Цитогенетические и физиологические эффекты гамма-излучения и импульсно-периодического рентгеновского излучения в соматических клетках человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Беленко Андрей Александрович

• Беленко Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Беленко Андрей Александрович

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Воздействие ионизирующего излучения на генетический материал клетки

1.2 Действие импульсно-периодического рентгеновского излучения (ИПРИ) на биологические объекты

1.3 Ионизирующее излучение и индивидуальная радиочувствительность

1.3.1 Биомаркеры радиационного воздействия

1.3.1.1 Анализ фокусов белков репарации двунитевых разрывов ДНК

1.3.1.2 Микроядерный тест

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Дизайн исследования

2.2.1 Схемы проведения экспериментов

2.2.1.1 Анализ генотоксического действия наносекундного ИПРИ на лимфоциты периферической крови человека и опухолевые клетки МОЦГ-4

2.2.1.2 Оценка цитогенетических эффектов ИПРИ в малых дозах с использованием микроядерного теста

2.2.1.3 Анализ влияния мощности дозы ИПРИ на биологический эффект

2.2.1.4 Анализ влияния окислительного стресса на эффективность репарации ДНК в лимфоцитах человека после воздействия ИПРИ

2.2.1.5 Анализу зависимости цитогенетических эффектов от типа излучения (наносекундное ИПРИ и непрерывное гамма-излучение)

2.2.1.6 Анализ генотоксического действия гамма-излучения от спонтанного уровня фокусов уИ2АХ в лимфоцитах периферической крови человека

2.2.1.7 Анализ генотоксического действия гамма-излучения от спонтанного уровня фокусов уИ2АХ в экспраэмбриональных фибробластах мезодерны

2.2.2 Облучение материала

2.3 Методы

2.3.1 Получение и культивирование материала

2.3.1.1 Получение и выделение лимфоцитов из периферической крови человека

2.3.1.2 Получение и культивирование опухолевых клеток человека MOLT-4

2.3.1.3 Получение и культивирование первичных экстраэмбриональных фибробластов человека

2.3.2 Фиксация материала

2.3.2.1 Фиксация лимфоцитов периферической крови человека для анализа фокусов белков репарации ДНК (yH2AX и 53ВР1)

2.3.2.2 Фиксация клеток опухолевой линии MOLT-4 для анализа фокусов белков репарации ДНК (yH2AX и 53ВР1)

2.3.2.3 Фиксация первичных экстраэмбриональных фибробластов человека для анализа фокусов белков репарации ДНК (yH2AX)

2.2.3 Иммунофлуоресцентное окрашивание препаратов

2.3.4 Получение изображений и оценка фокусов белков репарации ДНК yH2AX

2.3.5 Приготовление препаратов двухъядерных цитокинез-блокированных соматических клеток человека для анализа микроядер

2.3.6 Получение центромеро-специфичных ДНК-зондов и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

2.3.7 Методика анализа экспрессионных профилей генов в лимфоцитах инидивидов, дифференцированных по чувствительности к действию радиации

2.3.7.1 Выделение РНК

2.3.7.2 Очистка РНК

2.3.7.3 Проверка качества РНК

2.3.7.4 Введение флуоресцентной метки в образец РНК

2.3.7.5 Очистка флуоресцентно-меченных образцов РНК

2.3.7.6 Гибридизация меченых образцов РНК на микрочипах

2.3.7.7 Оценка экспрессии генов с помощью ПЦР в реальном времени

2.3.8 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Анализ генотоксического действия наносекундного импульсно-периодического рентгеновского излучения в дозах до 320 мГр в соматических клетках человека

3.1.1 Влияние малых доз ИПРИ на функциональное состояние лимфоцитов периферической крови

3.1.2 Влияние малых доз ИПРИ на опухолевые клетки линии MOLT-4

3.1.3 Оценка частоты цитогенетических повреждений в лимфоцитах периферической крови человека после воздействия ИПРИ в дозах до 100 мГр

3.1.4 Анализ зависимости уровня фокусов репарации ДНК в лимфоцитах человека от мощности дозы ИПРИ

3.1.5 Анализ зависимости гиперчувствительности к малым дозам ИПРИ от окислительно-восстановительного гомеостаза лимфоцитов периферической крови

3.1.6 Сравнительный анализ действия наносекундного ИПРИ и стандартного гамма-излучения 60Со на лимфоциты периферической крови человека в дозах 0,5-2,0 Гр

3.2 Оценка индивидуальной радиочувствительности

3.2.1 Влияние спонтанного уровня фокусов yH2AX на радиационно-индуцированный ответ соматических клеток человека поле оюлучениея 2,0 Гр гамма-излучения

3.2.1.1 Оценка связи спонтанного уровня фокусов yH2AX с частотой радиационно-индуцированных микроядер в лимфоцитах человека

3.2.1.2 Анализ зависимости цитогенетических эффектов ИИ от спонтанного уровня yH2AX в фибробластах экстраэмбриональной мезодермы абортусов человека

3.2.2 Анализ профилей экспрессии генов радиационного ответа в группах индивидов с повышенной и пониженной чувствительностью к ионизирующему излучению

3.2.2.1 Оценка радиационно-индуцированного уровня экспрессии генов между группами индивидов с различной радиочувствительностью

3.2.2.2 Оценка статистической значимости наблюдаемых различий экспрессионных профилей в исследуемых группах без поправки FDR

3.2.2.3 Анализ профилей экспрессии генов, представленных несколькими олигонуклеотидными пробами на микрочипе

3.2.2.4 Функциональная аннотация генов связанных с индивидуальной радиочувствительностью

3.2.2.5 Анализ профилей экспресии генов методом ПЦР в реальном времени

3.3 Общая характеристика генов, выявленных при анализе уровня экспрессии в лимфоцитах «радиочувствительных» и «радиорезистентных» индивидов

3.3.1 Гены, ассоциированные с различной чувствительностью к действию ионизирующего излучения

3.3.2 Гены, кодирующие белки комплекса репарации ДНК

3.3.3 Гены, ассоциированные с развитием апоптоза и аутофагии

3.3.4 Гены, кодирующие белки клеточного ответа на повреждающее действие ДНК

3.3.5 Гены некодирующих РНК

3.3.6 Гены с иными функциями, экспрессия которых значимо различалась между исследуемыми группами индивидов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода ДНК - дезоксирибонуклеоновая кислота ДМСО - диметилсульфоксид ИИ - ионизирующее излучение

ИПРИ - импульсно-периодическое рентгеновское излучение

ЛПЭ - линейная передача энергии

МНС - межнитевые сшивки

оцДНК - одноцепочечная ДНК

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РИФ - радиационно-индуцированные фокусы

МЯ - микроядро

ФГА - Фитогемагглютинин

FBS (Fetal bovine serum) - эмбриональная сыворотка крупного рогатого скота

FISH - флуоресцентная in situ гибридизация

NHEJ - негомологичное соединение концов

PBS (Phosphate buffered saline) - фосфатный солевой буфер

SSC (Sodium salt - citrate) - высокосолевой цитратный буфер

SNP (Single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитогенетические и физиологические эффекты гамма-излучения и импульсно-периодического рентгеновского излучения в соматических клетках человека»

Актуальность темы исследования

В условиях возрастающей техногенной активности и технологического прогресса, человечество попадает под действие постоянно усиливающегося негативного влияния радиации, мутагенов химической и биологической природы. Повышенный радиационный фон, профессиональное облучение работников АЭС при контакте в производственных условиях с радиационным воздействием, возрастающее использование радиации в медицине и другие факторы отягощают наследственность человека и провоцируют возрастание частоты генетических и онкологических заболеваний (Голуб Е.В., 2009; Петров В.М. и др., 2009; Ильинских Н.Н. и др., 2014).

На сегодняшний день существует огромный перечень источников ионизирующего излучения (ИИ), использующихся в различных сферах деятельности. Относительно недавно были разработаны и успешно используются в научной и производственной областях источники импульсно-периодического рентгеновского излучения (ИПРИ) (Артемов К.П., 2004; Соковнин С.Ю., 2007), которые обладают более выраженным биологическим действием по сравнению с непрерывным излучением. Подобные излучения имеют особенность, заключающуюся в том, что при высокой мощности дозы в импульсе средняя доза не выходит за рамки диапазона малых доз (200 мГр). Они генерируют рентгеновское излучение в импульсно-периодическом режиме с частотами повторения импульсов от единиц до сотен за секунду, длительностью импульсов от единиц до десятков наносекунд и поглощённой дозой от 10 мкГр за импульс. При этом каждый из параметров облучения может вносить свою значимую роль в формирование ответной реакции биологических объектов, что определяет вариантный характер ответа на действие ИПРИ различных клеточных типов (Большаков М.А. и др., 2005; Булдаков М.А. и др., 2011; Князева И.Р. и др., 2011). В этой связи актуальность оценки роли каждого из параметров ИПРИ на формирование биологического эффекта в клетках, с различным физиологическим статусом (уровнем клеточной дифференцировки, пролиферации, состоянием окислительно-восстановительного гомеостаза) и стабильностью генетического аппарата не вызывает сомнений.

Основой для расчета рисков, связанных с воздействием ионизирующего излучения на живые организмы, в настоящее время остается линейная беспороговая модель, предполагающая линейную экстраполяцию результатов, полученных в исследованиях действия высоких доз радиации, на диапазон малых доз (Cleaver J., 2005; Brenner D., Sachs R., 2006; Mossman K., 2009; Siegel J., Stabin M., 2010). Однако анализ мировой литературы

показывает, что эффекты малых и больших доз ионизирующего излучения существенно различаются между собой (Рождественский Л.М., 1999; Fleck C., 1992; BEIR VII (P2), 2006; Knops K. et al., 2012). Наблюдаемые различия во многом обусловлены активацией различных сигнальных путей и механизмов клеточного ответа (Tartier L. et al., 2000; Yu H., 2012; Lall R. et al., 2014). Имеются данные об изменении профилей экспрессии генов (Amundson S. et al., 1999; Sokolov M. et al., 2007; Nosel I. et al., 2013) и белков (Kim J. et al., 1996; Ding L. et al., 2005; Yang F. et al., 2012; Zhang G. et al., 2014). В то же время, эффекты ИИ, регистрируемые в клетках после воздействия в малых дозах, до сих пор являются недостаточно изученными. При этом особое внимание привлекают к себе феномены, связанные с отклонениями дозовой зависимости эффектов радиации от линейной беспороговой модели в диапазоне малых доз (Tubiana M. et al., 2005; Vaiserman A., 2010), а именно феномен гиперрадиочувствительности, адаптивный ответ, «эффект свидетеля» и феномен радиационно-индуцированного гормезиса (Feinendegen L., 2005; Calabrese E., 2012; Kadhim M. et al., 2013; Mothersill C., Seymour C., 2014). Выявление молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе подобных отклонений, позволит более точно подойти к оценке генотоксических рисков малых доз ИИ, а также откроет перспективы для создания новых методов низкодозовой противоопухолевой лучевой терапии. Таким образом, вопрос о природе феномена гиперчувствительности клеточного ответа на воздействие радиации в малых дозах и, прежде всего, в импульсно-периодическом режиме, является крайне актуальным, как с точки зрения фундаментальных исследований, так и в прикладном акпекте.

Возрастающее влияние ионизирующей радиации в профессиональной сфере деятельности и медицинских учреждениях, а также появление новых, еще неизученных источников излучения, ставят перед современным обществом новые задачи (Любимова НЕ., Воробцова И.Е., 2008; Голуб Е.В., 2009; Прокопьева В.Д. и др. 2014; Hande M. et al., 2005; Jakob V. et al., 2005). Наиболее актуальной из них продолжает оставаться оценка индивидуальной чувствительности организма к действию ИИ, что имеет огромное значение для целей диагностики и лечения широко круга онкологических заболеваний (Матвеев Б.П., 2003; Ильинских Н.Н. и др., 2014; Pajic J. et. al., 2015). Прогнозирование индивидуальной радиочувствительности может применяться при лечении онкологических заболеваний, для оптимизации курса лучевой терапии, а также при профессиональном отборе лиц для работ, связанных с повышенной радиационной опасностью (Голуб Е.В., 2009). На сегодняшний день решению данной проблемы посвящены многие научные работы, однако полученные в них результаты носят противоречивый характер и вопрос продолжает оставаться открытым. Оценка индивидуальной чувствительности организма к

действию ионизирующей радиации затруднена тем, что ее формирование обусловлено не только физиологической конституцией объекта, на которого направлено это воздействие, но также зависит от физических характеристик самого источника излучения, длительности и интенсивности воздействующего радиационного фактора (Григорьев А.Ю., 1991; Дружинин В.Г. и др., 2009; Smart V. et al. 2003; Bolegenova N. et al., 2009; Ginsberg G. et al., 2011; Fratta E. et al., 2011). Накоплен обширный материал, демонстрирующий огромный вклад в формирование индивидуальной радиочувствительности, помимо физиологических особенностей, генетической составляющей каждого конкретного индивида, в частности полиморфизма компонентов систем клеточной защиты, наиболее важной из которых является комплекс реакций, инициирующий запуск процессов репарации ДНК (Гончарова А.И. и др., 2003; Кузнецов H.A. и др., 2006; Filippi A., d а1., 2005; Kiuru А. et al., 2005; Skjelbred С. et al., 2006). Показано, что в качестве кандидатов на роль биологических маркеров индивидуальной радиочувствительности могут быть использованы гены контроля клеточного цикла и апоптоза, метаболизма ксенобиотиков, индукции механизмов защиты от действия радиации и ряд других, обеспечивающих стабильность генетического материала (Гончарова А.И. и др., 2003; Рубанович А.В. и др., 2006, 2007; Au W. et al., 2008; Fucic А. et al., 2008). В то же время, вопрос о механизмах реализации негативных эффектов острого и хронического действия ионизирующего излучения, в особенности на молекулярном и клеточном уровне является открытым.

Поиск маркеров оценки индивидуальной радиочувствительности человека и возможность построения на ее основе прогностической модели развития острых и отдаленных пострадиационных функциональных эффектов нормальных тканей человека является очень важным как с теоретической, так и с практической точки зрения (Kufe W. et al., 2003). В настоящее время, оценка тяжести радиационно-индуцированных повреждений, а также выявление индивидуальной чувствительности соматических (и половых) клеток к действию ионизирующего излучения, проводится с использованием различных цитогенетических методов (Григорьев А.Ю., 2003; Рубанович А.В. и др., 2007; Gatti R., 2001; Borgmann К. et al., 2008). Наиболее удобным способом оценки активности систем репарации ДНК и индивидуальной радиочувствительности является анализ полиморфизма генов репарации ДНК (Decordier I. et al., 2010). В то же время, классическими методами оценки кластогенных эффектов радиации являются анализ возникающих вследствие ее действия хромосомных аберраций и радиационно-индуцированных микроядер (Godderis L. et al., 2006; Fenech M., 2007). Однако особый интерес для оценки индивидуальной радиочувствительности и эффективности репарации

повреждений генетического материала представляет анализ радиационно-индуцированных фокусов белков репарации ДНК, а именно белка yH2AX (Озеров И.В., 2015; Decordier I. et al., 2010). Метод является перспективным для анализа феномена индивидуальной радиочувствительности, поскольку позволяет анализировать генетически-детерминированные эффекты, учитывая влияние факторов внешней и внутренней среды организма (Sedelnikova O. et al., 2008; Andreassi M., 2011; Rodriguez -Rocha H. et al., 2011). Недостаточность данных по реакциям биологических объектов на действие ионизирующего излучения, а также зависимости реализации генотоксических эффектов ИИ от уровня активности систем репарации ДНК на момент облучения (в системе in vitro) обусловливает актуальность исследований, направленных на оценку влияния спонтанного уровня двунитевых разрывов ДНК на частоту хромосомных аберраций в соматических клетках человека. Цель исследования:

Оценить цитогенетические эффекты наносекундного импульсно-периодического рентгеновского излучения и непрерывного гамма-излучения в соматических клетках человека с различным физиологическим статусом. Задачи исследования:

1. Оценить эффективность репарации двунитевых разрывов ДНК в соматических клетках с различным репарационным потенциалом после воздействия наносекундного импульсно-периодического рентгеновского излучения в малых дозах.

2. Установить эффективность репарации двунитевых разрывов ДНК в лимфоцитах периферической крови в зависимости от мощности дозы наносекундного импульсно-периодического рентгеновского излучения.

3. Выявить роль окислительного стресса в индукции репарации двунитевых разрывов ДНК в лимфоцитах периферической крови после воздействия наносекундного импульсно-периодического рентгеновского излучения.

4. Провести сравнительный анализ уровня фокусов yH2AX, индуцированных наносекундным импульсно-периодическим и непрерывным ионизирующими излучениями в лимфоцитах периферической крови в дозах 0,5-2,0 Гр.

5. Оценить зависимость кластогенных и анеугенных радиационно-индуцированных эффектов в соматических клетках со спонтанной и индуцированной пролиферацией in vitro от активности системы репарации двунитевых разрывов ДНК.

6. С использованием полнотранскриптомного анализа выявить дифференциально экспрессирующиеся гены в лимфоцитах индивидов, различающихся по эффективности репарации двунитевых разрывов ДНК, после воздействия непрерывным гамма-излучением в дозе 2,0 Гр.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью анализа флуоресцентных фокусов белков репарации ДНК yH2AX и 53BP1 установлено снижение эффективности репарации двунитевых разрывов ДНК в соматических клетках с различным репарационным потенциалом после воздействия ИПРИ в дозах 12-72 мГр. Впервые показано, что лимфоциты периферической крови и опухолевые клетки MOLT-4 человека имеют дифференциальный характер клеточного ответа на действие наносекундного ИПРИ в диапазоне 12-72 мГр, который зависит от частоты повторения импульсов: минимальная эффективность репарации в лимфоцитах наблюдается после воздействия с частотой 13 имп./с, а в клетках MOLT-4 -после 8 имп./с, соответственно. Выявленное снижение эффективности репарации двунитевых разрывов ДНК в лимфоцитах обусловлено влиянием мощности дозы ИПРИ и не зависит от окислительно-восстановительного гомеостаза клеток. Впервые в сравнительном аспекте охарактеризовано генотоксическое действие наносекундного ИПРИ и непрерывного гамма-излучения в дозах до 2,0 Гр in vitro. Впервые установлена зависимость между спонтанным уровнем фокусов yH2AX, активностью систем репарации и индивидуальной радиочувствительностью человека. Впервые показана обратная зависимость кластогенного эффекта радиации от спонтанного уровня фокусов yH2AX в лимфоцитах периферической крови человека после воздействия терапевтических доз гамма-излучения in vitro. Впервые определены гены с дифференциальной экспрессией в лимфоцитах индивидов с различным репарационным потенциалом.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые данные о генотоксическом действии малых доз наносекундного ИПРИ на соматические клетки человека in vitro. Установлен вклад и общие закономерности реализации биологического эффекта от мощности дозы, дозы за один импульс и частоты повторения импульсов низкодозового ИПРИ. Показан дифференциальный характер действия малых доз импульсно-периодического рентгеновского излучения на нормальные и опухолевые клетки человека, что открывает широкие перспективы для разработки новых прецизионных методов лучевой терапии. Исследована зависимость формирования радиационно-индуцированного биологического ответа от физиологических особенностей клеток (окислительного статуса, пролиферативной активности, стабильности генетического материала) и выявлены основные механизмы его реализации. Полученные результаты позволяют глубже понять особенности ответа клеток человека на воздействие импульсно-периодических ионизирующих излучений, что имеет важное теоретическое и практическое значение и

может быть использовано как в медицинских целях, так и для регламентации санитарно-гигиенических норм радиационной безопасности. Выявленная обратная зависимость частоты цитогенетических эффектов от спонтанного уровня фокусов yH2AX дает возможность использовать уровень фокусов yH2AX в качестве маркера для построения прогностической модели оценки индивидуальной радиочувствительности человека in vitro. На основе полученных данных по дифференциальной экспрессии генов радиационно-индуцированного ответа в лимфоцитах радиочувствительных и радиорезистентных индивидов может быть сформирована панель экспрессионных маркеров по определению индивидуальной радиочувствительности лимфоцитов периферической крови человека in vitro. Она может найти применение как в сфере профессионального отбора индивидов для работы на радиохимических предприятиях, так и в медицине, для лучевой терапии злокачественных образований.

Результаты настоящей работы могут быть использованы при чтении лекционных курсов в ВУЗах по программам «Генетика», «Экологическая физиология» «Основы безопасности жизнедеятельности».

Методология и методы диссертационного исследования

В исследовании использованы классические и современные методы регистрации гено- и цитотоксического воздействия ионизирующих излучений. Оценка эффективности репарации повреждений ДНК была проведена с использованием иммуноферментного анализа флуоресцентных фокусов белков репарации ДНК (yH2AX и 53BP1). Анализ анеугенных и кластогенных эффектов ионизирующей радиации был проведен с помощью микроядерного теста в комбинации с FISH. Оценка экспрессионных профилей генов в лимфоцитах исследуемых групп индивидов (с различной репаративной активностью) была проведена с использованием биологических микрочипов. Валидация полученных на микрочипах данных была проведена с помощью ПЦР в реальном времени с TaqMan пробами. Все расчеты статистического характера были проведены с помощью программного обеспечения Statistica 8.0 (Statsoft, США). Анализ профилей экспрессии генов проводился в статистической среде R с использованием программы limma от Bioconductor. Аннотирование генов производилось с помощью баз данных Gene Ontology, spring-db.org.

Экспериментальная работа была выполнена на базе Центра коллективного пользования научно-исследовательским оборудованием и экспериментальным биологическим материалом «Медицинская геномика» Научно-исследовательского института медицинской генетики. Облучение проводилось на базе отдела физической

электроники Института сильноточной электроники СО РАН и отделения радиологии Томского НИИ онкологии г. Томска.

Положения, выносимые на защиту

1. Соматические клетки человека с различным репарационным потенциалом (лимфоциты периферической крови и клетки опухолевой линии MOLT-4) дифференцированно отвечают на импульсно-периодическое рентгеновское излучение в диапазоне малых доз 12-72 мГр, демонстрируя минимальную активность системы репарации двунитевых разрывов ДНК при частоте повторения импульсов 13 и 8 имп./с, соответственно.

2. В лимфоцитах периферической крови человека после облучения непрерывным гамма-излучением в дозе 2,0 Гр in vitro частота радиационно-индуцированных центромеро-негативных микроядер обратно пропорциональна спонтанному уровню фокусов yH2AX.

3. Спонтанный и радиационно-индуцированный экспрессионные ответы лимфоцитов периферической крови человека зависят от фонового уровня фокусов yH2AX.

Степень достоверности и апробация результатов диссертационной работы

Достоверность научных выводов и положений основана на достаточном объеме проанализированного материала и полученных экспериментальных данных. В работе использованы современные подходы и экспериментальные методы исследования, а также адекватные статистические методы обработки результатов.

Основные результаты диссертационного исследования были представлены и обсуждены на научных конференциях и симпозиумах разного уровня, в том числе: на научных студенческих конференциях «Старт в науку» (Томск, 2009-2012); Международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011, 2012); Международной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Томск, 2011); Региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2012); 18-м Международном симпозиуме по сильноточной электронике (18-SHCE) в рамках международного конгресса «International Congress on Energy Fluxes and Radiation Effects» (EFRE-2014) (Томск, 2014); Международной молодежной научной конференции «Современные проблемы генетики, клеточной биологии и биотехнологии» (Томск, 2014); Научной конференции с международным

участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных функций в норме и патологии» (Томск, 2014); Региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», в рамках II форума молодых ученых ^ NOVUS (Томск, 2015); VII международной научной школе молодых ученых по экологической генетике «Генетическая токсикология», посвященной 150-летию открытий Г. Менделя (Санкт-Петербург, 2015).

Отдельные разделы диссертационного исследования были выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ (№14-04-31867, №12-04-00893, №12-04-32046), государственных контрактов ФЦП (№8596, №П1080, №16.512.11.2063) и АВЦП (№2.1.1/13778).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнено изучение литературы по теме диссертации, проведено планирование исследования, экспериментальная работа, анализ, обработка, обобщение и интерпретация полученных результатов. Написание текста рукописи диссертации выполнено автором лично.

Публикации

Основные научные результаты по теме диссертации опубликованы в 29 печатных работах, в том числе в 5 статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и в 24 публикациях в материалах отечественных и зарубежных конференций.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 22 рисунками, 7 таблицами. Библиография включает 524 источника литературы, из которых 76 источников отечественной литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Воздействие ионизирующего излучения на генетический материал клетки

Индустриальный прогресс и возрастающая антропогенная активность усиливают влияние негативных факторов внешней среды, в особенности ИИ, на организм человека, что приводит к увеличению его внешнего и внутреннего облучения (Гераськин С., 1995). В последние годы возрос интерес к увеличению облучения человека в условиях профессиональной деятельности (Голуб Е.В., 2009; Петров В.М. и др., 2009; Hande M. et al., 2005; Jakob V. et al., 2005).

Действие ИИ проявляется на всех уровнях биологической организации (макромолекулы, клетки, ткани, органы, целый организм), вызывает формирование у них ряда специфичных ответных реакций (Холл Э. Дж., 1989). На клеточном уровне ИИ вызывает различные реакции: от временной задержки деления клеток до их гибели. Повреждения в ядре приводят к инактивации ферментов, синтезу измененных белков, что в свою очередь, может привести к развитию лучевой болезни и преждевременному старению. В результате опосредованного действия ИИ в клетке могут образовываться свободные радикалы (активные формы кислорода и азота), наиболее серьезными эффектами которых являются повреждения генома клетки и хромосомного аппарата (Кудряшов Ю.Б., Беренфельд Б.С., 1979).

Ионизирующее излучение может непредсказуемо повреждать все компоненты клетки и индуцировать целый ряд повреждений ДНК, включая одно- и двунитевые разрывы ДНК, повреждения азотистых оснований и сахаро-фосфатного остова молекулы ДНК (Teoule R., 1987; O'Neill P., Fielden E., 1993). Особое внимание при этом уделяется двунитевым разрывам ДНК (Khanna K., Jackson S., 2001; Asaithamby et. al., 2011), поскольку они приводят к образованию таких хромосомных аберраций как дицентрики, кольца и транслокации, которые являются классическими маркерами мутагенного действия ИИ (Mateuca R. et al., 2006). Двунитевые разрывы ДНК являются основным триггером, определяющим дальнейшую судьбу клетки, поскольку от их числа и эффективности репарации напрямую зависит ответ клеток на действие ионизирующей радиации (Hoeijmakers J., 2001; Jackson S., Bartek J., 2009). Развитие клеточного ответа происходит по пути активации процессов репарации ДНК и остановки клеточного цикла, а также запуска программ клеточной гибели, опосредованной апоптозом или автофагией (Goodarzi A. et al., 2010; Rodriguez-Rocha H. et al., 2011). При этом нерепарированные или

неправильно репарированные двунитевые разрывы ДНК могут приводить к образованию хромосомных аберраций и гибели клеток (Natarajan A., Palitti F., 2008).

Важным моментом, определяющим степень генотоксического повреждения ИИ, является тип и характер его воздействия. Не все типы ионизирующего излучения одинаково эффективно воздействуют на ДНК; частицы в несколько раз более разрушительны, чем фотоны (Hall E., 1994). Разница между фотонной радиацией и потоком частиц заключается в скорости, с которой они отдают энергию веществу в расчете на единицу пройденного пути. Эта характеристика излучения носит название линейной передачи энергии (ЛПЭ) и, вероятно, является главенствующей при формировании конечного биологического ответа. Более того, индуцированные ИИ повреждения могут быть опосредованы как прямым, так и косвенным действием ионизирующего излучения. Косвенное действие радиации проявляется при взаимодействии ДНК с активными формами молекул, образующихся под действием ионизирующего излучения. При этом образуются высокоактивные радикалы (ОН' и Н2О2), способные диффундировать на значительные расстояния от места своего возникновения, реагируя друг с другом и с окружающими молекулами, что значительно усугубляет повреждающий эффект радиации (Дубинина Е.Е., 2006; Ward J. et.al., 2000; Schmid E., Schrader T., 2007). Представления о генерации активных форм кислорода (АФК) и запуске процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) занимают особое место в картине нарушений целостности ДНК от действия ИИ (Филиппова Т.М., Алексеев С.И., 1995; Бурлакова Е.Б. и др., 2001; Мазурик В.К., 2005). Подобные соединения способны активно взаимодействовать с другими молекулами и приводить к нарушениям первичной и вторичной структуры ДНК, функционирования отдельных генов, мембран, клеток, тканей, а впоследствии и организма в целом (Блохин М.А., 1957; Cadet J., Wagner J., 2013).

Непосредственное воздействие ИИ (прямое действие) также приводит к разрыву химических связей в молекуле и может нарушить ее нормальное функционирование. К примеру, столкновение с заряженной частицей в клетке индуцирует повреждения первичной структуры ДНК, вследствие чего возникают окисленные основания, AP-сайты (апуриновые или апиримидиновые участки), одно- и двунитевые разрывы ДНК (рис. 1) (Carrano A. et al., 1973; Ward J. et al., 1988). В то же время, прямое действие ИИ способно вызывать модификацию белковых молекул и молекул нуклеиновых кислот с образованием разрывов наименее прочных связей, отрывом радикалов и другими деградационными изменениями (Ляшенко Л.А. и др., 2000; Кудряшов Ю.Б., 2001). Большая часть однонитевых разрывов возникает вследствие потери одного нуклеотида на

участке разрыва (Thompson L., Limoli C., 2004). Часть двунитевых разрывов возникает при одновременном повреждении двух нитей ДНК в одном месте, причем появление таких разрывов пропорционально дозе облучения (Цыб А.Ф. и др., 2005).

Рисунок 1 - Прямое и косвенное действие ионизирующего излучения (по Hall E., Giaccia A., 2006).

Примечание. При столкновении заряженной частицы с веществом образуется вторичный электрон. Прямым действием называют непосредственное взаимодействие фотонов и электронов с ДНК. При непрямом действии электрон реагирует с молекулой воды с образованием гидроксильного радикала, который затем вызывает повреждение ДНК (Hall E., Giaccia A., 2006).

Вторичные электроны, которые во множестве возникают в процессе действия ИИ, могут инициировать появление кластерных повреждений ДНК, имеющих серьезные последствия для клетки (Goodhead D. et al., 1993). Структура треков электронов была использована рядом исследователей для изучения пространственного распределения взаимодействия ионизирующего излучения с веществом (Turner J. et al., 1988; Nikjoo H. et

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беленко Андрей Александрович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айриян А.П., Оганесян Г.Г., Арутюнян P.M. Оценка уровня микроядер в слизистой ротовой полости больных аллергозами и здоровых лиц, проживающих в сельской местности // Биологический журнал Армении. - 1990. -Т. 43, N. 6. - С.528-529.

2. Артемов К.П., Ельчанинов А.А., Кутенков О.П., Ростов В.В., Турчановский И.Ю., Импульсно-периодический источник рентгеновского излучения // Приборы и техника эксперимента. - 2004. - № 5. - С. 166-167.

3. Блохин М.А. Физика рентгеновских лучей. - М.: Гос. изд-во технико-теор. лит., 1957. - 518с.

4. Большаков М.А., Князева И.Р., Линдт Т.А., Евдокимов Е.В. Воздействие импульсно-модулированного низкими частотами ЭМИ 460 МГц на эмбрионы дрозофил // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 4, - № 4. - С. 399-402.

5. Большаков М.А., Коровин М.С., Гриднева В.И. и др. Оценка некоторых показателей метаболической функции печени крыс после воздействия импульсно-периодического рентгеновского или микроволнового излучений // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2005. - № 3. - С. 70-74.

6. Большаков М.А., Либрихт О.К., Князева И.Р. и др. Продолжительность жизни и фертильность дрозофилы после импульсно-периодического рентгеновского облучения на постэмбриональных стадиях развития // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2007. - Т. 47, - № 1. - С. 22-27.

7. Булдаков М.А. Влияние импульсно-периодического неионизирующего и ионизирующего излучений на нормальные и опухолевые клетки: автореф. дис. канд. биол. наук / М.А. Булдаков - Институт физиологии СО РАМН, 2009.

8. Булдаков М.А., Литвяков Н.В., Климов И.А., Кутенков О.П., Большаков М.А., Ростов В.В., Чердынцева Н.В. Влияние низкодозового импульсно-периодического рентгеновского излучения на рост и метастазирование карциномы легких Льюис // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 6 (48). - С. 47-51.

9. Бурлакова Е.Б. Система окислительно-восстановительного гомеостаза при радиационно-индуцируемой нестабильности генома / Е.Б. Бурлакова, В.Ф. Михайлов, В.К. Мазурин // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 41. -№5. - С.489-499.

10. Васильев С.А., Беленко А.А., Кутенков О.П., Большаков М.А., Лебедев И.Н., Ростов В.В. Различия эффектов импульсно-периодического рентгеновского излучения в

опухолевых клетках линии MOLT-4 и лимфоцитах периферической крови человека // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 2. - С. 45-49.

11. Васильев С.А., Степанова Е.Ю., Кутенков О.П., Беленко А.А., Жаркова Л.П., Большаков М.А., Лебедев И.Н., Ростов В.В. Двунитевые разрывы ДНК в лимфоцитах человека после однократного воздействия импульсно-периодического рентгеновского излучения в малых дозах: нелинейная дозовая зависимость // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2012. - Т. 52. - С. 31-38.

12. Васильев С.А., Тимошевский В.А., Лебедев И.Н. Анеугенный эффект ионизирующего излучения в соматических клетках млекопитающих и человека // Генетика. - 2009. - Т. 45, № 12. - С. 1589-1599.

13. Васильев С.А., Тимошевский В.А., Лебедев И.Н. Цитогенетические механизмы генерации анеуплоидии в соматических клетках профессионалов ядерно-химического производства с инкорпорированным плутонием-239 // Генетика. - 2010. - Т. 46, № 11. - С. 1565-1570.

14. Величко А.К., Разин С.В., Кантидзе О.Л. Индуцированные температурой фокусы уН2АХ ассоциируются с ядерным матриксом только в Б-фазных клетках / А.К. Величко, С.В. Разин, О.Л. Кантидзе // Доклады Академии наук. Российская академия наук, Президиум Российской академии наук. - 2013. - Т. 450, № 2. - С. 224-227.

15. Газиев А.И. Низкая эффективность репарации критических повреждений ДНК, вызываемых малыми дозами радиации // Радиационная биология. Радиоэкология. -2011. - N0 5. - С. 512-529.

16. Гераськин С.А. Концепция биологического действия малых доз ионизирующего излучения на клетки // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1995. - Т. 35, - № 5. - С. 571-580.

17. Голуб Е.В. Оценка отдаленных цитогенетических эффектов у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2009. - Т. 49. - № 5. - С. 563-567.

18. Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Тахауов Р.М., Карпов А.Б. Молекулярно-генетические подходы, применяемые для оценки воздействия радиации на геном, и индивидуальная радиочувствительность человека // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - № 5. - С. 78-83.

19. Григорьев А.Ю. Индивидуальная радиочувствительность. - М.: Энергоатомиздат, 1991. - 80 с.

20. Григорьев Ю.Г. Физиологические механизмы реакции организма на облучение / Ю. Григорьев. - Ташкент: Фан. 1979. - 120-122 с.

21. Дарьялова С.Л., Пелевина И.И., Саенко А.С. Подходы к индивидуальному прогнозированию реакции опухолей на лучевое и лекарственное воздействие // Медицинская радиология. - 1990. - № 1. - С. 10-13.

22. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток: (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические процессы / Е.Е. Дубинина. - СПб.:Изд-во Медицинская пресса, 2006.

- 397с.

23. Дружинин В.Г., Ахматьянова В.Р., Головина Т.Д., Волков А.Н., Минина В.И., Ларионов A.B., Макеева Е.А. Чувствительность генома и особенности проявления генотоксических эффектов у детей-подростков, подвергающихся воздействию радона в условиях проживания и обучения // Радиационная биология, радиоэкология. - 2009. - Т. 49. - №5. - С. 568-573.

24. Жанатаев А.К., Дурнев А.Д., Оганесянц Л.А. Метод гель-электрофореза изолированных клеток (метод «ДНК-комет») в пищевой генотоксикологии // Хранение и переработка сельхозсырья. - 2007. - № 1. - С. 31-33.

25. Жаркова Л.П., Афанасьев К.В., Большаков М.А., Князева И.Р., Ростов В.В. Оценка влияния импульсно-периодического рентгеновского и микроволнового излучений на биологические структуры с помощью измерения импедансных характеристик // Вестник Томского государственного университета. - 2008. - № 312. - С. 180-183.

26. Жаркова Л.П., Князева И.Р., Иванов В.В., Большаков М.А., Кутенков О.П., Ростов В.В. Влияние импульсно-периодического рентгеновского и микроволнового излучений на уровень перекисей в изолированных гепатоцитах // Вестник Томского государственного университета. - 2010. - № 333. - С. 161-163.

27. Журков В.С., Ревазова Ю.А., Сычева Л.П., Новикова С.М. Подходы к оценке риска мутагенов для человека // Гигиена и санитария. - 2006. - № 5. - С.23-24.

28. Иванов К.Ю., Никанорова Е.А., Хаймович Т.И., Снигирева Г.П. Влияние факторов нерадиционной природы на состояние генома клеток крови профессионалов-атомщиков [Электронный ресурс] - URL: www.biophys.ru/archive/sarov2013/proc-p68.htm (дата обращения 01.11.2015).

29. Ильин Д.А. Аспекты формирования микроядер (обзор литературы) / Д.А. Ильин // Естествознание и гуманизм: сборн. науч. работ. Томск. - 2006. - Т. 3, № 4. - С. 2022.

30. Ильинских Н.Н., Ильинских И.Н., Новицкий В.В., Ванчугова Н.Н. Микроядерный анализ и цитогенетическая нестабильность // Томск: Изд-во Томского университета.

- 1992. - 272 с.

31. Ильинских Н.Н., Чойнзонов Е.Л., Лебедев И.Н., Язиков Е.Г. Цитогенетические последствия радиационных и химических воздействий на человека / Н.Н. Ильинских и др. - Томск: Изд-во Томского политехнического университета. - 2014. - 420 с.

32. Калаев В.Н., Буторина А.К., Кудрявцева О.Л. Частота встречаемости клеток с микроядрами в плоском эпителии, полученном из соскобов с шейки матки женщин детородного возраста при различных физиологических состояниях, в норме и при воспалении // Естествознание и гуманизм. - 2006. - Т. 3, № 2. - С. 22-23.

33. Калаев В.Н., Красножон К.Б., Игнатова И.В. Оценка стабильности генома больных сахарным диабетом I типа с использованием микроядерного теста в буккальном эпителии // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 11-2. - С. 288-295.

34. Карташев А.Г. Основы электромагнитной экологии: Учебное пособие / А.Г. Карташев, М.А. Большаков. Томск: Изд-во Томск. гос. универ. - 2005. - 206 с.

35. Квачева Ю.Е. Морфологические типы радиационно-индуцированной гибели клеток кроветворной ткани, ее биологическая суть и значимость на различных этапах развития острого радиационного поражения // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2002. - Т. 42, № 10. - С. 287-292.

36. Керея А.В., Большаков М.А., Замощина Т.А., Князева И.Р., Кутенков О.П., Семенова Ю.Н., Ростов В.В. О влиянии наносекундного импульсно-периодического рентгеновского излучения на деятельность головного мозга лабораторных мышей // Вестник Томского государственного университета. - 2014. - № 379. - С. 209-213.

37. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. Бардычев М.С. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей / под ред. Киселевой Е.С. - М.: Изд-во Медицина, 1996. - 464 с.

38. Князева И.Р., Большаков М.А., Ельчанинов А.А., Климов А.И., Ростов В.В. Сравнительное изучение действия импульсно-периодического микроволнового и рентгеновского излучений на развитие дрозофилы // Вестник Томского государственного университета. - 2007. - № 302. - С. 228-230.

39. Князева И.Р., Большаков М.А., Жаркова Л.П. и др. Исследование окислительных процессов в тканях белых мышей после кратковременного воздействия импульсно-периодических микроволнового и рентгеновского излучений // Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы в норме и при патологии. Томск: Изд-во СибГМУ. - 2007. - С. 89-94.

40. Князева И.Р., Иванов В.В., Большаков М.А. и др. Изменение активности антиоксидантных ферментов митохондрий печени мышей после воздействия

наносекундного импульсно-периодического рентгеновского излучения // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2013. - N 2. - С.183-190.

41. Князева И.Р., Иванов В.В., Жаркова Л.П. и др. Влияние импульсно-периодического рентгеновского излучения на функциональную активность изолированных митохондрий печени мышей // Физика окружающей среды. Томск: Изд-во ТГУ. -2011. - С. 280-284.

42. Князева И.Р., Медведев М.А. Жаркова Л.П. и др. Воздействие импульсно-периодическим микроволновым и рентгеновским излучениями на эритроциты человека // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - № 1. - С. 24-29.

43. Коровин М.С. Изменение некоторых биохимических показателей крови белых крыс после кратковременного воздействия импульсно-периодического микроволнового и рентгеновского излучения // Ежегодник Российского национального комитета по защите от неионизирующих излучений. / Ред. Е.П. Бичелдей. М: изд. АЛЛАНА,

2004. с. 242-248.

44. Кудряшов Ю.Б. Основные принципы в радиобиологии // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2001. - Т.41. - №5. - С. 531-547. 27.

45. Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) // Учебник. -М.: Физматлит. - 2004. - 446 с.

46. Кудряшов Ю.Б., Беренфельд Б.С. Радиационная биофизика. Курс лекций по биологическому действию ионизирующих излучений // Учебное пособие. - М.: Изд-во Моск. ун-та, 1979. - 241 с.

47. Кузнецов H.A., Тимофеева H.A., Федорова О.С. Взаимодействие ферментов hOGGl и АРЕ1 в процессе репарации окислительных повреждений ДНК // Вестник НГУ, Серия: Биология, Клиническая медицина. - 2006. - Т. 4. - В. 3. - С. 71-75.

48. Литвяков Н.В., Ростов В.В., Булдаков М.А. и др. Ингибирование пролиферации опухолевых клеток импульсно-периодическим рентгеновским излучением // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 1 (17). - С. 24-31.

49. Любимова Н.Е., Воробцова И.Е. Влияние облучения в малых дозах и возраста на радиочувствительность лимфоцитов человека in vitro // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2008. - Т. 48, № 2. - C. 153 -159.

50. МАГАТЭ. Использование цитогенетической дозиметрии для обеспечения готовности и реагирования при радиационных аварийных ситуациях. - Вена, 2014.

51. Мазурик В.К. Роль регуляторных систем ответа клеток на повреждения в формировании радиационных эффектов // Радиационная биология, радиоэкология. -

2005. - Т. 45. - № 1. - С. 26-45.

52. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. О некоторых молекулярных механизмах основных радиобиологических последствий действия ионизирующих излучений на организм млекопитающих // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999 - Т.39. - №1. -С.89-96.

53. Маймулов В.Г., Китаева Л.В., Верещагина Т.В. и др. Цитогенетические нарушения в соматических клетках у детей, проживающих в районах с различной интенсивностью загрязнений окружающей среды // Цитология. - 1998. - Т. 40, № 7. - С. 686-689.

54. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // М.: Изд-во Мир. - 1984. - 480 с.

55. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология / Б.П. Матвеев. - М., 2003. - С. 456-472.

56. Маянский Н.А., Заславская М.И., Маянский А.Н. Апоптоз экссудативных нейтрофилов человека // Иммунология. - 2000. - Т. 22, № 2. - С. 11-13.

57. Михайлов В. Ф., Мазурик В. К., Бурлакова Е. Б. Сигнальная функция активных форм кислорода в регуляторных сетях ответа клеток на повреждающие воздействия: участие в реализации радиочувствительности и нестабильности генома // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2003. - Т43. - №1. - С. 5-18.

58. МКРЗ 2009. Публикация 103 Международной Комиссии по радиационной защите (МКРЗ). Пер с англ // Под общей ред. М.Ф. Киселёва и Н.К. Шандалы. - М.: Изд. ООО ПКФ «Алана». - 2009.

59. Нерсесян А.К. Микроядерный тест в эксфолиативных клетках человека как метод изучения действия мутагенов/канцерогенов // Цитология и генетика. - 1996. - Т. 30, N. 5. - С.91-96.

60. Озеров И.В. Математическое моделирование процессов индукции и репарации двунитевых разрывов ДНК в клетках млекопитающих при действии редкоионизирующего излучения с различной мощностью дозы: автореф. дисс. канд. физ.-мат. наук / И.В. Озеров. - М.: 2015.

61. Пальцев М.А. Морфология повреждения. Лекции по общей патологической анатомии / под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. - М.: Изд-во Медицина, 1996. - С. 17-29.

62. Петров В.М., Бартенева С.С., Нугис В.Ю. Динамика частоты хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека после острого облучения // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2009. - Т. 49. - № 4. - С. 412-418.

63. Пикалова Л.В. Применение цитогенетических методов исследования хромосом в радиологии // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 9. - С. 160-168.

64. Прокопьева В.Д., Патышева Е.В., Бохан Н.А. Влияние микроволновой резонансной терапии на структурно-функциональные характеристики эритроцитов больных алкоголизмом // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 7-3. - С. 554-557.

65. Ревазова Ю.А., Зыкова И.Е., Юрченко В.В., Подольная М.А., Кривцова Е.К. Использование микроядерного теста на эпителии слизистой оболочки щеки человека // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С.53-56.

66. Рождественский Л.М. Концепция биологического действия ионизирующей радиации низкого уровня (анализ проблемы в аспектах пороговости эффектов и радиочувствительности радиореактивности биоструктур различного уровня организации) // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39. - № 1. -С. 127-144.

67. Саенко А.С., Замулаева И.А. Современное состояние проблемы прогнозирования реакции опухоли на лучевое лечение // Вопросы онкологии. - 1995. - Т. 41. - № 2. -С. 70.

68. Сальникова Л.Е. Генетическая детерминация эффектов ионизирующих излучений: цитогенетические и эпидемиологические показатели: автореф. дисс. докт. биол. наук / Л.Е. Сальникова. - М.: 2011.

69. Сальникова Л.Е., Зелинская Н.И., Белопольская О.Б., Асланян М.М., Рубанович А.В. Ассоциативное исследование генов детоксикации ксенобиотиков и репарации у детей со злокачественными новообразованиями мозга // Acta Naturae. - 2010. - Т. 2, -№ 4(7). - С. 66-74.

70. Соковнин С.Ю. Наносекундные ускорители электронов и радиационные технологии на их основе: автореф. дисс. док. техн. наук / С.Ю. Соковнин - Екатеринбург: УрО РАН, 2007.

71. Тимошевский В.А., Назаренко С.А. Критерии оценки частоты анеуплоидии в интерфазных ядрах клеток с помощью FISH-анализа // Цитология. - 2005. - Т. 47, № 6. - С. 526-532.

72. Филюшкин И.В., Петоян И.М. Объективизация оценок канцерогенного риска у человека при низких уровнях облучения: новый взгляд на старую проблему // Медицинская радиология и радиационная безопасность, - 2000. - № 3. -С.33-40.

73. Холл Э.Дж. Радиация и жизнь / Э.Дж. Холл. - М., 1989. - 256 с.

74. Цыб А.Ф., Будагов Р.С., Замулаева И.А. Радиация и патология: Учебное пособие для ВУЗов / А.Ф. Цыб. М.: Издат-во Высшая школа. - 2005. - 341с.

75. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. - 1996. -Т. 6. - С . 10-23.

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

Ярилин А.А. Радиация и иммунитет // А.А. Ярилин. - М.:Изд-во Знание, - 1997. -Т.37, вып. 4. - С. 597-603.

Aceves A.F.J., Esquivel N.G.A., Gallegos A.M.P. et al. Mechanisms of Erosion in Rheumatoid Arthritis // J. Rheumatol. 2004; 31(7):1335-1339.

Ahlquist T., Lind G.E., Costa V.L. et al. Gene methylation profiles of normal mucosa, and benign and malignant colorectal tumors identify early onset markers // Mol. Cancer. 2008; 7:94.

Ainsbury E.A., Bakhanova E., Barquinero J.F., Brai M., Chumak V., Correcher V., Darroudi F. et al. Review of retrospective dosimetry techniques for external ionising radiation exposures // Radiat. Prot. Dosimetry. 2011; 147(4):573-592. Albertini S., Miller B., Chetelat A.A., Locher F. Detailed data on in vitro MNT and in vitro CA: industrial experience // Mutat. Res. 1997; 392(1-2):187-208.

Alessio N., Squillaro T., Cipollaro M. et al. The BRG1 ATPase of chromatin remodeling complexes is involved in modulation of mesenchymal stem cell senescence through RB-P53 pathways // Oncogene 2010; 29(40):5452-5463.

Allan J.M., Travis L.B. Mechanisms of therapy-related carcinogenesis // Nature reviews. Cancer. 2005; 5(12):943-955.

Alter B.P. Radiosensitivity in Fanconi's anemia patients // Radiother. Oncol. 2002; 62(3):345-347.

Amundson S.A., Bittner M., Meltzer P., Trent J., Fornace A.J. Jr. Biological indicators for the identification of ionizing radiation exposure in humans // Expert. Rev. Mol. Diagn. 2001; 1(2):211-219.

Amundson S.A., Bittner M., Meltzer P., Trent J., Fornace A.J. Jr. Induction of gene expression as a monitor of exposure to ionizing radiation // Radiat. Res. 2001; 156(5Pt2):657-661.

Amundson S.A., Do K.T., Fornace A.J. Induction of stress genes by low doses of у rays // Radiation Research 1999; 152:225-231.

An J., Huang Y.C., Xu Q.Z. et al. DNA-PKcs plays a dominant role in the regulation of H2AX phosphorylation in response to DNA damage and cell cycle progression // BMC Mol. Biol. 2010;11:18.

Andreassen C.N., Alsner J., Overgaard J. Does variability in normal tissue reactions after radiotherapy have a genetic basis-where and how to look for it? // Radiother. Oncol. 2002; 64(2):131-140.

Andreassi M., Barale R., Iozzo P., Picano E. The association of micronucleus frequency with obesity, diabetes and cardiovascular disease // Mutagenesis 2011; 26(1):77-83.

90. Andreassi M.G., Barale R., Iozzo P., Picano E. The association of micronucleus frequency with obesity, diabetes and cardiovascular disease // Mutagenesis. 2011; 26(1):77-83.

91. Antunes A.C., Martins V., Cardoso J., Santos L., Monteiro Gil O. The cytokinesis-blocked micronucleus assay: dose estimation and inter-individual differences in the response to y-radiation // Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2014; 760:17-22.

92. Arya A.D., Wilson D.I., Baralle D., Raponi M. RBFOX2 protein domains and cellular activities // Biochem. Soc. Trans. 2014; 42(4):1180-1183.

93. Asaithamby A., Hu B.,Chen D.J. Unrepaired clustered DNA lesions induce chromosome breakage in human cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011; 108(20):8293-8298.

94. Aten J.A., Stap J., Krawczyk P.M., van Oven C.H., Hoebe R.A., Essers J., Kanaar R. Dynamics of DNA double-strand breaks revealed by clustering of damaged chromosome domains // Science. 2004; 303(5654):92-95.

95. Attard-Montalto S.P., Saha V., Kingston J., Plowman N., Taylor M., Arlett C., Bridges B., Eden O. Increased radiosensitivity in a child with T-cell non-Hodgkin's lymphoma // Med. Pediatr. Oncol. 1996; 27(6):564-570.

96. Balansky R.B., D'Agostini F., Zanacchi P., De Flora S. Protection by N-acetylcysteine of the histopathological and cytogenetical damage produced by exposure of rats to cigarette smoke // Cancer. Lett. 1992; 64(2):123-131.

97. Barber J.B., Burrill W., Spreadborough A.R., Levine E., Warren C., Kiltie A.E., Roberts S.A., Scott D. Relationship between in vitro chromosomal radiosensitivity of peripheral blood lymphocytes and the expression of normal tissue damage following radiotherapy for breast cancer // Radiother. Oncol. 2000; 55(2):179-186.

98. Barnett G.C., Coles C.E., Elliott R.M. et al. Independent validation of genes and polymorphisms reported to be associated with radiation toxicity: a prospective analysis study // Lancet Oncol. 2012; 13(1):65-77.

99. Barnett G.C., West C.M., Dunning A.M. et al. Normal tissue reactions to radiotherapy: towards tailoring treatment dose by genotype // Nat. Rev. Cancer. 2009; 9(2):134-142.

100. Barrera G. Oxidative stress and lipid peroxidation products in cancer progression and therapy // ISRN Oncol. 2012; 2012:137289.

101. Bassing C.H., Alt F.W. The cellular response to general and programmed DNA double strand breaks // DNA Repair 2004; 3(8-9):781-796.

102. B'chir W., Maurin A.C., Carraro V., Averous J., Jousse C., Muranishi Y., Parry L., Stepien G., Fafournoux P., Bruhat A. The eIF2a/ATF4 pathway is essential for stress-induced autophagy gene expression // Nucleic Acids Res. 2013; 41(16):7683-7699.

103. Beels L., Werbrouck J., Thierens H. Dose response and repair kinetics of gamma-H2AX foci induced by in vitro irradiation of whole blood and T-lymphocytes with X- and gamma-radiation // Int. J. Radiat. Biol. 2010; 86(9):760-768.

104. Begg A.C., Russell N.S., Knaken H., Lebesque J.V. Lack of correlation of human fibroblast radiosensitivity in vitro with early skin reactions in patients undergoing radiotherapy // Int. J. Radiat. Biol. 1993; 64(4):393-405.

105. Bekker-Jensen S., Mailand N. Assembly and function of DNA double-strand break repair foci in mammalian cells // DNA Repair (Amst). 2010; 9(12):1219-1228.

106. Bekker-Jensen S., Rendtlew Danielsen J., Fugger K., Gromova I., Nerstedt A., Lukas C., Bartek J., Lukas J., Mailand N. HERC2 coordinates ubiquitin-dependent assembly of DNA repair factors on damaged chromosomes // Nat. Cell Biol. 2010; 12(1):80-86.

107. Belyaev I.Y. Radiation-induced DNA repair foci: spatio-temporal aspects of formation, application for assessment of radiosensitivity and biological dosimetry // Mutat. Res. 2010; 704(1-3):132-141.

108. Benites C.I., Amado L.L., Vianna R.A., Martino-Roth Mda G. Micronucleus test on gas station attendants // Genet. Mol. Res. 2006; 5(1):45-54.

109. Bol'shakov M.A., Bugaev S.P., Evdokimov E.V., et al. Effect of nanosecond high-power microwave radiation on some biological objects. Doklady RAS. - 2000, - V. 371, - № 5, -pp. 691-695.

110. Bol'shakov M.A., Eltchaninov A.A., Klimov A.I. et al. Effect of nanosecond HPM pulses on individual development of Drosophilas: estimation of comparative contribution by microwave and X-ray components // KORUS. - 2001. - Vol. 2. - P. 74-76.

111. Bolshakov M.A., Knyazeva I.R., Rostov V.V. et al. Initiation of Free Radical Oxidation in Albino Mice by Exposure to Pulse Periodic Microwaves and X-rays // Biophysics. - 2005. - Vol. 50(1). - P. 104-109.

112. Bonassi S., Fenech M., Lando C. et al. HUman MicroNucleus project: international database comparison for results with the cytokinesis-block micronucleus assay in human lymphocytes: I. Effect of laboratory protocol, scoring criteria, and host factors on the frequency of micronuclei // Environ. Mol. Mutagen. 2001; 37(1):31-45.

113. Borgmann K., Haeberle D., Doerk T., Busjahn A., Stephan G., Dikomey E.. Genetic determination of chromosomal radiosensitivities in G0- and G2-phase human lymphocytes // Radiother. Oncol. 2007; 83(2):196-202.

114. Borgmann К., Hoeller U., Nowack S., Bernhard M., Röper B., Brackrock S., Petersen C., Szymczak S., Ziegler A., Feyer P., Alberti W., Dikomey E. Individual radiosensitivity

measured with lymphocytes may predict the risk of acute reaction after radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008; 71(1):256-264.

115. Botuyan M.V., Lee J., Ward I.M., Kim J.E., Thompson J.R., Chen J., Mer G. Structural basis for the methylation state-specific recognition of histone H4-K20 by 53BP1 and Crb2 in DNA repair // Cell. 2006; 127(7):1361-1373.

116. Brandom W.F., McGavran L., Bistline R.W., Bloom A.D. Sister chromatid exchanges and chromosome aberration frequencies in plutonium workers // Int. J. Radiat. Biol. 1990; 58(1):195-207.

117. Brenner D.J., Sachs R.K. Estimating radiation-induced cancer risks at very low doses: Rationale for using a linear no-threshold approach // Radiat Environ Biophys 2006; 44(4):253-256.

118. Brown H.M., Dunning K.R., Robker R.L., Pritchard M., Russell D.L. Requirement for ADAMTS-1 in extracellular matrix remodeling during ovarian folliculogenesis and lymphangiogenesis // Dev. Biol. 2006; 300(2):699-709.

119. Brown H.M., Robker R.L., Russell D.L. Development and hormonal regulation of the ovarian lymphatic vasculature // Endocrinology. 2010; 151(11):5446-5455.

120. Buldakov M.A., Klimov I. A., Kutenkov O.P., Larkovich L.U., Litvyakov N.V., Bolshakov M.A., Cherdyntseva N.V., Rostov V.V. Potential application of nanosecond pulsed X-ray in medicine // Rus. Phys. J. - 2012. -Vol.55 (10/3). - P. 40-43.

121. Bull C., Fenech M. Genome-health nutrigenomics and nutrigenetics: nutritional requirements or 'nutriomes' for chromosomal stability and telomere maintenance at the individual level // Proc. Nutr. Soc. 2008; 67(2):146-156.

122. Bull C.F., Beetstra-Hill S., Benassi-Evans B.J. et al. Application and adaptation of the in vitro micronucleus assay for the assessment of nutritional requirements of cells for DNA damage prevention // Mutagenesis 2011; 26(1):193-197.

123. Burnet N.G., Johansen J., Turesson I., Nyman J., Peacock J.H. Describing patients' normal tissue reactions: concerning the possibility of individualizing radiotherapy dose prescriptions based on potential predictive assays of normal tissue radiosensitivity // Int. J. Cancer 1998; 79(6):606-613.

124. Cadet J., Wagner J.R. DNA base damage by reactive oxygen species, oxidizing agents, and UV radiation // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013; 5(2).pii:a012559.

125. Cai L., Liu S.Z. Cytogenetic adaptive response induced by low dose radiation // Yi. Chuan. Xue. Bao. 1991; 18(2):109-114.

126. Cai L., Liu S.Z. Induction of cytogenetic adaptive response of somatic and germ cells in vivo and in vitro by low-dose X-irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 1990; 58(1):187-194.

127. Cai L., Liu S.Z. Study on the mechanism of cytogenetic adaptive response induced by low dose radiation // Chin. Med. J. (Engl.). 1992; 105(4):277-283.

128. Calabrese E.J. Hormesis: Improving predictions in the low-dose zone // Molecular, clinical and environmental toxicology. Springer; Basel, Switzerland 2012; 101:551-564.

129. Calveley V.L., Khan M.A., Yeung I.W. et al. Partial volume rat lung irradiation: temporal fluctuations of in-field and out-of-field DNA damage and inflammatory cytokines following irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 2005; 81(12):887-899.

130. Cancer Facts & Figures 2014. Atlanta: American Cancer Society; 2014.

131. Canimoglu S., Rencuzogullari E. The cytogenetic effects of food sweetener maltitol in human peripheral lymphocytes // Drug. Chem. Toxicol. 2006; 29(3):269-278.

132. Cann K.L., Dellaire G. Heterochromatin and the DNA damage response: the need to relax // Biochem. Cell Biol. 2011; 89(1):45-60.

133. Carrano A.V. Chromosome aberrations and radiation-induced cell death: I. Transmission and survival parameters of aberrations // Mutat. Res. 1973; 17(3):341-353.

134. Chadwick B.P., Lane T.F. BRCA1 associates with the inactive X chromosome in late S-phase, coupled with transient H2AX phosphorylation // Chromosoma 2005; 114(6):432-439.

135. Chadwick B.P., Willard H.F. Barring gene expression after XIST: maintaining facultative heterochromatin on the inactive X // Semin. Cell Dev. Biol. 2003; 14(6):359-367.

136. Chandrasekar N., Jasti S., Alfred-Yung W.K., Ali-Osman F., Dinh D.H. et al. Modulation of endothelial cell morphogenesis in vitro by MMP-9 during glial-endothelial cell interactions // Clin. Exp. Metastasis. 2000; 18(4):337-342.

137. Chang C.S., Song G.Y., Lomas J. et al. Ingibition of Fas/Fas ligand signaling improves septic survival: differential effects on macrophage apoptotic and functional capacity // J. Leukoc. Biol. 2003; 74(3):344-351.

138. Chang J.L., Chen G., Lampe J.W., Ulrich C.M. DNA damage and repair measurements from cryopreserved lymphocytes without cell culture-a reproducible assay for intervention studies // Environ. Mol. Mutagen. 2006; 47(7):503-508.

139. Chantrain C.F., Shimada H., Jodele S. et al. Stromal matrix metalloproteinase-9 regulates the vascular architecture in neuroblastoma by promoting pericyte recruitment // Cancer Res. 2004; 64(5):1675-1686.

140. Charlton D.E., Humm J.L. A method of calculating initial DNA strand breakage following the decay of incorporated 125I // Int. J. Radiat. Biol. 1988; 53(3):353-365.

141. Chase A., Cross N.C. Aberrations of EZH2 in cancer // Clin. Cancer Res. 2011; 17(9):2613-2618.

142. Chesi M., Nardini E., Lim R.S., Smith K.D., Kuehl W.M., Bergsagel P.L. The t(4;14) translocation in myeloma dysregulates both FGFR3 and a novel gene, MMSET, resulting in IgH/MMSET hybrid transcripts // Blood. 1998; 92(9):3025-3034.

143. Chinnasamy N., Rafferty J.A., Hickson I. et al. O6-benzylguanine potentiates the in vivo toxicity and clastogenicity of temozolomide and BCNU in mouse bone marrow // Blood. 1997; 89(5):1566-1573.

144. Cimprich K.A., Cortez D. ATR: An Essential Regulator of Genome Integrity // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2008; 9(8):616-627.

145. Clare M.G., Lorenzon G., Akhurst L.C. et al. SFTG international collaborative study on in vitro micronucleus test II. Using human lymphocytes // Mutat. Res. 2006; 607(1):37-60.

146. Cleaver J.E. Biology and genetics in the biological effects of ionizing radiation (BEIR VII) report // Health Phys 2005; 89:32.

147. Collins A.R. The comet assay for DNA damage and repair: principles, applications, and limitations // Mol. Biotechnol. 2004; 26(3):249-261.

148. Collis S.J., Schwaninger J.M., Ntambi A.J. et al. Evasion of early cellular response mechanisms following low level radiation-induced DNA damage // J. Biol. Chem. 2004; 279(48): 49624-49632.

149. Cooke M.S., Evans M.D., Dizdaroglu M., Lunec J. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease // FASEB J. 2003; 17(10):1195-1214.

150. Costes S.V., Boissiere A., Ravani S., Romano R., Parvin B., Barcellos-Hoff M.H. Imaging features that discriminate between foci induced by high- and low-LET radiation in human fibroblasts // Radiat. Res. 2006; 165(5):505-15.

151. Cottarel J., Frit P., Bombarde O., Salles B., Negrel A., Bernard S., Lieber M.R., Modesti M., Calsou P. A noncatalytic function of the ligation complex during nonhomologous end joining // J. Cell Biol. 2013; 200(2):173-186.

152. Cowell I.G., Sunter N.J., Singh P.B. et al. yH2AX foci form preferentially in euchromatin after ionising-radiation // PLoS One. 2007; 2(10):e1057.

153. Cubillos-Rojas M., Amair-Pinedo F., Peiró-Jordán R. et al. The E3 ubiquitin protein ligase HERC2 modulates the activity of tumor protein p53 by regulating its oligomerization // J. Biol. Chem. 2014; 289(21):14782-14795.

154. Czarny P., Pawlowska E., Bialkowska-Warzecha J., Kaarniranta K., Blasiak J. Autophagy in DNA damage response // Int. J. Mol. Sci. 2015; 16(2):2641-2662.

155. d'Adda di Fagagna F., Reaper P.M., Clay-Farrace L. et al. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence // Nature 2003; 426(6963):194-198.

156. Dagoneau N., Benoist-Lasselin C., Huber C. et al. ADAMTS10 mutations in autosomal recessive Weill-Marchesani syndrome // Am. J. Hum. Genet. 2004; 75(5):801-806.

157. Danielsen J.R., Povlsen L.K., Villumsen B.H. et al. DNA damage-inducible SUMOylation of HERC2 promotes RNF8 binding via a novel SUMO-binding Zinc finger // J. Cell Biol. 2012; 197(2):179-187.

158. de Fraipont F., El Atifi M., Gicquel C. et al. Expression of the angiogenesis markers vascular endothelial growth factor-A, thrombospondin-1, and platelet-derived endothelial cell growth factor in human sporadic adrenocortical tumors: correlation with genotypic alterations // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85(12):4734-4741.

159. Decordier I., Loock K.V., Kirsch-Volders M. Phenotyping for DNA repair capacity // Mutat. Res. 2010; 705(2):107-129.

160. Di L.S., Sundblad V., Cerliani J.P. et al. When galectins recognize glycans: from biochemistry to physiology and back again // Biochemistry. 2011; 50(37):7842-7857.

161. Dianov G.L., Timchenko T.V., Sinitsina O.I. et al. Repair of uracil residues closely spaced on the opposite strands of plasmid DNA results in double-strand break and deletion formation // Mol. Gen. Genet. 1991; 225(3):448-452.

162. Dikomey E., Borgmann K., Peacock J., Jung H. Why recent studies relating normal tissue response to individual radiosensitivity might have failed and how new studies should be performed // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003; 56(4):1194-1200.

163. Dilworth J.T., Krueger S.A., Dabjan M. et al. Pulsed low-dose irradiation of orthotopic glioblastoma multiforme (GBM) in a pre-clinical model: effects on vascularization and tumor control // Radiother Oncol. 2013;108(1): 149-154.

164. Ding L H., Shingyoji M., Chen F., Hwang J.J., Burma S., Lee C., Cheng J.F. and Chen D.J. Gene expression profiles of normal human fibroblasts after exposure to ionizing radiation: a comparative study of low and high doses // Radiation Research 2005; 164:17-26.

165. Douard R., Moutereau S., Pernet P. et al. Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer // Surgery. 2006; 139(5):665-670.

166. Duell E.J., Wiencke J.K., Cheng T.J., Varkonyi A., Zuo Z.F., Ashok T.D., Mark E.J., Wain J.C., Christiani D.C., Kelsey K.T. Polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and ERCC2 and biomarkers of DNA damage in human blood mononuclear cells // Carcinogenesis. 2000; 21(5):965-971.

167. Dupont N., Chauhan S., Arko-Mensah J. et al. Neutral lipid stores and lipase PNPLA5 contribute to autophagosome biogenesis // Curr. Biol. 2014; 24(6):609-620.

168. Eastmond D.A., Pinkel D. Detection of aneuploidy and aneuploidy-inducing agents in human lymphocytes using fluorescence in situ hybridization with chromosome-specific DNA probes // Mutat Res. 1990; 234(5):303-318.

169. Elhajouji A., Lorge E. Special Issue: SFTG International collaborative study on in vitro micronucleus test // Mutation Res. 2006; 60:1-152.

170. Elkind M.M., Redpath J.L. Molecular and cellular biology of radiation lethality // In Cancer: A comprehesive treatise (ed. F. Becker). Plenum Press, New York 1977; 6:51.

171. Ellis B.C., Graham L.D., Molloy P.L. CRNDE, a long non-coding RNA responsive to insulin/IGF signaling, regulates genes involved in central metabolism // Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1843(2):372-386.

172. Ellis B.C., Molloy P L., Graham L.D. CRNDE: A Long Non-Coding RNA Involved in CanceR, Neurobiology, and Development // Front. Genet. 2012; 3:270.

173. El-Zein R.A., Schabath M.B., Etzel C.J. et al. Cytokinesis-blocked micronucleus assay as a novel biomarker for lung cancer risk // Cancer Res. 2006; 66(12):6449-6456.

174. Enns L., Bogen K.T., Wizniak J. et al. Low-dose radiation hypersensitivity is associated with p53-dependent apoptosis // Mol. Cancer Res. 2004; 2(10):557-566.

175. Epp E.R., Weiss H., Djordjevic B., Santomasso A. The radiosensitivity of cultured mammalian cells exposed to single high intensity pulses of electrons in various concentrations of oxygen // Radiat. Res. 1972; 324-332.

176. Falck J., Coates J., Jackson S.P. Conserved modes of recruitment of ATM, ATR and DNA-PKcs to sites of DNA damage // Nature. 2005; 434(7033):605-611.

177. Feinendegen L.E. Evidence for beneficial low level radiation effects and radiation hormesis // Brit. J. Radiol. 2005; 78:3-7.

178. Fenech M. Commentary on the SFTG international collaborative study on the in vitro micronucleus test: to Cyt-B or not to Cyt-B? // Mutat. Res. 2006; 607(1):9-12.

179. Fenech M. Cytokinesis-block micronucleus assay evolves into a "cytome" assay of chromosomal instability, mitotic dysfunction and cell death // Mutat. Res. 2006; 600(1-2):58-66.

180. Fenech M. Cytokinesis-block micronucleus cytome assay // Nat. Protoc. 2007; 2(5):1084-1104.

181. Fenech M. The lymphocyte cytokinesis-block micronucleus cytome assay and its application in radiation biodosimetry // Health Phys. 2010; 98(2):234-243.

182. Fenech M., Baghurst P., Luderer W. et al. Low intake of calcium, folate, nicotinic acid, vitamin E, retinol, beta-carotene and high intake of pantothenic acid, biotin and riboflavin

are significantly associated with increased genome instability-results from a dietary intake and micronucleus index survey in South Australia // Carcinogenesis. 2005; 26(5):991-999.

183. Fenech M., Bonassi S. The effect of age, gender, diet and lifestyle on DNA damage measured using micronucleus frequency in human peripheral blood lymphocytes // Mutagenesis. 2011; 26(1):43-49.

184. Fenech M., Chang W.P., Kirsch-Volders M. et al. HUman MicronNucleus project. HUMN project: detailed description of the scoring criteria for the cytokinesis-block micronucleus assay using isolated human lymphocyte cultures // Mutat. Res., 2003; 534(1-2):65-75.

185. Fenech M., Crott J., Turner J., Brown S. Necrosis, apoptosis, cytostasis and DNA damage in human lymphocytes measured simultaneously within the cytokinesis-block micronucleus assay: description of the method and results for hydrogen peroxide // Mutagenesis. 1999; 14(6):605-612.

186. Fenech M., Crott J.W. Micronuclei, nucleoplasmic bridges and nuclear buds induced in folic acid deficient human lymphocytes-evidence for breakage-fusion-bridge cycles in the cytokinesis-block micronucleus assay // Mutat. Res. 2002; 504(1-2):131-136.

187. Fenech M., Holland N., Chang W.P., Zeiger E., Bonassi S. The HUman MicroNucleus Project-An international collaborative study on the use of the micronucleus technique for measuring DNA damage in humans // Mutat. Res. 1999; 428(1-2):271-283.

188. Fenech M., Holland N., Zeiger E., Chang W.P., Burgaz S., Thomas P., Bolognesi C., Knasmueller S., Kirsch-Volders M., Bonassi S. The HUMN and HUMNxL international collaboration projects on human micronucleus assays in lymphocytes and buccal cells: past, present and future // Mutagenesis. 2011; 26(1):239-245.

189. Fenech M., Morley A.A. Cytokinesis-block micronucleus method in human lymphocytes: effect of in vivo ageing and low dose X-irradiation // Mutat. Res. 1986; 161(2):193-198.

190. Fenech M., Morley A.A. Solutions to the kinetic problem in the micronucleus assay // Cytobios. 1985; 43(172-173):233-246.

191. Fenech M., Neville S. Conversion of excision-repairable DNA lesions to micronuclei within one cell cycle in human lymphocytes // Environ. Mol. Mutagen. 1992; 19(1):27-36.

192. Fenech M., Rinaldi J. A comparison of lymphocyte micronuclei and plasma micronutrients in vegetarians and non-vegetarians // Carcinogenesis. 1995; 16:223-230.

193. Fernet M., Hall J. Predictive markers for normal tissue reactions: fantasy or reality? // Cancer. Radiother. 2008; 12(6-7):614-618.

194. Ferret M., Hall J. Genetic biomarkers of therapeutic radiation sensitivity // DNA Repair (Amst). 2004; 3(8-9):1237-1243.

195. Fertil B., Malaise E.P. Inherent cellular radiosensitivity as a basic concept for human tumor radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981; 7(5):621-629.

196. Filippi A.R., Franco P., Ricardi U. Is clinical radiosensitivity a complex genetically controlled event? // Tumori. 2006; 92(2):87-91.

197. Fontana A., Filleur S., Guglielmi J., Frappart L., Bruno-Bossio G., Boissier S., Cabon F., Clezardin P. Human breast tumors override the antiangiogenic effect of stromal thrombospondin-1 in vivo // Int. J. Cancer. 2005; 116(5):686-691.

198. Foray N., Colin C., Bourguignon M. 100 years of individual radiosensitivity: how we have forgotten the evidence // Radiology. 2012; 264(3):627-631.

199. Fratta E., Coral S., Covre A., Parisi G. et al. The biology of cancer testis antigens: putative function, regulation and therapeutic potential // Mol. Oncol. 2011; 5:164-182.

200. Friedland W., Paretzke H.G., Ballarini F., Ottolenghi A., Kreth G., Cremer C. First steps towards systems radiation biology studies concerned with DNA and chromosome structure within living cells // Radiat. Environ. Biophys. 2008; 47(1):49-61.

201. Fucic A., Brunborg G., Lasan R., Jezek D., Knudsen L.E., Merlo D.F. Genomic damage in children accidentally exposed to ionizing radiation: a review of the literature // Mutat. Res. 2008; 658(1 -2) :111 -123.

202. Fumagalli M., Rossiello F., Clerici M., Barozzi S., Cittaro D. et al. Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation // Nat. Cell Biol. 2012; 14(4):355-365.

203. Fumagalli M., Rossiello F., Clerici M., Barozzi S., Cittaro D. et al. Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation // Nat. Cell Biol. 2012; 14(4):355-365.

204. Gantchev T.G., Girouard S., Dodd D.W., Wojciechowski F., Hudson R.H., Hunting D.J. Gamma-radiation induced interstrand cross-links in PNA:DNA heteroduplexes // Biochemistry 2009; 48(29):7032-7044.

205. Garcia-Gonzalo F.R., Rosa J.L. The HERC proteins: functional and evolutionary insights // Cell Mol. Life Sci. 2005; 62(16):1826-1838.

206. Gatti R.A. The inherited basis of human radiosensitivity // Acta. Oncol. 2001; 40(6):702-711.

207. Gauthier J.M., Dubeau H., Rassart E., Jarman W.M., Wells R.S. Biomarkers of DNA damage in marine mammals // Mutat. Res. 1999; 444(2):427-439.

208. Geara F.B., Peters L.J., Ang K.K., Wike J.L., Brock W.A. Prospective comparison of in vitro normal cell radiosensitivity and normal tissue reactions in radiotherapy patients // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993; 27(5):1173-1179.

209. Gerweck L.E., Vijayappa S., Kurimasa A., Ogawa K., Chen D.J. Tumor cell radiosensitivity is a major determinant of tumor response to radiation // Cancer Res. 2006; 66(17):8352-8355.

210. Ghilotti M., Pierotti M.A., Gariboldi M. Molecular markers for prediction of risk of radiation-related injury to normal tissue // Journal of Nucleic Acids Investigation 2010; 1:e11.

211. Ginsberg G., Angle K., Guyton K., Sonawane B. Polymorphism in the DNA repair enzyme XRCC1: utility of current database and implications for human health risk assessment // Mutat. Res. 2011; 727(1-2):1-15.

212. Glinsky G.V., Glinskii A.B., Stephenson A.J. et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of prostate cancer // J. Clin. Invest. 2004; 113(6):913-923.

213. Godderis L., Aka P., Mateuca R., Kirsch-Volders M., Lison D., Veulemans H. Dose-dependent influence of genetic polymorphisms on DNA damage induced by styrene oxide, ethylene oxide and gamma-radiation // Toxicology 2006; 219(1-3):220-229.

214. Goodarzi A.A., Jeggo P., Löbrich M. The influence of heterochromatin on DNA double strand break repair: Getting the strong, silent type to relax // DNA Repair (Amst.) 2010; 9(12):1273-1282.

215. Goodarzi A.A., Noon A.T., Deckbar D., Ziv Y., Shiloh Y., Löbrich M., Jeggo P.A. ATM signaling facilitates repair of DNA double-strand breaks associated with heterochromatin // Mol. Cell. 2008; 31(2):167-177.

216. Goodarzi A.A., Noon A.T., Jeggo P.A. The impact of heterochromatin on DSB repair // Biochem. Soc Trans. 2009; 37(3):569-576.

217. Goodhead D.T., Thacker J., Cox R. Effects of radiations of different qualities on cells: molecular mechanisms of damage and repair // Int. J. Radiat. Biol. 1993; 63(5):543-556.

218. Graham L.D., Pedersen S.K., Brown G.S. et al. Colorectal Neoplasia Differentially Expressed (CRNDE), a Novel Gene with Elevated Expression in Colorectal Adenomas and Adenocarcinomas // Genes Cancer. 2011; 2(8):829-840.

219. Greenberg J.M., Gonzalez-Sarmiento R., Arthur D.C., Wilkowski C.W., Streifel B.J., Kersey J.H. Immunophenotypic and cytogenetic analysis of Molt-3 and Molt-4: human T-lymphoid cell lines with rearrangement of chromosome 7 // Blood. 1988; 72(5):1755-1760.

220. Greve B., Bölling T., Amler S., Rössler U., Gomolka M., Mayer C., Popanda O., et al. Evaluation of different biomarkers to predict individual radiosensitivity in an inter-laboratory comparison-lessons for future studies // PLoS One. 2012; 7(10):e47185.

221. Grudzenski S., Raths A., Conrad S., Rübe C.E., Löbrich M. Inducible response required for repair of low-dose radiation damage in human fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(32):1405-1410.

222. Günther W., Skaftnesmo K.O., Arnold H., Bjerkvig R., Terzis A.J. Distribution patterns of the anti-angiogenic protein ADAMTS-1 during rat development // Acta. Histochem. 2005; 107(2):121-131.

223. Guo L., Lobenhofer E.K., Wang C., Shippy R., Harris S.C., Zhang L., Mei N., Chen T. et al. Rat toxicogenomic study reveals analytical consistency across microarray platforms // Nat. Biotechnol. 2006; 24(9):1162-1169.

224. Gustavsson H., Jennbacken K., Welen K., Damber J.E. Altered expression of genes regulating angiogenesis in experimental androgen-independent prostate cancer // Prostate. 2008; 68(2):161-170.

225. Hajdu I., Ciccia A., Lewis S.M., Elledge S.J. Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1 is involved in the cellular response to DNA damage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(32):13130-13134.

226. Hall E.J. Radiobiology for the radiologist, 4th edition // J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pennsylvania. - 1994.

227. Hall E.J., Giaccia A.J. Radiobiology for the Radiobiologist // Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2006.

228. Hamada N., Schettino G., Kashino G. et al. Histone H2AX phosphorylation in normal human cells irradiated with focused ultrasoft X rays: evidence for chromatin movement during repair // Radiat. Res. 2006; 166(1 Pt 1):31-38.

229. Han J., Hendzel M.J., Allalunis-Turner J. Quantitative analysis reveals asynchronous and more than DSB-associated histone H2AX phosphorylation after exposure to ionizing radiation // Radiat. Res. 2006; 165(3):283-292.

230. Hande M.P., Azizova T.V., Burak L.E. et al. Complex chromosome aberrations persist in individuals many years after occupational exposure to densely ionizing radiation: an mFISH study // Genes. Chromosomes. Cancer. 2005; 44(1):1-9.

231. Hando J.C., Tucker J.D., Davenport M., Tepperberg J., Nath J. X chromosome inactivation and micronuclei in normal and Turner individuals // Hum. Genet. 1997; 100(5-6):624-628.

232. Harlalka G.V., Baple E.L., Cross H. et al. Mutation of HERC2 causes developmental delay with Angelman-like features // J. Med. Genet. 2013; 50(2):65-73.

233. Harper J.W., Elledge S.J. The DNA damage response: ten years after // Mol. Cell. 2007; 28(5):739-745.

234. Hayabuchi N. Radiocurable Tumors and Non-Radiocurable Tumors // JMAJ 2004; 47(2): 79-83.

235. Health risks from exposure to low levels of ionizing radiation: BEIR VII, Phase 2 / Committee to Assess Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation, Board on Radiation Effects, Research Division on Earth and Life Studies, National Research Council of the National Academies // National Acad. Press. Washington, DC. 2006, p. 406.

236. Herbig U., Ferreira M., Condel L., Carey D., Sedivy J.M. Cellular senescence in aging primates // Science. 2006; 311(5765):1257.

237. Hidvegi T., Schmidt B.Z., Hale P., Perlmutter D.H. Accumulation of mutant alpha1-antitrypsin Z in the endoplasmic reticulum activates caspases-4 and -12, NFkappaB, and BAP31 but not the unfolded protein response // J. Biol. Chem. 2005; 280(47):39002-39015.

238. Hoeijmakers J.H. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer // Nature 2001; 411(6835):366-374.

239. Hu B., Han W., Wu L. et al. In situ visualization of DSBs to assess the extranuclear/extracellular effects induced by low-dose alpha-particle irradiation // Radiat. Res. 2005; 164(3):286-291.

240. Hu J.J., Smith T.R., Miller M.S. et al. Amino acid substitution variants of APE1 and XRCC1 genes associated with ionizing radiation sensitivity // Carconogenesis. 2001; 22(6):917-922.

241. Hudlebusch H.R., Santoni-Rugiu E., Simon R. et al. The histone methyltransferase and putative oncoprotein MMSET is overexpressed in a large variety of human tumors // Clin. Cancer Res. 2011; 17(9):2919-2933.

242. Huen M.S., Grant R., Manke I., Minn K., Yu X., Yaffe M.B., Chen J. RNF8 transduces the DNA-damage signal via histone ubiquitylation and checkpoint protein assembly // Cell. 2007; 131(5):901-914.

243. Huertas D., Sendra R., Muñoz P. Chromatin dynamics coupled to DNA repair // Epigenetics. 2009; 4(1):31-42.

244. Huertas P. DNA resection in eukaryotes: deciding how to fix the break // Nat. Struct. Mol. Biol. 2010; 17(1):11-16.

245. Hunt C.R., Pandita R.K., Laszlo A., et al. Hyperthermia activates a subset of ataxia-telangiectasia mutated effectors independent of DNA strand breaks and heat shock protein 70 status // Cancer Res. 2007; 67(7):3010-3017.

246. Iarmarcovai G., Botta A., Orsiere T. Number of centromeric signals in micronuclei and mechanisms of aneuploidy // Toxicol. Lett. 2006a; 166(1):1-10.

247. Ichijima Y., Sakasai R., Okita N., Asahina K., Mizutani S., Teraoka H. Phosphorylation of histone H2AX at M phase in human cells without DNA damage response // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 336(3):807-812.

248. Isenberg J.S., Maxhimer J.B., Hyodo F., Pendrak M.L., Ridnour L.A., DeGraff W.G., Tsokos M., Wink D.A., Roberts D.D. Thrombospondin-1 and CD47 limit cell and tissue survival of radiation injury // Am. J. Pathol. 2008; 173(4):1100-1112.

249. Iwabuchi K., Basu B.P., Kysela B. et al. Potential role for 53BP1 in DNA end-joining repair through direct interaction with DNA // J. Biol. Chem. 2003; 278(38):36487-36495.

250. Iwanaga Y., Aoyama T., Kihara Y. et al. Excessive activation of matrix metalloproteinases coincides with left ventricular remodeling during transition from hypertrophy to heart failure in hypertensive rats // J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39(8):1384-1391.

251. Iyer R., Lehnert B.E. Effects of ionizing radiation in targeted and nontargeted cells // Biochem. and Biophys. 2000; 376(1):14-25.

252. Izawa N., Wu W., Sato K. et al. HERC2 Interacts with Claspin and regulates DNA origin firing and replication fork progression // Cancer Res. 2011; 71(17):5621-5625.

253. Jackson S.P., Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease // Nature 2009; 461(7267):1071-1078.

254. Ji Y., Walkowicz M.J., Buiting K., Johnson D.K., Tarvin R.E., Rinchik E.M., Horsthemke B., Stubbs L., Nicholls R.D. The ancestral gene for transcribed, low-copy repeats in the Prader-Willi/Angelman region encodes a large protein implicated in protein trafficking, which is deficient in mice with neuromuscular and spermiogenic abnormalities // Hum. Mol. Genet. 1999; 8(3):533-542.

255. Joiner M.C., Marples B., Lambin P., Short S.C., Turesson I. Low-dose hypersensitivity: current status and possible mechanisms // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001; 49(2):379-389.

256. Jones D.P. Radical-free biology of oxidative stress // American Journal of Physiology. Cell Physiology. 2008; 295:849-868.

257. Jones L.A., Scott D., Cowan R., Roberts S.A. Abnormal radiosensitivity of lymphocytes from breast cancer patients with excessive normal tissue damage after radiotherapy: chromosome aberrations after low dose-rate irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 1995; 67(5):519-528.

258. Joubert A., Zimmerman K.M., Bencokova Z. et al. DNA double-strand break repair defects in syndromes associated with acute radiation response: at least two different assays to predict intrinsic radiosensitivity? // Int. J. Radiat. Biol. 2008; 84(2):107-125.

259. Kadhim M., Salomaa S., Wright E. et al. Non-targeted effects of ionising radiation-implications for low dose risk // Mutat. Res. 2013; 752:84-98.

260. Kakarougkas A., Jeggo P.A. DNA DSB repair pathway choice: an orchestrated handover mechanism // Br. J. Radiol. 2014; 87(1035):20130685.

261. Kalweit S., Utesch D., von der Hude W., Madle S. Chemically induced micronucleus formation in V79 cells-comparison of three different test approaches // Mutat. Res. 1999; 439(2):183-190.

262. Kang T.H., Lindsey-Boltz L.A., Reardon J.T., Sancar A. Circadian control of XPA and excision repair of cisplatin-DNA damage by cryptochrome and HERC2 ubiquitin ligase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(11):4890-4895.

263. Karagiannis T.C., Harikrishnan K.N., El-Osta A. Disparity of histone deacetylase inhibition on repair of radiation-induced DNA damage on euchromatin and constitutive heterochromatin compartments // Oncogene. 2007; 26(27):3963-2971.

264. Kassambara A., Klein B., Moreaux J. MMSET is overexpressed in cancers: link with tumor aggressiveness // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009; 379(4):840-845.

265. Kato T., Nagasawa H., Warner C., Okayasu R., Bedford J.S. Cytotoxicity of cigarette smoke condensate is not due to DNA double strand breaks: Comparative studies using radiosensitive mutant and wild-type CHO cells // Int. J. Radiat. Biol. 2007; 83(9):583-591.

266. Kato T., Okayasu R., Bedford J. Cytotoxicity of cigarette smoke condensate is not due to DNA double strand breaks: Comparative studies using radiosensitive mutant and wild-type CHO cells // Mutation Research. 2008; 639:108-112.

267. Keats J.J., Maxwell C.A., Taylor B.J., Hendzel M.J., Chesi M., Bergsagel P.L., Larratt L.M., Mant M.J., Reiman T., Belch A.R., Pilarski L.M. Overexpression of transcripts originating from the MMSET locus characterizes all t(4;14)(p16;q32)-positive multiple myeloma patients // Blood. 2005; 105(10):4060-4069.

268. Khalil A.M., Guttman M., Huarte M. et al. Many human large intergenic noncoding RNAs associate with chromatin-modifying complexes and affect gene expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(28):11667-11672.

269. Khanna K.K., Jackson S.P. DNA double-strand breaks: signaling, repair and the cancer connection // Nat. Genet. 2001; 27(3):247-254.

270. Kim I.M., Ackerson T., Ramakrishna S., Tretiakova M., Wang I.C., Kalin T.V. et al. The Forkhead Box m1 transcription factor stimulates the proliferation of tumor cells during development of lung cancer // Cancer Res. 2006; 66(4):2153-2161.

271. Kim J.H., Hahm K.H., Cho C.K., Yoo S.Y. Protein biosynthesis in low dose ionizing radiation-adapted human melanoma cells // Radiation Research 1996; 37(3): 161-169.

272. Kirkland D. Evaluation of different cytotoxic and cytostatic measures for the in vitro micronucleus test (MNVit): summary of results in the collaborative trial // Mutat. Res. 2010; 702(2):139-147.

273. Kirsch-Volders M., Sofuni T., Aardema M. et al. Report from the in vitro micronucleus assay working group // Environ. Mol. Mutagen. 2000; 35(3):167-172.

274. Kirsch-Volders M., Sofuni T., Aardema M. et al. Report from the in vitro micronucleus assay working group // Mutat. Res. 2003; 540(2):153-163.

275. Kirsch-Volders M., Vanhauwaert A., De Boeck M., Decordier I. Importance of detecting numerical versus structural chromosome aberrations // Mutat. Res. 2002; 504(1-2):137-148.

276. Kiuru A., Lindholm C., Heilimo I., Ceppi M., Koivistoinen A., Ilus T., Hirvonen A., Norppa H., Salomaa S. Influence of DNA repair gene polymorphisms on the yield of chromosomal aberrations // Environ. Mol. Mutagen. 2005; 46(3):198-205.

277. Knops K., Boldt S., Wolkenhauer O., Kriehuber R. Gene expression in low- and high-dose-irradiated human peripheral blood lymphocytes: possible applications for biodosimetry // Radiat. Res. 2012; 178(4):304-312.

278. Kobayashi J. Molecular mechanism of the recruitment of NBS1/hMRE11/hRAD50 complex to DNA double-strand breaks: NBS1 binds to gamma-H2AX through FHA/BRCT domain // J. Radiat. Res. 2004; 45(4):473-478.

279. Koo C.Y., Muir K.W., Lam E.W. FOXM1: From cancer initiation to progression and treatment // Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1819(1):28-37.

280. Koturbash I., Boyko A., Rodriguez-Juarez R. et al. Role of epigenetic effectors in maintenance of the long-term persistent bystander effect in spleen in vivo // Carcinogenesis. 2007; 28(8):1831-1838.

281. Krueger S.A., Joiner M.C., Weinfeld M., Piasentin E., Marples B. Role of apoptosis in low-dose hyper-radiosensitivity // Radiat. Res. 2007; 167(3):260-267.

282. Kufe D.W., Pollock R.E., Weichselbaum R.R., Bast R.C. et al. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th edition // Hamilton (ON): BC Decker, 2003.

283. Kuilman T., Peeper D.S. Senescence-messaging secretome: SMS-ing cellular stress // Nat. Rev. Cancer. 2009; 9(2):81-94.

284. Kuno K., Kanada N., Nakashima E., Fujiki F., Ichimura F., Matsushima K. Molecular cloning of a gene encoding a new type of metalloproteinase-disintegrin family protein with thrombospondin motifs as an inflammation associated gene // J. Biol. Chem. 1997; 272(1):556-562.

285. Kuo A.J., Cheung P., Chen K., Zee B.M., Kioi M., Lauring J., Xi Y., Park B.H., Shi X., Garcia B.A., Li W., Gozani O. NSD2 links dimethylation of histone H3 at lysine 36 to oncogenic programming // Mol. Cell. 2011; 44(4):609-620.

286. Kuo A.J., Cheung P., Chen K. et al. NSD2 links dimethylation of histone H3 at lysine 36 to oncogenic programming // Mol. Cell. 2011; 44(4):609-620.

287. Kuroyanagi H., Ohno G., Mitani S., Hagiwara M. The Fox-1 family and SUP-12 coordinately regulate tissue-specific alternative splicing in vivo // Mol. Cell Biol. 2007; 27(24):8612-8621.

288. Kwok J.M., Peck B., Monteiro L.J. et al. FOXM1 confers acquired cisplatin resistance in breast cancer cells // Mol. Cancer Res. 2010; 8(1):24-34.

289. Lahiri T., Roy S., Basu C., Ganguly S., Ray M.R., Lahiri P. Air pollution in Calcutta elicits adverse pulmonary reaction in children // Indian J. Med. Res. 2000; 112:21-26.

290. Lall R., Ganapathy S., Yang M. et al. Low-dose radiation exposure induces a HIF-1-mediated adaptive and protective metabolic response // Cell Death and Differentiation 2014; 21:836-844.

291. Laoukili J., Kooistra M.R., Bras A. et al. FoxM1 is required for execution of the mitotic programme and chromosome stability // Nat. Cell Biol. 2005; 7(2):126-136.

292. Laoukili J., Stahl M., Medema R.H. FoxM1: at the crossroads of ageing and cancer // Biochim. Biophys. Acta. 2007; 1775(1):92-102.

293. Laschinsky L., Baumann M., Beyreuther E. et al. Radiobiological effectiveness of laser accelerated electrons in comparison to electron beams from a conventional linear accelerator // J. Radiat. Res. 2012; 53(3):395-403.

294. Lass A., Zimmermann R., Oberer M., Zechner R. Lipolysis - A highly regulated multienzyme complex mediates the catabolism of cellular fat stores // Prog. Lipid Res. 2011; 50(1-4):14-27.

295. Lassmann M., Hänscheid H., Gassen D. et al. In vivo formation of gamma-H2AX and 53BP1 DNA repair foci in blood cells after radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer // J. Nucl. Med. 2010; 51(8):1318-1325.

296. Lauring J., Abukhdeir A.M., Konishi H. et al. The multiple myeloma associated MMSET gene contributes to cellular adhesion, clonogenic growth, and tumorigenicity // Blood. 2008; 111(2):856-864.

297. Lavitka J. Genetic toxicity of cytokines // Mutat. Res. 1996; 361(2-3):95-105.

298. Lawler J., Miao W.M., Duquette M. et al. Thrombospondin-1 gene expression affects survival and tumor spectrum of p53-deficient mice // Am. J. Pathol. 2001; 159(5):1949-1956.

299. Leatherbarrow E.L., Harper J.V., Cucinotta F.A., O'Neill P. Induction and quantification of gamma-H2AX foci following low and high LET-irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 2006; 82(2):111-118.

300. Lee N.V., Sato M., Annis D.S., Loo J.A., Wu L., Mosher D.F., Iruela-Arispe ML. ADAMTS1 mediates the release of antiangiogenic polypeptides from TSP1 and 2 // EMBO J. 2006; 25(22):5270-5283.

301. Lee S., Wevrick R. Identification of novel imprinted transcripts in the Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome deletion region: further evidence for regional imprinting control // Am. J. Hum. Genet. 2000; 66(3):848-858.

302. Lee T.H., Wisniewski H.G., Vilcek J. A novel secretory tumor necrosis factor-inducible protein (TSG-6) is a member of the family of hyaluronate binding proteins, closely related to the adhesion receptor CD44 // J. Cell Biol. 1992; 116(2):545-557.

303. Lee T.K., Allison R.R., O'Brien K.F., Johnke R.M., Christie K.I., Naves J.L. et al. Lymphocyte radiosensitivity correlated with pelvic radiotherapy morbidity // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003; 57(1):222-229.

304. Legge G.B., Martinez-Yamout M.A., Hambly D.M. et al. ZZ domain of CBP: an unusual zinc finger fold in a protein interaction module // J. Mol. Biol. 2004; 343(4):1081-1093.

305. Leonard B.E. Thresholds and transitions for activation of cellular radioprotective mechanisms - correlations between HRS/IRR and the 'inverse' dose-rate effect // Int. J. Radiat. Biol. 2007; 83(7):479-489.

306. Li Q., Ahuja N., Burger P.C., Issa J.P. Methylation and silencing of the Thrombospondin-1 promoter in human cancer // Oncogene. 1999; 18(21):3284-3289.

307. Li Q., Zhang N., Jia Z., Le X., Dai B., Wei D., Huang S., Tan D., Xie K. Critical role and regulation of transcription factor FoxM1 in human gastric cancer angiogenesis and progression // Cancer Res. 2009; 69(8):3501-3509.

308. Li Y., Trojer P., Xu C.F., Cheung P., Kuo A., Drury W.J. 3rd., Qiao Q., Neubert T.A., Xu R.M., Gozani O., Reinberg D. The target of the NSD family of histone lysine methyltransferases depends on the nature of the substrate // J. Biol. Chem. 2009; 284(49):34283-34295.

309. Linderholm B., Karlsson E., Klaar S., Lindahl T., Borg A.L., Elmberger G., Bergh J. Thrombospondin-1 expression in relation to p53 status and VEGF expression in human breast cancers // Eur. J. Cancer. 2004; 40(16):2417-2423.

310. Litvyakov N.V., Rostov V.V., Bol'shakov M. A. et al. Apoptosis-inducing effect of pulse periodic X-rays on tumor cells // Biophysics. - 2005. - Vol. 50(1). - P. S51-S58.

311. Löbrich M., Rief N., Kühne M. et al. In vivo formation and repair of DNA double-strand breaks after computed tomography examinations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102(25):8984-8989.

312. Löbrich M., Shibata A., Beucher A., Fisher A., Ensminger M., Goodarzi A.A., Barton O., Jeggo P.A. yH2AX foci analysis for monitoring DNA double-strand break repair: strengths, limitations and optimization // Cell Cycle. 2010; 9(4):662-669.

313. López E., Guerrero R., Núñez M.I., del Moral R., Villalobos M., Martínez-Galán J., Valenzuela M.T., Muñoz-Gámez J.A., Oliver F.J., Martín-Oliva D., Ruiz de Almodóvar J.M. Early and late skin reactions to radiotherapy for breast cancer and their correlation with radiation-induced DNA damage in lymphocytes // Breast. Cancer. Res. 2005; 7(5):R690-698.

314. Lorge E., Thybaud V., Aardema M.J., Oliver J., Wakata A., Lorenzon G., Marzin D. SFTG international collaborative study on in vitro micronucleus test I. General conditions and overall conclusions of the study // Mutat. Res. 2006; 607(1):13-36.

315. Ma C.M., Lin M.H., Dai X.F. et al. Investigation of pulsed low dose rate radiotherapy using dynamic arc delivery techniques // Phys. Med. Biol. 2012; 57(14):4613-26.

316. Maeda K., Nishiguchi Y., Kang S.M., Yashiro M., Onoda N., Sawada T., Ishikawa T., Hirakawa K. Expression of thrombospondin-1 inversely correlated with tumor vascularity and hematogenous metastasis in colon cancer // Oncol. Rep. 2001; 8(4):763-766.

317. Mahadevaiah S.K., Turner J.M., Baudat F. et al. Recombinational DNA double-strand breaks in mice precede synapsis // Nat. Genet. 2001; 27(3):271-276.

318. Malins D C., Johnson P.M., Barker E.A., Polissar N.L., Wheeler T.M., Anderson K.M. Cancer-related changes in prostate DNA as men age and early identification of metastasis in primary prostate tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100(9):5401-5406.

319. Malins D C., Johnson P.M., Wheeler T.M., Barker E.A., Polissar N.L., Vinson M.A. Age-related radical-induced DNA damage is linked to prostate cancer // Cancer Res. 2001; 61(16):6025-6028.

320. Marango J., Shimoyama M., Nishio H., et al. The MMSET protein is a histone methyltransferase with characteristics of a transcriptional corepressor // Blood. 2008; 111(6):3145-3154.

321. Mariotti L.G., Pirovano G., Savage K.I. et al. Use of the yH2AX assay to investigate DNA repair dynamics following multiple radiation exposures // PLoS One. 2013; 8(11):e79541.

322. Markova E., Torudd J., Belyaev I. Long time persistence of residual 53BP1/gamma-H2AX foci in human lymphocytes in relationship to apoptosis, chromatin condensation and biological dosimetry // International Journal of Radiation Biology. 2011; 87:736-745.

323. Markova E., Torudd J., Belyaev I. Long time persistence of residual 53BP1/y-H2AX foci in human lymphocytes in relationship to apoptosis, chromatin condensation and biological dosimetry // Int. J. Radiat. Biol. 2011; 87(7):736-745.

324. Markova Yu.A., Romanenko A.S., Shafikova T.N. Mechanisms of bacterial polyhostality // J. of Stress Physiol. & Biochem. 2007; 3(2):15- 23.

325. Maroschik B., Gürtler A., Krämer A., Rößler U., Gomolka M., Hornhardt S., Mörtl S., Friedl A.A. Radiation-induced alterations of histone post-translational modification levels in lymphoblastoid cell lines // Radiat. Oncol. 2014; 9:15.

326. Marples B., Collis S.J. Low-dose hyper-radiosensitivity: past, present, and future // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008; 70(5):1310-1318.

327. Marples B., Joiner M.C. The response of Chinese hamster V79 cells to low radiation doses: evidence of enhanced sensitivity of the whole cell population // Radiat. Res. 1993; 133(1):41-51.

328. Marples B., Wouters B.G., Joiner M.C. An association between the radiation-induced arrest of G2-phase cells and low-dose hyper-radiosensitivity: a plausible underlying mechanism? // Radiat. Res. 2003; 160(1):38-45.

329. Marshall R.R., Murphy M., Kirkland D.J., Bentley K.S. Fluorescence in situ hybridisation with chromosome-specific centromeric probes: a sensitive method to detect aneuploidy // Mutat. Res. 1996; 372(2):233-245.

330. Martinez-Garcia E., Popovic R., Min D.J., Sweet S.M., Thomas P.M., Zamdborg L. et al. The MMSET histone methyl transferase switches global histone methylation and alters gene expression in t(4;14) multiple myeloma cells // Blood. 2011; 117(1):211-220.

331. Mateuca R., Lombaert N., Aka P.V., Decordier I., Kirsch-Volders M. Chromosomal changes: induction, detection methods and applicability in human biomonitoring // Biochimie 2006; 88(11):1515-1531.

332. Mathew R., Kongara S., Beaudoin B., Karp C.M., Bray K., Degenhardt K., Chen G., Jin S., White E. Autophagy suppresses tumor progression by limiting chromosomal instability // Genes Dev. 2007; 21(11):1367-1381.

333. Matsumoto H., Tomita M., Otsuka K., Hatashita M. A new paradigm in radioadaptive response developing from microbeam research // J. Radiat .Res. 2009; 50 (Suppl A):A67-A79.

334. Matsumura T., Zerrudo Z., Hayflick L. Senescent human diploid cells in culture: survival, DNA synthesis and morphology // J. Gerontol. 1979; 34(3):328-334.

335. Mesak F.M., Osada N., Hashimoto K. et al. Molecular cloning, genomic characterization and over-expression of a novel gene, XRRA1, identified from human colorectal cancer cell HCT116Clone2_XRR and macaque testis // BMC Genomics. 2003; 4(1):32.

336. Migliore L., Coppede F., Fenech M., Thomas P. Association of micronucleus frequency with neurodegenerative diseases // Mutagenesis. 2011; 26(1):85-92.

337. Mikkelsen R.B., Wardman P. Biological chemistry of reactive oxygen and nitrogen and radiation-induced signal transduction mechanisms // Oncogene. 2003; 22(37):5734-5754.

338. Millour J., Constantinidou D., Stavropoulou A.V., Wilson M.S., Myatt S.S., Kwok J.M. et al. FOXM1 is a transcriptional target of ERalpha and has a critical role in breast cancer endocrine sensitivity and resistance // Oncogene. 2010; 29(20):2983-2995.

339. Mirjolet C., Boidot R., Saliques S., Ghiringhelli F., Maingon P., Crehange G. The role of telomeres in predicting individual radiosensitivity of patients with cancer in the era of personalized radiotherapy // Cancer. Treat. Rev. 2015; 41(4):354-360.

340. Monteiro L.J., Khongkow P., Kongsema M. et al. The Forkhead Box M1 protein regulates BRIP1 expression and DNA damage repair in epirubicin treatment // Oncogene. 2013; 32(39):4634-4645.

341. Moore F., Urda G., Krishna G., Theiss J. An in vivo/in vitro method for assessing micronucleus and chromosome aberration induction in rat bone marrow and spleen. 2. Studies with chlorambucil and mitomycin C // Mutat. Res. 1995; 335(2):201-206.

342. Morgan W.F., Sowa M.B. Non-Targeted Effects of Ionizing Radiation: Implications for Risk Assessment and the Radiation Dose Response Profile // Health Physics 2009; 97(5):426-432.

343. Mossman K.S. Policy decision-making under scientific uncertainty: radiological risk assessment and the role of expert advisory groups // Health Phys 2009; 97:101-106.

344. Mothersill C., Seymour C. Implications for human and environmental health of low doses of ionizing radiation // J. Environ. Radioact. 2014; 133:5-9.

345. Mukherjee B., Kessinger C., Kobayashi J., Chen B.P., Chen D.J., Chatterjee A., Burma S. DNA-PK phosphorylates histone H2AX during apoptotic DNA fragmentation in mammalian cells // DNA Repair (Amst). 2006; 5(5):575-590.

346. Muniandy P.A., Liu J., Majumdar A. et al. DNA interstrand crosslink repair in mammalian cells: step by step // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2010; 45(1):23-49.

347. Munshi A., Hobbs M., Meyn RE. Clonogenic cell survival assay // Methods Mol. Med. 2005; 110:21-28.

348. Murray J.M., Stiff T., Jeggo P.A. DNA double-strand break repair within heterochromatic regions // Biochem. Soc. Trans. 2012; 40(1):173-178.

349. Mutlu-Türkoglu Ü., Ilhan E., Oztezcan S., Kuru A., Ayka9-Toker G., Uysal M. Age-related increases in plasma malondialdehyde and protein carbonyl levels and lymphocyte DNA damage in elderly subjects // Clin. Biochem. 2003; 36(5):397-400.

350. Myatt S.S., Lam E.W. The emerging roles of forkhead box (Fox) proteins in cancer // Nat. Rev. Cancer. 2007; 7(11):847-859.

351. Nakamura A., Redon C., Bonner W. and Sedelnikova O. Telomere-Dependent and Telomere-Independent Origins of Endogenous DNA Damage in Tumor Cells // Aging. 2009; 1(2):1-7.

352. Nakamura A.J., Chiang Y.J., Hathcock K.S., Horikawa I., Sedelnikova O.A., Hodes R.J., Bonner W.M. Both telomeric and non-telomeric DNA damage are determinants of mammalian cellular senescence // Epigenetics Chromatin 2008; 1(1):1-6.

353. Nakamura A.J., Redon C.E., Bonner W.M., Sedelnikova O.A. Telomere-dependent and telomere-independent origins of endogenous DNA damage in tumor cells // Aging (Albany N.Y.) 2009; 1(2):212-218.

354. Nakamura K., Hirohata S., Murakami T. et al. Dynamic induction of ADAMTS1 gene in the early phase of acute myocardial infarction // J. Biochem. 2004; 136(4):439-446.

355. Nakashima H., Tanabe A., Tochikura T.S., Yamamoto N. Rapid screening method with a cell multisizer for inhibitors of human immunodeficiency virus-induced cell fusion in vitro // J. Clin. Microbiol. 1988; 26(6):1229-1232.

356. Nasonova E.A., Shmakova N.L., Komova O.V., Mel'nikova L.A., Fadeeva T.A., Krasavin E.A., Ritter S. Cytogenetic effects of low-dose radiation with different LET in human peripheral blood lymphocytes // Radiat. Environ. Biophys. 2006; 45(4):307-312.

357. Natarajan A.T., Palitti F. DNA repair and chromosomal alterations // Mutat. Res. 2008; 657(1):3-7.

358. Nefic H., Handzic I. The effect of age, sex, and lifestyle factors on micronucleus frequency in peripheral blood lymphocytes of the Bosnian population // Mut. Res. 2013; 753(1):1-11.

359. Ng Y.H., Zhu H., Pallen C.J., Leung P.C., MacCalman CD. Differential effects of interleukin-1beta and transforming growth factor-beta1 on the expression of the

inflammation-associated protein, ADAMTS-1, in human decidual stromal cells in vitro // Hum. Reprod. 2006; 21(8):1990-1999.

360. Nias A.H., Swallow A.J., Keene J.P., Hodgson B.W. Survival of HeLa cells from 10 nanosecond pulses of electrons // Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 1970; 17(6):595-598.

361. Nikjoo H., O'Neill P., Goodhead D.T., Terrissol M. Computational modeling of low-energy electron-induced DNA damage by early physical and chemical events // Int. J. Radiat. Biol. 1997; 71(5):467-483.

362. Nikjoo H., O'Neill P., Wilson W.E., Goodhead D.T. Computational Approach for Determining the spectrum of DNA Damage Induced by Ionizing Radiation // Radiat Res. 2001; 156(5 Pt2):577-583.

363. Nimura K., Ura K., Shiratori H., Ikawa M., Okabe M., Schwartz R.J., Kaneda Y. A histone H3 lysine 36 trimethyltransferase links Nkx2-5 to Wolf-Hirschhorn syndrome // Nature. 2009; 460(7252):287-291.

364. Noon A T., Shibata A., Rief N. et al. 53BP1-dependent robust localized KAP-1 phosphorylation is essential for heterochromatic DNA double-strand break repair // Nat. Cell Biol. 2010; 12(2):177-184.

365. Norppa H., Falck G.C. What do human micronuclei contain? // Mutagenesis. 2003; 18(3):221-233.

366. Nosel I., Vaurijoux A., Barquinero J.F., Gruel G. Characterization of gene expression profiles at low and very low doses of ionizing radiation // DNA Repair. 2013; 12:508-517.

367. O'Neill P., Fielden E. Primary free radical processes in DNA // Adv. Radiat. Biol. 1993; 17:53-120.

368. OECD (1997), Education at a Glance 1997: OECD/OCDE guideline for the testing of chemicals, Test Guideline 487, July 1997.

369. OECD (2012), Education at a Glance 2012: OECD Indicators, OECD Publishing (OECD guideline for the testing of chemicals, Test Guideline 487, October 2012).

370. OECD (2013), Education at a Glance 2013: OECD Indicators, OECD Publishing (OECD guideline for the testing of chemicals, Test Guideline 474, September 2013).

371. Ogasawara M.A., Zhang H. Redox regulation and its emerging roles in stem cells and stem-like cancer cells // Antioxid. Redox. Signal. 2009; 11(5):1107-1122.

372. Ogawa Y., Kobayashi T., Nishioka A., Kariya S., Hamasato S., Seguchi H., Yoshida S. Radiation-induced reactive oxygen species formation prior to oxidative DNA damage in human peripheral T cells // Int. J. Mol. Med. 2003; 11(2):149-152.

373. Ojima M., Ban N., Kai M. DNA double-strand breaks induced by very low X-ray doses are largely due to bystander effects // Radiat. Res. 2008; 170(3):365-371.

374. Olive P.L., Banáth J.P. Kinetics of H2AX phosphorylation after exposure to cisplatin // Cytometry B. Clin. Cytom. 2009; 76(2):79-90.

375. Olive P.L., Banath J.P., Keyes M. Residual gammaH2AX after irradiation of human lymphocytes and monocytes in vitro and its relation to late effects after prostate brachytherapy // Radiother. Oncol. 2008; 86(3):336-346.

376. Olivieri G., Bodycote J., Wolff S. Adaptive response of human lymphocytes to low concentrations of radioactive thymidine // Science. 1984; 223(4636):594-597.

377. Oppitz U., Schulte S., Stopper H., Baier K., Müller M., Wulf J., Schakowski R., Flentje M. In vitro radiosensitivity measured in lymphocytes and fibroblasts by colony formation and comet assay: comparison with clinical acute reactions to radiotherapy in breast cancer patients // Int. J. Radiat. Biol. 2002; 78(7):611-616.