризованы основные формы циркулирующих РНК, установлен механизм секреции и захвата внеклеточных РНК, а также показано, что РНК могут транспортироваться от одних клеток к другим и могут быть использованы как диагностические маркеры [1,2].

Для описания НК, содержащихся во внеклеточных жидкостях высших организмов, используют ряд синонимичных терминов: термин "циркулирующие НК" (circulating nucleic acids [3], cDNA or cRNA) используют в основном для описания НК, выделенных из плазмы или сыворотки крови; термин "внеклеточные НК" (extracellular nucleic acids [4], cell-free nucleic acids [5]) используют для описания НК, выделенных из всех биологических жидкостей, в том числе, слюны [6], мочи [5], спинномозговой жидкости [7], бронхоальвеолярной мокроты [8], амниотической жидкости [9] и плазмы молока [10]. Также используют термин "челночные НК" (shuttle nucleic acids [11], shRNA), применительно к НК, которые содержатся в везикулярных, неклеточных структурах - микровезикулах и экзосомах.

При исследовании состава цРНК показано, что в их наборе содержатся фрагменты всех классов клеточных РНК [12, 13]. Показано, что цРНК появляются во внеклеточном пространстве в результате различных процессов: апоптотической гибели клеток организма, повреждения органов и тканей химическими и физическими факторами, а также в результате активной секреции жизнеспособными клетками [14]. Установлены и охарактеризованы основные формы транспорта циркулирующих РНК: экзосомы, микровезикулы, апоптотические тельца, липопротеиды высокой плотности, свободные рибонуклеопротеидные комплексы [15].

Исследования биологических функций внеклеточных РНК показали, что РНК плазмы крови могут участвовать в активации процессов врожденного иммунитета и свертывания крови [16], мРНК и микроРНК экзосом и микровезикул способны переноситься от одних клеток к другим и индуцировать как процессы дифференцировки клеток в норме, так и процессы метастазирования при развитии онкологический заболеваний [17, 18].

Была обнаружена диагностическая и прогностическая значимость цРНК при различных состояниях организма: при анализе протекания беременности, при онкологических, аутоиммунных заболеваниях, диабете 1 и 2 типа, а также при нарушениях работы сердечнососудистой системы [2, 19].

В настоящем обзоре рассмотрены современные представления о структуре и биологических функциях циркулирующих РНК, формы транспорта циркулирующих РНК в

организме и возможности использования таких РНК для диагностики патологических состояний организма.

1.1 История развития представлений о циркулирующих НК

Циркулирующие нуклеиновые кислоты плазмы крови человека были впервые обнаружены и описаны в работе 1948 года, авторами Mandel и Metais [2] (Рисунок 1).

В 70-х годах XX века основными направлениями изучения РНК плазмы крови человека были измерение количества и исследование представленности индивидуальных форм. В 1972 году Kamm и Smith [20] опубликовали данные о концентрации РНК в плазме крови здоровых людей. Данные были представлены как разница флуоресценции бромистого этидия в комплексе с НК плазмы, обработанными ДНКазой I либо РНКазой Л. Было установлено, что концентрация РНК в плазме разных доноров варьирует в широком диапазоне 50-215 мг/л, среднее значение составляло 144 ± 22 мг/л. Измеренные концентрации превышали ранее полученные Shutack и соавт. значения [21]. Авторы объяснили более высокие значения концентраций внеклеточных РНК использованием йодацетамида в качестве ингибиртора РНКаз плазмы крови.

Открытие циркулирующих нуклеиновых кислот, Mandel и Metais.

Открытие межклеточного переноса РНК in vitro, Kolodny.

1968-1975

Обнаружение

феталыюй РНК в плазме крови матери, Рооп и соавт.

1979

Обнаружение микроРНК в системной циркуляции, Chen и соавт., Mitchell и соавт.

2004

2010-2011

1948

1971

Определение концентрации РНК в плазме крови человека, Shutack и соавт., Kamm и Smith.

2000

Использование цРНК как индикатора патологических состояний организма, Hamilton и соавт.

2008

Открытие внеклеточных нуклеиновых кислот, связанных с клеточной поверхностью, Laktionov и соавт.

Установление механизмов секреции

и захвата внеклеточных РНК, Kosaka и соавт., Diken и соавт., Lorenz и соавт.

Рис. 1. Хронология значимых событий в изучении циркулирующих нуклеиновых кислот.

Анализ форм циркулирующих РНК вит и соавт. проводили методом электрофоретического разделения в агарозном геле. Было установлено, что РНК плазмы крови представлена тремя формами, подвижность которых в геле соответствует 65 - 275 РНК. Не

было обнаружено низкомолекулярных форм РНК (п < 100), а также форм, соответствующих по подвижности в геле тРНК. Полученные данные позволили предположить, что РНК плазмы крови являются фрагментами рРНК или мРНК [22].

Исследование межклеточного переноса молекул РНК с помощью распределения радиоактивномеченых РНК в культуре эукариотических клеток в 1971 году провел Kolodny. Для этого часть культивируемых NIH ЗТЗ клеток была "нагружена" танталовыми частицами. Было установлено, что в процессе совместного культивирования "ненагруженных" и "нагруженных" меченой РНК клеток линии NIH ЗТЗ происходил горизонтальный перенос меченых РНК в "ненагруженные" клетки [23]. Анализ первичной структуры внеклеточных РНК, проведенный Kolodny и соавт., выявил высокое содержание 2'-0-метилированных нуклеотидов [24].

Уже в конце 70-х гг XX века начались первые эксперименты по использованию РНК плазмы крови в качестве диагностического маркера различных заболеваний, но при этом не существовало единой методики выделения РНК из плазмы и измерения ее концентрации. Например, в 1979 году Hamilton и соавт. использовали фенол-хлороформную экстракцию, гидролиз до мононуклеотидов и измерение их количества с помощью ВЭЖХ. В этой работе не было найдено РНК в плазме крови здоровых людей и пациентов с множественной миеломой, но обнаружено 1.1 мг/л РНК в плазме пациентов с макроглобулинемией Вальденстрома [25]. В 1978 году было установлено, что РНК щитовидной железы может стимулировать дифференцировку Т-клеток из лимфоцитов костного мозга [26]. В 1985-87 годах Wieczorek и соавт. обнаружили, что в сыворотке крови пациентов с онкологическими заболеваниями РНК циркулируют в составе липопротеидов и, что их количество коррелирует с развитием заболевания и размером опухоли [27, 28].

В 2000 году Рооп и соавт. опубликовали работу, в которой показано, что в плазме крови матери, вынашивающей ребенка мужского пола, присутствует мРНК белка с доменом "цинковые пальцы", специфичного для Y-хромосомы (ZFY) [29].

При исследовании локализации внеклеточных нуклеиновых кислот в ИХБФМ СО РАН обнаружено, что значительная часть внеклеточных РНК и ДНК крови человека связана с клеточной поверхностью эритроцитов и лейкоцитов [30].

В 2008 году исследования Chen и соавт., а также, независимо, Mitchell и соавт. показали, что в сыворотке и плазме крови человека содержатся микроРНК. Циркулирующие микроРНК демонстрировали высокую стабильность при воздействии повреждающих факторов, таких как высокие температуры и воздействие РНКаз, и могли являться биомаркерами физиологических и патологических состояний организма, таких как рак легкого, колоректальный рак, рак простаты и диабет второго типа [31, 32].

В 2011 году было установлено, что внеклеточные РНК проникают в клетки человека по механизмам макропиноцитоза и кавеола-зависимого эндоцитоза [33, 34].

В настоящее время ведутся работы по изучению разнообразных форм транспорта

циркулирующих РНК, установлению биологических функций цРНК, использованию цРНК как

«

биомаркеров для диагностики патологических состояний организма, а также по разработке РНК-вакцин для повышения специфического и неспецифического иммунитета, с целью борьбы с вирусными и онкологическими заболеваниями.

1.2 Формирование набора цРНК

К настоящему времени установлено, что РНК появляются во внеклеточном пространстве в результате апоптотической и некротической гибели, дифференцировки клеток, а также при активной секреции жизнеспособными клетками. В системной циркуляции обнаружены ткане-специфичные РНК. При этом наибольший вклад в набор циркулирующих РНК вносят РНК из клеток крови и костного мозга, эндотелия сосудов, печени, легких, сердечной и скелетной мускулатуры, а также нервной ткани.

Показано, что одним из основных источников РНК плазмы крови, в особенности микроРНК, являются форменные элементы крови. Установлена зависимость между количеством форменных элементов в крови и концентрацией некоторых мажорных форм микроРНК плазмы крови [35]. Показано, что даже небольшое повреждение клеток крови в процессе экспериментов вызывает существенное повышение концентрации РНК в плазме, поэтому РгксИагё и соавт. предложили соотносить экспрессию потенциальных биомаркеров, циркулирующих в плазме крови, с показателями подсчета клеток крови [36].

Одной из основных форм микроРНК, циркулирующих в плазме крови человека, является микроРНК-223 [37, 38]. Наибольший уровень микроРНК-223 детектируется в гранулоцитах и их предшественниках [39, 40]. В системной циркуляции также обнаружены микроРНК, специфичные для ткани печени (микроРНК-122), мышечной ткани (микроРНК-133а), ткани сердца (микроРНК-208) и для ткани нервной системы (микроРНК-124) [41, 42].

Было обнаружено, что в крови пациентов с различными онкологическими и аутоиммунными заболеваниями происходит значительное увеличение концентрации циркулирующих нуклеиновых кислот [3, 43]. Это указывает на то, что повреждение тканей и клеток организма в результате развития опухоли и других патологических процессов являются одним из источником внеклеточных РНК. Также показано, что увеличение содержания отдельных форм РНК в крови может быть обусловлено повреждением внутренних органов, вызванным приемом лекарственных препаратов [44].

Исследования набора циркулирующих микроРНК после длительной аэробной нагрузки показали, что изменения в уровне отдельных форм микроРНК наступают сразу после физической нагрузки и снижаются до исходного уровня в течение 24 часов. При этом уровень белковых маркеров, отражающих повреждения мышечной ткани, стресс сердечно-сосудистой системы и общие воспалительные процессы в организме, остается высоким и после 24 часов [45]. Также показано, что при ингибировании экспрессии гена TTR в печени с помощью инъекции миРНК происходит прямо пропорциональное снижение уровня мРНК 777? в сыворотке крови [46]. Это, с одной стороны, указывает на влияние физической активности на набор циркулирующих РНК и, с другой стороны, на то, что изменение набора внеклеточных РНК крови не полностью обусловлено нарушениями целостности клеточных мембран [45].

Обнаружено, что в плазме крови человека циркулируют экзогенные РНК из других организмов, таких как бактерии и грибы, а также из распространенных продуктов питания. В исследованиях in vitro показано, что микроРНК-подобные фрагменты бактериальных рРНК могут влиять на уровень мРНК, участвующих в процессах деградации РНК, апоптоза, опухолеобразования, сигнальных каскадах и др. Wang и соавт. предполагают, что экзогенные РНК плазмы крови могут выполнять роль сигнальных молекул и являться индикатором текущего состояния организма [47].

Таким образом, набор циркулирующих РНК плазмы крови формируется в результате различных физиологических процессов, протекающих в организме человека как в норме, так и при развитии патологических состояний.

1.3 Основные классы циркулирующих РНК

В результате изучения состава цРНК показано, что в плазме крови содержатся фрагменты основных классов клеточных РНК: мРНК, тРНК, рРНК, мтРНК, мцРНК, мяРНК, мяоРНК, микроРНК, РНК ретроповторов и длинных некодирующих РНК.

Известно, что наибольший вклад в набор клеточных РНК вносят рибосомные РНК. Их доля достигает 80% [48]. В наборе циркулирующих РНК плазмы крови человека преобладают короткие формы РНК, доля фрагментов рибосомных РНК по разным данным составляет от 4% до 9% [12, 13]. При исследовании транскриптома клетки рРНК, как и гены "домашнего хозяйства", часто используют как нормализационный контроль. Однако в работе Рыковой и соавт. показано, что концентрации внеклеточных мРНК гена "домашнего хозяйства" GAPDH, гена ядерного белка, ассоциированного с клеточной пролиферацией Ki-67, а также 18S рРНК варьируют в широком диапазоне и неприменимы для использования в качестве нормализационного контроля при исследованиях циркулирующих РНК [49].

При действии внеклеточных РНКаз протяженные молекулы, такие как мРНК, подвергаются фрагментации и теряют функции, присущие полноразмерным транскриптам, например кодирование полипептидных цепей для мРНК. Фрагменты протяженных РНК при проникновении внутрь клетки, вероятно, могут выступать в качестве регулятора своих клеточных предшественников, представляя собой аналог малых интерферирующих РНК. При этом полноразмерные мРНК также присутствуют в плазме крови в составе экзосом и микровезикул, мембрана которых защищает мРНК от действия РНКаз. Показано, что мРНК микровезикул могут участвовать в физиологических процессах клеток-акцепторов, проникая в цитоплазму и выступая в качестве матрицы для синтеза белка [50].

Одним из наиболее изученных объектов среди набора циркулирующих РНК человека являются микроРНК. МикроРНК - это класс некодирующих 5'-фосфорилированных РНК длиной 19-24 нуклеотида, основной функцией которых является регуляция экспрессии мРНК-мишеней. Впервые микроРНК были обнаружены у нематод С. elegans. Позже было установлено, что микроРНК принимают участие в регуляции клеточных процессов в норме и при патологии у высших животных [51]. В плазме крови матери обнаружили микроРНК плаценты [52]; несколько опухоль-ассоциированных микроРНК были детектированы в сыворотке крови пациентов с В-клеточной лимфомой [53].

В настоящее время в геноме человека выявлено более 2000 уникальных генов, кодирующих предшественники микроРНК [54]. МикроРНК синтезируются в эукариотических клетках в составе более длинных (150 - 200 н.) РНК-предшественников, часто имеющих экзон-интронную структуру и обладающих определенной шпилечной вторичной структурой. Вырезание шпилек из первоначальных транскриптов - предшественников микроРНК (пре-микроРНК) происходит в ядре с помощью Drosha-подобных РНКаз, затем шпильки экспортируются в цитоплазму, где гидролизуются РНКазой Dicer или подобными ей по специфичности цитоплазматическими РНКазами с образованием зрелой микроРНК [55]. Часть микроРНК транскрибируется в составе нитронов мРНК и длинных некодирующих РНК. В этом случае образование пре-микроРНК происходит при участии сплайсосомы [55].

Показано, что циркулирующие микроРНК обладают высокой химической и биологической стабильностью, что позволяет использовать такие РНК как диагностические маркеры различных заболеваний [31, 32].

Тем не менее, существует несколько различных мнений о происхождении и биологических функциях внеклеточных микроРНК. Это объясняется неоднородностью набора таких микроРНК как по происхождению, так и по форме транспорта в системной циркуляции [56]. Основными формами транспорта циркулирующих РНК, выявленными к настоящему

времени, являются мембранные везикулы, липопротеины и рибонуклеопротеидные комплексы [57].

На основе многочисленных экспериментальных данных о внеклеточных микроРНК была создана база данных ппКапсЫа [58]. На начало 2015 года база содержала 2695 записей из 271 публикации о циркулирующих РНК [59].

Также в системной циркуляции обнаруживаются фрагменты малых ядрышковых РНК, входящих в состав малых ядрышковых рибонуклеопротеидных комплексов (мяоРНП). Известно, что мяоРНП участвуют в процессах посттранскрипционной модификации рРНК и мяРНК. Существует два основных класса мяоРНП - Н/АСА и СЛ) бокс РНП. Сайт-направленность модификации обеспечивается комплементарным связыванием Н/АСА и С/О бокс РНК с РНК-мишенью. Н/АСА бокс РНК направляют псевдоуридилирование рРНК, С/Е> бокс РНК направляют 2-0 метилирование РНК-мишеней [60].

Биогенез эукариотических мяоРНК является сложным процессом, объединяющим сборку, процессинг и транспорт РНК. Большинство мяоРНК транскрибируются РНК полимеразой II как часть интронов мРНК или как независимый транскрипт. В обоих случаях транскрипты могут содержать индивидуальную форму мяоРНК или кластер из нескольких мяоРНК [61].

Во многих исследованиях мяоРНК используют как внутренний контроль для нормализации данных ОТ-ПЦР при анализе внеклеточных микроРНК. Однако в ряде работ показано, что уровень экспрессии мяоРНК варьирует в широком диапазоне, ассоциирован с негативным прогнозом при плоскоклеточном раке головы и шеи [62], а также может использоваться в качестве самостоятельного диагностического маркера НМРЛ и рака молочной железы [63, 64]. Таким образом, использование мяоРНК в качестве внутреннего контроля при ОТ-ПЦР циркулирующих РНК не всегда является оправданным.

Кроме коротких некодирующих РНК во внеклеточных жидкостях человека обнаружены длинные некодирующие РНК (днРНК) [65]. В группу днРНК входят днРНК с известной функциональной активностью (напр. Х1БТ), антисмысловые днРНК (напр. ВОК-А81), интронные днРНК (напр. МА012-1Т1), межгенные днРНК (ЬГЫС#), а также транскрипты, содержащие предшественники малых некодирующих РНК в нитронах и не выполняющие других известных функций (напр. 5МНС1) [66]. Характерными чертами днРНК являются высокая тканевая и клеточная специфичность, низкая копийность и слабая эволюционная консервативность [67]. днРНК с известными в настоящий момент функциями собраны в базу данных 1псЯЫАёЬ [68, 69]. Среди множества днРНК с известными функциями можно выделить три группы днРНК, различающихся по регуляции основных клеточных процессов: транскрипции, трансляции и сплайсинга [70].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Барякин, Дмитрий Николаевич, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dinger, М. Е., Mercer, Т. R., Mattick, J. S. RNAs as extracellular signaling molecules // J. Mol. Endocrinol. - 2008. - V. 40. - P. 151 -159.

2. Weiland, M., Gao, X. H., Zhou, L., Mi, Q. S. Small RNAs have a large impact: circulating microRNAs as biomarkers for human diseases // RNA Biol. - 2012. - V. 9. - N. 6. - P.850-859.

3. Fleischhacker, M., Schmidt, B. Circulating nucleic acids (CNAs) and cancer - a survey // Biochim. Biophys. Acta - 2007. - V. 1775.-N. l.-P. 181-232.

4. O'Driscoll, L. Extracellular nucleic acids and their potential as diagnostic, prognostic and predictive biomarkers // Anticancer Res. - 2007. - V. 27. - N. ЗА. - P. 1257-65.

5. Bryzgunova, О. E., Skvortsova, Т. E., Kolesnikova, E. V., Starikov, A. V., Rykova, E. Y., Vlassov, V. V., Laktionov, P. P. Isolation and comparative study of cell-free nucleic acids from human urine // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - V. 1075. - P. 334^4.

6. Spielmann, N., Ilsley, D., Gu, J., Lea, K., Brockman, J., Heater, S., Setterquist, R., Wong, D. T. The human salivary RNA transcriptome revealed by massively parallel sequencing // Clin. Chem. -2012. - V. 58. - N. 9. - P. 1314-21.

7. Burgos, K. L., Javaherian, A., Bomprezzi, R., Ghaffari, L., Rhodes, S., Courtright, A., Tembe, W., Kim, S., Metpally, R., Van Keuren-Jensen, K. Identification of extracellular miRNA in human cerebrospinal fluid by next-generation sequencing // RNA - 2013. - V. 19. - N. 5. - P. 712-22.

8. Levanen, В., Bhakta, N. R., Torregrosa Paredes, P., Barbeau, R., Hiltbrunner, S., Pollack, J. L., Skold, С. M., Svartengren, M., Grunewald, J., Gabrielsson, S., Eklund, A., Larsson, В. M., Woodruff, P. G., Erie, D. J., Wheelock, A. M. Altered microRNA profiles in bronchoalveolar lavage fluid exosomes in asthmatic patients // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - V. 131. - N. 3. - P. 894903.

9. Massingham, L. J., Johnson, K. L., Bianchi, D. W., Pei, S., Peter, I., Cowan, J. M., Tantravahi, U., Morrison, Т. B. Proof of concept study to assess fetal gene expression in amniotic fluid bynanoarray PCR//J. Mol. Diagn.-2011. - V. 13.-N. 5.-P. 565-70.

10. Lasser, C., Alikhani, V. S., Ekstrom, K., Eldh, M., Paredes, P. Т., Bossios, A., Sjostrand, M., Gabrielsson, S., Lotvall, J., Valadi, H. Human saliva, plasma and breast milk exosomes contain RNA: uptake by macrophages // J. Transl. Med. - 2011. - V. 9. - P. 9-17.

11. Eldh, M., Ekstrom, K., Valadi, H., Sjostrand, M., Olsson, В., Jernas, M., Lotvall, J. Exosomes communicate protective messages during oxidative stress; possible role of exosomal shuttle RNA // PLoS One - 2010. - V. 5. - N. 12. - P. el5353.

12. Yang, Q., Lu, J., Wang, S., Li, H., Ge, Q., Lu, Z. Application of next-generation sequencing technology to profile the circulating microRNAs in the serum of preeclampsia versus normal pregnant women // Clin. Chim. Acta. - 2011. - V. 412. - P. 2167-73.

13. Li, H., Guo, L., Wu, Q., Lu, J., Ge, Q., Lu, Z. A comprehensive survey of maternal plasma miRNAs expression profiles using high-throughput sequencing // Clin. Chim. Acta. - 2012. - V. 413. -P. 568-76.

14. Kosaka, N., Iguchi, H., Yoshioka, Y., Takeshita, F., Matsuki, Y., Ochiya, T. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells // J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285. -P. 17442-17452.

15. Tzimagiorgis, G., Michailidou, E. Z., Kritis, A., Markopoulos, A. K., Kouidou, S. Recovering circulating extracellular or cell-free RNA from bodily fluids // Cancer Epidemiol. - 2011. -V. 35.-N. 6.-P. 580-9.

16. Fischer, S., Preissner, K. T. Extracellular nucleic acids as novel alarm signals in the vascular system // Mediators of defence and disease. Hamostaseologie. - 2013. - V. 33. - N. 1. - P. 3742.

17. Yang, M., Chen, J., Su, F., Yu, B., Su, F., Lin, L., Liu, Y., Huang, J. D., Song, E. Microvesicles secreted by macrophages shuttle invasion-potentiating microRNAs into breast cancer cells//Mol. Cancer-2011,- V. 10.-P. 117-130.

18. Umezu, T., Ohyashiki, K., Kuroda, M., Ohyashiki, J. H. Leukemia cell to endothelial cell communication via exosomal miRNAs // Oncogene -2013. - V. 32. -N. 22. - P. 2747-55.

19. Reid, G., Kirschner, M. B., van Zandwijk, N. Circulating microRNAs: Association with disease and potential use as biomarkers // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2011. - V. 80. - N. 2. - P. 193208.

20. Kamm, R.C., Smith, A.G. Nucleic Acid Concentrations in Normal Human Plasma // Clin. Chem. - 1972. - V. 18. -N. 6. - P. 519-522.

21. Shutack, J.G., Baxt, J., Wasniewski, J.J. A study of the RNA levels of normal blood serum // J. Am. Osteopath. Assoc. - 1968 - V. 67 -N. 9. - P. 1051-1053.

22. Guin, L.W., Griswold, K.E., Patton, S., Kamm, R.C., Smith, A.G. Electrophoretic Characterization of Plasma RNA // Biochem. Med. -1975. - V. 13. - P. 224-230.

23. Kolodny, G.M. Evidence for transfer of macromolecular RNA between mammalian cells in culture // Exp. Cell Res. - 1971. - V. 65. - N. 2. - P. 313-324.

24. Kolodny, G.M., Culp, L.A., Rosenthal, LJ. Secretion of RNA by normal and transformed cells // Exp. Cell Res. - 1972. - V. 73. - N. 1. - P. 65-72.

25. Hamilton, T.C., Smith, A.G., Griffin, C.A., Henderson, R.J., Jr. Ribonucleic Acid in Plasma from Normal Adults and Multiple Myeloma Patients // Clin. Chem. - 1979. - V. 25 - N. 10 - P. 17741779.

26. Archer, S.J. Induction of a T-cell specific antigen on bone marrow lymphocytes with thymus RNA // Immunology. - 1978. - V. 34. - P. 123-9.

27. Wieczorek, A. J., Rhyner, C., Block, L. H. Isolation and characterization of an RNA-proteolipid complex associated with the malignant state in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1985.-V. 82.-N. 10.-P. 3455-9.

28. Wieczorek, A. J., Sitaramam, V., Machleidt, W., Rhyner, K., Perruchoud, A. P., Block, L. H. Diagnostic and prognostic value of RNA-proteolipid in sera of patients with malignant disorders following therapy: first clinical evaluation of a novel tumor marker // Cancer Res. - 1987. - V. 47. -N. 23.-P. 6407-12.

29. Poon, L. L., Leung, T. N., Lau, T. K., Lo, Y. M. Presence of fetal RNA in maternal plasma // Clin. Chem. - 2000. - V. 46. - P. 1832-4.

30. Laktionov, P. P., Tamkovich, S. N., Rykova, E. Y., Bryzgunova, O. E., Starikov, A. V., Kuznetsova, N. P., Vlassov, V. V. Cell-surface-bound nucleic acids: Free and cell-surface-bound nucleic acids in blood of healthy donors and breast cancer patients // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2004. -V. 1022.-P. 221-7.

31. Chen, X., Ba, Y., Ma, L., Cai, X., Yin, Y„ Wang, K„ Guo, J., Zhang, Y„ Chen, J., Guo, X., Li, Q., Li, X., Wang, W., Zhang, Y., Wang, J., Jiang, X., Xiang, Y., Xu, C., Zheng, P., Zhang, J., Li, R., Zhang, H., Shang, X., Gong, T., Ning, G., Wang, J., Zen, K., Zhang, J., Zhang, C. Y. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases // Cell Res. - 2008. - V. 18. - P. 997-1006.

32. Mitchell, P. S., Parkin, R. K., Kroh, E. M., Fritz, B. R., Wyman, S. K., Pogosova-Agadjanyan, E. L., Peterson, A., Noteboom, J., O'Briant, K. C., Allen, A., Lin, D. W., Urban, N., Drescher, C. W., Knudsen, B. S., Stirewalt, D. L., Gentleman, R., Vessella, R. L., Nelson, P. S., Martin, D. B., Tewari, M. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection //Proc. Natl. Acad. Sci. USA-2008.-V. 105.-P. 10513-10518.

33. Diken, M., Kreiter, S., Selmi, A., Britten, C. M., Huber, C., Tu" reci, O., Sahin, U. Selective uptake of naked vaccine RNA by dendritic cells is driven by macropinocytosis and abrogated upon DC maturation // Gene Therapy - 2011. - V. 18. - P. 702-708.

34. Lorenz, C., Fotin-Mleczek, M., Roth, G., Becker, C., Dam, T. C., Verdurmen, W. P., Brock, R., Probst, J., Schlake, T. Protein expression from exogenous mRNA: uptake by receptor-mediated endocytosis and trafficking via the lysosomal pathway // RNA Biol. - 2011. - V. 8. -N . 4. -P. 627-36.

35. Duttagupta, R., Jiang, R., Gollub, J., Getts, R. C., Jones, K. W. Impact of Cellular miRNAs on Circulating miRNA Biomarker Signatures // PLoS One - 2011. - V. 6. - P. e20769.

36. Pritchard, C. C., Kroh, E., Wood, B., Arroyo, J. D., Dougherty, K. J., Miyaji, M. M., Tait, J.

F., Tewari, M. Blood cell origin of circulating microRNAs: a cautionary note for cancer biomarker studies // Cancer Prev. Res. Phila. - 2012. - V. 5. - N. 3. - P. 492-7.

37. Hunter, M. P., Ismail, N., Zhang, X., Aguda, B. D., Lee, E. J., Yu, L., Xiao, T., Schafer, J., Lee, M. L., Schmittgen, T. D., Nana-Sinkam, S. P., Jarjoura, D., Marsh, C. B. Detection of microRNA expression in human peripheral blood microvesicles // PLoS ONE - 2008. - V. 3. - P. e3694.

38. Vickers, K. C., Palmisano, B. T., Shoucri, B. M., Shamburek, R. D., Remaley, A. T. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins // Nat. Cell Biol. - 2011. - V. 13. - P. 423^133.

39. Landgraf, P., Rusu, M., Sheridan, R., Sewer, A., Iovino, N., Aravin, A., Pfeffer, S., Rice, A., Kamphorst, A. O., Landthaler, M., Lin, C., Socci, N. D., Hermida, L., Fulci, V., Chiaretti, S., Foa, R., Schliwka, J., Fuchs, U., Novosel, A., Miiller, R. U., Schermer, B., Bissels, U., Inman, J., Phan, Q., Chien, M., Weir, D. B., Choksi, R., De Vita, G., Frezzetti, D., Trompeter, H. I., Hornung, V., Teng, G., Hartmann, G., Palkovits, M., Di Lauro, R., Wernet, P., Macino, G., Rogler, C. E., Nagle, J. W., Ju, J., Papavasiliou, F. N., Benzing, T., Lichter, P., Tam, W., Brownstein, M. J., Bosio, A., Borkhardt, A., Russo, J. J., Sander, C., Zavolan, M., Tuschl, T. A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing//Cell -2007. - V. 129.-N. 7.-P. 1401-14.

40. Georgantas, R. W. 3rd, Hildreth, R., Morisot, S., Alder, J., Liu, C. G., Heimfeld, S., Calin,

G. A., Croce, C. M., Civin, C. I. CD34+ hematopoietic stem-progenitor cell microRNA expression and function: a circuit diagram of differentiation control // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2007. -V. 104. -N. 8.-P. 2750-5.

41. Corsten, M. F., Dennert, R., Jochems, S., Kuznetsova, T., Devaux, Y., Hofstra, L., Wagner, D. R., Staessen, J. A., Heymans, S., Schroen, B. Circulating microRNA-208b and microRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - V. 3. - P. 499-506.

42. Lewis, A. P., Jopling, C. L. Regulation and biological function of the liver-specific miR-122 // Biochem. Soc. Trans. - 2010. - V. 38. - P. 1553-1557.

43. Feng, G., Li, G., Gentil-Perret, A., Tostain, J., Genin, C. Elevated serum-circulating RNA in patients with conventional renal cell cancer // Anticancer Res. - 2008. - V. 28. -P. 321-6.

44. Starkey Lewis, P. J., Dear, J., Piatt, V., Simpson, K. J., Craig, D. G., Antoine, D. J., French, N. S., Dhaun, N., Webb, D. J., Costello, E. M., Neoptolemos, J. P., Moggs, J., Goldring, C. E., Park, B. K. Circulating microRNAs as potential markers of human drug-induced liver injury // Hepatology -2011. - V. 54.-P. 1767-76.

45. Baggish, A. L., Park, J., Min, P. K., Isaacs, S., Parker, B. A., Thompson, P. D., Troyanos, C., D'Hemecourt, P., Dyer, S., Thiel, M., Hale, A., Chan, S. Y. Rapid upregulation and clearance of distinct circulating microRNAs after prolonged aerobic exercise // J. Appl. Physiol. - 2014. - V. 116.-N. 5.-P. 522-531.

46. Sehgal, A., Chen, Q., Gibbings, D., Sah, D. W., Bumcrot, D. Tissue-specific gene silencing monitored in circulating RNA // RNA. - 2014. - V. 20. - N. 2. - P. 143-149.

47. Wang, K., Li, H., Yuan, Y., Etheridge, A., Zhou, Y., Huang, D., Wilmes, P., Galas, D. The complex exogenous RNA spectra in human plasma: an interface with human gut biota // PLoS One -2012.-V. 7. — N. 12.-P. e51009.

48. Moss, T., Stefanovsky, V. Y. Promotion and regulation of ribosomal transcription in eukaryotes by RNA polymerase I // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. - 1995. - V. 50. - P. 25-66.

49. Rykova, E. Y., Wunsche, W., Brizgunova, O. E., Skvortsova, T. E., Tamkovich, S. N., Senin, I. S., Laktionov, P. P., Sczakiel, G., Vlassov, V. V. Concentrations of circulating RNA from healthy donors and cancer patients estimated by different methods // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. -V. 1075.-P. 328-33.

50. Valadi, H., Ekstrom, K., Bossios, A., Sjostrand, M., Lee, J. J., Lotvall, J. O. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells // Nat. Cell Biol. - 2007. - V. 9. - P. 654-659.

51. Finnegan, E. F., Pasquinelli, A. E. MicroRNA biogenesis: regulating the regulators // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2013. - V. 48. - N. 1. - P. 51 -68.

52. Chim, S. S., Shing, T. K., Hung, E. C., Leung, T. Y., Lau, T. K., Chiu, R. W., Lo, Y. M. Detection and characterization of placental microRNAs in maternal plasma // Clin. Chem. - 2008. - V. 54. - P. 482^190.

53. Lawrie, C. H., Gal, S., Dunlop, H. M., Pushkaran, B., Liggins, A. P., Pulford, K., Banham, A. H., Pezzella, F., Boultwood, J., Wainscoat, J. S., Hatton, C. S., Harris, A. L. Detection of elevated levels of tumourassociated microRNAs in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma // Br. J. Haematol. - 2008. - V. 141. - P. 672-675.

54. URL: http://www.mirbase.org/

55. Krol, J., Loedige, I., Filipowicz, W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay // Nat. Rev. Genet. - 2010. - V. 11. - P. 597-610.

56. Turchinovich, A., Weiz, L., Burwinkel, B. Extracellular miRNAs: the mystery of their origin and function // Trends Biochem. Sci. - 2012. - V. 37. - N. 11. - P. 460-5.

57. Boon, R. A., Vickers, K. C. Intercellular transport of microRNAs // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2013. - V. 33. - N. 2. - P. 186-92.

58. Russo, F., Di Bella, S., Bonniei, V., Lagana, A., Rainaldi, G., Pellegrini, M., Pulvirenti, A., Giugno, R., Ferro, A. A knowledge base for the discovery of function, diagnostic potential and drug effects on cellular and extracellular miRNAs // BMC Genomics. - 2014. - V. 15. - Suppl 3:S4.

59. URL: http://atlas.dmi.unict.it/mirandola/index.php

60. Watkins, N. J., Bohnsack, M. T. The box C/D and H/ACA snoRNPs: key players in the modification, processing and the dynamic folding of ribosomal RNA // Wiley Interdiscip. Rev. RNA — 2012. - V. 3. -N. 3. - P. 397-414.

61. Dieci, G., Preti, M., Montanini, B. Eukaryotic snoRNAs: a paradigm for gene expression flexibility // Genomics - 2009. - V. 94. - P. 83-88.

62. Gee, IL E., Buffa, F. M., Camps, C., Ramachandran, A., Leek, R., Taylor, M., Patil, M., Sheldon, H., Betts, G., Homer, J., West, C., Ragoussis, J., Harris, A. L. The small-nucleolar RNAs commonly used for microRNA normalisation correlate with tumour pathology and prognosis // Br. J. Cancer-201 l.-V. 104.-P. 1168-1177.

63. Liao, J., Yu, L., Mei, Y., Guarnera, M., Shen, J., Li, R., Liu, Z., Jiang, F. Small nucleolar RNA signatures as biomarkers for non-small-cell lung cancer // Mol. Cancer - 2010. - V. 27. - N. 9. -P. 198-207.

64. Appaiah, H. N., Goswami, C. P., Mina, L. A., Badve, S., Sledge, G. W. Jr., Liu, Y., Nakshatri, H. Persistent upregulation of U6:SNORD44 small RNA ratio in the serum of breast cancer patients // Breast Cancer Res. - 2011 - V. 13. -N. 5. - P. R86.

65. Van Roosbroeck, K., Pollet, J., Calin, G. A. miRNAs and long noncoding RNAs as biomarkers in human diseases // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2013. - V. 13. - N. 2. - P. 183-204.

66. Wright, M. W., Bruford, E. A. Naming 'junk': human non-protein coding RNA (ncRNA) gene nomenclature // Hum. Genomics. - 2011. - V. 5. - N. 2. - P. 90-8.

67. Djebali, S., Davis, C. A., Merkel, A., Dobin, A., Lassmann, T., Mortazavi, A., Tanzer, A., Lagarde, J., Lin, W., Schlesinger, F., Xue, C., Marinov, G. K., Khatun, J., Williams, B. A., Zaleski, C., Rozowsky, J., Roder, M., Kokocinski, F., Abdelhamid, R. F., Alioto, T., Antoshechkin, I., Baer, M. T., Bar, N. S., Batut, P., Bell, K„ Bell, I., Chakrabortty, S., Chen, X., Chrast, J., Curado, J., Derrien, T., Drenkow, J., Dumais, E., Dumais, J., Duttagupta, R., Falconnet, E., Fastuca, M., Fejes-Toth, K., Ferreira, P., Foissac, S., Fullwood, M. J., Gao, H., Gonzalez, D., Gordon, A., Gunawardena, H., Howald, C., Jha, S., Johnson, R., Kapranov, P., King, B., Kingswood, C., Luo, O. J., Park, E., Persaud, K., Preall, J. B., Ribeca, P., Risk, B., Robyr, D., Sammeth, M., Schaffer, L., See, L. H., Shahab, A., Skancke, J., Suzuki, A. M., Takahashi, H., Tilgner, H., Trout, D., Walters, N., Wang, H., Wrobel, J., Yu, Y., Ruan, X., Hayashizaki, Y., Harrow, J., Gerstein, M., Hubbard, T., Reymond, A., Antonarakis, S. E., Hannon, G., Giddings, M. C., Ruan, Y., Wold, B., Carninci, P., Guigo, R., Gingeras, T. R. Landscape of transcription in human cells // Nature. - 2012. - V. 489. -N. 7414. - P. 101-8.

68. URL: http://www.lncrnadb.org/

69. Quek, X. C., Thomson, D. W., Maag, J. L., Bartonicek, N., Signal, B., Clark, M. B., Gloss, B. S., Dinger, M. E. IncRNAdb v2.0: expanding the reference database for functional long noncoding RNAs // Nucleic Acids Res. - 2015. - V. 43. - D. 168-73.

70. Ma, L., Bajic, V. B., Zhang, Z. On the classification of long non-coding RNAs // RNA Biol. - 2013. - V. 10. - N. 6. - P. 925-33.

71. Li, Z., Ender, C., Meister, G., Moore, P. S., Chang, Y., John, B. Extensive terminal and asymmetric processing of small RNAs from rRNAs, snoRNAs, snRNAs, and tRNAs // Nucleic Acids Res. - 2012. - V. 40. - N. 14. - P. 6787-99.

72. Falaleeva, M., Stamm, S. Processing of snoRNAs as a new source of regulatory non-coding RNAs: snoRNA fragments form a new class of functional RNAs // Bioessays. - 2013. - V. 35. - N. 1. - P.46-54.

73. Blackwell, B. J., Lopez, M. F., Wang, J., Krastins, B., Sarracino, D., Tollervey, J. R., Dobke, M., Jordan, I. K., Lunyak, V. V. Protein interactions with piALU RNA indicates putative participation of retroRNA in the cell cycle, DNA repair and chromatin assembly // Mob. Genet. Elements - 2012. - V. 2. -N. 1. - P. 26-35.

74. Tsui, N.B., Ng, E.K. Lo, Y.M. Molecular analysis of circulating RNA in plasma // Methods Mol. Biol. - 2006. - V. 336. - P. 123-134.

75. Ng, E.K., Tsui, N.B., Lam, N.Y., Chiu, R.W., Yu, S.C., Wong, S.C., Lo, E.S., Rainer, T.H., Johnson, P.J., Lo, Y.M. Presence of filterable and nonfilterable mRNA in the plasma of cancer patients and healthy individuals // Clin. Chem. - 2002. - V. 48. - P. 1212-1217.

76. Thery, C. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications // Biol. Rep. -2011. - V. 3. - P. 15.

77. Thery, C., Zitvogel, L., Amigorena, S. Exosomes: composition, biogenesis and function // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - V. 2. - P. 569-579.

78. Mause, S. F., Weber, C. Microparticles: protagonists of a novel communication network for intercellular information exchange // Circ. Res. - 2010. - V. 107. - P. 1047-1057.

79. Ratajczak, J., Miekus, K., Kucia, M., Zhang, J., Reca, R., Dvorak, P., Ratajczak, M.Z. Embryonic stem cell-derived microvesicles reprogram hematopoietic progenitors: evidence for horizontal transfer of mRNA and protein delivery // Leukemia. — 2006. - V. 20. - P. 847-856.

80. Baj-Krzyworzeka, M., Szatanek, R., Weglarczyk, K., Baran, J., Zembala, M. Tumour derived microvesicles modulate biological activity of human monocytes // Immunol. Lett. - 2007. - V. 113.-P. 76-82.

81. Lachenal, G., Pernet-Gallay, K., Chivet, M., Hemming, F. J., Belly, A., Bodon, G., Blot, B., Haase, G., Goldberg, Y., Sadoul, R. Release of exosomes from differentiated neurons and its regulation by synaptic glutamatergic activity// Mol. Cell Neurosci. - 2011. - V. 46. - P. 409-418.

82. Vrijsen, K. R., Sluijter, J. P., Schuchardt, M. W., van Balkom, B. W., Noort, W. A., Chamuleau, S. A., Doevendans, P. A. Cardiomyocyte progenitor cell-derived exosomes stimulate migration of endothelial cells // J. Cell Mol. Med. - 2010. - V. 14. - P. 1064-1070.

83. Rosell, R., Wei, J., Taron, M. Circulating MicroRNA Signatures of Tumor-Derived Exosomes for Early Diagnosis of Non-Small-Cell Lung Cancer // Clin. Lung Cancer - 2009. - V. 10. P. 8-9.

84. Van Wijk, M. J., Van Bavel, E., Sturk, A., Nieuwland, R. Microparticles in cardiovascular diseases // Cardiovasc. Res. - 2003. - V. 59. - P. 277-287.

85. Heijnen, H. F., Schiel, A. E., Fijnheer, R., Geuze, H. J., Sixma, J. J. Activated platelets release two types of membrane vesicles: microvesicles by surface shedding and exosomes derived from exocytosis of multivesicular bodies and alpha-granules // Blood - 1999. - V. 94. - P. 3791-3799.

86. Guduric-Fuchs, J., O'Connor, A., Camp, B., O'Neill, C. L., Medina, R. J., Simpson, D. A. Selective extracellular vesicle-mediated export of an overlapping set of microRNAs from multiple cell types//BMC Genomics - 2012. - V. 13.-P. 357-75.

87. Diehl, P., Fricke, A., Sander, L., Stamm, J., Bassler, N., Htun, N., Ziemann, M., Helbing, T., El-Osta, A., Jowett, J. B., Peter, K. Microparticles: major transport vehicles for distinct microRNAs in circulation // Cardiovasc. Res. - 2012. - V. 93. - N. 4. - P. 633-44.

88. Collino, F., Deregibus, M. C., Bruno, S., Sterpone, L., Aghemo, G., Viltono, L., Tetta, C., Camussi, G. Microvesicles derived from adult human bone marrow and tissue specific mesenchymal stem cells shuttle selected pattern of miRNAs// PLoS ONE - 2010. -V. 5. - P. el 1803.

89. Mathivanan, S., Fahner, C. J., Reid, G. E., Simpson, R. J. ExoCarta 2012: database of exosomal proteins, RNA and lipids // Nucleic Acids Res. - 2012. - V. 40. - P. 1241-4.

90. URL: http://exocarta.org

91. Anderson, P., Kedersha, N. RNA granules // J. Cell Biol. - 2006. - V. 172. - P. 803-808.

92. Thomas, M. G., Martinez Tosar, L. J., Loschi, M., Pasquini, J. M., Correale, J., Kindler, S., Boccaccio, G. L. Staufen recruitment into stress granules does not affect early mRNA transport in oligodendrocytes // Mol. Biol. Cell - 2005. - V. 16. - P. 405-420.

93. Hock, J., Meister, G. The Argonaute protein family // Genome Biol. - 2008. - V. 9. - P. 210-18.

94. Nolte-'t Hoen, E. N., Buermans, H. P., Waasdorp, M., Stoorvogel, W., Wauben, M. H., 't Hoen, P. A. Deep sequencing of RNA from immune cell-derived vesicles uncovers the selective

incorporation of small non-coding RNA biotypes with potential regulatory functions // Nucleic Acids Res. - 2012. - V. 40. - N. 18. - P. 9272-85.

95. Yuan, A., Farber, E. L., Rapoport, A. L., Tejada, D., Deniskin, R., Akhmedov, N. B., Farber, D. B. Transfer of microRNAs by embryonic stem cell microvesicles // PLoS One - 2009. - V. 4.-N. 3.-P. e4722. •

96. Deregibus, M. C., Cantaluppi, V., Calogero, R., Lo Iacono, M., Tetta, C., Biancone, L., Bruno, S., Bussolati, B., Camussi, G. Endothelial progenitor cell derived microvesicles activate an angiogenic program in endothelial cells by a horizontal transfer of mRNA // Blood - 2007. - V. 110.-P. 2440-2448.

97. Baj-Krzyworzeka, M., Szatanek, R., Weglarczyk, K., Baran, J., Urbanowicz, B., Bran' ski, P., Ratajczak, M. Z., Zembala, M. Tumour-derived microvesicles carry several surface determinants and mRNA of tumour cells and transfer some of these determinants to monocytes // Cancer Immunol. Immunother. - 2006. - V. 55. - N. 7. - P. 808-18.

98. Zernecke, A., Bidzhekov, K., Noels, H., Shagdarsuren, E., Gan, L., Denecke, B., Hristov, M., Koppel, T., Jahantigh, M. N., Lütgens, E., Wang, S., Olson, E. N., Schober, A., Weber, C. Delivery of microRNA-126 by apoptotic bodies induces CXCL12-dependent vascular protection // Sei. Signal. - 2009. - V. 2. - P. ra81.

99. Janas, T., Janas, T., Yarns, M. Specific RNA binding to ordered phospholipid bilayers // Nucleic Acids Res. - 2006. - V. 34. - P. 2128-2136.

100. Shahzad, M. M., Mangala, L. S., Han, H. D., Lu, C., Bottsford-Miller, J., Nishimura, M., Mora, E. M., Lee, J. W., Stone, R. L., Pecot, C. V., Thanapprapasr, D., Roh, J. W., Gaur, P., Nair, M. P., Park, Y. Y., Sabnis, N., Deavers, M. T., Lee, J. S., Ellis, L. M., Lopez-Berestein, G., McConathy, W. J., Prokai, L., Lacko, A. G., Sood, A. K. Targeted delivery of small interfering RNA using reconstituted high-density lipoprotein nanoparticles // Neoplasia - 2011. - V. 13. - P. 309-319.

101. Rothblat, G. H., Phillips, M. C. High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport // Curr. Opin. Lipidol. - 2010. - V. 21. -P. 229-238.

102. Andrews, K. L., Moore, X. L., Chin-Dusting, J. P. Anti-atherogenic effects of high-density lipoprotein on nitric oxide synthesis in the endothelium // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2010. - V. 37.-N. 7.-P. 736-42.

103. Podrez, E. A. Antioxidant Properties of High Density Lipoprotein and Atherosclerosis // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2010. - V. 37. - P. 719-725.

104. Wagner, J., Riwanto, M., Besler, C., Knau, A., Fichtischerer, S., Röxe, T., Zeiher, A. M., Landmesser, U., Dimmeier, S. Characterization of levels and cellular transfer of circulating lipoprotein-bound microRNAs // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2013. -V. 33. N. 6. - P. 13921400.

105. Tabet, F., Vickers, K. C., Cuesta Torres, L. F., Wiese, C. B., Shoucri, B. M., Lambert, G., Catherinet, C., Prado-Loureneo, L., Levin, M. G., Thaeker, S., Sethupathy, P., Barter, P. J., Remaley, A. T., Rye, K. A. HDL-transferred microRNA-223 regulates ICAM-1 expression in endothelial cells // Nat. Commun. - 2014. - V. 5. - N. 3292.

106. Wang, K., Zhang, S., Weber, J., Baxter, D., Galas, D. J. Export of microRNAs and microRNA-protective protein by mammalian cells // Nucleic Acids Res. - 2010. - V. 38. - P. 72487259.

107. Gagnon, K. T., Corey, D. R. Argonaute and the nuclear RNAs: new pathways for RNA-mediated control of gene expression //Nucleic Acid Ther. -2012. - V. 22. -N. 1. - P. 3-16.

108. Turchinovich, A., Weiz, L., Langheinz, A., Burwinkel, B. Characterization of extracellular circulating microRNA // Nucleic Acids Res. - 2011. - V. 39. - P. 7223-7233.

109. Arroyo, J. D., Chevillet, J. R., Kroh, E. M., Ruf, I. K., Pritchard, C. C., Gibson, D. F., Mitchell, P. S., Bennett, C. F., Pogosova-Agadjanyan, E. L., Stirewalt, D. L., Tait, J. F., Tewari, M. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2011. - V. 108. - P. 5003-5008.

110. Gallo, A., Tandon, M., Alevizos, I., Illei, G. G. The majority of microRNAs detectable in serum and saliva is concentrated in exosomes // PLoS ONE - 2012. - V. 7. - P. e30679.

111. Probst, J., Weide, B., Scheel, B., Pichler, B. J., Hoerr, I., Rammensee, H. G. Pascolo, S. Spontaneous cellular uptake of exogenous messenger RNA in vivo is nucleic acid-specific, saturable and ion dependent//Gene Therapy-2007.-V. 14.-P. 1175-1180.

112. Valiunas, V., Polosina, Y.Y., Miller, H., Potapova, I.A., Valiuniene, L., Doronin, S., Mathias, R.T., Robinson, R.B., Rosen, M.R., Cohen, I.S., Brink, P.R. Connexin-specific cell-to-cell transfer of short interfering RNA by gap junctions // J. Physiol. - 2005. - V. 568. - P. 459^68.

113. Montecalvo, A., Larregina, A. T., Shufesky, W. J., Stolz, D. B., Sullivan, M. L., Karlsson, J. M., Baty, C. J., Gibson, G. A., Erdos, G., Wang, Z., Milosevic, J., Tkacheva, O. A., Divito, S. J., Jordan, R., Lyons-Weiler, J., Watkins, S. C., Morelli, A. E. Mechanism of transfer of functional microRNAs between mouse dendritic cells via exosomes // Blood - 2012. - V. 119. - P. 756-766.

114. Huvenne, H., Smagghe, G. Mechanisms of dsRNA uptake in insects and potential of RNAi for pest control: a review // J. Insect. Physiol. - 2010. - V. 56. - N. 3. - P. 227-35.

115. Feinberg, E.H., Hunter, C.P. Transport of dsRNA into cells by the transmembrane protein SID-1 //Science.-2003.- V. 301.-P. 1545-1547.

116. Shih, J. D., Fitzgerald, M. C., Sutherlin, M., Hunter, C. P. The SID-1 double-stranded RNA transporter is not selective for dsRNA length // RNA. - 2009. - V. 15. -N. 3. - P. 384-90.

117. Shih, J. D., Hunter, C. P. SID-1 is a dsRNA-selective dsRNA-gated channel // RNA. -2011.- V. 17.-N. 6.-P. 1057-65.

118. McEwan, D. L., Weisman, A. S., Hunter, C. P. Uptake of extracellular double-stranded RNA by SID-2 // Mol. Cell. - 2012. - V. 47. - N. 5. - P. 746-54.

119. Su, A.I., Wiltshire, T., Batalov, S., Lapp, H., Ching, K.A., Block, D., Zhang, J., Soden, R., Hayakavva, M., Kreiman, G., Cooke, M.P., Walker, J.R., Hogenesch, J.B. A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. - V. 101. - P. 6062-6067.

120. Duxbury, M.S., Ashley, S.W., Whang, E.E. RNA interference: a mammalian SID-1 homologue enhances siRNA uptake and gene silencing efficacy in human cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - V. 331. - P. 459-463.

121. Wolfrum, C., Shi, S., Jayaprakash, K.N., Jayaraman, M., Wang, G., Pandey, R.K., Rajeev, K.G., Nakayama, T., Charrise, K., Ndungo, E.M., Zimmermann, T., Koteliansky, V., Manoharan, M., Stoffel, M. Mechanisms and optimization of in vivo delivery of lipophilic siRNAs // Nat. Biotechnol. -2007.-V. 25.-P. 1149-1157.

122. Ulvila, J., Parikka, M., Kleino, A., Sormunen, R., Ezekowitz, R. A., Kocks, C., Riimet, M. Double-stranded RNA is internalized by scavenger receptor-mediated endocytosis in Drosophila S2 cells // J. Biol. Chem. - 2006. - V. 281. - N. 20. - P. 4370-5.

123. Saleh, M. C., van Rij, R. P., Hekele, A., Gillis, A., Foley, E., O'Farrell, P. H., Andino, R. The endocytic pathway mediates cell entry of dsRNA to induce RNAi silencing // Nat. Cell. Biol. -2006. - V. 8. - N. 8. - P. 793-802.

124. Pegtel, D. M., Cosmopoulos, K., Thorley-Lawson, D. A., van Eijndhoven, M. A., Hopmans, E. S., Lindenberg, J. L., de Gruijl, T. D., Würdinger, T., Middeldorp, J. M. Functional delivery of viral miRNAs via exosomes // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2010. - V. 107. - P. 63286333.

125. Mittelbrunn, M., Gutiérrez-Vázquez, C., Villarroya-Beltri, C., González, S., Sánchez-Cabo, F., González, M. Á., Bernad, A., Sánchez-Madrid, F. Unidirectional transfer of microRNA loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells // Nat. Commun. - 2011. - V. 2. - P. 282.

126. Sakamoto, K., Fordis, C. M., Corsico, C. D., Howard, T. H., Howard, B. H. Modulation of HeLa cell growth by transfected 7SL RNA and Alu gene sequences // J. Biol. Chem. - 1991. - V. 266. -N. 5.-P. 3031-3038.

127. Zhao, X., Yu, Y. T. Targeted pre-mRNA modification for gene silencing and regulation // Nat. Methods - 2008. - V. 5. - N. 1. - P. 95-100.

128. Nakazawa, F., Kannemeier, C., Shibamiya, A., Song, Y., Tzima, E., Schubert, U., Koyama, T., Niepmann, M., Trusheim, H., Engelmann, B., Preissner, K. T. Extracellular RNA is a natural cofactor for the (auto-)activation of Factor VII-activating protease (FSAP) // Biochem. J. -2005.-V. 385.-P. 831-838.

129. Muhl, L., Nykjaer, A., Wygrecka, M., Monard, D., Preissner, K. T., Kanse, S. M. Inhibition of PDGF-BB by factor VH-activating protease (FSAP) is neutralized by protease nexin-1 and the FSAP-inhibitor complexes are internalized via LRP // Biochem. J. - 2007. - V. 404. - P. 191196.

130. Zeerleder, S., Zwart, B., te Velthuis, H., Stephan, F., Manoe, R., Rensink, I., Aarden, L. A. Nucleosome-releasing factor: a new role for factor VH-activating protease (FSAP) // FASEB J. - 2008. - V. 22. - P. 4077—4084.

131. Colman, R. W., Schmaier, A. H. Contact system: a vascular biology modulator with anticoagulant, profibrinolytic, antiadhesive, and proinflammatory attributes // Blood - 1997. - V. 90. -P. 3819-3843.

132. Mtiller, F., Mutch, N. J., Schenk, W. A., Smith, S. A., Esterl, L., Spronk, H. M., Schmidbauer, S., Gahl, W. A., Morrissey, J. H., Renne, T. Platelet polyphosphates are proinflammatory and procoagulant mediators in vivo // Cell - 2009. - V. 139. - P. 1143-1156.

133. Gansler, J., Jaax, M., Leiting, S., Appel, B., Greinacher, A., Fischer, S., Preissner, K. T. Structural requirements for the procoagulant activity of nucleic acids // Plos ONE - 2012. - V. 7. - P. e50399.

134. Fischer, S., Gerriets, T., Wessels, C., Walberer, M., Kostin, S., Stolz, E., Zheleva, K., Hocke, A., Hippenstiel, S., Preissner, K. T. Extracellular RNA mediates endothelial-cell permeability via vascular endothelial growth factor // Blood - 2007. - V. 110. - P. 2457-2465.

135. Fischer, S., Nishio, M., Peters, S. C., Tschernatsch, M., Walberer, M., Weidemann, S., Heidenreich, R., Couraud, P. O., Weksler, B. B., Romero, I. A., Gerriets, T., Preissner, K. T. Signaling mechanism of extracellular RNA in endothelial cells // FASEB J. - 2009. -V. 23. - P. 2100-2109.

136. Deindl, E., Fischer, S., Preissner, K. T. New directions in inflammation and immunity: the multi-functional role of the extracellular RNA/RNase system // Indian J. Biochem. Biophys. - 2009. -V. 46.-P. 461-466.

137. Medzhitov, R., Preston-Hurburt, P., Janeway, C. A. Jr. A human homologue of the Drophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature - 1997. - V. 368. - P. 394397.

138. Takeda, K., Akira, S. Toll-like receptors in innate immunity // Int. Immunol. - 2005. V. 17. — N. l.-P. 1-14.

139. Palaniyar, N., Nadesalingam, J., Clark, H., Shih, M. J., Dodds, A. W., Reid, K. B. Nucleic acid is a novel ligand for innate, immune pattern recognition collectins surfactant proteins A and D and mannose-binding lectin // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279. - P. 32728-32736.

140. Sioud, M. Innate sensing of self and non-self RNAs by Toll-like receptors // Trends Mol. Med.-2006.- V. 12.-P. 167-176.

141. Ishii, K.J., Akira, S. TLR ignores methylated RNA // Immunity. - 2005. - V. 23. - P. 111-113.

142. Fischer, S., Grantzovv, T., Pagel, J. I., Tschernatsch, M., Sperandio, M., Preissner, K. T., Deindl, E. Extracellular RNA promotes leukocyte recruitment in the vascular system by mobilizing proinflammatory cytokines // Thromb. Haemost. - 2012. - V. 108. - P. 730-741.

143. Fischer, S., Nishio, M., Dadkhahi, S., Gansler, J., Saffarzadeh, M., Shibamiyama, A., Kral, N., Baal, N., Koyama, T., Deindl, E., Preissner, K. T. Expression and localisation of vascular ribonucleases in endothelial cells // Thromb. Haemost. - 2011. - V. 105. - P. 345-355.

144. Blasius, A. L, Beutler, B. Intracellular toll-like receptors // Immunity. - 2010. - V. 32. -N. 3. - P.305-315.

145. Weiss, R., Scheiblhofer, S., Roesler, E., Weinberger, E., Thalhamer, J. mRNA vaccination as a safe approach for specific protection from type I allergy // Expert Rev. Vaccines - 2012. - V. 11. -N. l.-P. 55-67.

146. Fotin-Mleczek, M., Zanzinger, K., Heidenreich, R., Lorenz, C., Thess, A., Duchardt, K. M., Kallen, K. J. Highly potent mRNA based cancer vaccines represent an attractive platform for combination therapies supporting an improved therapeutic effect // J. Gene Med. - 2012. - V. 14. - N. 6. - P.428-39.

147. Hergenreider, E., Heydt, S., Treguer, K., Boettger, T., Horrevoets, A. J., Zeiher, A. M., Scheffer, M. P., Frangakis, A. S., Yin, X., Mayr, M., Braun, T., Urbich, C., Boon, R. A., Dimmeier, S. Atheroprotective communication between endothelial cells and smooth muscle cells through miRNAs // Nat. Cell Biol. - 2012. - V. 14. - P. 249-256.

148. Zhang, Y., Liu, D., Chen, X., Li, J., Li, L., Bian, Z., Sun, F., Lu, J., Yin, Y., Cai, X., Sun, Q., Wang, K., Ba, Y., Wang, Q., Wang, D., Yang, J., Liu, P., Xu, T., Yan, Q., Zhang, J., Zen, K., Zhang, C. Y. Secreted monocytic miR-150 enhances targeted endothelial cell migration // Mol. Cell. -2010.-V. 39.-P. 133-144.

149. Mazzocca, A., Coppari, R., De Franco, R., Cho, J. Y., Libermann, T. A., Pinzani, M., Toker, A. A secreted form of ADAM9 promotes carcinoma invasion through tumor-stromal interactions // Cancer research - 2005. - V. 65. - P. 4728^4738.

150. Singer, C. F., Gschwantler-Kaulich, D., Fink-Retter, A., Haas, C., Hudelist, G., Czerwenka, K., Kubista, E. Differential gene expression profile in breast cancer-derived stromal fibroblasts // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - V. 110. - N. 2. - P. 273-81.

151. Chanmee, T., Ontong, P., Konno, K., Itano, N. Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment // Cancers (Basel) - 2014. - V. 6. - N. 3. - P. 1670-90.

152. White, N. M., Fatoohi, E., Metias, M., Jung, K., Stephan, C., Yousef, G. M. Metastamirs: A stepping stone towards improved cancer management // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. - V. 8. - P. 75-84.

153. Skog, J., Wurdinger, T., van Rijn, S., Meijer, D. H., Gainche, L., Sena-Esteves, M., Curry, W. T. Jr., Carter, B. S., Krichevsky, A. M., Breakefield, X. O. Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers // Nat. Cell Biol. -2008.-V. 10.-P. 1470-1476.

154. Kogure, T., Lin, W. L., Yan, I. K., Braconi, C., Patel, T. Intercellular nanovesicle-mediated microRNA transfer: a mechanism of environmental modulation of hepatocellular cancer cell growth // Hepatology- 2011. - V. 54. - P. 1237-1248.

155. Ohshima, K., Inoue, K., Fujiwara, A., Hatakeyama, K., Kanto, K., Watanabe, Y., Muramatsu, K., Fukuda, Y., Ogura, S., Yamaguchi, K., Mochizuki, T. Let-7 microRNA family is selectively secreted into the extracellular environment via exosomes in a metastatic gastric cancer cell line // PLoS ONE - 2010. - V. 5. - P. el3247.

156. Xin, H., Li, Y., Buller, B., Katakowski, M., Zhang, Y., Wang, X., Shang, X., Zhang, Z. G., Chopp, M. Exosome-mediated transfer of miR-133b from multipotent mesenchymal stromal cells to neural cells contributes to neurite outgrowth // Stem Cells - 2012. - V. 30. - P. 1556-1564.

157. Chinnappa, P., Taguba, L., Arciaga, R., Faiman, C., Siperstein, A., Mehta, A. E., Reddy, S. K., Nasr, C., Gupta, M. K. Detection of thyrotropin-receptor messenger ribonucleic acid (mRNA) and thyroglobulin mRNA transcripts in peripheral blood of patients with thyroid disease: sensitive and specific markers for thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89. -N. 8. -P. 3705-9.

158. Coelho, S. M., Buescu, A., Corbo, R., Carvalho, D. P., Vaisman, M. Recurrence of papillary thyroid cancer suspected by high anti-thyroglobulin antibody levels and detection of peripheral blood thyroglobulin mRNA // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2008. - V. 52. -N. 8. - P. 1321-5.

159. Fugazzola, L., Mihalich, A., Persani, L., Cerutti, N., Reina, M., Bonomi, M., Ponti, E., Mannavola, D., Giammona, E., Vannucchi, G., di Blasio, A. M., Beck-Peccoz, P. Highly sensitive serum thyroglobulin and circulating thyroglobulin mRNA evaluations in the management of patients with differentiated thyroid cancer in apparent remission // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - V. 87. -N. 7.-P. 3201-8.

160. Lombardi, C. P., Bossola, M., Princi, P., Boscherini, M., La Torre, G., Raffaelli, M., Traini, E., Salvatori, M., Pontecorvi, A., Bellantone, R. Circulating thyroglobulin mRNA does not predict early and midterm recurrences in patients undergoing thyroidectomy for cancer // Am. J. Surg. -2008. - V. 196. -N. 3. - P. 326-32.

161. Denizot, A., Delfino, C., Dutour-Meyer, A., Fina, F., Ouafik, L. Evaluation of quantitative measurement of thyroglobulin mRNA in the follow-up of differentiated thyroid cancer // Thyroid -

2003. - V. 13. - N. 9. - P. 867-72.

162. Eszlinger, M., Neumann, S., Otto, L., Paschke, R. Thyroglobulin mRNA quantification in the peripheral blood is not a reliable marker for the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - V. 147. - N. 5. - P. 575-82.

163. Okamura, K. Diversity of animal small RNA pathways and their biological utility // Wiley Interdiscip. Rev. RNA-2012. -V. 3. -N. 3. - P. 351-68.

164. Aigner, A. MicroRNAs (miRNAs) in cancer invasion and metastasis: therapeutic approaches based on metastasis-related miRNAs // J. Mol. Med. Berl. - 2011. - V. 89. - N. 5. - P. 445-57.

165. Li, Y., Qiu, C., Tu, J., Geng, B., Yang, J., Jiang, T., Cui, Q. HMDD v2.0: a database for experimentally supported human microRNA and disease associations // Nucleic Acids Res. - 2014. -V. 42.-D1070-4.

166. URL: http://www.cuilab.cn/hmdd

167. Williams, Z., Ben-Dov, I. Z., Elias, R., Mihailovic, A., Brown, M., Rosenwaks, Z., Tuschl, T. Comprehensive profiling of circulating microRNA via small RNA sequencing of cDNA libraries reveals biomarker potential and limitations // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2013. - V. 110. -N. 11.-P. 4255-60.

168. Poon, L.L., Leung, T.N., Lau, T.K., Lo, Y.M. Circulating fetal RNA in maternal plasma // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2001. - V. 945. - P. 207-210.

169. Wataganara, T., LeShane, E. S., Chen, A. Y., Borgatta, L., Peter, I., Johnson, K. L., Bianchi, D. W. Plasma gamma-globin gene expression suggests that fetal hematopoietic cells contribute to the pool of circulating cell-free fetal nucleic acids during pregnancy // Clin. Chem. -

2004.-V. 50.-P. 689-93.

170. Ng, E. K., Leung, T. N., Tsui, N. B., Lau, T. K., Panesar, N. S., Chiu, R. W., Lo. Y. M. The concentration of circulating corticotropin-releasing hormone mRNA in maternal plasma is increased in preeclampsia // Clin. Chem. - 2003. - V. 49. - P. 727-31.

171. Picchiassi, E., Coata, G., Centra, M., Pennacchi, L., Bini, V., Di Renzo, G.C. Identification of universal mRNA markers for noninvasive prenatal screening of trisomies // Prenat. Diagn. - 2010. - V. 30. - N. 8. - P. 764-770.

172. Oudejans, C. B., Go, A. T., Visser, A., Mulders, M. A., Westerman, B. A., Blankenstein, M. A., van Vugt, J. M. Detection of chromosome 21-encoded mRNA of placental origin in maternal plasma // Clin. Chem. - 2003. - V. 49. - P. 1445-9.

173. Tsui, N. B., Chim, S. S., Chiu, R. W., Lau, T. K., Ng, E. K., Leung, T. N, Tong, Y. K., Chan, K. C., Lo, Y. M. Systematic microarray based identification of placental mRNA in maternal plasma: towards noninvasive prenatal gene expression profiling // J. Med. Genet. - 2004. - V. 41. - P. 461-7.

174. Tijsen, A. J., Pinto, Y. M., Creemers, E. E. Circulating microRNAs as diagnostic biomarkers for cardiovascular diseases // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - V. 303. - N. 9. - P.1085-95.

175. Gupta, S. K., Bang, C., Thum, T. Circulating microRNAs as biomarkers and potential paracrine mediators of cardiovascular disease // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - V. 3. - P. 484-488.

176. Fichtlscherer, S., De Rosa, S., Fox, IL, Schwietz, T., Fischer, A., Liebetrau, C., Weber, M., Hamm, C. W., Roxe, T., Muller-Ardogan, M., Bonauer, A., Zeiher, A. M., Dimmeler, S. Circulating microRNAs in patients with coronary artery disease // Circ. Res. - 2010. - V. 107. - P. 677-684.

177. Li, S., Zhu, J., Zhang, W., Chen, Y., Zhang, K., Popescu, L. M., Ma, X., Lau, W. B., Rong, R., Yu, X., Wang, B., Li, Y., Xiao, C., Zhang, M., Wang, S., Yu, L., Chen, A. F., Yang, X., Cai, J. Signature microRNA expression profile of essential hypertension and its novel link to human cytomegalovirus infection // Circulation - 2011. - V. 124. - P. 175-184.

178. Goren, Y., Kushnir, M., Zafrir, B., Tabak, S., Lewis, B. S., Amir, O. Serum levels of 624 microRNAs in patients with heart failure // Eur. J. Heart Fail. - 2011. - V. 14. - N. 2. - P. 147-54.

179. Tijsen, A. J., Creemers, E. E., Moerland, P. D., de Windt, L. J., van der Wal, A. C., Kok, W. E., Pinto, Y. M. MiR423-5p as a circulating biomarker for heart failure // Circ. Res. - 2010. - V. 106. -P. 1035-1039.

180. Wang, G. K., Zhu, J. Q., Zhang, J. T., Li, Q., Li, Y., He, J., Qin, Y. W., Jing, Q. Circulating microRNA: a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans // Eur. Heart J. - 2010. - V. 31. - P. 659-66.

181. Ai, J., Zhang, R., Li, Y., Pu, J., Lu, Y., Jiao, J., Li, K., Yu, B., Li, Z., Wang, R., Wang, L., Li, Q., Wang, N., Shan, H., Li, Z., Yang, B. Circulating microRNA-1 as a potential novel biomarker for acute myocardial infarction // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - V. 391. - P. 73-7.

182. Shalchi, Z., Sandhu, H. S., Butt, A. N., Smith, S., Powrie, J., Swaminathan, R. Retinaspecific mRNA in the assessment of diabetic retinopathy // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - V. 1137.-P. 253-7.

183. Butt, A., Ahmad, M. S., Powrie, J., Swaminathan, R: Assessment of diabetic retinopathy by measuring retina-specific mRNA in blood // Expert Opin. Biol. Ther. - 2012. - V. 12. - P. S79-84.

184. Nielsen, L. B., Wang, C., Sorensen, K., Bang-Berthelsen, C. H., Hansen, L., Andersen, M. L., Hougaard, P., Juul, A., Zhang, C. Y., Pociot, F., Mortensen, H. B. Circulating levels of microRNA

from children with newly diagnosed type 1 diabetes and healthy controls: evidence that miR-25 associates to residual beta-cell function and glycaemic control during disease progression // Exp. Diabetes Res. - 2012. - V. 2012.

185. Zampetaki, A., Kiechl, S., Drozdov, I., Willeit, P., Mayr, U., Prokopi, M., Mayr, A., Weger, S., Oberhollenzer, F., Bonora, E., Shah, A., Willeit, J., Mayr, M. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes // Circ. Res. - 2010. - V. 107.-P. 810-817.

186. Murata, K., Yoshitomi, H., Tanida, S., Ishikawa, M., Nishitani, K., Ito, H., Nakamura, T. Plasma and synovial fluid microRNAs as potential biomarkers of rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Arthritis. Res. Ther. - 2010. - V. 12. -P. R86.

187. Rong, H„ Liu, T. B„ Yang, K. J., Yang, H. C„ Wu, D. H„ Liao, C. P., Hong, F„ Yang, H. Z., Wan, F., Ye, X. Y., Xu, D., Zhang, X., Chao, C. A., Shen, Q. J. MicroRNA-134 plasma levels before and after treatment for bipolar mania // J. Psychiatr. Res. - 2011. -V. 45. -P. 92-5.

188. Wang, G., Tam, L. S., Li, E. K., Kwan, B. C., Chow, K. M., Luk, C. C., Li, P. K„ Szeto, C. C. Serum and urinary free microRNA level in patients with systemic lupus erythematosus // Lupus - 2011. - V. 20. - N. 5. - P. 493-500.

189. Wang, G., Tam, L. S., Li, E. K., Kwan, B. C., Chow, K. M., Luk, C. C„ Li, P. K., Szeto, C. C. Serum and urinary cell-free MiR-146a and MiR-155 in patients with systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. - 2010. -V. 37. -N. 12. - P. 2516-22.

190. Wang, J. F., Yu, M. L., Yu, G., Bian, J. J., Deng, X. M., Wan, X. J., Zhu, K. M. Serum miR-1467a and miR-223 as potential new biomarkers for sepsis // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2010.-V. 394.-P. 184-188.

191. Tzimagiorgis, G., Michailidou, E. Z., Kritis, A., Markopoulos, A. K., Kouidou, S. Recovering circulating extracellular or cell-free RNA from bodily fluids // Cancer Epidemiol. - 2011. -V. 35.-N. 6.-P. 580-9.

192. Yu, M., Ting, D. T., Stott, S. L., Wittner, B. S., Ozsolak, F., Paul, S., Ciciliano, J. C., Smas, M. E., Winokur, D., Gilman, A. J., Ulman, M. J., Xega, K., Contino, G., Alagesan, B., Brannigan, B. W., Milos, P. M., Ryan, D. P., Sequist, L. V., Bardeesy, N., Ramaswamy, S., Toner, M., Maheswaran, S., Haber, D. A. RNA sequencing of pancreatic circulating tumour cells implicates WNT signalling in metastasis // Nature - 2012. - V. 487. - P. 510-3.

193. Ramskold, D., Luo, S., Wang, Y. C., Li, R., Deng, Q., Faridani, O. R., Daniels, G. A., Khrebtukova, I., Loring, J. F., Laurent, L. C., Schroth, G. P., Sandberg, R. Full-length mRNA-Seq from single-cell levels of RNA and individual circulating tumor cells // Nat. Biotechnol. - 2012. - V. 30.-N. 8.-P. 777-82.

194. Кулигина, Е. Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. — 2010. — Т. 11. — №4. — С. 203-216.

195. El-Abd, Е., El-Tahan, R., Fahmy, L., Zaki, S., Faid, W., Sobhi, A., Kandil, K., El-Kwisky, F. Serum metastasin mRNA is an important survival predictor in breast cancer // Br. J. Biomed. Sci. -2008. - V. 65. - N. 2. - P. 90-4.

196. Voorzanger-Rousselot, N., Goehrig, D., Journe, F., Doriath, V., Body, J. J., Cle' zardin, P., Garnero, P. Increased Dickkopf-1 expression in breast cancer bone metastases // Br. J. Cancer -

2007. - V. 97. - N. 7. - P. 964-70.

197. Perhavec, A., Cerkovnik, P., Novakovic, S., Zgajnar, J. The hTERT mRNA in plasma samples of early breast cancer patients, non-cancer patients and healthy individuals // Neoplasma -

2008. - V. 55. - N. 6. - P. 549-54.

198. Wu, X., Somlo, G., Yu, Y„ Palomares, M. R„ Li, A. X., Zhou, W., Chow, A., Yen, Y„ Rossi, J. J., Gao, H., Wang, J., Yuan, Y. C., Frankel, P., Li, S., Ashing-Giwa, К. Т., Sun, G., Wang, Y., Smith, R., Robinson, K., Ren, X., Wang, S. E. De novo sequencing of circulating miRNAs identifies novel markers predicting clinical outcome of locally advanced breast cancer // J. Transl. Med.-2012-V. 10.-P. 42.

199. Asaga, S., Kuo, C., Nguyen, Т., Terpenning, M., Giuliano, A. E., Hoon, D. S. Direct serum assay for microRNA-21 concentrations in early and advanced breast cancer // Clin. Chem. -2011.-V. 57.-P. 84-91.

200. van Schooneveld, E., Wouters, M. C., Van der Auwera, I., Peeters, D. J., Wildiers, H., Van Dam, P. A., Vergote, I., Vermeulen, P. В., Dirix, L. Y., Van Laere, S. J. Expression profiling of cancerous and normal breast tissues identifies microRNAs that are differentially expressed in serum from patients with (metastatic) breast cancer and healthy volunteers // Breast Cancer Res. - 2012. - V. 14.-N. 1.-P.R34.

201. Wu, Q., Wang, C., Lu, Z., Guo, L., Ge, Q. Analysis of serum genome-wide microRNAs for breast cancer detection // Clin. Chim. Acta - 2012. - V. 413. - P. 1058-65.

202. Орлов, С. В. Симптоматика, диагностика и стадирование немелкоклеточного рака легкого // Практическая Онкология. - 2000. - №3 — с. 8-16.

203. Miura, N., Nakamura, Н., Sato, R., Tsukamoto, Т., Harada, Т., Takahashi, S., Adachi, Y., Shomori, K., Sano, A., Kishimoto, Y., Ito, H., Hasegawa, J., Shiota, G. Clinical usefulness of serum telomerase reverse transcriptase (hTERT) mRNA and epidermal growth factor receptor (EGFR) mRNA as a novel tumor marker for lung cancer // Cancer Sci. - 2006. - V. 97. - N. 12. - P. 1366-73.

204. Hu, Z., Chen, X., Zhao, Y., Tian, Т., Jin, G., Shu, Y., Chen, Y., Xu, L., Zen, K., Zhang, C., Shen, H. Serum microRNA signatures identified in a genomewide serum microRNA expression

profiling predict survival of non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28. - N. 10. - P. 1721-6.

205. Foss, K. M., Sima, C., Ugolini, D., Neri, M., Allen, K. E., Weiss, G. J. MiR-1254 and miR-574-5p: serum-based microRNA biomarkers for early-stage non-small cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2011. - V. 6. - P. 482-8.

206. Keller, A., Leidinger, P., Borries, A., Wendschlag, A., Wucherpfennig, F., Scheffler, M., Huwer, H., Lenhof, H. P., Meese, E. MiRNAs in lung cancer - studying complex fingerprints in patient's blood cells by microarray experiments // BMC Cancer - 2009. - V. 9. - P. 353-363.

207. Shen, J., Todd, N. W., Zhang, H., Yu, L., Lingxiao, X., Mei, Y., Guarnera, M., Liao, J., Chou, A., Lu, C. L., Jiang, Z., Fang, H., Katz, R. L., Jiang, F. Plasma microRNAs as potential biomarkers for non-small-cell lung cancer //Lab. Invest.-2011.-V. 91.-P. 579-87.

208. Liu, X. G., Zhu, W. Y., Huang, Y. Y., Ma, L. N.. Zhou, S. Q., Wang, Y. K., Zeng, F„ Zhou, J. H., Zhang, Y. K. High expression of serum miR-21 and tumor miR-200c associated with poor prognosis in patients with lung cancer//Med. Oncol. -2011. -V. 29. -N. 2. - P. 618-26.

209. Wei, J., Gao, W., Zhu, C. J., Liu, Y. Q., Mei, Z., Cheng, T., Shu, Y. Q. Identification of plasma microRNA-21 as a biomarker for early detection and chemosensitivity of nonsmall cell lung cancer // Chin. J. Cancer - 2011. - V. 30. - N. 6. - P. 407-14.

210. Boeri, M., Verri, C., Conte, D., Roz, L., Modena, P., Facchinetti, F., Calabro, E., Croce, C. M., Pastorino, U., Sozzi, G. MicroRNA signatures in tissues and plasma predict development and prognosis of computed tomography detected lung cancer // Proc. Natl. Acad. Sci U. S. A. - 2011. - V. 108.-P. 3713-8.

211. Wang, K., Yuan, Y., Cho, J. H., McClarty, S., Baxter, D., Galas, D. Comparing the MicroRNA spectrum between serum and plasma//J. PLoS One.-2012. - V. 7.-N. 7. - P: e41561.

212. Konishi, H., Ichikawa, D., Komatsu, S., Shiozaki, A., Tsujiura, M., Takeshita, H., Morimura, R., Nagata, H., Arita, T., Kawaguchi, T., Hirashima, S., Fujiwara, H., Okamoto, K., Otsuji, E. Detection of gastric cancer-associated microRNAs on microRNA microarray comparing pre- and post-operative plasma // Br. J. Cancer - 2012. - V. 106. - N. 4. - P. 740-7.

213. Liu, R., Zhang, C., Hu, Z., Li, G., Wang, C., Yang, C„ Huang, D., Chen, X., Zhang, H., Zhuang, R., Deng, T., Liu, H., Yin, J., Wang, S„ Zen, K., Ba, Y., Zhang, C. Y. A five-microRNA signature identified from genomewide serum microRNA expression profiling serves as a fingerprint for gastric cancer diagnosis // Eur. J. Cancer - 2011. - V. 47. - P. 784-91.

214. Barbosa, G. F., Milas, M. Peripheral thyrotropin receptor mRNA as a novel marker for differentiated thyroid cancer diagnosis and surveillance // Expert Rev. Anticancer Ther. — 2008. -V. 8. -N. 9.-P. 1415-24.

215. Yu, S., Liu, Y., Wang, J., Guo, Z., Zhang, Q., Yu, F., Zhang, Y., Huang, K., Li, Y., Song, E., Zheng, X. L., Xiao, H. Circulating microRNA profiles as potential biomarkers for diagnosis of papillary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - V. 97. - N. 6. - P. 2084-92.

216. Kong, X., Du, Y., Wang, G., Gao, J., Gong, Y., Li, L., Zhang, Z., Zhu, J., Jing, Q., Qin, Y., Li, Z. Detection of differentially expressed microRNAs in serum of pancreatic ductal adenocarcinoma patients: miR-196a could be a potential marker for poor prognosis // Dig. Dis. Sci. -2011.-V. 56.-P. 602-9.

217. Zhang, C., Wang, C., Chen, X., Yang, C., Li, K., Wang, J., Dai, J., Hu, Z., Zhou, X., Chen, L., Zhang, Y., Li, Y., Qiu, H., Xing, J., Liang, Z., Ren, B., Yang, C., Zen, K., Zhang, C. Y. Expression profile of microRNAs in serum: a fingerprint for esophageal squamous cell carcinoma // Clin. Chem. -2010. -V. 56.-P. 1871-9.

218. Komatsu, S., Ichikawa, D., Takeshita, H., Tsujiura, M., Morimura, R., Nagata, H., Kosuga, T., Iitaka, D., Konishi, H., Shiozaki, A., Fujiwara, H., Okamoto, K., Otsuji, E. Circulating microRNAs in plasma of patients with oesophageal squamous cell carcinoma // Br. J. Cancer — 2011.— V. 105.-P. 104-11.

219. Hirajima, S., Komatsu, S., Ichikawa, D., Takeshita, H., Konishi, H., Shiozaki, A., Morimura, R., Tsujiura, M., Nagata, H., Kawaguchi, T., Arita, T., Kubota, T., Fujiwara, H., Okamoto, K., Otsuji, E. Clinical impact of circulating miR-18a in plasma of patients with oesophageal squamous cell carcinoma // Br. J. Cancer. - 2013. - V. 108. - N. 9. - P. 1822-1829.

220. Wu, C., Wang, C., Guan, X., Liu, Y., Li, D., Zhou, X., Zhang, Y., Chen, X., Wang, J., Zen, K., Zhang, C. Y., Zhang, C. Diagnostic and Prognostic Implications of a Serum miRNA Panel in Oesophageal Squamous Cell Carcinoma // PLoS One. - 2014. - V. 9. - N. 3. - e92292.

221. Yang, Y., Gu, X., Zhou, M., Xiang, J., Chen, Z. Serum microRNAs: A new diagnostic method for colorectal cancer // Biomed. Rep. - 2013. - V. 1. - N. 4. - P. 495-498.

222. Brase, J. C., Johannes, M., Schlomm, T., Faith, M., Haese, A., Steuber, T., Beissbarth, T., Kuner, R., Siiltmann, H. Circulating miRNAs are correlated with tumor progression in prostate cancer // Int. J. Cancer - 2011. - V. 128. - P. 608-16.

223. Lodes, M.J., Caraballo, M., Suciu, D., Munro, S., Kumar, A., Anderson, B. Detection of Cancer with Serum miRNAs on an Oligonucleotide Microarray // PLoS ONE. - 2009. - V. 4. - P. e6229.

224. Kanemaru, H., Fukushima, S., Yamashita, J., Honda, N., Oyama, R., Kakimoto, A., Masuguchi, S., Ishihara, T., Inoue, Y., Jinnin, M., Ihn, H. The circulating microRNA-221 level in patients with malignant melanoma as a new tumor marker // J. Dermatol. Sci. - 2011. - V. 61. - P. 187-93.

225. Yang, C., Wang, C., Chen, X., Chen, S., Zhang, Y., Zhi, F., Wang, J., Li, L., Zhou, X., Li, N., Pan, H., Zhang, J., Zen, K., Zhang, C. Y., Zhang, C. Identification of seven serum microRNAs from a genome-wide serum microRNA expression profile as potential noninvasive biomarkers for malignant astrocytomas//Int. J. Cancer - 2013. - V. 132.-N. l.-P. 116-27.

226. Moussay, E., Wang, K., Cho, J. H., van Moer, K., Pierson, S., Paggetti, J., Nazarov, P. V., Palissot, V., Hood, L. E., Berchem, G., Galas, D. J. MicroRNA as biomarkers and regulators in B-cell chronic lymphocytic leukemia // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. - 2011. - V. 108. - P. 6573-6578.

227. Langmead, B., Trapnell, C., Pop, M., Salzberg, S.L. Ultrafast and memory-efficient alignment of short DNA sequences to the human genome // Genome Biol. - 2009. - V.10. - N. 3. -R25.

228. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/251831106

229. Jurka, J., Kapitonov, V. V., Pavlicek, A., Klonowski, P., Kohany, O., Walichiewicz, J. Repbase Update, a database of eukaryotic repetitive elements // Cytogenet. Genome Res. - 2005. - V. 110.-P. 462-467.

230. Chan, P. P., Lowe, T. M. GtRNAdb: A database of transfer RNA genes detected in genomic sequence // Nucl. Acids Res. - 2009. - V. 37. - (Database issue) D93-97.

231. URL: ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/Homo_sapiens/RNA/

232. URL: ftp://hgdownload.cse.ucsc.edu/goldenPath/hgl9/database/refGen.txt.gz

233. URL: https://github.com/alexa-kur/transcript2genome

234. URL: ftp://hgdownload.cse.ucsc.edu/goldenPath/hgl9/chromosomes

235. URL: http://www.htslib.org

236. URL: http://www.broadinstitute.org/igv/

237. URL: http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/

238. Trapnell, C., Williams, B. A., Pertea, G., Mortazavi, A., Kwan, G., van Baren, M. J., Salzberg, S. L., Wold, B. J., Pachter, L. Transcript assembly and quantification by RNA-Seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation // Nat. Biotechnol. - 2010. -V. 28.-N. 5.-P. 511-515.

239. URL: ftp://mirbase.org/pub/mirbase/CURRENT/mature.fa.gz

240. Friedländer, M. R., Mackowiak, S. D., Li, N., Chen, W„ Rajewsky, N. miRDeep2 accurately identifies known and hundreds of novel microRNA genes in seven animal clades // Nucleic Acids Res. - 2012. - V. 40. - P. 37-52.

241. Lewis B. P., Bürge C. B., Bartel D.P. Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets // Cell. - 2005. - V. 120. -P. 15-20.

242. URL: http://vvwvv.targetscan.org/vert_50/seedmatch.html

243. Raymond, C. K., Roberts, B. S., Garrett-Engele, P., Lim, L. P., Johnson, J. M. Simple, quantitative primer-extension PCR assay for direct monitoring of microRNAs and short-interfering RNAs // RNA. - 2005. - V. 11. - N. 11. - P. 1737-44.

244. Shen, J., Xie, K., Xiong, L. Global expression profiling of rice microRNAs by one-tube stem-loop reverse transcription quantitative PCR revealed important roles of microRNAs in abiotic stress responses // Mol. Genet. Genomics. - 2010. - V. 284. - N. 6. - P. 477-88.

245. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // Journal of immunological methods. - 1983. - V. 65. - P. 55-63.

246. Galluzzi L., Vitale I., Kepp O., Seror C., Hangen E., Perfettini J.L., Modjtahedi N.. Kroemer G. Methods to dissect mitochondrial membrane permeabilization in the course of apoptosis // Methods in enzymology. - 2008. - V. 442. - P. 355-374.

247. URL: http://www.illumina.com, Normalization & Differential Analysis Algorithms, BeadStudio Framework User Guide VERSI03

248. Stepanov, G. A., Semenov, D. V., Savelyeva, A. V., Kuligina, E. V., Koval, O. A., Rabinov, I. V., Richter, V. A. Artificial box C/D RNAs affect pre-mRNA maturation in human cells. // Biomed. Res. Int. - 2013. - e. 656158.

249. Zweig, M. H., Campbell, G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine// Clin. Chem. - 1993. -V. 39. -N. 4. - P. 561-77.

250. Florkowski, C. M. Sensitivity, specificity, receiver-operating characteristic (ROC) curves and likelihood ratios: communicating the performance of diagnostic tests // Clin. Biochem. Rev. -

2008.-V. 29.-P. S83-87.

251. Rykova, E. Y., Wunsche, W., Brizgunova, O. E., Skvortsova, T. E., Tamkovich, S. N., Senin, I. S., Laktionov, P. P., Sczakiel, G., Vlassov, V. V. Concentration of circulating RNA from healthy donors and cancer patients estimated by different methods // Ann. New York Acad. Sci. -2006.-V. 1075.-P. 328-333.

252. Feng, G., Li, G., Gentil-Perret, A., Tostain, J., Genin, C. Elevated serum-circulating RNA in patients with conventional renal cell cancer // Anticancer Res. - 2008. - V. 28. - P. 321-6.

253. Kamm, R. C., Smith, A. G. Ribonuclease activity in human plasma // Clin. Biochem. -1972. - V. 5. - N. 4. - P. 198-200.

254. Tsui, N. B., Ng, E. K., Lo, Y. M. Stability of endogenous and added RNA in blood specimens, serum, and plasma // Clin. Chem. - 2002. - V. 48. - N. 10. - P. 1647-53.

255. SOLiD Whole Transcriptome Analysis Kit Protocol // Life Technologies Corporation,

2009.

256. Ho, C. K., Wang, L. K., Lima, C. D., Shuman, S. Structure and mechanism of RNA ligase // Structure. - 2004. -V. 12. - N. 2. - P. 327-39.

257. Dyer, K.D., Rosenberg, H. F. The RNase a superfamily: generation of diversity and innate host defense // Mol. Divers. - 2006. - V. 10. - N. 4. - P. 585-97.

258. Cuchillo, C. M., Nogues, M. V., Raines, R. T. Bovine pancreatic ribonuclease: fifty years of the first enzymatic reaction mechanism // Biochemistry. - 2011. - V. 50. -N. 37. - P. 7835-41.

259. Hazkani-Covo, E., Zeller, R. M., Martin, W. Molecular poltergeists: mitochondrial DNA copies (numts) in sequenced nuclear genomes // PLoS Genet. - 2010. - V. 6. - N. 2. - e. 1000834.

260. Mercer, T. R., Neph, S., Dinger, M. E., Crawford, J., Smith, M. A., Shearwood, A. M., Haugen, E., Bracken, C. P., Rackham, O., Stamatoyannopoulos, J. A., Filipovska, A., Mattick, J. S. The human mitochondrial transcriptome // Cell. - 2011. - V. 146. - N. 4. - P. 645-58.

261. Georgantas, R. W. 3rd, Hildreth, R., Morisot, S., Alder, J., Liu, C. G., Heimfeld, S., Calin, G. A., Croce, C. M., Civin, C. I. CD34+ hematopoietic stem-progenitor cell microRNA expression and function: a circuit diagram of differentiation control // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - V. 104. -N. 8.-P. 2750-2755.

262. Zardo, G., Ciolfi, A., Vian, L., Starnes, L. M., Billi, M., Racanicchi, S., Maresca, C., Fazi, F., Travaglini, L., Noguera, N., Mancini, M., Nanni, M., Cimino, G., Lo-Coco, F., Grignani, F., Nervi, C. Polycombs and microRNA-223 regulate human granulopoiesis by transcriptional control of target gene expression // Blood. - 2012. - V. 119. - N. 17. - P. 4034-46.

263. Felli, N., Pedini, F., Romania, P., Biffoni, M., Morsilli, O., Castelli, G., Santoro, S., Chicarella, S., Sorrentino, A., Peschle, C., Marziali, G. MicroRNA 223-dependent expression of LM02 regulates normal erythropoiesis // Haematologica - 2009. - V. 94. - N. 4. - P. 479-86.

264. Yuan, J. Y., Wang, F., Yu, J., Yang, G. H„ Liu, X. L., Zhang, J. W. MicroRNA-223 reversibly regulates erythroid and megakaryocyte differentiation of K562 cells // J. Cell Mol. Med. -2009.-V. 13.-P. 4551-9.

265. Johnnidis, J. B., Harris, M. H., Wheeler, R. T., Stehling-Sun, S., Lam, M. H., Kirak, O., Brummelkamp, T. R., Fleming, M. D., Camargo, F. D. Regulation of progenitor cell proliferation and granulocyte function by microRNA-223 // Nature. - 2008. - V. 451. - P. 1125-9.

266. Lu, H., Buchan, R. J., Cook, S. A. MicroRNA-223 regulates Glut4 expression and cardiomyocyte glucose metabolism // Cardiovasc. Res. - 2010. - V. 86. - N. 3. - P. 410-20.

267. Rowley, J. W., Oler, A. J., Tolley, N. D., Hunter, B. N.. Low, E. N., Nix, D. A., Yost, C. C., Zimmerman, G. A., Weyrich, A. S. Genome-wide RNA-seq analysis of human and mouse platelet transcriptomes // Blood. - 2011. -V. 118. - N. 14. - P. 101 -111.

268. Yamaguchi, Y., Ouchi, Y. Antimicrobial peptide defensin: identification of novel isoforms and the characterization of their physiological roles and their significance in the pathogenesis of diseases // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. - 2012. - V. 88. -N. 4. - P. 152-66.

269. Su, A. I., Wiltshire, T., Batalov, S., Lapp, H., Ching, K. A., Block, D., Zhang, J., Soden, R., Hayakawa, M., Kreiman, G., Cooke, M. P., Walker, J. R., Hogenesch, J. B. A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2004. - V. 101. -N. 16.-P. 6062-6067.

270. Mehra, N., Penning, M., Maas, J., van Daal, N., Giles, R. H., Voest, E. E. Circulating mitochondrial nucleic acids have prognostic value for survival in patients with advanced prostate cancer // Clin. Cancer Res. - 2007. -V. 13. -N. 2. - P. 421-6.

271. Wubbolts, R., Leckie, R. S., Veenhuizen, P. T., Schwarzmann, G., Möbius, W., Hoernschemeyer, J., Slot, J. W., Geuze, H. J., Stoorvogel, W. Proteomic and biochemical analyses of human B cell-derived exosomes. Potential implications for their function and multivesicular body formation//J. Biol. Chem.-2003.-V. 278.-N. 13.-P. 10963-72.

272. Mears, R., Craven, R. A., Hanrahan, S., Totty, N., Upton, C., Young, S. L., Patel, P., Selby, P. J., Banks, R. E. Proteomic analysis of melanoma-derived exosomes by two-dimensional Polyacrylamide gel electrophoresis and mass spectrometry // Proteomics. - 2004. - V. 4. - N. 12. P. 4019-31.

273. Gronowicz, G., Swift, H., Steck, T. L. Maturation of the reticulocyte in vitro // J. Cell Sei. - 1984.-V. 71.-P. 177-97.

274. Tickoo, S. K., Lee, M. W., Eble, J. N., Amin, M., Christopherson, T., Zarbo, R. J., Amin, M. B. Ultrastructural observations on mitochondria and microvesicles in renal oncocytoma, chromophobe renal cell carcinoma, and eosinophilic variant of conventional (clear cell) renal cell carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. - 2000. - V. 24. - N. 9. - P. 1247-56.

275. Ratajczak, J., Wysoczynski, M., Hayek, F., Janowska-Wieczorek, A., Ratajczak, M. Z. Membrane-derived microvesicles: important and underappreciated mediators of cell-to-cell communication // Leukemia. - 2006. - V. 20. - N. 9. - P. 1487-95.

276. Turiäk, L., Misjak, P., Szabö, T. G., Aradi, B., Palöczi, K., Ozohanics, O., Drahos, L., Kittel, A., Falus, A., Buzäs, E. I., Vekey, K. Proteomic characterization of thymocyte-derived microvesicles and apoptotic bodies in BALB/c mice // J. Proteomics. - 2011. - V. 74. - N. 10. - P. 2025-33.

277. Ebralidze, A. K., Guibal, F. C., Steidl, U., Zhang, P., Lee, S., Bartholdy, B., Jorda, M. A., Petkova, V., Rosenbauer, F., Huang, G., Dayaram, T., Klupp, J., O'Brien, K. B., Will, B., Hoogenkamp, M., Borden, K. L., Bonifer, C., Tenen, D. G. PU.l expression is modulated by the balance of functional sense and antisense RNAs regulated by a shared cis-regulatory element // Genes. Dev. - 2008. - V. 22 - P. 2085-2092.

278. Faghihi, M. A., Modarresi, F., Khalil, A. M., Wood, D. E., Sahagan, B. G., Morgan, T. E., Finch, C. E., St Laurent III, G., Kenny, P. J., Wahlestedt, C. Expression of a noncoding RNA is

elevated in Alzheimer's disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase // Nat. Med. -2008.-V. 14.-P. 723-730.

279. Beltran, M., Puig, I., Репа, C., Garcia, J. M., Alvarez, А. В., Репа, R., Bonilla, F., de Herreros, A. G. A natural antisense transcript regulates Zeb2/Sipl gene expression during Snaill-induced epithelial-mesenchymal transition // Genes. Dev. - 2008. - V. 22. - P. 756-769.

280. Yap, K. L., Li, S., Munoz-Cabello, A. M., Raguz, S., Zeng, L., Mujtaba, S., Gil, J., Walsh, M. J., Zhou, M. M. Molecular interplay of the noncoding RNA ANRIL and methylated histone H3 lysine 27 by polycomb CBX7 in transcriptional silencing of INK4a // Mol. Cell. - 2010. - V. 38. - P. 662-674.

281. Lin, S. J., Zhang, Y., Liu, N. C., Yang, D. R., Li, G., Chang, C. Minireview: Pathophysiological roles of the TR4 nuclear receptor: lessons learned from mice lacking TR4 // Mol. Endocrinol. - 2014. - V. 28. - N. 6. - P. 805-21.

282. Yao, В., Li, S., Chan, E. K. Function of GW182 and GW bodies in siRNA and miRNA pathways // Adv. Exp. Med. Biol. - 2013. - V. 768. - P. 71-96.

283. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - 232 с.

284. Fiserova, В., Kubiczkova, L., Sedlarikova, L., Hajek, R., Sevcikova, S. The miR-29 family in hematological malignancies // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub.-2014. - V. 158.-P. 1-8.

285. Masaki, S., Ohtsuka, R., Abe, Y., Muta, K., Umemura, T. Expression patterns of microRNAs 155 and 451 during normal human erythropoiesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2007. - V. 364. - N. 3. - P. 509-14.

286. Livak, K. J., Schmittgen, T. D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. - 2001. - V. 25. - N. 4. - P. 402-8.

287. Wang, X. C., Tian, L. L., Jiang, X. Y„ Wang, Y. Y., Li, D. G„ She, Y., Chang, J. H., Meng, A. M. The expression and function of miRNA-451 in non-small cell lung cancer // Cancer Lett. - 2011. - V. 311. - N. 2. - P. 203-9.

288. Semenov, D. V., Baryakin, D. N.. Kamynina, T. P., Kuligina, E. V., Richter, V. A. Fragments of noncoding RNA in plasma of human blood // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - V. 1137. -P.130-134.

289. Yue, W., Yager, J. D., Wang, J. P., Jupe, E. R., Santen, R. J. Estrogen receptor-dependent and independent mechanisms of breast cancer carcinogenesis // Steroids - 2013. - V. 78. -N. 2. - P. 161-70.

290. Yager, J. D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/El-quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention - A review // Steroids - 2015. - V. 99. - P. 56-60.

291. Fang, X. J., Jiang, H., Zhao, X. P., Jiang, W. M. The role of a new CD44st in increasing the invasion capability of the human breast cancer cell line MCF-7 // BMC Cancer - 2011. - V. 11.— P. 290-300.

292. Obiorah, I. E., Fan, P., Sengupta, S., Jordan, V. C. Selective estrogen-induced apoptosis in breast cancer // Steroids - 2014. - V. 90. - P. 60-70.

293. Li, L., Wang, Y., Qi, B., Yuan, D., Dong, S., Guo, D., Zhang, C., Yu, M. Suppression of PMA-induced tumor cell invasion and migration by ginsenoside Rgl via the inhibition of NF-kB-dependent MMP-9 expression // Oncol. Rep. - 2014. - V. 32. - N. 5. - P. 1779-86.

294. Nass, N., Bromme, H. J., Hartig, R., Korkmaz, S., Sel, S., Hirche, F., Ward, A., Simm, A., Wiemann, S., Lykkesfeldt, A. E., Roessner, A., Kalinski, T. Differential response to a-oxoaldehydes in tamoxifen resistant MCF-7 breast cancer cells // PLoS One - 2014. - V. 9. - N. 7. - P. el01473.

295. Hampton, O. A., Den Hollander, P., Miller, C. A., Delgado, D. A., Li, J., Coarfa, C., Harris, R. A., Richards, S., Scherer, S. E., Muzny, D. M., Gibbs, R. A., Lee, A. V., Milosavljevic, A. A sequence-level map of chromosomal breakpoints in the MCF-7 breast cancer cell line yields insights into the evolution of a cancer genome. // Genome Res. - 2009. - V. 19. - N. 2. - P. 167-77.

296. Weirather, J. L., Afshar, P. T., Clark, T. A., Tseng, E., Powers, L. S., Underwood, J. G., Zabner, J., Korlach, J., Wong, W. H., Au, K. F. Characterization of fusion genes and the significantly expressed fusion isoforms in breast cancer by hybrid sequencing // Nucleic Acids Res. — 2015. - pii: gkv562.

297. Bursch, W., Karwan, A., Mayer, M., Dornetshuber, J., Frohwein, U., Schulte-Hermann, R., Fazi, B., Di Sano, F., Piredda, L., Piacentini, M., Petrovski, G., Fesiis, L., Gerner, C. Cell death and autophagy: cytokines, drugs, and nutritional factors // Toxicology - 2008. - V. 254. - N. 3. - P. 14757.

298. Meacham, W. D., Antoon, J. W., Burow, M. E., Struckhoff, A. P., Beckman, B. S. Sphingolipids as determinants of apoptosis and chemoresistance in the MCF-7 cell model system // Exp. Biol. Med. (Maywood) - 2009. - V. 234. -N. 11. - P. 1253-63.

299. Semenov, D. V., Aronov, P. A., Kuligina, E. V., Potapenko, M. O., Richter, V. A. Oligonucleosome DNA fragmentation of caspase 3 deficient MCF-7 cells in palmitate-induced apoptosis // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids - 2004. - V. 23. - P. 831 -6.

300. Luo, E. C., Chang, Y. C., Sher, Y. P., Huang, W. Y., Chuang, L. L„ Chiu, Y. C., Tsai, M. H., Chuang, E. Y., Lai, L. C. MicroRNA-769-3p down-regulates NDRG1 and enhances apoptosis in MCF-7 cells during reoxygenation // Sci. Rep. - 2014. - V. 4. - P. 5908.

301. Liang, H., Fu, Z., Jiang, X., Wang, N., Wang, F., Wang, X., Zhang, S., Wang, Y., Yan, X., Guan, W. X., Zhang, C. Y., Zen, K., Zhang, Y., Chen, X., Zhou, G. miR-16 promotes the apoptosis of human cancer cells by targeting FEAT // BMC Cancer. - 2015. - V. 15. - P. 448.

302. Deininger, P. L., Batzer, M. A. Mammalian retroelements // Genome Res. - 2002. - V. 12. -N. 10.-P. 1455-1465.

303. Finnegan, D. J. Retrotransposons // Curr. Biol. - 2012. - V. 22. - N. 11. - P. 432-437.

304. Liu, W. M., Chu, W. M., Choudary, P. V., Schmid, C. W. Cell stress and translational inhibitors transiently increase the abundance of mammalian SINE transcripts // Nucleic Acids Res. 1995. - V. 23. -N. 10. - P. 1758-1765.

305. Hasler, J., Strub, K. Alu RNP and Alu RNA regulate translation initiation in vitro // Nucleic Acids Res. - 2006. - V. 34. -N. 8. - P. 2374-2385.

306. Sakamoto, K., Fordis, C. M., Corsico, C. D., Howard, T. H., Howard, B. H. Modulation of HeLa cell growth by transfected 7SL RNA and Alu gene sequences // J. Biol. Chem. - 1991. - V. 266. -N. 5.-P. 3031-3038.

307. Chu, W. M., Ballard, R., Carpick, B. W., Williams, B. R., Schmid, C. W. Potential Alu function: regulation of the activity of double-stranded RNA-activated kinase PKR // Mol. Cell Biol. -1998.-V. 18. N. 1.-P. 58-68.

308. Kaneko, H., Dridi, S., Tarallo, V., Gelfand, B. D., Fowler, B. J., Cho, W. G., Kleinman, M. E., Ponicsan, S. L., Hauswirth, W. W., Chiodo, V. A., Karikö, K., Yoo, J. W., Lee, D. K., Hadziahmetovic, M., Song, Y., Misra, S., Chaudhuri, G., Buaas, F. W., Braun, R. E., Hinton, D. R., Zhang, Q., Grossnikiaus, H. E., Provis, J. M., Madigan, M. C., Milam, A. H., Justice, N. L., Albuquerque, R. J., Blandford, A. D., Bogdanovich, S., Hirano, Y., Witta, J., Fuchs, E., Littman, D. R., Ambati, B. K., Rudin, C. M., Chong, M. M., Provost, P., Kugel, J. F., Goodrich, J. A., Dunaief, J. L., Baffi, J. Z., Ambati, J. DICER1 deficit induces Alu RNA toxicity in age-related macular degeneration //Nature.-201 l.-V. 471.-N. 7338.-P. 325-30.

309. Tarallo, V., Hirano, Y., Gelfand, B. D., Dridi, S., Kerur, N., Kim, Y., Cho, W. G., Kaneko, H., Fowler, B. J., Bogdanovich, S., Albuquerque, R. J., Hauswirth, W. W., Chiodo, V. A., Kugel, J. F., Goodrich, J. A., Ponicsan, S. L., Chaudhuri, G., Murphy, M. P., Dunaief, J. L., Ambati, B. K., Ogura, Y., Yoo, J. W., Lee, D. K., Provost, P., Hinton, D. R., Nünez, G., Baffi, J. Z., Kleinman, M. E., Ambati, J. DICER1 loss and Alu RNA induce age-related macular degeneration via the NLRP3 inflammasome and MyD88 // Cell. - 2012. - V. 149. - N. 4. - P. 847-859.

310. Häsler, J., Strub, K. Alu elements as regulators of gene expression // Nucleic Acids Res. -2006. - V. 34. - N. 19. - P. 5491 -7.

311. Kroemer, G., Galluzzi, L., Brenner, C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death // Physiol. Rev. - 2007. - V. 87. - N. 1. - P. 99-163.

312. Demchenko A. P. The change of cellular membranes on apoptosis: fluorescence detection // Exp. Oncol. - 2012. - V. 34. -N. 3. - P. 263-268.

313. Berridge, M. V., Herst, P. M., Tan, A. S. Tetrazolium dyes as tools in cell biology: new insights into their cellular reduction // Biotechnol. Annu. Rev. - 2005. - V. 11. - P. 127-152.

314. Siddik, Z. H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance // Oncogene. - 2003. - V. 22. - N. 47. - P. 7265-7279.

315. Jordan, V. C. Tamoxifen (ICI46.474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer // Br. J. Pharmacol. - 2006. - V. 147. - P. S269-S276.

316. Huennekens, F. M. The methotrexate story: a paradigm for development of cancer chemotherapeutic agents // Adv. Enzyme Regul. - 1994. - V. 34. - P.397-419.

317. Mollenhauer, H. H., Morre, D. J., Rowe, L. D. Alteration of intracellular traffic by monensin; mechanism, specificity and relationship to toxicity// Biochim. Biophys. Acta. - 1990. - V. 1031.-P. 225-246.

318. Sobell, H. Actinomycin and DNA transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1985. - V. 82.-P. 5328-5331. ,

319. Schneider-Poetsch, T., Ju, J., Eyler, D. E., Dang, Y., Bhat, S., Merrick, W. C., Green, R., Shen, B., Liu, J. O. Inhibition of eukaryotic translation elongation by cycloheximide and lactimidomycin //Nat. Chem. Biol. - 2010. - V. 6. -N. 3. - P. 209-217.

320. Fensterl, V., Sen, G. C. Interferons and viral infections // Biofactors. - 2009. - V. 35. - N. l.-P. 14-20.

321. Dabo, S., Meurs, E. F. dsRNA-dependent protein kinase PKR and its role in stress, signaling and HCV infection // Viruses. - 2012. - V. 4. - N. 11. - P. 2598-635.

322. Rubin, C. M., Kimura, R. H., Schmid, C. W. Selective stimulation of translational expression by Alu RNA // Nucleic Acids Res. - 2002. - V. 30. - N. 14. - P. 3253-61.

323. Lindner, D. J., Kolla, V., Kalvakolanu, D. V., Borden, E. C. Tamoxifen enhances interferon-regulated gene expression in breast cancer cells // Mol. Cell Biochem. - 1997. - V. 167. - N. 1-2. - P. 169-177.

324. Iacopino, F., Robustelli della Cuna, G., Sica, G. Natural interferon-alpha activity in hormone-sensitive, hormone-resistant and autonomous human breast-cancer cell lines // Int. J. Cancer. - 1997.-V. 71.-N. 6.-P.l 103-1108.

325. Der, S. D., Zhou, A., Williams, B. R., Silverman, R. H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. - V. 95. - N. 26. - P. 15623-15628.

326. Goruppi, S., Iovanna, J. L. Stress-inducible protein p8 is involved in several physiological and pathological processes//J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285. -N. 3. - P. 1577-1581.

327. Guo X., Wang W., Hu J., Feng K., Pan Y., Zhang L., Feng Y. Lentivirus-mediated RNAi knockdown of NUPR1 inhibits human nonsmall cell lung cancer growth in vitro and in vivo // Anat. Rec. (Hoboken). - 2012. - V. 295. -N. 12. - P. 2114-2121.

328. Carracedo, A., Lorente, M., Egia, A., Blázquez, C., García, S., Giroux, V., Malicet, C., Villuendas, R., Gironella, M., González-Feria, L., Piris, M. A., Iovanna, J. L., Guzmán, M., Velasco, G. The stress-regulated protein p8 mediates cannabinoid-induced apoptosis of tumor cells // Cancer Cell. - 2006. - V. 9. - N. 4. - P. 301-312.

329. Tabas, I., Ron, D. Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress //Nat. Cell Biol. - 2011. - V. 13. -N. 3. - P. 184-190.

- 330. Riemer J., Appenzeller-Herzog C., Johansson L., Bodenmiller B., Hartmann-Petersen R., Ellgaard L. A luminal flavoprotein in endoplasmic reticulum-associated degradation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V. 106.-N. 35. - P. 14831-14836.

331. Siu F., Chen C., Zhong C., Kilberg M.S. CCAAT/enhancer-binding protein-beta is a mediator of the nutrient-sensing response pathway that activates the human asparagine synthetase gene //J.Biol. Chem. - 2001. - V. 276. - N. 51. - P. 48100-48107.

332. Mariner, P. D., Walters, R. D., Espinoza, C. A., Drullinger, L. F., Wagner, S. D., Kugel, J. F., Goodrich, J. A. Human Alu RNA is a modular transacting repressor of mRNA transcription during heat shock // Mol. Cell. - 2008. - V. 29. - N. 4. - P. 499-509.

333. Yakovchuk, P., Goodrich, J. A., Kugel, J. F. B2 RNA and Alu RNA repress transcription by disrupting contacts between RNA polymerase II and promoter DNA within assembled complexes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V. 106. -N. 14. - P. 5569-5574.